EA001681B1 - Способ лечения или предупреждения макулярного отека или возрастной макулярной дистрофии - Google Patents
Способ лечения или предупреждения макулярного отека или возрастной макулярной дистрофии Download PDFInfo
- Publication number
- EA001681B1 EA001681B1 EA199800764A EA199800764A EA001681B1 EA 001681 B1 EA001681 B1 EA 001681B1 EA 199800764 A EA199800764 A EA 199800764A EA 199800764 A EA199800764 A EA 199800764A EA 001681 B1 EA001681 B1 EA 001681B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkoxy
- alkyl
- halogen
- unsubstituted
- optionally substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Eye Examination Apparatus (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Раскрывается способ лечения и/или предупреждения макулярного отека и макулярной дистрофии, связанной с возрастом, который включает локальное введение карбоангидразных ингибиторов в глаз.
Description
Макулярный отек представляет собой набухание внутри клетчатки внутри критически важной центральной визуальной зоны в заднем полюсе глаза. Аккумулирование жидкости внутри клетчатки имеет тенденцию к дистракции невральных элементов друг от друга и от их локального кровоснабжения, приводя к пассивности визуальной функции в зоне. Обычно процесс является самоограничивающимся, но результатом иногда является перманентная визуальная неспособность. Часто набухание может протекать многие месяцы до просветления. Точный механизм, с помощью которого тормозится набухание, является неопределенным, но, вероятно, что определенные природные метаболические токсины могут играть важную роль в процессе заболевания. Набухание может также следовать за имплантацией пластиковых линз после операции катаракты, особенно если существует выпуклость в капсуле хрусталика, которая сегрегирует гель стекловидного тела от жидкости, заполнившей предшествующую камеру. Продолжительное наличие макулярного отека после операции катаракты является одной из наиболее фрустрационных ситуаций во всей офтальмологии и является общим правилом.
Впервые, Сох с1.а1.. Агсй.ОрйоЕ1а1то1., Уо1. 106, 8ерЕ. 1988, рр. 1190-95, сообщили, что оральный ацетазоламид (ΌΙΜΟΧ®) может вызвать рассасывание хронического макулярного отека, вызванного различными причинами. В этом исследовании, 16 из 41 пациентов показали воспроизводимый ответ на лекарство с частичным или полным рассасыванием отека и улучшение визуальной активности. Терапевтический эффект имел место у более чем половины пациентов с наследственным внешним ретинальным заболеванием или увеитом, но не в одном из заболеваний с первичными ретинальными сосудистыми нарушениями.
Дополнительные исследования подтвердили данные Сох с ацетазоламидом (Икйтап еЕ.а1., Агсй. ОрйоЕ1а1то1, 1989; 107:1445-1452, апб С1еп еЕ.а1., 1пуекЕ. ОрйоЕ1а1то1, Υίκ. 8сг 1991, 31:1914-1918) и других исследователей, которые использовали карбоангидразные ингибиторы ацетазоламида ((Икйтап еЕ.а1., Агсй. Ор1ю111а1то1., 1993; 111:1640-1646). Другая работа в этой области сообщается Магтог, Μ.Ρ. Агсй. Ок ОрйЕ1а1то1., Уо1. 108, №. 11, Иоу. 1990, рр. 1524-1524; т СВ-А-2223166, апб Ьу Вогйаш, Н. еЕ а1. ОрйЕйа1. 8игд., уо1. 25, № 3, Маг. 1994, рр. 166-169.
Исследования пациентов, которые как было доказано, являются отзывчивыми на лечение ацетазоламидом, обычно показывают дисфункцию пигментных эпителиальных клеток. Эти клетки, которые создают границу наиболее глубокого слоя собственно сосудистой оболочки глаза, имеют ворсиноподобные выступы, которые проявляют правильное смыкание с рети нальными фоторецепторами. Эта гибкая, но тесная ассоциация между пигментными эпителиальными клетками и фоторецепторами является критически важной для ретинального здоровья. Фоторецепторы являются метаболически высокоактивными и продуцируют отходы с большой скоростью. Ворсины пигментного эпителия обычно поглощают метаболиты, регенерируют фотопигмент и обеспечивают питательные вещества через их близко ассоциированную хориокапиллярную сосудистую сетку. Флуоресцеин-ангиография пигментного эпителия у индивидуумов с макулярным отеком, которые как было показано, являются отзывчивыми на лечение ацетазоламидом, продемонстрировала просачивание красителя в фоторецепторную зону. Это просачивание ингибировалось обработкой ацетазоламидом.
Существует ряд теорий относительно того как карбоангидразные ингибиторы (СА1к) могут влиять на макулярный отек, однако ни одна из них не является окончательно определенной. Существует, по крайней мере, 14 различных этиологических подтипов макулярного отека и, вероятно, что некоторые, как будет доказано, являются более отзывчивыми к локальной СА1 обработке, чем другие типы. Некоторые из вышеупомянутых исследований базируются на этом.
