CZ299509B6

CZ299509B6 - Oftalmický prostredek k lécbe nebo prevenci makulárního edemu nebo k lécbe nebo prevenci s vekem spojené makulární degenerace

Info

Publication number: CZ299509B6
Application number: CZ0269998A
Authority: CZ
Inventors: Eric Sponsel@William; Harris@Alon
Original assignee: Advanced Research And Technology Institute
Priority date: 1996-02-26
Filing date: 1997-02-25
Publication date: 2008-08-20
Also published as: PT954305E; MXPA98006961A; NO983906L; HU227161B1; EE03804B1; SK284371B6; BR9707674A; JP2000506833A; EP0954305A2; IS2053B; IL125912A0; CZ269998A3; EA199800764A1; NZ331843A; BG102797A; AU1972197A; EP0954305B1; DK0954305T3; ES2199348T3; NO983906D0

Abstract

Rešení se týká použití místního inhibitoru anhydrázy kyseliny uhlicité pro výrobu oftalmického prostredku k lécbe nebo prevenci makulárního edemu nebo k lécbe nebo prevenci s vekem spojené makulární degenerace.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití místního inhibitoru anhydrázy kyseliny uhličité pro výrobu oftalmického prostředku k léčbě nebo prevenci makulárního edemu nebo k léčbě nebo prevenci s věkem spojené makulámí degenerace.

Dosavadní stav techniky

Makulámí edem je otok na sítnici v kriticky důležité vizuální zóně na zadním konci oka. Shro15 mažďování tekutiny v sítnici má tendenci odtahovat neuronové prvky od sebe navzájem a od jejich místního krevního zásobování a vytvářet v této oblasti potlačení vizuální schopnosti. Obvykle se tento proces sám zastaví, ale někdy dochází k trvalému poškození zraku. Často trvá mnoho měsíců než se otok vyjasní. Přesný mechanismus, jímž se otok spouští, je nejistý, ale je pravděpodobné, že určité přirozené metabolické jedy mohou hrát v chorobném procesu důležitou roli. Otok může rovněž následovat implantaci plastových čoček po operaci šedého zákalu, obzvláště když je narušena kapsule čočky, jež odděluje sklovitý gel od přední komory vyplněné kapalinou. Přetrvávající makulámí edem po operaci šedého zákalu je jednou z nejvíce frustrujících situací v celé oftalmologii, aje přitom významně frekventovaný.

Poprvé bylo zmíněno Coxem et al., Arch. Opthalmol., sv. 106, září 1988, str. 1190-95, že orální acetazolamid (D1AMOX^R) může způsobit nápravu chronického makulárního edemu různého původu. V této studii vykázalo 16 z 41 pacientů reprodukovatelnou odezvu na daný lék, s částečným ústupem edemu a zlepšením zrakové rozlišovací schopnosti. Léčebný účinek nastal u více než poloviny pacientů se zděděným vnějším retinálním onemocněním nebo uveitidou, ale u žádného s primární retinální vaskulámí poruchou. Další studie potvrdily Coxovy nálezy s acetazolamidem (Fishman et al., Arch. Opthalmol. 1989, 107, 1445-1452 a Chen et al., Invest. Opthalmol. Vis. Sci. 1991, 31, 1914-1918) a jiní použili inhibitor anhydrázy kyseliny uhličité methazolamid (Fishman et al., Arch. Opthalmol. 1993, 111, 1640-1646).

Studie pacientů, u nichž byla potvrzena odezva na léčbu acetazolamidem, typicky ukazují na dysfunkci pigmentových epithelových buněk. Tyto buňky, jež ohraničují nej vnitřnější vrstvu chloroidu, mají vláknitý tvar, jež se proplétá se sítnicovými fotoreceptory. Toto pružné ale úzké propojení mezi pigmentovými fotoreceptoiy. Toto pružné ale úzké propojení mezi pigmentovými epithelovými buňkami a fotoreceptory má kritický význam pro zdraví sítnice. Fotoreceptory jsou metabolicky vysoce aktivní a produkují odpadní produkty velkou rychlostí. Pigmentová epithelová vlákna typicky absorbují katabolity, regenerují fotopigment a poskytují živiny prostřednictvím své úzce připojené choriokapilámí vaskulámí sítě. Fluorosceinová angiografie pigmentovaného epithelu a jednotlivců s makulámím edemem, kteří vykazovali odezvu na acetazolamid, prokázala únik barviva do fotoreceptorové oblasti.

Existují četné teorie o tom, jak mohou inhibitory anhydrázy kyseliny uhličité (CAI) působit na makulámí edemy, žádná však nebyla definitivně potvrzena. Existuje přinejmenším 14 různých etiologických subtypů makulámích edemů, a je pravděpodobné, že některé se ukáží mít lepší odezvu k místní léčbě CAI než jiné. Některé ze shora uvedených studií poskytují k tomu základ.

Jiným, ještě běžnějším chronickým stavem, jenž se typicky pokládá za nevratný, je makulámí degenerace. Makulámí degenerace je nejběžnější příčinou získané úplné slepoty. Místo shromažďování kapaliny ve vnější sítnici má lipofuscin, metabolický odpadní produkt, tendenci shlukovat se v tuhé formě mezi fotoreceptory a vlákny sítnicového pigmentového epithelu. Tyto shluky se postupně zvětšují a v ranné patologické fázi vytvářejí oddělené shluky známé jako drúzy. Má se

-1 CZ 299509 B6 za to, že lipofuscin se shlukuje následkem procesu známého jako apoptóza, procesu rozkladu fotoreceptorových elementů. Odmývání buněčných složek fotoreceptorů probíhá trvale ve zdravé sítnici. Dobrý metabolismus pigmentového epithelu obecně zajišťuje rychlé odstranění katabolických vedlejších produktů vidění. Je zajímavé uvažovat o tom, že by zlepšený místní oběh nebo stabilizace membránových pH gradientů mohly zpomalit shlukování lipofuscinu nebo má zabránit. Když se drúzy shromažďují ve větším počtu a když začíná jejich koalescence, rozsáhlé oblasti sítnicových fotoreceptorů začínají být trvale odpojeny od svých sousedících sítnicových vláken pigmentového epithelu. Takto postižené části sítnice oslepnou. Největší náklonnost u starší populace je k shromažďování drúz ve skutečně ústřední oblasti zraku, žluté skvrně. Současná terapie postrádá jakýkoli podstatný klinický vědecký základ pro jeden zkoušený způsob léčby, zinek ve formě tablet. Způsob léčby nebo prevence makulámí degenerace spojené s věkem by tedy lékařské společenství uvítalo.

Nyní bylo zjištěno, že léky z třídy inhibitorů anhydrázy kyseliny uhličité (CAI) jsou při místním podávání užitečné pro léčbu a prevenci makulámího edemu a makulámí degenerace spojené se stářím (ARMS, Age-Related Macular Degeneration). CAI zahrnují takové léky, jakými jsou dorzolamid, acetazolamid, methazolamid a jiné sloučeniny, jež jsou popsány v patentech US 5 153 192, US 5 300 499, US 4 797 413, US 4 386 098, US 4 416 890, a US 4 426 388, a v podané patentové přihlášce WO 93/16701. Zveřejnění shora uvedených US patentů a mezi20 národní patentové přihlášky jsou zde zahrnuty odkazem. Sloučeniny zveřejněné v těchto přihláškách, pokud je možno dát je do formy místního činidla, by se měly považovat za účinné ve zde rozebírané léčbě. Dorzolamid, S,S-5,6-dihydro-4-ethylamino-4-ethylamino-6-methyl-4Hthieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7 dioxid hydrochlorid a jeho trans enantiomer jsou užitečné pro léčbu zvýšeného očního tlaku spojeného s glaukomem. Aktivita CAI se projevuje inhibicí enzymu, anhydrázy kyseliny uhličité, a omezují příspěvek k humorální vodné tvorbě, probíhající dráhou anhydrázy kyseliny uhličité. CAI blokují nebo omezují tuto dráhu přítoku inhibicí anhydrázy kyseliny uhličité. Dorzolamid-hydrochlorid, prodávaný firmou MERCK lne. pod obchodním názvem TRUSOPT^r, je první místně účinným CAI pro klinickou praxi.

Podstata vynálezu

Tento vynálezu se týká použití místního inhibitoru anhydrázy kyseliny uhličité (CAI) pro výrobu oftalmického prostředku k léčbě nebo prevenci makulámího edemu nebo k léčbě nebo prevenci s věkem spojené makulámí degenerace. Obzvláště bylo nalezeno, že když je dorzolamid použitý jako CAI, může prostředek účinně zlepšovat zrak pacienta trpícího makulámím edemem.

Jako inhibitor anhydrázy kyseliny uhličité je zahrnuta sloučenina mající obecný vzorec I

kde A spolu s dvěma vodíkovými atomy, označovanými jako a a β je skupina

-2CZ 299509 B6

kde

X je -S-, -SO-, —SO₂— nebo -CH₂-,

Y je -S-, -O-nebo -NR³-kde R³ je vodík,

C]_3alkyl nebo benzyl, n je 1 nebo 2, ío R¹, R², R³, R⁴ jsou nezávisle vybrány z

1) vodíku

2) OR⁵ kde R⁵ je a) vodík

b) Ci ₅alkyl, buď nesubstituovaný nebo substituovaný -OH, nebo

R⁶ /

-N \

R⁷ kde R⁶ a R⁷ jsou nezávisle vodík nebo Ci_₅alkyl, nebo spojeny dohromady tvoří hete20 rocyklus s dusíkem, k němuž jsou napojeny, jako je piperidin, morfolin nebo piperazin,

c) C| ₅alkanoyl, buď nesubstituovaný, nebo substituovaný -OH, -NR⁶R⁷, NH-COR⁸nebo -COR⁸, kde R⁸ je -OH, -NR⁶R⁷ nebo C]_₅alkoxy,

d) -CO-R⁹, kde R⁹ je -NR⁶R⁷ nebo 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklus, jako je pyridyl, imidazolyl, pyrazinyl, thiazolyl, thienyl nebo oxazolyl,