Другое, даже более общее хроническое состояние, которое обычно считалось необратимым, является макулярной дистрофией. Макулярная дистрофия является наиболее общей причиной приобретенной практической слепоты. Вместо аккумулирования жидкости в наружной части сетчатки, твердые накопления липофусцина, метаболического отхода, имеют тенденцию накапливаться между фоторецепторами и ворсинами сетчатки пигментного эпителия. Эти накопления постепенно увеличиваются, и в их ранней патологической фазе создают дискретные накопления известные как друзы. Предполагается, что липофусцин накапливается в результате процесса известного как апоптоз, разрушение фоторецепторных элементов. Распространение клеточных компонентов фоторецепторов является постоянно происходящим процессом в здоровой сетчатке. Хороший ретинальный пигментный эпителиальный метаболизм обычно обеспечивает быстрое просветление таких катаболических побочных продуктов зрения. Интересно предположить, что улучшенная локальная циркуляция или стабилизация мембранного рН градиента может замедлить или предотвратить накопление липофусцина. Когда друзы накапливаются количественно и начинают коалесцировать, обширные зоны ретинальных фоторецепторов перманентно высвобождаются из их соседствующих ворсин ретинального пигментного эпителия. Секции сетчатки, затронутые таким образом, становятся слепыми. Наибольшая склонность среди ста3 реющего населения состоит в том, что друзы накапливаются в самой центральной зоне зрения, пятне. Текущей терапии не хватает какой либо существенной клинической научной основы, связанной с цинком в форме таблеток, как одного из применяемых методов лечения.
Таким образом, метод лечения и/или предупреждения макулярной дистрофии,является желательным.
Краткое содержание изобретения
Было найдено, что лекарства класса карбоангидразных ингибиторов (СА1§), когда вводятся локально, являются полезными при лечении и/или предупреждении макулярного отека и связанной с возрастом макулярной дистрофии (АВМБ). С А Ιδ включает такие лекарства как дорзоламид, ацетазоламид, метазоламид и другие соединения, которые описываются в патентах США 5153192, 5300499, 4797413, 4386098, 4416890 и 4426388 и патентной заявке, находящейся на рассмотрении, 93/16701. Раскрытые выше патенты США и патентная заявка, находящаяся на рассмотрении, являются здесь ссылками. Соединения, раскрытые в этих заявках, если они способны применяться в виде локального агента, желательно рассматривать как эффективные в лечении, обсуждаемом здесь. Дорзоламид, 8,8,-5,6 -дигидро -4 -этиламино -6 -метил4Н-тиено-[2,3-Ь]-тиопиран-2-сульфонимид-7,7 диоксид гидрохлорид и его транс-энантиомер являются полезными при лечении глазной гипертензии, связанной с глаукомой. СЛ15 проявляют свою активность за счет ингибирования образования фермента, карбоангидразы, и за счет сопротивления их вкладу в образование внутриглазной жидкости с помощью карбоангидразного пути. СЛ15 блокируют или препятствуют этому способу поступления путем ингибирования карбоангидразой. Дорзоламид, который известен также под торговой маркой ТВИ8ОРТ® является первым эффективным локальным СА1 для клинического применения.
Детальное описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на способ лечения и/или предупреждения макулярного отека путем локального применения САП к глазу. Настоящее изобретение направлено также на способ лечения и/или предупреждения макулярной дистрофии путем локального применения СЛ15 к глазу.
В частности, было найдено, что дорзоламид может эффективно улучшать зрение пациента, страдающего от макулярного отека.
В частности, способ лечения и/или предупреждения макулярного отека и макулярной дистрофии включает локальное введение соединения, имеющего формулу
где А вместе с двумя атомами углерода, отмеченными как α и β, представляет группу
где
Х представляет -8-, -8О-, -8О2- или-СН2-;
Υ представляет -8-, -О- или -ΝΚ3-, где В3 представляет водород, С1-3алкил или бензил;
η равно 1 или 2;
В1, В2, В3, В4 независимо выбираются из:
1) водорода,
2) ОВ5, где В5 представляет:
a) водород,
b) С1-5алкил, или незамещенный или замещенный ОН, или н5 7 я7 где В6 и В7 независимо представляют водород, или С1-5алкил, или, соединенные вместе, образуют гетероцикл с атомом азота, к которому они присоединяются, такой как пиперидино, морфолино или пиперазино,
c) С1-5алканоил, или незамещенный или замещенный -ОН, -NВ6В7-, -ΝΗ-СОВ8 или -СОВ8, где В8 представляет -ОН, -NВ6В7 или С1-5 алкокси,
б) -СО-В9, где В9 представляет ^В6В7 или 5- или 6-ти членный ароматический гетероцикл, такой как пиридил, имидазолил, пиразинил, тиазолил, тиенил или оксазолил,
3) Л'ВВ ,
4) -ΝΗΚ.10. где В10 представляет:
a) -8О^В6В7,
b) -8О2Вп, где В11 представляет С1-5алкил, или
c) -СОХ'В'В ,
5) С1-5алкила, или незамещенного или замещенного
a) -ОВ5,
b) -€Ν,
c) -ХВ6В7 или
6) -СОВ8,
6) -8О2В11,
7) -8О2ХВ6В7 или
8) галоида, такого как хлор, бром или фтор;
В1 и В3 или В2 и В4, взятые вместе, образуют двойную связь;
В1 и В2 или В3 и В4, взятые вместе, представляют
1) =О или
2) =^В12, где В12 представляет водород или С1-3алкил; и одна из -СН2-групп -(СН2)П- может быть замещенной -СОВ8, -СН2В8 или СН2СОВ8.
Соединения формулы I описываются в патенте США 4797413 и готовятся способами, описанными в нем.
Дополнительно, способ включает введение локально тиофенсульфонамидного соединения, имеющего формулу (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
К! представляет Н; С1_4алкил; С2-4алкил, необязательно замещенный ОН, галоидом, С1-4 алкокси или С(=О)К7.