3) -NR⁶R⁷

4) -NHR¹⁰, kde R¹⁰ je

a) -SO₂NR⁶R⁷,

b) -SO₂NRⁿ, kde R¹¹, je C,.₅alkyl, nebo

c) -CONR⁶R⁷,

5) Ci ₅alkanoyl, buď nesubstituovaný nebo substituovaný

a) -OR⁵,

b) -CN,

c) -NR⁶R⁷, nebo

-3CZ 299509 B6

d) -COR⁸,

6) -SO2NR”,

7) -CONR⁶R⁷, nebo

8) -halogen, jako je chlor, brom nebo fluor,

R¹ a R², nebo R³ a R⁴, brány dohromady představují dvojnou vazbu,

R¹ a R², nebo R³ a R⁴, brány dohromady představují

1) =0, nebo ío 2) =NOR¹², nebo R¹² je vodík nebo C].₃alkyl, a jedna z -CH₂- skupin z -(CH₂)_n- může být substituována-COR⁸, -CH2R⁸, -CH2COR⁸.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány a jsou připravovány způsoby popsanými v patentu US 4 797 413, jehož zveřejnění je zde zahrnuto odkazem.

Jako místní inhibitor anhydrázy kyseliny určité je dále zahrnuta thiofenová sulfonamidová sloučenina mající obecný vzorec II

SOjNH₂ (II) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde

Ri je H, Ci ₄alky 1, C_{2 4}alkyl substituovaný případně -OH, halogenem, C_{b 4}alkoxy nebo C(=O)R₇,

R₂ je H, C ₁₈alkyl, C₂_₈alkyl substituovaný případně -OH, NR₅R₆, halogenem, C|_₄alkoxy nebo C(=O)R₇; C₃_₇ alkenyl nesubstituovaný nebo případně substituovaný -OH, NR₅R6, nebo Ci_₄alkoxy; Ci_₃ alkyl substituovaný fenylem nebo heteroarylem, jenž může být případně substituován OH, (CH₂)_nNR₅R6, halogenem, C,_₄alkoxy, Cj^haloalkoxy, C(=O)R₇, S(=O)_mR₈ nebo SO₂NR₅R6, kde m je 0-2 a n je 0-2; C_{2 4}alkoxy substituovaný případně NR₅R₆, halogenem,

C].₄alkoxy, nebo C(=O)R₇; fenyl nebo heteroaryl, nesubstituovaný nebo případně substituovaný -OH, (CH₂)NR₅Ré, halogenem, C|_₄alkoxy, C,₄haloalkoxy, C(=O)R₇, S(=O)_mR₈ nebo SO2NR5IU;, kde m je 0-2 a n je 0-2; za předpokladu, že R] a R₂ nemohou oba být H; nebo R, a R₂mohou být spojeny za tvorby nasyceného kruhu o 5 nebo 6 atomech vybraných z O, S, C nebo N, jenž může být nesubstituovaný nebo případně substituovaný -OH, NR₅R₆, halogenem,

Ci.₄alkoxy, C(=O)R₇, C_{l 6}alkylem, C^alkylem substituovaným případně -OH, NR₅R₆, halogenem, C| ₄alkoxy, C(=O)R₇, Ci_6alkylem nebo na dusíku NRsR^, halogenem, C|_₄alkoxy, C(=O)R₇, C]_6alkylem nebo C₂_₆alkýlem substituovaným případně -OH, NR₅R6, halogenem, Ci_₄alkoxy nebo C(=O)R₇,

R₃ je H, halogen, C, ₄alkyl, C_{b 4}alkoxy, Ci ₈alkylthiol, C₂_₈alkoxy substituovaný případně -OH, NR₅R6, halogenem, C_b4alkoxy nebo C(=O)R₇; C_b4alkyl substituovaný případně R4; nebo R, a R₃

-4CZ 299509 B6 mohou být spojeny dohromady s uhlíkovými atomy za tvorby kruhu o 5 až 7 členech, v němž řečené uhlíkové atomy mohou být nesubstituovaný nebo případně substituovány R4,

R4 je OH, Ci ₄alkyl nesubstituovaný nebo případně substituovaný OH, NR₅R6, halogenem,

C].₄alkoxy nebo C(=O)R7; C| ₄alkoxy; C₂^alkoxy substituovaný případně OH, NR₅R₆, halogenem, C| ₄alkoxy, nebo C(=O)R₇, NR₅Rí fenyl nebo heteroaryl, nesubstituovaný nebo případně substituovaný OH, (CH2)_nNR₅R₆, halogenem, C, ₄alkoxy, C|.₄halogenalkoxy, C(=O)R₇, S(=O)_mR₈ nebo SO₂NR₅Ré, kde m je 0-2 a n je 0-2;

za předpokladu, že když R₃ je v pozici 4 a je H nebo halogen, pak Ri a R₂ nejsou H, C^alkyl případně substituovaný OH, C|_₆alkoxy, C_{2 6}alkoxykarbonyl, ani nejsou spojeny za tvorby 5-, 6nebo 7-členného kruhu, nasyceného nebo nenasyceného, složeného z atomů případně vybraných z C, O, S, N, v němž řečený dusík, pokud je nasycen, je případně substituován H nebo Ci.₆alkylem, nebo v němž je řečený uhlík případně substituován C|_₆alkylem, C^alkoxylem nebo OH, a že když

R₃ je v pozici 5 a je H, Cl, Br nebo Ci_₃alkyl pak ani R] ani R₂ nemohou být H nebo C_{b 4}alkyl,

R₅ a Rí jsou stejné nebo různé a jsou H, C _]4alkyl, C₂_4alkyl substituovaný případně -OH, haloge20 nem, C|_₄alkoxy nebo C(=O)R₇; C, ₄alkoxy; C₂_₄alkoxy substituovaný případně OH, halogenem, Ci_₄alkoxy; C₂^alkoxy substituovaný případně OH, halogenem, C_b4alkoxy, nebo C(=O)R₇; C_{3 7}alkenyl nesubstituovaný nebo substituovaný případně OH, NR5IC5, nebo Ci_₄alkoxy; Ci ₂alkylC|_₃cykloalkyl nebo R₅ a R₆ mohou být spojeny za tvorby kruhu o 5 nebo šesti atomech vybraných z O, S, C nebo N, jenž může být nesubstituován nebo případně substituován na uhlíku

OH, (=0), halogenem, C_b4alkoxy, C(=O)R7, Cj^alkylem, C, ₆alkylem případně substituovaným OH, halogenem, C_b4alkoxy, C(=O)R₇, nebo na dusíku C_r4alkoxy, C(=O)R₇, S(=O)_mR₈, Cj^alkylem nebo C^alkylem případně substituovaným OH, halogenem, C_{4 4}alkoxy, C(=O)R₇, nebo na síře (=O)_m, kde m je 0 - 2,

R₇ je Ci ₈alkyl, Ci_₈alkyl substituovaný případně OH, NR₅R₆, halogenem nebo C|_₄alkoxy; C₂_₄alkoxy substituovaný případně OH, NR₅R„, halogenem nebo C_{r 4}alkoxy; nebo NR₅R<>,

R₈ je Ci ₄alkyl; C_{2 4}alkyl substituovaný případně OH, NR₅R₆, halogenem, C| ₄alkoxy nebo C(=O)R₇,

R₉ je C^alkyl; C| ₄alkoxyamino, Ci_₃alkylamino nebo di-C, ₃alkylamino, a G je C(=O) nebo SO₂.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou popsány a jsou připravovány způsoby popsanými v patentu US 5 153 192, jehož zveřejnění je zde zahrnuto odkazem.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce zahrnují sloučeniny vzorce

SOzNHz a

-5CZ 299509 B6

kde R je vybrán z -CH2CH3 nebo -CH₂CH₂CH₃ a R'je vybrán z CH₃O(CH₂)₂ 4. nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Tento vynález je založen na objevu, že CAI mohou při místním podávání vyřešit makulární edemy různého původu. Bylo zjištěno, že pacient byl schopen zlepšit zrakovou rozlišovací schopnost, jak bylo změřeno počtem čar, jež byl pacient schopen registrovat na standardní oční tabulce po 40 dnech místní léčby s CAI.

Výzkum byl prováděn s použitím konkrétního inhibitoru anhydrázy kyseliny uhličité, TRUSOPT^R. Je to známá sloučenina užitečná ke snižování intraokulámího tlaku, jak je popsáno v patentu US 4 797 413.

Používaný CAI je s výhodou podáván ve formě oftalmického farmaceutického prostředku adaptovaného pro místní podávání do oka, jako jsou roztoky, mazání nebo pevná vložka. Přípravky těchto sloučenin mohou obsahovat od 0,01 do 5 % a obzvláště 0,5 až 2 % medikamentu. Lze používat i vyššího dávkování, například kolem 10 %, nebo nižšího dávkování, za předpokladu, že dávka je účinná ve zvýšení rychlosti průtoku krvi. Jak jednotlivá dávka se aplikuje na lidské oko od mezi 0,001 až 5,0 mg, s výhodou 0,005 až 2,0 mg a obzvláště 0,005 až 1,0 mg sloučeniny.