К2 представляет Н; С1_8алкил; С2-8алкил, замещенный ОН, ΝΚ5Κ6, галоидом, С1-4алкокси или С(=О)К7; С3_7алкенил, незамещенный или необязательно замещенный ОН, ΝΚ.Χ, или С1-4 алкокси; Сз_7алкинил незамещенный или необязательно замещенный ОН, ΝΚ5Κ6 или С1-4 алкокси; С1-3алкил, замещенный фенилом или гетероарилом, который может быть незамещенным или необязательно замещенным ОН, ί.’(Η2)ΜΝΚ.5Κ.6, галоидом, С1-4алкокси, С1-4 галоидалкокси, С(=О)К7, 8(=О)тК8 или 8О2ЫК5К6, где т равно 0-2 и η равно 0-2; С2-4алкокси, необязательно замещенный Ик5К6, галоидом, С1-4 алкокси или С(=О)К7; фенил или гетероарил, незамещенный или необязательно замещенный ОН, (СН2)ПМК5К6, галоидом, С1-4алкокси, С1-4 галоидалкокси, С(=О)К7, 8(=О)тК8 или 8О2МК5К6, где т равно 0-2, η равно 0-2; при условии, что К и К2 не могут быть оба Н; или К1 и К2 могут соединяться с образованием насыщенного кольца из 5 или 6 атомов, выбранных из О, 8, С или Ν, которое может быть незамещенным или необязательно замещенным на атоме углерода ОН, ΝΚ5Κ6, галоидом, С1-4 алкокси, С(=О)К7, С1-6алкилом, С1-6алкилом необязательно замещенным ОН, ΝΚ5Κ6, галоидом, С1-4алкокси, С(=О)К7, или на атоме азота ΝΡ5Ρ6. С1-4алкокси, С(=О)К7, С1-6алкилом или С2-6 алкилом, необязательно замещенным ОН, ΝΚ5Κ6, галоидом, С1-4алкокси или С(=О)К7.
К3 представляет Н; галоид; С1-4алкил; С1-8 алкокси; С1-8алкилтиол; С2-8алкокси, необязательно замещенный ОН, ΝΚ5Κ6, галоидом, С1-4 алкокси или С(=О)К7; С1-4алкил, необязательно замещенный Кд или К1 и К3 могут соединяться вместе с атомами углерода с образованием кольца из 5 или 7 членов, в котором указанные атомы углерода могут быть незамещенными или необязательно замещенными К4.
К4 представляет ОН; С1-4алкил, незамещенный или необязательно замещенный ОН, ЯК5К6, галоидом, С1-4алкокси или С(=О)К7; С1-4 алкокси; С2-4алкокси, необязательно замещенный ОН, ИК5К6, галоидом, С1-4алкокси или С(=О)К7, ЫК5К6, фенилом или гетероарилом, незамещенным или необязательно замещенным ОН, (СН2)ПМК5К6, галоидом, С1-4алкокси, С1-4 галоидалкокси, С(=О)К7, 8(=О)тК8 или 8О2ЯК5К6, где т равно 0-2 и η равно 0-2;
при условии, что, когда К3 находится в 4 положении и представляет Н или галоид, тогда
К1 и К2 не являются Н, С1-6алкилом, необязательно замещенным ОН, С1-6алкокси, С2-6 алкоксикарбонилом, и они не соединяются с образованием 5, 6 или 7 членного кольца, насыщенного или ненасыщенного, включающего атомы, необязательно выбранные из С, О, 8, Ν, в котором указанный азот, когда кольцо является насыщенным, необязательно замещается Н или С1-6 алкилом, или в котором указанный углерод необязательно замещается С1-6алкилом, С1-6алкокси или ОН и, когда К3 находится в 5 положении и представляет Н, С1, Вг или С1-3алкил, тогда ни К1, ни К2 не могут быть Н или С1-4алкилом.
К5 и К<5 являются одинаковыми или разными и представляют Н; С1-4 алкил; С2-4алкил, необязательно замещенный ОН, галоидом, С1-4 алкокси или С(=О)К7; С1-4алкокси, С2-4алкокси, необязательно замещенный ОН, галоидом; С1-4 алкокси или С(=О)К7; С3-7алкенил, незамещенный или необязательно замещенный ОН, МК5К6 или С1-4алкокси; С3-7алкинил, незамещенный или необязательно замещенный ОН, Ν^Κ-, или С1-4алкокси; С1-2алкил, С1-3циклоалкил, или К5 и К6 могут соединяться с образованием кольца из 5 или 6 атомов, выбранных из О, 8, С или Ν, которое может быть незамещенным, или необязательно замещенным на углероде ОН, (=О), галоидом, С1-4алкокси, С(=О)К7; С1-6алкилом, С1-6алкилом, необязательно замещенным ОН, галоидом, С1-4алкокси, С(=О)К7, или на азоте С1-4 алкокси, С(=О)К7, 8(=О)тК8, С1-6алкилом или С2-6 алкилом, необязательно замещенным ОН, галоидом, С1-4алкокси, С(=О)К7, или на сере (=О)т, где т равно 0-2.
К7 представляет С1-8алкил; С1-8алкил, необязательно замещенный ОН, ИК5К6, галоидом, С1-4алкокси или С(=О)К9, С1-4алкокси; С2-4 алкокси, необязательно замещенный ОН, ИК5К6, галоидом или С1-4алкокси; или ΝΡ7Ρ6.
К8 представляет С1-4алкил; С2-4алкил, необязательно замещенный ОН, МК5Кб, галоидом, С1-4алкокси или С(=О)К7.
К9 представляет С1-4алкил; С1-4 аминоалкокси, С1-3алкиламино или ди-С1-3алкиламино; и
О представляет С(=О) или 8О2.
Соединения формулы II описываются и готовятся способами, описанными в патенте США 5153192, который раскрывается и вводится здесь ссылкой.
Предпочтительные соединения формулы II включают соединения формулы
где К выбирается из -СН2СН3 или -СН2СН2СН3 и К1 выбирается из СН3О(СН2)2-4 или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение основано на открытии того, что САК когда вводятся локально, могут рассасывать макулярные отеки различных типов. Было найдено, что пациент способен быстро улучшить остроту зрения, как она измеряется, увеличением количества линий, которые пациент способен прочитать на стандартном табло для зрения после 40 суток лечения СА1.