Larmaceutický prostředek, jenž obsahuje danou sloučeninu, může být výhodně smíchán s netoxickým organickým farmaceutickým nosičem nebo s netoxickým anorganickým farmaceutickým nosičem. Typickými farmaceuticky přijatelnými nosiči jsou například voda, směsi vody a roz25 pouštědel mísitelných s vodou, jako jsou nižší alkanoly nebo aralkanoly, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, želé, ethylcelulóza, ethyloleát, karboxymethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, myristát isopropylnatý nebo jiné konvenčně používané přijatelné nosiče, farmaceutický prostředek může rovněž obsahovat netoxické přídavné látky, jako jsou emulgátory, konzervační a zvlhčující činidla, vazače a podobně, jako jsou například polyethylenglykoly 200, 300, 400 a 600, vosky Carbowax 1000, 1500, 4000, 6000 a 10 000, bakteriální složky jako kvartémí amoniové sloučeniny, fenylrtuťnaté soli, známé svými sterilizačními vlastnostmi za studená a bez poškozování účinků při používání, thimerosal, methyl- a propylparaben, benzylalkohol, fenylethanol, pufrovací složky, jako jsou borát sodný, octan sodný, glukonátové pufry, a další konvenční složky jako jsou sorbitan monolaurát, triethanolamin, oleát, polyoxyethylen sorbitan monopalmitylát, dioktyl sulfojantaran sodný, monothioglycerol, thiosorbitol, kyselina ethylendiamintetraoctová, a podobně. Navíc se mohou používat vhodné oftalmické nosiče jako nosičové média pro tento účel, včetně nosičů konvenčních systémů fosfátových pufrů, isotonické kyseliny borité, isotonického chloridu sodného, isotonického boritanu sodného, a podobně, farmaceutické prostředky mohou být rovněž ve formě tuhého tělíska (vložky). Jako nosič pro medikament lze například použít tuhý, ve vodě rozpustný polymer. Polymer použitý k vytvoření tělíska může být jakýkoli ve vodě rozpustný netoxický polymer, například derivát celulózy, jako je methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, (hydroxy-nižší alkyl-celulóza), hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza; akryláty, jako jsou soli kyseliny polyakrylové, ethylakryláty, polyaktylamidy; přírodní látky jako jsou želatina, algináty, pektiny, tra45 gakant, karaya, chondrus, agar, akácie; škrobové deriváty, jako jsou acetát škrobu, hydroxymethylové ethery škrobu, hydroxypropyl škrob, jakož i jiné syntetické deriváty, jako jsou polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylmethylether, polyethylenoxid, neutralizovaný karbopol, xantanová guma a směsi řečených polymerů.

-6CZ 299509 B6

S výhodou je tuhé tělísko (vložka) připravováno s celulózových derivátů, jako je methylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza nebo hydroxypropylmethylcelulóza, nebo z jiných syntetických materiálů, jako jsou polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, polyethylenoxid nebo polyvinylmethylether. Hydroxypropylcelulóza, jeden z výhodných polymerů pro přípravu daného tělíska, je dostupná v několika polymemích formách, z nichž všechny jsou vhodné pro přípravu těchto tělísek. Obzvláště užitečná je tedy hydroxypropylcelulóza prodávaná společností Hercules, lne. z Wilmingtonu, Delaware, pod názvem K.LUCEL™, jak KLE1CEL HT, HWF, MF, GF, JF, LF a E, jež je zamýšlena pro potravinářské a farmaceutické použití. Molekulové hmotnosti těchto polymerů, užitečných pro zde popisovaný účel, mají být alespoň 30 000 až asi 100 000 nebo víc. ío Podobně může být použit ethylenoxidový polymer mající molekulovou hmotnost až do 5 000 000 nebo víc, a s výhodou 100 000 až 5 000 000. Dále, například POLYOX™, což je obchodní název pro ve vodě rozpustnou pryskyřici dodávanou společností Union Carbide Co., může být používán v molekulové hmotnosti asi 50 000 až 5 000 000, a výhodněji 3 000 000 až 4 000 000. Jiné konkrétní polymery, jež jsou užitečné, jsou polyvinylpyrrolidon mající molekulo15 vou hmotnost od asi 10 000 do asi 1 000 000 nebo víc, s výhodou do asi 350 000 a obzvláště asi 20 000 až 60 000; polyvinylalkohol mající molekulovou hmotnost od asi 30 000 do 1 000 000 nebo víc, obzvláště do asi 400 000 a speciálně od asi 100 000 do asi 200 000; hydroxypropylmethylcelulóza mající molekulovou hmotnost od asi 10 000 do 1 000 000 nebo víc, obzvláště do asi 200 000 a speciálně od asi 80 000 do asi 125 000; methylcelulóza mající molekulovou hmot20 nost od asi 10 000 do asi 1 000 000 nebo víc, s výhodou do asi 200 000 a speciálně asi 50 až 100 000; a CARBOPOL™ (polymer akrylové kyseliny zesítěný polyalkenylpolyetherem) od B. F. Goodrich and Co. označovaný jako kvalita 934,940 a 941.

Je zřejmé, že pro účel tohoto vynálezu nejsou typ a molekulová hmotnost polymeru rozhodující.

Použity mohou být jakékoli ve vodě rozpustné polymery mající průměrnou molekulovou hmotnost, jež umožní rozpuštění polymeru a potažmo medikamentu v jakékoli žádoucí době. Tělíska (vložky) tedy mohou být připravovány tak, aby umožnily retenci a odpovídající účinnost v oku po jakoukoli žádoucí časovou periodu. Tělísko může být ve tvaru čtverce, obdélníku, oválu, disku, kroužku, půldisku, Ά měsíčku, a podobně. Tělísko může být snadno připraveno například rozpuštěním medikamentu a daného polymeru ve vhodném rozpouštědle a odpařením roztoku, což poskytne tenký film polymeru, jenž pak může být dělen k přípravě tělísek patřičné velikosti. Alternativně může být tělísko připraveno zahřátím polymeru a medikamentu a výsledná směs odlita za vytvoření tenkého filmu. S výhodou jsou tělíska připravována odlévacími nebo extrudovacími postupy dobře známými v oboru. Odlité nebo extrudované produkty mohou být pak děle35 ny k poskytnutí tělísek velikosti vhodné k podávání do oka.Tělísko může být jakékoli vhodné velikosti, která snadno odpovídá zavedení do oka. Například: Pro získání vhodných tělísek mohou být děleny odlité nebo tlakově tvarované filmy mající tloušťku od asi 0,25 mm do 15,0 mm. Obdélníkové segmenty odlitého nebo komprimovaného filmu majícího tloušťku mezi asi 0,5 mm a 1,5 mm mohou být krájeny za poskytnutí varů jako jsou obdélníkové destičky 4x5