Исследование было проведено с использованием ТВИ8ОРТ®, конкретного карбоангидразного ингибитора. Это соединение является известным соединением, полезным для восстановления внутриглазного давления, как описано в патенте США 4797413.
Использованный СА1 предпочтительно вводился в форме офтальмических фармацевтических композиций, приспособленных для локального введения в глаз, таких как растворы, мази или в виде твердой вставки. Составы этого соединения могут содержать от 0,01 до 5% и особенно от 0,5 до 2% лекарственного средства. Более высокие дозировки, например, около 10%, или более низкие дозировки могут быть применены, обеспечивая дозу, эффективную для увеличения скорости потока крови. В качестве однократной дозы, от между 0,001 до 5,0 мг, предпочтительно 0,005 до 2,0 мг, и особенно, 0,005 до 1,0 мг соединение применяется для глаза человека.
Фармацевтический препарат, который содержит соединение, может быть подходящим образом смешан с нетоксичным фармацевтическим органическим носителем или нетоксичным фармацевтическим неорганическим носителем. Типичными фармацевтически приемлемыми носителями являются, например, вода, смеси воды и смешивающихся с водой органических растворителей, таких как низшие алканолы или аралканолы, растительные масла, полиалкиленгликоли, желе на нефтяной основе, этилцеллюлоза, этилолеат, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, изопропилмиристат и другие, обычно применяемые приемлемые носители. Фармацевтический препарат может также содержать нетоксичные вспомогательные вещества, такие как эмульгирующие агенты, консерванты, смачивающие агенты, агенты, представляющие основную часть препарата, и им подобные, как, например, полиэтиленгликоли 200, 300, 400 и 600, карбовоски 1000, 1500, 4000, 6000 и 10000, бактерицидные компоненты, такие как четвертичные аммониевые соединения, соли фенилртути, обладающие, как известно, стерилизующими свойствами в холодных условиях и которые являются не вредными при применении, тимеросаль, метил и пропил парабен, бензиловый спирт, фенилэтанол, буферные ингредиенты, такие как борат натрия, ацетаты натрия, глюконатные буферы и другие обычные ингредиенты, такие как монолаурат сорбитана, триэтаноламин, олеат, монопальмитат полиоксиэтиленсорбитана, сульфосукцинат диоктил натрия, моноглицерин, тиосорбитол, этилендиаминтетрауксусная кислота и им подобные. Кроме того могут быть использованы пригодные офтальмические наполнители, в качестве среды носителя для настоящей цели, включающие обычные системы на основе фосфатного буферного наполнителя, изотонические наполнители на основе борной кислоты, изотонические наполнители на основе хлористого натрия, изотонические наполнители на основе бората натрия и им подобные. Фармацевтический препарат может быть также в форме твердой вставки. Например, можно использовать твердый водорастворимый полимер в качестве носителя для лекарственного средства. Полимер, используемый в форме вставки, может быть любым водорастворимым нетоксичным полимером, например, производными целлюлозы, такими как метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза (низшее гидроксиалкильное производное целлюлозы), гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза; акрилаты, такие как соли полиакриловой кислоты, этилакрилаты, полиакриламиды; натуральные продукты, такие как желатин, альгинаты, пектины, трагакант, карайя, хондрус, агар, акация; производные крахмала, такие как ацетат крахмала, гидроксиметильные эфиры крахмала, гидроксипропильный крахмал, а также другие синтетические производные, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, поливинилметиловый эфир, полиэтиленоксид, нейтрализованная карбопольная и ксантановая смола и смеси указанных полимеров.
Предпочтительно, твердая вставка готовится из производных целлюлозы, таких как метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза или из других синтетических материалов, таких как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид или поливинилметиловый эфир. Гидроксипропилцеллюлоза, один из предпочтительных полимеров для приготовления вставки, является доступной в нескольких полимерных формах, все из которых являются пригодными для приготовления этих вставок. Таким образом, продукт, продаваемый Негси1ек, 1пс. ЭДйштдои, Эе1а\\аге под торговой маркой КЬиСЕЬ®, такой как КЕИСЕЕ НБ, НЭДР, МР, СР, 1Р, ЬР и ЕР, который предназначается для основы фармацевтического применения, является особенно полезным. Молекулярный вес этих полимеров, пригодных для описанных здесь целей, может составлять, по крайней мере, от 30000 до около 1000000 или более. Аналогично, может быть использован полиэтиленоксид, имеющий молекулярный вес вплоть до 5000000 или выше, и предпочтительно от 100000 до 5000000. Кроме того, например, может быть использован РОЬУОХ™полимер, поставляемый Ипюп СагЫбе Со., имеющий мо9 лекулярный вес от около 50000 до 5000000 или более и, предпочтительно, от 3000000 до 4000000. Другие конкретные полимеры, которые являются полезными, представляют поливинилпирролидон, имеющий молекулярный вес от около 10000 до около 1000000 или выше, предпочтительно, вплоть до 350000 и особенно, от около 20000 до около 60000; поливиниловый спирт, имеющий молекулярный вес от около 30000 до 1000000 или выше, в частности, около 400000 и особенно, от около 100000 до около 200000; гидроксипропилметил целлюлоза, имеющая молекулярный вес от около 10000 до 1000000 или выше, в частности, вплоть до около 200000 и, особенно, от около 80000 до около 125000; метилцеллюлоза, имеющая молекулярный вес от около 10000 до около 1000000 или выше, предпочтительно вплоть до около 200000 и, особенно, от около 50 до 100000; и САКВОРОЬ™ (карбоксивиниловый полимер)
В.Е.Сообпсй апб Со. обозначенный марками 934940 и 941.
Ясно, что для задач этого изобретения тип и молекулярный вес полимера не являются критическими. Могут быть использованы любые водорастворимые полимеры, имеющие средний молекулярный вес, которые будут растворять полимер и, соответственно, лекарственное средство в течение любого желаемого промежутка времени. Поэтому, могут быть приготовлены вставки с учетом удерживания и, соответственно, эффективности в глазу в течение любого желаемого промежутка времени. Вставка может быть в форме квадрата, треугольника, овала, круга, тороида, полукруга, в форме серпа и им подобных форм. Предпочтительно, вставка выполняется в форме стержня, тороида, овала или серпа. Вставка может быть легко приготовлена, например, растворением лекарственного средства и полимера в пригодном растворителе и выпариванием раствора с получением тонкой пленки полимера, которая может быть затем последовательно разделена для приготовления вставок соответствующего размера. Или же вставка может быть приготовлена нагреванием полимера и лекарственного средства и формованием получающейся смеси в форме тонкой пленки. Предпочтительно, вставки готовятся процедурами формования или экструзии, хорошо известными в этой области. Сформованный или экструдированный продукт может быть затем последовательно разделен с получением вставок пригодного размера для того, чтобы легко вводиться в глаз. Например, отлитые пленки или пленки, сформованные прессованием, имеющие толщину от около 0,24 мм до около 15,0 мм, могут быть подразделены с получением пригодных вставок. Треугольные сегменты из отлитой или прессованной пленки, имеющие толщину между около 0,5 мм и 1,5 мм, могут быть разрезаны с получением форм, таких как треугольные пластинки 4х5-20 мм или овальные формы сравнимого размера. Аналогично, экструдированные стержни, имеющие диаметр между 0,5 и 1,5 мм, могут быть разрезаны на подходящие секции с обеспечением желаемого количества полимера. Например, найдено, что стержни 1,0-1,5 мм в диаметре и около 20 мм в длину являются удовлетворительными. Вставки могут быть также непосредственно получены путем литья под давлением. Предпочтительно, чтобы офтальмические вставки, содержащие лекарственное средство, настоящего изобретения получались таким образом, чтобы они были гладкими и не содержали каких-либо острых углов или концов, которые могут вызвать повреждение глаза. Так как термины гладкие и острые углы или концы являются субъективными терминами, в этой заявке эти термины используются для указания на то, что не будет иметь места чрезмерное раздражение глаза от использования вставки.
Глазные медицинские вставки могут также содержать пластификаторы, буферные агенты и консерванты. Пластификаторы, пригодные для этой цели, должны, конечно, также быть полностью растворимыми в слезных жидкостях глаза. Примеры пригодных пластификаторов, которые могут быть упомянуты, представляют воду, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, триметилолпропан, ди- и трипропиленгликоль, гидроксипропилсахароза и им подобные. Обычно, такие пластификаторы могут быть представлены в офтальмической вставке в количестве, в области от вплоть 1 до около 30 вес. %. Особенно предпочтительным пластификатором является вода, которая присутствует в количествах, по крайней мере, около 5% и вплоть до около 40%. В действительной практике, содержание воды от около 10% до около 20% является предпочтительным, так как она может легко придавать и добавлять желаемую мягкость и гибкость вставке.
Когда пластифицируют твердый лекарственный продукт водой, продукт контактирует с воздухом, обладающим относительной влажностью, по крайней мере, 40% до того как указанный продукт захватит, по крайней мере, около 5% воды и станет более мягким и более гибким. В предпочтительном варианте, относительная влажность воздуха составляет от около 60% до около 99% и контактирование продолжается до тех пор, пока вода не будет присутствовать в количествах от около 10% до около 20%.
Пригодными водорастворимыми консервантами, которые могут быть применены во вставке, являются бисульфат натрия, тиосульфат натрия, аскорбат, бензалькониум хлорид, хлорбутанол, тимеросаль, ацетат фенилртути, борат фенилртути, парабены, бензиловый спирт и фенилэтанол.
Эти агенты могут присутствовать в количествах от около 0,001 до около 5 вес. % от твердой вставки и, предпочтительно, от около 0,1 до около 2%.
Пригодные водорастворимые буферные агенты представляют собой щелочные и щелочно-земельные карбонаты, фосфаты, бикарбонаты, цитраты, бораты и им подобные, такие как фосфат, цитрат, борат, ацетат, бикарбонат и карбонат натрия. Эти агенты могут присутствовать в количествах, достаточных для получения рН системы между от около 5,5 до около 8,0 и, особенно от около 7 до около 8; обычно вплоть до около 2 вес. % от полимера. Вставка может содержать от около 1 мг до около 100 мг водорастворимого полимера, более конкретно, от около 5 до около 50 мг и, особенно, от около 5 до около 20 мг. Лекарственное средство присутствует от около 0,1 до около 25 вес. % от вставки.
Заявленное применение локальных карбоангидразных ингибиторов для лечения и предупреждения макулярного отека стало задачей изучения для определения того, являются ли капли ΤΒυδΟΡΤ® эффективными при лечении кистоидного макулярного отека. В исследовании субъекту с кистоидным макулярным отеком обоих глаз вводили глазные капли ТВЦБОРТ® дважды ежедневно в виде монотерапии. При флуоресцентном ангиографическом исследовании до лечения, пациент находился в ранней стадии прохождения дифундированного просачивания красителя из расширенных ретинальных капилляров, широкораспространенных в пределах заднего полюса, индуцировалась интенсивная размытая флуоресценция. В средний промежуток времени протекания процесса имело место наполнение кист ретинальных ямок среднего размера. После 40 дней пациента подвергали флуоресцентной ангиографии для определения того, оказала ли терапия какое-либо влияние на отек. Флуоресцентная ангиография в период после лечения показала уменьшенное просачивание и первичные небольшие и упакованные агрегаты ретинальных кист, а также улучшение остроты зрения при чтении четырех линий на таблице Снеллена.