- 20 mm nebo ovály srovnatelné velikosti,. Podobně mohou být rozřezány extrudované tyčinky o průměru mezi asi 0,5 a 1,5 mm na vhodné řezy, poskytující žádoucí množství polymeru. Jako vyhovující byly shledány například tyčinky o průměru 0,5 až 1,5 mm a o délce asi 20 mm. Tělíska mohou být rovněž přímo tvarována vstřikovacím litím. S výhodou jsou oftalmická tělíska, obsahující medikament podle vynálezu, tvarována tak, aby byla hladká a neměla žádné ostré hrany nebo rohy, jež by mohly způsobovat poškození oka. Protože výrazy „hladký“ a „ostrá hrana nebo roh“ jsou subjektivní, pro tuto aplikaci se užívají v tomto smyslu, že při použití tělíska nenastane v oku nadměrné podráždění.

Oční lékařská tělíska mohou rovněž obsahovat zvláčňovací, pufrující a konzervační činidla.

Zvláčňovací činidla vhodný pro tento účel musí samozřejmě býti úplně rozpustná v slzné tekutině oka. Příklady vhodných zvláčňujících činidel, jež zde mohou být uvedeny, jsou voda, polyethylenglykol, propylenglykol, glycerol, trimethylolpropan, di- a tripropylenglykol, hydroxypropyl sacharóza a podobně. Typicky mohou být takováto zvláčňující činidla obsažena v oftalmickém tělísku v množství v rozsahu od až 1 do asi 30 % podle hmotnosti. Zvláště výhodné zvláčňující činidlo je voda, jež je přítomna v množstvích od alespoň 5 do asi 40 %. Ve skutečné

-7CZ 299509 B6 praxi je výhodný obsah vody od asi 10 do asi 20 %, protože jej lze snadno dosáhnout a protože dává tělísku žádoucí měkkost a ohebnost.

Při zvláčňování tuhého lékařského produktu vodou je produkt vystaven vzduchu majícímu rela5 tivní vlhkost přinejmenším 40 %, dokud řečený produkt nenabere alespoň 5 % vody a nestane se měkčím a ohebnějším. Při výhodném provedení je relativní vlhkost vzduchu od asi 60 do asi 99% a ve vystavení se pokračuje dokud není voda v produktu v množstvích od asi 10 do asi 20 %.

ío Vhodnými ve vodě rozpustnými konzervačními činidly, jichž lze v tělísku použít, jsou bisulfát sodný, thiosulfát sodný, askorbát, benzalkoniumchlorid, chlorbutanol, thimerosal, octan fenylrtuťnatý, boritan fenylrtuťnatý, parabeny, benzylalkohol a fenylethanol. Tato činidla mohou být přítomna v množstvích od asi 0,001 do asi 5 % hmotnosti tuhého tělíska a s výhodou 0,1 až 2 %.

Vhodnými ve vodě rozpustnými pufračními činidly jsou uhličitany, fosforečnany, kyselé uhličitany, citráty, boritany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, a podobně, jako je fosforečnan, citrát, boritan, octan, kyselý uhličitan a uhličitan sodný. Tato činidla mohou být přítomna v množstvích postačujících na získání pH systému mezi asi 5,5 až asi 8,0, obzvláště asi 7 až asi 8, obvykle až do asi 2 % hmotnosti polymeru. Tělísko může obsahovat od asi 1 do asi 100 mg ve vodě rozpustného polymeru, konkrétněji od asi 5 do asi 50 mg, a obzvláště od asi 5 do asi 20 mg. Medikament je přítomen od asi 0,1 do asi 25 % hmotnosti tělíska.

Nárokované místní použití inhibitorů anhydrázy kyseliny uhličité pro léčbu a prevenci makulárního edemu bylo předmětem studie stanovení, zda kapky TRUSOPT^R byly účinné v léčbě cystoidního makulámího edemu. V dané studii byly osobě s cystoidním makulámím edemem v obou očích podávány oční kapky TRUSOPT^R dvakrát denně jako jediná léčba. V testu fluoresceinové angiografie před léčbou pacient vykazoval v časném přenosu difúzní únik barviva zektetických retinálních kapilár, rozšířený přes posteroidní pól, vyvolávající intenzivní nestře ohraničenou fluorescenci. V průběhu přenosu došlo k zaplnění retinálních foveálních cyst střední velikosti. Po 40 dnech byl pacient podroben fluoresceinové angiografií ke stanovení, zda terapie měla účinek na edem. Poléčebná fluoresceinová angiografie vykázala snížený únik a primárně malé a uzavřené retinální cysty, jakož i zlepšení odečítací rozlišovací schopnosti o čtyři čáry na Snellenově tabulce.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1) =0, nebo

1) vodíku

1. Použití místního inhibitoru anhydrázy kyseliny uhličité pro výrobu oftalmického prostředku k léčbě nebo prevenci makulámího edemu nebo k léčbě nebo prevenci s věkem spojené makulámí degenerace.