Claims (10)
1) =0 или
1) водорода,
1. Способ лечения или предупреждения макулярного отека или возрастной макулярной дистрофии, включающий локальное введение пациенту композиции, содержащей эффективное количество ингибитора карбоангидразы и приемлемый носитель.
2) =ΝΘΚ12, где К12 представляет водород или С1_3алкил; и одна из -СН2-групп -(СН2)п- может быть замещенной -СОК8, -СН2К8 или СН2СОК8-; или его фармацевтически приемлемую соль.
2) ОВ5, где В5 представляет:
a) водород,
b) С1_5алкил, или незамещенный или замещенный -ОН, или
Н5 —ν' \ _
В' где В6 и В7 являются назависимо водородом, или С1.5алкилом, или, соединенные вместе, образуют гетероцикл с атомом азота, к которому они присоединяются, такой как пиперидино, морфолино или пиперазино,
c) С1.5алканоил, или незамещенный или замещенный -ОН, -ΝΒ6Β7-, -ΝΗ-СОВ8 ИЛИ -СОВ8, где В8 представляет -ОН, -ΝΒ6Β7 или С1_5 алкокси,
ά) -СО-В9, где В9 представляет -ΝΒ6Β7 или 5- или 6-ти членный ароматический гетероцикл, такой как пиридил, имидазолил, пиразинил, тиазолил, тиенил или оксазолил,
2. Способ по π. 1, отличающийся тем, что карбоангидразный ингибитор содержит дорзоламид, ацетазоламид и метазоламид.
3) -ΝΚ'Β.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что карбоангидразный ингибитор представляет собой дорзоламид.
4) -ΝΗΒ10, где В10 представляет:
a) -8Ο2ΝΒ6Β7,
b) -8О2Вп, где В11 представляет С1_5алкил, или
c) -ΟΟΝΒ6Β7,
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что карбоангидразный ингибитор представляет собой соединение формулы
3Ο2ΝΗ2 (I) где А вместе с двумя атомами углерода, отмеченными как а и β, представляет группу
X представляет -8-, -80-, -8О2- или-СН2-;
Υ представляет -8-, -О- или -ΝΒ3-, где В3 представляет водород, С1_3алкил или бензил;
и равно 1 или 2;
К1, В2, В3, В4 независимо выбираются из
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что карбоангидразный ингибитор, представляет собой соединение формулы н
(II) или его фармацевтически приемлемую соль, где:
К1 представляет Н; С1-4алкил; С2-4алкил, необязательно замещенный ОН, галоидом, С1-4 алкокси или С(=О)К7;
К2 представляет Н; С1-8алкил; С2-8алкил, замещенный ОН, ΝΚ5Κ6, галоидом, С1-4алкокси или С(=О)К7; С3-7алкенил, незамещенный или необязательно замещенный ОН, NК5К6 или С1-4 алкокси; С3-7алкинил, незамещенный или необязательно замещенный ОН, ΝΚ5Κ6 или С1-4 алкокси; С1-3алкил, замещенный фенилом или гетероарилом, который может быть незамещенным или необязательно замещенным ОН, С(Н2)пЯК5К6, галоидом, С1-4алкокси, С1-4 галоидалкокси, С(=О)К7, 8(=О)тК8 или 8О2ЫК5К6, где т равно 0-2 и η равно 0-2; С2-4алкокси, необязательно замещенный ΝΚ5Κ6, галоидом, С1-4 алкокси или С(=О)К7; фенил или гетероарил, незамещенный или необязательно замещенный ОН, (ΟΗ2)ηΝΚ5Κ6, галоидом, С1-4алкокси, С1-4 галоидалкокси, С(=О)К7, 8(=О)тК8 или 8О2ЯК5К6, где т равно 0-2, η равно 0-2; при условии, что Κι и К2 не могут быть оба Н; или К1 и К2 могут соединяться с образованием насыщенного кольца из 5 или 6 атомов, выбранных из О, 8, С или Ν, которое может быть незамещенным или необязательно замещенным на атоме углерода ОН, ΝΚ5Κ6, галоидом, С1-4 алкокси, С(=О)К7, С1-6алкилом, С1-6алкилом, необязательно замещенным ОН, ΝΚ5Κ6, галоидом, С1-4алкокси, С(=О)К7, или на атоме азота ΝΚ5Κ6, С1-4алкококси, С(=О)К7, С1-6алкилом или С2-6 алкилом, необязательно замещенным ОН, ΝΚ5Κ6, галоидом, С1-4алкокси или С(=О)К7;
К3 представляет Н; галоид, С1-4алкил;С1-8 алкокси; С1-8алкилтиол; С2-8алкокси, необязательно замещенный ОН, ΝΚ5Κ6, галоидом, С1-4 алкокси или С(=О)К7; С1-4алкил, необязательно замещенный Кд или К1 и К3 могут соединяться вместе с атомами углерода с образованием кольца из 5 или 7 членов, в котором указанные атомы углерода могут быть незамещенными или необязательно замещенными К4;
К4 представляет ОН; С1-4алкил, незамещенный или необязательно замещенный ОН, ЯК5К6, галоидом, С1-4алкокси или С(=О)К7; С1-4 алкокси; С2-4алкокси, необязательно замещенный ОН, ХК5Кб, галоидом, С1-4алкокси или С(=О)К7, МК5Кб, фенилом или гетероарилом, незамещенным или необязательно замещенным ОН, (СН2)пЫК5Кб, галоидом, С1-4алкокси, С1-4 галоидалкокси, С(=О)К7, 8(=О)тК8 или 8О2ЫК5К<5, где т равно 0-2 и η равно 0-2;
при условии, что, когда К3 находится в 4 положении и представляет Н или галоид, тогда К1 и К2 не являются Н, С1-6алкилом, необязательно замещенным ОН, С1-6алкокси, С2-6 алкоксикарбонилом, и они не соединяются с образованием 5, 6 или 7 членного кольца, насыщенного или ненасыщенного, включающего атомы, необязательно выбранные из С, О, 8, Ν, в котором указанный азот, когда кольцо является насыщенным, необязательно замещается Н или С1-6 алкилом, или в котором указанный углерод необязательно замещается С1-6алкилом, С1-6алкокси или ОН и, когда К3 находится в 5 положении и представляет Н, С1, Вг или С1-3алкил, тогда ни К1, ни К2 не могут быть Н или С1-4алкилом;
К5 и К.6 являются одинаковыми или разными и представляют Н; С1-4 алкил; С2-4алкил, необязательно замещенный ОН, галоидом, С1-4 алкокси или С(=О)К7; С1-4алкокси; С2-4алкокси, необязательно замещенный ОН, галоидом; С1-4 алкокси или С(=О)К7; С3-7алкенил, незамещенный или необязательно замещенный ОН, НК.5К.6 или С1-4алкокси; С3-7алкинил, незамещенный или необязательно замещенный ОН, НК.5К.6 или С1-4алкокси; С1-2алкил, С1-3 циклоалкил, или К5 и К6 могут соединяться с образованием кольца из 5 или 6 атомов, выбранных из О, 8, С или Ν, которое может быть незамещенным или необязательно замещенным на углероде ОН, (=О), галоидом, С1-4алкокси, С(=О)К7, С1-6алкилом, С1-6алкилом, необязательно замещенным ОН, галоидом, С1-4алкокси, С(=О)К7, или на азоте С1-4 алкокси, С(=О)К7, 8(=О)тК8, С1-6алкилом или С2-6 алкилом, необязательно замещенным ОН, галоидом, С1-4алкокси, С(=О)К7, или на сере (=О)т, где т равно 0-2.
К7 представляет С1-8алкил; С1-8алкил, необязательно замещенный ОН, ИК5К6, галоидом, С1-4алкокси или С(=О)К9, С1-4алкокси; С2-4алкокси, необязательно замещенный ОН, ИК5К6, галоидом или С1-4алкокси; или ЫК5К6.
К8 представляет С1-4алкил; С2-4алкил, необязательно замещенный ОН, ИК5К6, галоидом, С1-4алкокси или С(=О)К7.
К9 представляет С1-4алкил; С1-4аминоалкокси, С1-3алкиламино или ди-С1-3 алкиламино; и
О представляет С(=О) или 8О2.
5) С1_5алкила, или незамещенного или замещенного
a) -ОВ5,
b) -ΟΝ,
c) -ΝΒ6Β7 или ά) -СОВ8,
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что карбоангидразный ингибитор выбирают из соединения формулы или где Я выбирается из -СН2СН3 или -СН2СН2СН3 и Я1 выбирается из -СН3О(СН2)2_4 или его фармацевтически приемлемой соли.
6) -8О2Вп,
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что карбоангидразный ингибитор вводят в виде 0,01-5% раствора в офтальмически приемлемом носителе.
7) -8Ο2ΝΒ6Β7 или
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что карбоангидразный ингибитор вводят в виде 0,52% раствора в офтальмически приемлемом носителе.
8) галоида, такого как хлор, бром или фтор;
В1 и В3 или В2 и В4, взятые вместе, представляют двойную связь;
В1 и В2 или В3 и В4, взятые вместе, представляют
9. Способ по п.7, отличающийся тем, что карбоангидразный ингибитор вводят два раза ежедневно.
10. Способ по п. 7, отличающийся тем, что карбоангидразный ингибитор вводят три раза ежедневно.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1225096P | 1996-02-26 | 1996-02-26 | |
GBGB9605642.9A GB9605642D0 (en) | 1996-03-18 | 1996-03-18 | Treatment of macular edema |
PCT/US1997/002874 WO1997030704A2 (en) | 1996-02-26 | 1997-02-25 | Use of carbonic anhydrase inhibitors for treating macular edema |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA199800764A1 EA199800764A1 (ru) | 1999-06-24 |
EA001681B1 true EA001681B1 (ru) | 2001-06-25 |
Family
ID=26308946
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA199800764A EA001681B1 (ru) | 1996-02-26 | 1997-02-25 | Способ лечения или предупреждения макулярного отека или возрастной макулярной дистрофии |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0954305B9 (ru) |
JP (1) | JP4392481B2 (ru) |
KR (1) | KR100471586B1 (ru) |
CN (1) | CN1225582A (ru) |
AT (1) | ATE239468T1 (ru) |
AU (1) | AU727565B2 (ru) |
BG (1) | BG64525B1 (ru) |
BR (1) | BR9707674A (ru) |
CA (1) | CA2247063C (ru) |
CZ (1) | CZ299509B6 (ru) |
DE (1) | DE69721824T2 (ru) |
DK (1) | DK0954305T3 (ru) |
EA (1) | EA001681B1 (ru) |
EE (1) | EE03804B1 (ru) |
ES (1) | ES2199348T4 (ru) |
HU (1) | HU227161B1 (ru) |
IL (1) | IL125912A0 (ru) |
IS (1) | IS2053B (ru) |
MX (1) | MXPA98006961A (ru) |
NO (1) | NO320043B1 (ru) |
NZ (1) | NZ331843A (ru) |
PT (1) | PT954305E (ru) |
SK (1) | SK284371B6 (ru) |
TR (1) | TR199801665T2 (ru) |
WO (1) | WO1997030704A2 (ru) |
YU (1) | YU49422B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2583929C2 (ru) * | 2010-12-09 | 2016-05-10 | Фовеа Фармасьютикалз | Производные арилсульфонамида для профилактики и лечения специфических офтальмологических нарушений |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9716657D0 (en) | 1997-08-07 | 1997-10-15 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9803226D0 (en) | 1998-02-17 | 1998-04-08 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
WO1999044603A1 (en) * | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Sponsel William E | Composition and method for treating macular disorders |
US5948801A (en) * | 1998-03-09 | 1999-09-07 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of retinal edema with brinzolamide |
WO2000002564A1 (en) * | 1998-07-10 | 2000-01-20 | The University Of Sydney | Prophylactic treatments of neovascularisation in macular degeneration |