45 2. Použití podle nároku 1, kde inhibitor anhydrázy kyseliny uhličité zahrnuje dorzolamid, acetazolamid a methazolamid.

2) =NOR¹², kde R¹² je vodík nebo Ci.3alkyl, a jedna z -CH2- skupin z -(CH2)„- může být substituována-COR⁸, -CH2R⁸, -CH₂COR⁸ nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

2) OR⁵kdeR⁵je

a) vodík

b) Cj ₅alkyl, buď nesubstituovaný nebo substituovaný -OH, nebo

R⁶ /

-N \

R⁷ kde R⁶ a R⁷ jsou nezávisle vodík nebo C, ₅alkyl, nebo spojeny dohromady tvoří heterocyklus s dusíkem, k němuž jsou napojeny, jako je piperidin, morfolin nebo pipe25 razin,

c) C| ₅alkanoyl, buď nesubstituovaný, nebo substituovaný -OH, -NR⁶R⁷, NH-COR⁸nebo -COR⁸, kde R⁸ je -OH, -NR⁶R⁷ nebo Cj^alkoxy,

30 d) -CO-R⁹, kde R⁹ je -NR⁶R⁷ nebo 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklus, jako je pyridyl, imidazolyl, pyrazinyl, thiazolyl, thienyl nebo oxazolyl,

3) -NR⁶R⁷

-9CZ 299509 B6

3. Použití podle nároku 1, kde inhibitor anhydrázy kyseliny uhličité je dorzolamid.

50 4. Použití podle nároku 1, kde inhibitorem anhydrázy kyseliny uhličité je sloučenina obecného vzorce I

-8CZ 299509 B6 (I) kde A spolu se dvěma vodíkovými atomy, označovanými jak a a β je skupina kde

X j e -S-, -SO-, -SO₂- nebo -CH₂10 Y je -S-, -O- nebo -NR³- kde R³ je vodík,

Ci ₃alkyl nebo benzyl, n je 1 nebo 2,

R¹, R², R³, R⁴ jsou nezávisle vybrány z 15

4)-NHR¹⁰, kde R¹⁰je

a) -SO₂NR⁶R⁷,

b) -SO₂NR^h, kde R¹¹ je C,.₅alkyl, nebo

c) -CONR⁶R⁷,

5

5 C _]4alkyl; C, ₄alkoxyamino, Ci_₃alkylamino nebo di-C|.₃alkylamino, a

G je C(=O) nebo SO₂.

5 SO₂NR₅R, kde m je 0-2 a n je 0-2; za předpokladu, že Ri a R₂ nemohou oba být H; nebo R, a R₂mohou být spojeny za tvorby nasyceného kruhu o 5 nebo 6 atomech vybraných z O, S, C nebo N, jenž může být nesubstituovaný nebo případně substituovaný -OH, NR₅R₆, halogenem, Ci^alkoxy, C(=O)R₇, C_{l 6}alkylem, C^alkylem substituovaným případně -OH, NR₅R₆, halogenem, C^alkoxy, C(=O)R₇, Ci ^alkylem nebo na dusíku NR₅R, halogenem, Ci^ alkoxy, ío C(=O)R₇, C]_₆alkylem nebo C₂_6alkylem substituovaným případně -OH, NR₅R, halogenem,

Ci_₄alkoxy nebo C(=O)R₇,

Rsje

15 H, halogen, Ci ₄alkyl, C₁₈alkoxy, C]_₈alkylthiol, C₂_₈alkoxy substituovaný případně -OH, NR₅R₆, halogenem, C, ₄alkoxy nebo C(=O)R₇; Ci^alkyl substituovaný případně R; nebo R] a R₃mohou být spojeny dohromady s uhlíkovými atomy za tvorby kruhu o 5 až 7 členech, v němž řečené uhlíkové atomy mohou být nesubstituovány nebo případně substituovány Rt,

20 Rje

-OH, C^alkyl nesubstituovaný nebo případně substituovaný -OH, NR₅R, halogenem, Ci^alkoxy nebo C(=O)R₇; C] ₄alkoxy; C_{2 4}alkoxy substituovaný případně -OH, NR₅R, halogenem, Ci^alkoxy, nebo C(=O)R₇; NR₅R fenyl nebo heteroaryl, nesubstituovaný nebo případně

25 substituovaný -OH, (CH₂)_nNR₅R, halogenem, C| ₄alkoxy, Ci^halogenalkoxy, C(=O)R₇, S(=O)_mR₈ nebo SO₂NR₅R, kde m je 0-2 a n je 0-2;

za předpokladu, že když R₃ je v pozici 4 a je H nebo halogen, pak Ri a R₂ nejsou H, C.|_₆alkyl případně substituovaný -OH, C]_6alkoxy, C₂_6alkoxykarbonyl, ani nejsou spojeny za tvorby 5-, 630 nebo 7-členného kruhu, nasyceného nebo nenasyceného, složeného z atomů případně vybraných z C, O, S, N, v němž řečený dusík, pokud je nasycen, je případně substituován H nebo C].^alkylem, nebo v němž je řečený uhlík případně substituován C _L ^alkylem, C, ₆alkoxylem nebo OH, a že když R₃ je v pozici 5 a je H, Cl, Br nebo C^alkyl pak ani R] ani R₂ nemohou být H nebo C i^alky 1,

R₅ a R jsou stejné nebo různé ajsou

H, C^alkyl, C^alkyl substituovaný případně -OH, halogenem, C|_₄alkoxy nebo C(=O)R₇; C| ₄alkoxy; C_{2 4}alkoxy substituovaný případně -OH, halogenem, C.] ₄alkoxy, nebo C(=O)R₇;

40 C_{3 7}alkenyl nesubstituovaný nebo substituovaný případně -OH, NR₅R, nebo C, ₄alkoxy; C₃_₇alkynyl nesubstituovaný nebo substituovaný případně -OH, NR₅R, nebo C_t4alkoxy; Ci_₂alkylC]_₃cykloalkyl nebo R₅ a R mohou být spojeny za tvorby kruhu o 5 nebo šesti atomech vybraných z O, S, C nebo N, jenž může být nesubstituován nebo případně substituován na uhlíku OH, (=0), halogenem, C^alkoxy, C(=O)R₇, C^alkylem, Ci_6alkylem případně substituovaným

45 OH, halogenem, C|_₄alkoxy, C(=O)R₇, nebo na dusíku C| ₄alkoxy, C(=O)R₇, S(=O)_mR₈, Ci ₆alkylem nebo C₂__ňalkylem případně substituovaným OH, halogenem, Cj ₄alkoxy, C(=O)R₇, nebo na síře (—O)_m, kde m je 0 - 2,

R?je

Ci_₈alkyl, C_r8alkyl substituovaný případně OH, NR₅R, halogenem nebo C, ₄alkoxy; C_{2 4}alkoxy substituovaný případně OH, NR₅R, halogenem nebo C_h^alkoxy; nebo NR₅R,

Rje

-11 CZ 299509 B6

C|_₄alkyl; C₂^alkyl substituovaný případně OH, NR₅R6, halogenem, C|₄alkoxy nebo C(=O)R₇,

R₉je

5. Použití podle nároku 1, kde inhibitorem anhydrázy kyseliny uhličité je sloučenina obecného vzorce II

Rv-

SOjNHi (II) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde 30 RJe

H, C _]4alkyl, C₂_₄alkyl substituovaný případně -OH, halogenem, C_{4 4}alkoxy nebo C(=O)R₇,

R₂je

H, Cpgalkyl, C_24ialkyl substituovaný případně -OH, NR₅R₆, halogenem, Ci^alkoxy nebo C(=O)R₇; C₃_₇ alkenyl nesubstituovaný nebo případně substituovaný -OH, NR₅R₆, nebo Ci ₄alkoxy; C|..₃ alkyl substituovaný fenylem nebo heteroarylem, jenž může být případně substi-10CZ 299509 B6 tuován -OH, (CH₂)_nNR₅R₆, halogenem, Ci^alkoxy, C^halogenalkoxy, C(=O)R₇, S(=O)_mR8 nebo SO₂NR₅R, kde m je 0-2 a n je 0-2; C₂^alkoxy substituovaný případně NR₅R₆, halogenem, C, ₄alkoxy, nebo C(=O)R₇; fenyl nebo heteroaryl, nesubstituovaný nebo případně substituovaný -OH, (CH₂)_nNR₅R₆, halogenem, C]^alkoxy, C, ₄halogenalkoxy, C(=O)R, S(=O)_mR₈ nebo

5) Ci_₅alkanoyl, buď nesubstituovaný, nebo substituovaný

a) -OR⁵,

b) -CN,

c) -NR⁶R⁷, nebo

d) -COR⁸, ío

6. Použití podle nároku 1, kde inhibitor anhydrázy kyseliny uhličité je vybrán ze sloučenin io obecného vzorce kde R je vybrán z -CH₂CH₃ nebo -CH2CH2CH3 a R¹ je vybrán z CH₃O(CH2)2-₄, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.

6)-SO₂NR^h,

7. Použití podle nároku 1, kde inhibitor anhydrázy kyseliny uhličité je ve formě 0,01 až 5 % 20 roztoku v oftalmologicky přijatelném nosiči. ^{8 * 10}

7) -CONR⁶R⁷, nebo

8. Použití podle nároku 7, kde inhibitor anhydrázy kyseliny uhličité je ve formě 0,5 až 2 % roztoku v oftalmologicky přijatelné nosiči.

25

9. Použití podle nároku 7, kde inhibitor anhydrázy kyseliny uhličité se podává dvakrát denně.

8) -halo, jako je chlor, brom nebo fluor,

R¹ a R², nebo R³ a R⁴, brány dohromady představují dvojnou vazbu,

15 R¹ a R², nebo R³ a R⁴, brány dohromady představují

10. Použití podle nároku 7, kde inhibitorem anhydrázy kyseliny uhličité se podává třikrát denně.

Konec dokumentu