GB9902459D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9902452D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9902453D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9902455D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9902461D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB0000625D0 (en) | 2000-01-13 | 2000-03-01 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US20030100594A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-05-29 | Pharmacia Corporation | Carbonic anhydrase inhibitor |
US20100063035A1 (en) | 2006-12-15 | 2010-03-11 | Nicox S.A. | Carbonic anhydrase inhibitors derivatives |
JP2020504711A (ja) | 2016-12-21 | 2020-02-13 | バイオセリックス, インコーポレイテッド | タンパク質を標的とすることにおいて使用するための、チエノピロール誘導体、その組成物、方法、および使用 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4797413A (en) * | 1986-05-14 | 1989-01-10 | Merck & Co., Inc. | Thieno thiopyran sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and use |
GB2223166B (en) * | 1988-09-29 | 1992-03-18 | American Cyanamid Co | Stable ophthalmic preparations containing methazolamide |
US5153192A (en) * | 1990-04-09 | 1992-10-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Thiophene sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors |
-
1997
- 1997-02-25 MX MXPA98006961A patent/MXPA98006961A/es active IP Right Grant
- 1997-02-25 WO PCT/US1997/002874 patent/WO1997030704A2/en active IP Right Grant
- 1997-02-25 DK DK97907822T patent/DK0954305T3/da active
- 1997-02-25 AU AU19721/97A patent/AU727565B2/en not_active Ceased
- 1997-02-25 NZ NZ331843A patent/NZ331843A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 CZ CZ0269998A patent/CZ299509B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 EP EP97907822A patent/EP0954305B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-25 HU HU9902054A patent/HU227161B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 YU YU35398A patent/YU49422B/sh unknown
- 1997-02-25 IL IL12591297A patent/IL125912A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 EE EE9800263A patent/EE03804B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 JP JP53037997A patent/JP4392481B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-25 SK SK1151-98A patent/SK284371B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 BR BR9707674-0A patent/BR9707674A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-02-25 EA EA199800764A patent/EA001681B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 DE DE69721824T patent/DE69721824T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-25 KR KR10-1998-0706643A patent/KR100471586B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 TR TR1998/01665T patent/TR199801665T2/xx unknown
- 1997-02-25 ES ES97907822T patent/ES2199348T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-25 CN CN97192579A patent/CN1225582A/zh active Pending
- 1997-02-25 CA CA002247063A patent/CA2247063C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-25 AT AT97907822T patent/ATE239468T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 PT PT97907822T patent/PT954305E/pt unknown
-
1998
- 1998-08-20 IS IS4829A patent/IS2053B/is unknown
- 1998-08-25 NO NO19983906A patent/NO320043B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-09-25 BG BG102797A patent/BG64525B1/bg unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2583929C2 (ru) * | 2010-12-09 | 2016-05-10 | Фовеа Фармасьютикалз | Производные арилсульфонамида для профилактики и лечения специфических офтальмологических нарушений |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7079243B2 (ja) | 緑内障手術の成功率を向上させるためにニンテダニブを使用する組成物および方法 | |
ES2399045T3 (es) | Combinación de brimonidina y timolol para uso oftálmico tópico | |
JP2020147606A (ja) | 安定で保存剤非含有の散瞳および抗炎症注射用液剤 | |
EA001681B1 (ru) | Способ лечения или предупреждения макулярного отека или возрастной макулярной дистрофии | |
HU199072B (en) | Antimicrobal conserving composition and process for production of compositions for oculist purpuses | |
KR20220154842A (ko) | 아트로핀-함유 수성 조성물 | |
HUT71123A (en) | Remedy for glaucoma | |
AU785285B2 (en) | Methods and compositions for treating and preventing posterior segment ophthalmic disorders | |
Sonntag et al. | Timolol and epinephrine: comparison of efficacy and side effects | |
US5049587A (en) | Ophthalmic solution for intraocular pressure adjustment | |
US6462066B2 (en) | Method and composition for treatment of ischemic neuronal reperfusion injury | |
JPH05201854A (ja) | 長期放出性眼用製剤 | |
JP7346305B2 (ja) | ピリジルアミノ酢酸化合物を含有する医薬製剤 | |
US6046223A (en) | Treatment of macular edema | |
HUT69713A (en) | Composition for diminishing intraocular pressure | |
JP3066561B2 (ja) | 近視予防・治療剤 | |
JPWO2018199180A1 (ja) | 熱ゲル化人工涙液 | |
Spiess | Ophthalmic Pharmacology | |
JP2020015707A (ja) | 水泡性角膜症治療用医薬組成物 | |
JP2741285B2 (ja) | 緑内障治療剤 | |
JP3020209B2 (ja) | 眼圧の調整による急速な縮瞳 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |