HU227161B1 - Use of carbonic anhydrase inhibitors for the preparation of ophthalmic pharmaceutical compositions treating macular edema - Google Patents
Use of carbonic anhydrase inhibitors for the preparation of ophthalmic pharmaceutical compositions treating macular edema Download PDFInfo
- Publication number
- HU227161B1 HU227161B1 HU9902054A HUP9902054A HU227161B1 HU 227161 B1 HU227161 B1 HU 227161B1 HU 9902054 A HU9902054 A HU 9902054A HU P9902054 A HUP9902054 A HU P9902054A HU 227161 B1 HU227161 B1 HU 227161B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkoxy
- alkyl
- hydroxy
- halogen
- substituted
- Prior art date
Links
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 title claims description 15
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 title claims description 15
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 title claims description 15
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 6
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 title description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical group CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- -1 piperidino, morpholino Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 claims description 8
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 claims description 4
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 26
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 5
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000010408 film Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 229940108420 trusopt Drugs 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 3
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 206010036346 Posterior capsule opacification Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 2
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- VZCFVXZALPZXDN-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;dihydrate Chemical compound [OH3+].[OH3+].[O-]C([O-])=O VZCFVXZALPZXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003986 cell retinal photoreceptor Anatomy 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 2-Thiophenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCZVSXRMYJUNFX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxypropoxy)propoxy]propan-1-ol Chemical compound CC(O)COC(C)COC(C)CO LCZVSXRMYJUNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical class CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020564 Eye injury Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 208000032444 Retinal cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014139 Retinal vascular disease Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- MKRNVBXERAPZOP-UHFFFAOYSA-N Starch acetate Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OC(C)=O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 MKRNVBXERAPZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015125 Sterculia urens Nutrition 0.000 description 1
- 240000001058 Sterculia urens Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYTBPJNGNGMRFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;azane Chemical compound N.N.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O VYTBPJNGNGMRFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229940099238 diamox Drugs 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000012438 extruded product Nutrition 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004377 improving vision Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 231100001032 irritation of the eye Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric borate Chemical compound OB(O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N phenylmercury(.) Chemical class [Hg]C1=CC=CC=C1 DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004262 retinal health Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Eye Examination Apparatus (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A makulaödéma egy duzzanat a retinán, a kritikusan fontos centrális vizuális zónán belül a szem hátsó pólusánál. A nedvesség akkumulációja a retinán belül az idegelemeket megzavarja és megzavarja lokális vérellátásukat a vizuális funkciónak bizonyos alvó állapotát idézve elő ezen a területen. Rendszerint ez a folyamat önfenntartó, de állandó látásakadályozottság gyakran keletkezik. Gyakran a duzzanat hónapokig nem tisztul fel. A duzzanat kialakulásának pontos mechanizmusa és támadásának magyarázata bizonytalan, de valószínűleg bizonyos természetes toxinmetabolitok fontos szerepet játszanak a betegség lefolyásában. A duzzanat adott esetben a műanyag lencsék beépítése után is megjelenik a hályogműtét után, különösen, hogyha a lencsekapszula alsó részén az üvegszerű gél elkülönül az első kamra telített folyadékállományától. A hosszú betegségi állapotot előidéző makulaödéma kialakulása a szürkehályog-műtét után az egyik legkellemetlenebb probléma a szemészetben, és meglehetősen általánosan előforduló állapot.
Először Cox és munkatársai az Arch. Ophthalmol. Vol 106, 1988. szeptember, 1190-95 irodalmi helyen írták le, hogy az orális acetazol-amid (DIAMOX®) a különböző esetekben a krónikus makulaödémát oldani képes. Ebben a tanulmányban 41-ből 16 beteg mutatott reprodukálható választ a gyógyszeres kezelésre, mégpedig részleges vagy teljes ödémafeloldódással és látásélesség-javulással. A terápiás hatás a betegek több mint felénél megnyilvánult, akik öröklött külső retinabetegségekben vagy szivárványhártya-gyulladásban szenvedtek, de egyik beteg sem mutatott primer retinális érrendellenességeket. A további tanulmányokat Cox az acetazol-amiddal végezte (Fishman és munkatársai, Arch. Ophthalmol. 1989, 107:1445-1452 és Chen és munkatársai, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1991; 31:1914-1918) és más kutatók a karbonát-dihidratázgátló metazol-amidot vizsgálták (Fishman és munkatársai, Arch. Ophthalmol. 1993; 111: 1640-1646).
Azok a vizsgálatok, ahol a betegeket acetazolamiddal kezelték, jellegzetesen makulaepitéliás sejtdiszfunkciókat mutattak. Ezek a sejtek, melyek a choroid legbenső rétegéhez vezetnek, villus-szerű képződmények, melyek a retinális fotoreceptorokkal összefonódnak. Ez a flexibilis, de belső kapcsolódás a makulaepitéliás sejtek és a fotoreceptorok között kritikus jelentőséggel bír a retina egészségi állapotában. A fotoreceptorok nagyon aktívak metabolikusan és nagy sebességgel szennyező anyagokat termelnek. A makulaepitéliás villusok jellegzetesen katabolitokat abszorbeálnak, regenerálják a fotomakulákat és tápanyagként szolgálnak, zártan kötődnek a choriocapillaris erek hálózatához. A betegekben a makulaepitélium angiográfiás fluoreszcencia vizsgálata a makulaödémában azt eredményezte, hogy az acetazol-amid-demonstrálta szivárgás történik a fotoreceptorterületen. Ezt a szivárgást az acetazol-amid-kezelés gátolja.
Számos elmélet létezik, hogyan működnek a karbonát-dihidratáz-gátlók (CAI) a makulaödéma esetében, azonban semmilyen konklúziót nem sikerült eddig levonni. Legalább 14 különböző etiológiásan különböző makulaödéma-szubtípus létezik és valószínűleg néhány jobban felelős a topikális CAI kezelés sikerében, mint más típusok. A fentiekben említett tanulmányok bázisa ez a tény.
Létezik számos általános krónikus további megbetegedés is, mely jellegzetesen az irreverzíbilis makuladegenerációnak tudható be. A makuladegeneráció a legáltalánosabb oka a szerzett vakságnak. A külső retinába történő csarnokvíz-beépülés helyett a lipofuszcin erősen akkumulálódik, ez a metabolikus melléktermék akkumulálódik a fotoreceptorok és a retina makula epitélium villusza között. Ezek a beépülések fokozatosan elterjednek és korai patológiás fázisban diszkrét beépülést okoznak, melyet fészek néven ismerünk. A lipofuszcin feltételezhetően beépül az apoptozis folyamat eredményeképpen és megszakítja a fotoreceptorelemeket. A fotoreceptorok celluláris komponensének áradása rendszeresen és állandóan az egészséges retinában végbemegy. A jó retina makula epitéliális metabolizmus általában biztosítja az ilyen katabolikus melléktermék gyors felszívódását. Érdekes megfontolni, hogy a lokális keringés előmozdítása vagy a membrán pH-gradiens stabilizációja visszatartja vagy megelőzi a lipofuszcin beépülését. A fészek nagy számban akkumulálódik és egyesülni kezd a retinafotoreceptorok kiterjedt területén, permanensen szabaddá válik a szomszéd retinális makula epitéliás villusszal. A retinának ezen szekciójára történő ilyen hatás váltja ki a vakságot. A legnagyobb hajlam az öregedő populációkban várható a fészekakkumulációban a látás legcentrálisabb területén, a makulában. A jelenlegi terápiákból hiányzik a szubtantív klinikai tudományos alap, cinktabletta formában próbálnak kezelési eljárást megvalósítani. Azonban ez a kezelési eljárás és/vagy korfüggő makula regenerációs kezelése és/vagy megelőzése a gyakorló orvosok körében még várat magára.
A találmány összefoglalása
Azt találtuk, hogy a karbonát-dihidratáz-gátló (CAI) gyógyszerek osztályába tartozó gyógyszerek, ha topikálisan alkalmazzuk, felhasználhatók a makulaödéma és a korfüggő makuladegeneráció (ARMD) kezelésében és megelőzésében. A CAI magában foglal számos ilyen gyógyszert, mint a dorzolamid, az acetazolamid, a metazolamid és más vegyületek, melyeket a 5,153,192 számú, az 5,300,499 számú, a 4,797,413 számú, a 4,386,098 számú, a 4,416,890 számú és a 4,426,388 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások és a 93/16701 számú függő szabadalmi bejelentés ismertet. Megfontolható az a tény, hogy ezekben az amerikai szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületek - amennyiben topikális szerként formulázhatók - hatásosan alkalmazhatók lennének a fentiekben leírt betegségek kezelése során. A dorzolamid, azaz a S,S-5,6-dihidro-4-etil-amino-6-metil-4Htieno[2,3-b]tiopirán-2-szulfonamid-7,7-dioxid-hidroklorid és annak transzenantiomerje a glaukómával kapcsolatos szemnyomás-növekedés kezelésére használható. A CAI vegyületek aktivitása enzimgátló, karboanhidráz enzimgátló aktivitás formájában manifesztálódik és aka2
HU 227 161 Β1 dályozza a karboanhidráz útján képződött csarnokvízképződés megoszlását. A CAI blokkolja vagy akadályozza a karboanhidráz-gátlás révén történő folyadékbeáramlást. A dorzolamid, amely kereskedelmi nevén mint TRUSOPT® ismeretes, az első topikálisan hatékony klinikailag felhasználható CAI vegyület.
A találmány részletes leírása A jelen találmány tárgya hatékony mennyiségű topikális karboanhidráz-inhibitort tartalmazó szemészeti kompozíció alkalmazása makulaödéma vagy korfüggő makuladegeneráció kezelésére vagy megelőzésére szolgáló, topikális felhasználásra alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására. Nevezetesen, azt találtuk, hogy a dorzolamid makulaödémában szenvedő betegek látását hatásosan javítja.
Közelebbről, makulaödéma és makuladegeneráció kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas topikális gyógyszerkészítmény hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazza, ahol az (I) általános képletben
Y jelentése-S-, -0- vagy -NR3- csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomszámú alkilcsoport vagy benzilcsoport;
A jelentése az a és β szénatomokkal alkotott (a) vagy (b) képletű csoport, ahol
X jelentése -S-, -S0-, -S02- vagy -CH2-; n jelentése 1 vagy 2;
R1, R2, R3, R4 jelentése egymástól függetlenül
1. hidrogénatom,
2. valamely OR5 képletű csoport, ahol R5 jelentése
a) hidrogénatom,
b) 1-5 szénatomszámú alkilcsoport, mely helyettesítetlen vagy hidroxilcsoporttal vagy valamely (c) képletű csoporttal helyettesített, ahol R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomszámú alkilcsoport, vagy R6 és R7 a szomszédos nitrogénatommal együtt egy heterociklusos csoportot, így piperidino-, morfolino- vagy piperazinocsoportot képez,
c) 1-5 szénatomszámú alkanoilcsoport, mely helyettesítetlen vagy -OH, - NR6R7, NH-COR8, vagy -COR8 képletű csoporttal helyettesített, ahol a képletben R8 jelentése -OH, -NR6R7 vagy 1-5 szénatomszámú alkoxicsoport;
d) -CO-R9 képletű csoport, ahol a képletben R9 jelentése -NR6R7 képletű csoport vagy 5 vagy 6 tagú aromás heterociklusos csoport, így piridil-, imidazolil-, pirazinil-, tiazolil-, tienil- vagy oxazolilcsoport;
3. -NR6R7 képletű csoport,
4. -NHR10 képletű csoport, ahol a képletben R10 jelentése
a) -SO2NR6R7 csoport,
b) -SO2R11 képletű csoport, ahol a képletben R11 jelentése 1-5 szénatomszámú alkilcsoport, vagy
c) -CONR6R7 képletű csoport,
5. 1-5 szénatomszámú alkilcsoport, amely helyettesítetlen vagy
a) -OR5 képletű csoporttal,
b) -CN csoporttal,
c) -NR6R7 képletű csoporttal vagy
d) -COR8 képletű csoporttal helyettesített,
6. -SO2R11 képletű csoport,
7. -SO2NR6R7 képletű csoport, vagy
8. halogénatom, így klóratom, brómatom vagy fluoratom;
R1 és R3 vagy R2 és R4 együttesen kettős kötést képvisel;
R1 és R2 vagy R3 és R4 együttesen
1. -Ovagy
2. =NOR12 képletű csoport, ahol a képletben R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomszámú alkilcsoport; és a -(CH2)n képletű csoportok egyik -CH2- képletű csoportja adott esetben -COR8 képletű csoporttal, -CH2R8 képletű csoporttal vagy -CH2COR8 képletű csoporttal helyettesített.
Az (I) általános képletű vegyületeket és előállítási eljárásukat a 4,797,413 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.
A találmány továbbá magában foglalja hatóanyagként a (II) általános képletű tiofén-szulfonamidot vagy ezen vegyület gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó topikális gyógyszerkészítmények előállítását, ahol a (II) általános képletben
R-ι jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy C(=0)R7 képletű csoporttal helyettesített 2-4 szénatomszámú alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom; 1-8 szénatomszámú alkilcsoport; adott esetben hidroxilcsoporttal, -NR5R6 képletű csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy -C(=0)R7 képletű csoporttal helyettesített 2-8 szénatomszámú alkilcsoport; adott esetben hidroxilcsoporttal, -NR5R6 képletű csoporttal vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített 3-7 szénatomszámú alkenilcsoport; adott esetben hidroxilcsoporttal, -NR5R6 képletű csoporttal vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített 3-7 szénatomszámú alkinilcsoport; fenilcsoporttal vagy heteroarilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, ahol a heteroarilcsoport adott esetben hidroxilcsoporttal, -C(H2)nNR5R6 képletű csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal,
1- 4 szénatomszámú halogén-alkoxi-csoporttal, -C(=0)R7 képletű csoporttal, -S(=O)mR8 képletű csoporttal vagy -SO2NR5R6 képletű csoporttal helyettesített, ahol m jelentése 0-2 és n jelentése 0-2; adott esetben -NR5R6 képletű csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy -C(=0)R7 képletű csoporttal helyettesített
2- 4 szénatomszámú alkoxicsoport; adott esetben hidroxilcsoporttal, -(CH2)nNR5R6 képletű csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxi3
HU 227 161 Β1 csoporttal, 1-4 szénatomszámú halogén-alkoxicsoporttal, -C(=O)R7 képletű csoporttal, -S(=O)mR8 képletű csoporttal vagy -SO2NR5R6 képletű csoporttal, ahol a képletben m jelentése 0-2 és n jelentése 0-2, helyettesített heteroarilcsoport vagy fenilcsoport;
azzal a feltétellel, hogy
Rí és R2 jelentése egyidejűleg nem lehet hidrogénatom, vagy
R-ι és R2 5 vagy 6 tagú, oxigén-, kén-, szén- vagy nitrogéntartalmú telített gyűrűt alkothat, mely adott esetben a szénatomon hidroxilcsoporttal, -NR5R6 képletű csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal, -C(=O)R7 képletű csoporttal, 1-6 szénatomszámú alkilcsoporttal vagy adott esetben hidroxilcsoporttal, -NR5R6 képletű csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal, -C(=O)R7 képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, vagy amely a nitrogénatomon -NR5R6 képletű csoporttal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal, -C(=O)R7 képletű csoporttal, 1-6 szénatomszámú alkilcsoporttal vagy adott esetben hidroxilcsoporttal, -NR5R6 képletű csoporttal, halogénatommal,
1- 4 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy -C(=O)R7 képletű csoporttal helyettesített
2- 6 szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített;
R3 jelentése hidrogénatom; halogénatom; 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; 1-8 szénatomszámú alkoxicsoport; 1-8 szénatomszámú alkil-tio-csoport; adott esetben hidroxilcsoporttal, -NR5R6 képletű csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy -C(=O)R7 képletű csoporttal helyettesített 2-8 szénatomszámú alkoxicsoport; adott esetben R4 csoporttal helyettesített 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; vagy R-| és R3 együttesen a szénatommal 5-7 tagú gyűrűt képez, ahol a szénatomok helyettesítetlenek vagy adott esetben R4 csoporttal helyettesítettek;
R4 jelentése hidroxilcsoport; adott esetben hidroxilcsoporttal, -NR5R6 képletű csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy -C(=O)R7 képletű csoporttal helyettesített 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport; 2-4 szénatomszámú alkoxicsoport, mely adott esetben hidroxilcsoporttal, -NR5R6 képletű csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy -C(=O)R7 képletű csoporttal helyettesített; vagy -NR5R6 csoport; fenilcsoport, vagy adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú halogén-alkil-oxi-csoporttal, -C(=O)R7 képletű csoporttal, S(=O)mR8 képletű csoporttal, SO2NR5R6 képletű csoporttal, -(CH2)nNR5R6 képletű csoporttal vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített heteroarilcsoport, ahol a képletben m jelentése 0-2 és n jelentése 0-2;
azzal a feltétellel, hogy ha R3 szubsztituens a 4 pozícióban van és jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, akkor R·, és R3 jelentése hidrogénatomtól, adott esetben hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy 2-6 szénatomszámú alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomszámú alkilcsoporttól eltérő; és nem képezhetnek 5, 6 vagy 7 tagú telített vagy telítetlen gyűrűt, mely gyűrű szénatomot, oxigénatomot, kénatomot, nitrogénatomot foglal magában, ahol a nitrogénatom telített gyűrű esetében hidrogénatommal vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoporttal adott esetben helyettesített vagy ahol a szénatom adott esetben 1-6 szénatomszámú alkilcsoporttal, 1-6 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített, és ha R3 az 5-pozícióban foglal helyet és jelentése hidrogénatom, klóratom, brómatom vagy 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, akkor sem R1; sem R2 jelentése nem lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
R5 és R6 jelentése azonos vagy egymástól eltérő és jelentésük hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy -C(=O)R7 képletű csoporttal helyettesített
2- 4 szénatomszámú alkilcsoport; 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport; adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy C(=O)R7 képletű csoporttal helyettesített 2-4 szénatomszámú alkoxicsoport;
3- 7 szénatomszámú alkenilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített; -NR5R6 képletű csoport, vagy 1-4 szénatomszámú alkil-oxicsoport; adott esetben hidroxilcsoporttal, -NR5R6 képletű csoporttal vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített 3-7 szénatomszámú alkinilcsoport; 1-2 szénatomszámú alkilcsoport; 1-3 szénatomszámú cikloalkilcsoport; vagy az R5 és R6 együtt 5 vagy 6 tagú gyűrűt képez, mely gyűrű oxigénatomot, kénatomot, szénatomot vagy nitrogénatomot foglal magában és adott esetben a szénatom hidroxilcsoporttal, (=0) atommal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal, C(=O)R7 képletű csoporttal, 1- 6 szénatomszámú alkilcsoporttal, vagy olyan 1-6 szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített, mely adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal, C(=O)R7 képletű csoporttal helyettesített; vagy a nitrogénatomon 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal, -C(=O)R7 képletű csoporttal, -S(=O)mR8 képletű csoporttal, 1-6 szénatomszámú alkilcsoporttal vagy olyan 2-6 szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített, mely adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal, C(=O)R7 képletű csoporttal helyettesített; vagy a kénatomon (=O)m képletű csoporttal helyettesített, ahol a képletben m jelentése 0-2;
R7 jelentése 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, mely adott esetben hidroxilcsoporttal, -NR5R6 képletű csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy C(=O)R9 képletű csoporttal
HU 227 161 Β1 helyettesített; 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport; adott esetben -NR5R6 képletű csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített 2-4 szénatomszámú alkoxicsoport; vagy NR5R6 képletű csoport;
R8 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; hidroxilcsoporttal, -NR5R6 képletű csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy C(=O)R7 képletű csoporttal adott esetben helyettesített 2-4 szénatomszámú alkilcsoport;
Rg jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; 1-4 szénatomszámú alkoxi-amino-csoport, 1-3 szénatomszámú alkil-amino-csoport vagy di-(1 —3 szénatomszámú alkil-amino)-csoport; és
G jelentése -C(=O) csoport vagy SO2 csoport.
A (II) általános képletű vegyületeket és azok előállítási eljárását a 5,153,192 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.
Előnyös (II) általános képletű vegyületek a (Ha) általános képletű vagy a (llb) általános képletű vegyületek, ahol a képletekben R jelentése -CH2CH3 csoport vagy -CH2CH2CH3 csoport és R1 jelentése CH3O(CH2)2_4 képletű csoport vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
A jelen találmány azon a felismerésen alapul, hogy a CAI vegyületek topikálisan alkalmazva oldják a különböző okok kiváltotta makulaödémákat. Azt találtuk, hogy a betegek látásélessége gyorsan növekszik, nagyobb számú beteg volt képes a standard olvasótábla olvasására 40 nappal a CAI vegyületekkel történő topikális kezelés után.
A kutatásokat TRUSOPT® elnevezésű készítménnyel végeztük, mely egy különösen ismert karbonanhidráz-inhibitort tartalmaz. Ez a vegyület a 4,797,413 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint alkalmas a szembelnyomás csökkentésére.
Az alkalmazott CAI vegyületeket topikális szemészeti gyógyszerkészítmény formájában adagoljuk, így például oldat formájában, cseppben visszük fel a szemre. Topikális alkalmazás során adagolhatjuk még a készítményt kenőcs vagy szilárd inzert készítmény formájában is. Az ezen vegyületeket magában foglaló készítmények adott esetben 0,01-5%, különösen előnyösen 0,5-2% hatóanyagot tartalmaznak. A magasabb dózisok, például a 10%-os dózis vagy az alacsonyabb dózisok növekvő véráramlási sebességértékeknél is hatékonyak. A napi egyszeri dózis 0,001-5,0 mg, előnyösen 0,005-2,0 mg, és különösen előnyösen 0,005-1,0 mg találmány szerinti vegyület a szemészeti alkalmazásban.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények általában valamely nem toxikus gyógyászatilag elfogadható szerves vivőanyagot vagy nem toxikus gyógyászatilag elfogadható szervetlen vivőanyagot is tartalmaznak. Jellegzetes gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok például a víz, a víz és a vízzel elegyedő oldószerek keveréke, mint a kis szénatomszámú alkanolok vagy aralkanolok, a növényi olajok, a polialkilénglikolok, a petróleumalapú gél, az etil-cellulózok az etil-oleát, a karboximetil-cellulóz, a poli(vinil-pirrolidon), az izopropil-mirisztát és más szokásosan alkalmazható gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok. A gyógyszerkészítmények adott esetben ezen túlmenően nem toxikus anyagokat, így emulgeálószereket, konzerválószereket, nedvesítőszereket, testanyagokat és hasonló vegyületeket, például polietilénglikol 200-at, 300-at, 400-at és 600-at, karbowax 1000-et, 1500-at, 4000-et, 6000-et és 10 000-et tartalmaznak, továbbá bakteriális összetevőket, így kvaterner ammóniumvegyületeket, fenil-higanysókat, melyek hidegen sterilizáló tulajdonságokkal rendelkeznek és nem irritáló tulajdonságai folytán timerozált, metil- és propil-parabént, benzil-alkoholt, feniletanolt, puffer hatóanyagokat, így nátrium-borátot, nátrium-acetátot, glukonátpufferokat, és más szokásos összetevőket, így szorbitán-monolaurátot, trietanolamint, oleátot, polioxi-etilén-szorbitánt, monofalmitilátot, dioktil-nátrium-szulfoszukcinátot, monotio-glicerint, tioszorbitolt, etilén-diamin-tetraecetsavat és hasonló vegyületeket foglalnak magukban. Továbbá más megfelelő szemészeti vehikulumokat is használhatunk jelen célra, mint például szokásos foszfátpuffer vehikulumrendszereket, izotonikus bórsavvehikulumokat, izotónikus nátrium-klorid-vehikulumokat vagy izotónikus nátrium-borát-vehikulumokat és hasonló vegyületeket. A gyógyszerkészítményt adott esetben szilárd inzert formájában készítjük, például ha szilárd, vízben oldható polimereket alkalmazunk az ilyen készítmények előállítása során.
Az inzert céljára felhasznált polimer adott esetben bármely vízoldható nem toxikus polimer lehet, például cellulózszármazékok, így a metil-cellulóz, nátriumkarboxi-metil-cellulóz (hidroxil-magas szénatomszámú alkil-cellulóz), hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, az akrilátok, így a poliakrilsav sók, az etil-akrilátok, a poliaktilamidok, a természetes anyagok, így a zselatin, az alginátok, a pektinek, a tragakant, a karaya, a kondrus, az agar, az akácia; a keményítőszármazékok, így a keményítő-acetát, a hidroxi-metil-keményítő-éterek, a hidroxi-propil-keményítő, továbbá a szintetikus származékok, így a poli(vinil-pirrolidon), a polivinil-metil-éter, a polietilénoxid, a semleges karbopol és a xantángumi és ezen polimerek keverékei.
Előnyösen a szilárd inzerteket cellulózszármazékokból, így metil-cellulózból, hidroxi-etil-cellulózból, hidroxi-propil-cellulózból vagy hidroxi-propil-metilcellulózból vagy más szintetikus anyagból így poli(vinilalkohol)-ból, poli(vinil-pirrolidon)-ból, polietilén-oxidból vagy polivinil-metil-éterből állítjuk elő. Az inzert előállítás céljára előnyösen használt polimer, a hidroxi-propilcellulóz különböző polimerformákban hozzáférhető, valamennyi forma alkalmas az ilyen találmány szerinti inzert készítmények előállítására. Ilyen termékeket hoz forgalomba a Hercules, Inc, Wilmington, Delaware a KLUCEL™, így KLUCEL HF, HWF, MF, GF, JF, LF és EF védjegyzett név alatt, mely szerek egy élelmiszeripari és gyógyszeripari felhasználásra különösen alkalmasak. Ezen polimerek molekulatömege a jelen leírásban említett célokra adott esetben legalább
HU 227 161 Β1
000-1 000 000 vagy több. Hasonlóan az etién-oxidpolimer 5 000 000 vagy nagyobb molekulasúllyal rendelkezik, előnyösen a 100 000-5 000 000 molekulatömeg alkalmazható. Továbbá például a POLYOX™, melynek forgalmazója az Union Carbide Co., adott esetben 50 000-5 000 000 molekulatömeg vagy ennél magasabb tömegben, előnyösen 3 000 000-4 000 000 molekulatömegben alkalmazható. Más specifikus polimerkötést is használhatunk, ilyen a poli(vinil-pirrolidon), 10 000-1 000 000 molekulatömeggel, vagy ennél magasabb molekulatömeg-értékkel, előnyösen 350 000 molekulatömeg-értékkel, különösen előnyösen 20 000-60 000 molekulatömeggel; a 30 000-1 000 000 vagy annál nagyobb molekulatömeggel, különösen előnyösen 400 000 molekulatömeggel és legelőnyösebben 100 000-200 000 molekulatömeggel rendelkező poli(vinil-alkohol); a hidroxipropil-metil-cellulóz 10 000-1 000 000 vagy annál nagyobb molekulatömeggel, előnyösen 200 000 molekulatömeggel, különösen előnyösen 80 000-125 000 molekulatömeggel; a metil-cellulóz 10 000-1 000 000 molekulatömeggel vagy annál magasabb molekulatömegértékkel, előnyösen 200 000 molekulatömeggel és különösen előnyösen 50 000-100 000 molekulatömeggel és a CARBOPOL™ (karboxi-vinil-polimer) (B. F. Goodrich and Co.) 934,940 és 941 jelzett tisztasággal.
Fentiekből látható, hogy a polimerek típusa és molekulatömege a találmány szerinti készítmény előállítása céljára nem jellegzetes. Bármely vízoldható polimert használhatunk, mely átlagos molekulasúllyal rendelkezik, és a polimer oldódása után bármely kívánt időtartamig gyógyszerként használható. Az inzertek ennek következtében eleget tesznek a hatóanyag visszatartásának és a megfelelő hatás kifejtésének a szemben a kívánt periódusban. Az inzert formája négyszög alakú, ovális, kerek, szemi-ovális, gombóc alakú, 1/4 hold alakú és hasonló alakzatok. Előnyösen az inzert rúd formájú, gombóc formájú vagy ovális vagy 1/4 hold alakú inzert. Az inzertet adott esetben könnyen előállíthatjuk például a hatóanyag és a polimer valamely alkalmas oldószerben történő oldásával és az oldat bepárlása után vékony polimerfilmet kapunk, melyet megfelelő méretűre felvágva az inzerthez jutunk. Más eljárás szerint az inzertet oly módon állítjuk elő, hogy a polimert és a hatóanyagot melegítjük és a kapott olvadt keveréket vékony filmmé formáljuk. Előnyösen az inzertet olvasztással vagy extrudálással állítjuk elő, melyek a szakirodalomból jól ismertek. Az olvadék és extrudált terméket részekre vágjuk a szembe történő adagolás céljára alkalmas méretben. Az inzert bármely alkalmas, a szembe könnyen elhelyezhető méretű lehet. Például öntéssel vagy nyomással olvadékfilmeket állíthatunk elő, melynek a vastagsága körülbelül 0,25 mm-15,0 mm, melyet felszabdalva az alkalmas méretű inzertet kapjuk. A szögletes szegmenseket az öntéssel vagy filmnyomással előállított és a kívánt körülbelül 0,5-1,5 vastagságú filmekből kívánt méretűre kivágva nyerjük, mégpedig szögletes lemezek esetében 4x5x20 mm méretet vagy ovális esetében ennek megfelelő méretet előállítva. Hasonlóan eljárva az extrudált rudak átmérője körülbelül 0,5-1,5 mm, melyet alkalmas részecskékre vágva kívánt mennyiségű polimert kapjuk. Például 1,0-1,5 mm rúdátmérő és 20 mm rúdhosszúságot sikeresnek találtunk. Az inzerteket adott esetben közvetlenül olvadékinjekcióval állítjuk elő. Előnyösen a szemészeti inzertek a találmány szerinti hatóanyagot magában foglalva úgy állítjuk elő, hogy azok simák legyenek és ne tartalmazzanak éles sarkokat és éleket, melyek a szem sérülését okoznák. így az inzert simaság és a sarkok vagy szélek megfelelő minősítéséhez ad szubjektív határt, mely eleget tesz annak a követelménynek, hogy a szem irritálása nélkül kerüljön az szemészeti felhasználásra.
A szemészeti inzertek ezenkívül lágyítókat, puffereket és konzerválószereket is tartalmaznak. A lágyítóként erre a célra természetesen a lakrimális folyadékban teljesen oldódó folyadékokat alkalmazunk. Ilyen alkalmas lágyítók a víz, a polietilénglikol, a propilénglikol, a glicerin, a trimetirol-propán, a di- és tripropilénglikol, a hidroxil-propil-szacharóz és hasonló vegyületek. Jellegzetesen az ilyen lágyítók, melyek a szemészeti inzertekben foglalnak helyet, mennyisége 1-30 tömeg%. Különösen előnyös lágyító a víz, mely legalább körülbelül 5%-40% mennyiségben van jelen. A gyakorlatban a körülbelül 10-20% víztartalom előnyösen használható az adagolás és a kívánt simaság és inzert rugalmasság beállítása érdekében.
A szilárd gyógyszerkészítményt vízzel érintkeztetve lágyítjuk, míg a termék, mely levegővel érintkezve legalább 40% relatív nedvességtartalommal rendelkezik, legalább körülbelül 5% vizet vesz fel és puhábbá és rugalmasabbá válik. Előnyös megvalósítás során a levegő relatív nedvességtartalma körülbelül 60-99% és a vízzel való érintkeztetést addig folytatjuk, míg a termékben jelen lévő víz mennyisége körülbelül 10-20%.
Alkalmas vízoldható konzerválószerek, melyeket az inzertekben adott esetben alkalmazunk, a nátrium-biszulfát, a nátrium-tioszulfát, az aszkorbát, a benzalkonium-klorid, a klór-butanol, a timerozál, a fenil-higanyacetát, a fenil-higany-borát, a parabének, a benzil-alkohol és a fenil-etanol. Ezeket a szereket adott esetben körülbelül 0,001-5 tömeg%, előnyösen körülbelül 0,1-2 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk a szilárd inzertre vonatkoztatva.
Alkalmas vízoldható pufferek az alkáli- és az alkáliföld-karbonátok, a foszfátok, a bikarbónátok, a citrátok, a borátok és a hasonló vegyületek, így a nátrium-foszfát, a citrát, a borát, az acetát, a bikarbónát és karbonát. Ezeket a szereket olyan mennyiségben használjuk, hogy a rendszer pH-értéke körülbelül 5,5-8,0 körüli érték, előnyösen körülbelül 7-8 érték legyen, mely értéket 2 tömeg% polimer beállításával valósítjuk meg. Az inzert adott esetben 1 mg-100 mg vízben oldódó polimert, különösen előnyösen körülbelül 5-50 mg, legelőnyösebben körülbelül 5-20 mg polimert tartalmaz. A hatóanyag-tartalom 0,1-25 tömeg% az inzert tömegére vonatkoztatva.
A topikális karbonanhidráz-gátlók hatásosságának megállapítására makulaödéma kezelésére és megelőzésére TRUSOPT® cseppeket használtunk és vizsgál6
HU 227 161 Β1 tűk, hogy hatékonyak-e a cisztikus makulaödéma esetén. A kísérlet során a mindkét szemben lévő cisztikus makulaödémát TRUSOPT® szemcseppek napi kétszeri adásával kezeltük monoterápiaként. A fluoreszcens angiográfiás előkezelés során a betegek korai átjárást mutattak a diffúz szem-belsöfolyadék átjárás során az ektatikus retinakapillárisokba szétszóródva a szem poszterior pólusánál intenzív elmosódott fluoreszcenciát indukálva. A középidőben a középméretű retina központjával kapcsolatos ciszták feltöltődése történt. 40 nap elteltével a beteget fluoreszcens angiográfiás vizsgálatnak vetettük alá annak meghatározására, hogy a terápia hatékonynak bizonyult-e az ödéma kezelésére. A fluoreszcens angiográfia utóvizsgálat azt mutatja, hogy a folyadékszivárgás és az elsődlegesen kicsi és tömörített aggregátumú retinális ciszták keletkezése is csökkent, és a látásélesség a Snellen-olvasótáblán négysoros javulást mutatott.
Claims (12)
1- 6 szénatomszámú alkilcsoporttal vagy olyan
1- 4 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy -C(=O)R7 képletű csoporttal helyettesített
1) =Ovagy
1) hidrogénatom,
1. Hatékony mennyiségű topikális karboanhidrázinhibitort tartalmazó szemészeti kompozíció alkalmazása makulaödéma vagy korfüggő makuladegeneráció kezelésére vagy megelőzésére szolgáló, topikális felhasználásra alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
2- 4 szénatomszámú alkilcsoport; 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport; adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy C(=O)R7 képletű csoporttal helyettesített 2-4 szénatomszámú alkoxicsoport;
2- 6 szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített, mely adott esetben hidroxilcsoporttal, -NR5R6 képletű csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy -C(=O)R7 képletű csoporttal helyettesített;
R3 jelentése hidrogénatom; halogénatom; 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; 1-8 szénatomszámú alkoxicsoport; 1-8 szénatomszámú alkil-tio-csoport; adott esetben hidroxilcsoporttal, -NR5R6 képletű csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy -C(=O)R7 képletű csoporttal helyettesített 2-8 szénatomszámú alkoxicsoport; adott esetben R4 csoporttal helyettesített 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; vagy R.| és R3 együttesen további szénatomokkal együtt 5-7 tagú gyűrűt képez, ahol a szénatomok adott esetben R4 csoporttal helyettesítettek;
R4 jelentése hidroxilcsoport; adott esetben hidroxilcsoporttal, -NR5R6 képletű csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy -C(=O)R7 képletű csoporttal helyettesített 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport; 2-4 szénatomszámú alkoxicsoport, mely adott esetben hidroxilcsoporttal, -NR5R6 képletű csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy -C(=O)R7 képletű csoporttal helyettesített; vagy -NR5R6 csoport; fenilcsoport, vagy adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú halogén-alkil-oxi-csoporttal, -C(=O)R7 képletű csoporttal, S(=O)mR8 képletű csoporttal, SO2NR5R6 képletű csoporttal, -(CH2)nNR5R6 képletű csoporttal vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített heteroarilcsoport, ahol a képletben m jelentése 0-2 és n jelentése 0-2;
azzal a feltétellel, hogy ha R3 szubsztituens a 4 pozícióban van és jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, akkor R·, és R2 jelentése hidrogénatomtól, adott esetben hidroxilcsoporttal, 1-6 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy 2-6 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomszámú alkilcsoporttól eltérő; és jelentése 5, 6 vagy 7 tagú telített vagy telítetlen gyűrűtől is eltérő, mely gyűrű szénatomot, oxigénatomot, kénatomot, nitrogénatomot foglal magában, ahol a nitrogénatom telített gyűrű esetében hidrogénatommal vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoporttal adott esetben helyettesített vagy ahol a szénatom adott esetben 1-6 szénatomszámú alkilcsoporttal, 1-6 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített, és ha R3 az 5-pozícióban foglal helyet és jelentése hidrogénatom, klóratom, brómatom vagy 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, akkor R1 és R2 jelentése hidrogénatomtól vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttól eltérő;
R5 és R6 jelentése azonos vagy egymástól eltérő és jelentésük hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy -C(=O)R7 képletű csoporttal helyettesített
2- 4 szénatomszámú alkoxicsoport; adott esetben hidroxilcsoporttal, -(CH2)nNR5R6 képletű csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomszámú halogén-alkoxicsoporttal, -C(=O)R7 képletű csoporttal, -S(=O)mR8 képletű csoporttal vagy -SO2NR5R6 képletű csoporttal, ahol a képletben m jelentése 0-2 és n jelentése 0-2, helyettesített heteroarilcsoport vagy fenilcsoport;
azzal a feltétellel, hogy ha R-| jelentése hidrogénatom akkor R2 jelentése ettől eltérő, és ha R2 hidrogénatom akkor R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy
R-i és R2 5 vagy 6 tagú, oxigén-, kén-, szén- vagy nitrogéntartalmú telített gyűrűt alkothat, mely adott esetben a szénatomon hidroxilcsoporttal, -NR5R6 képletű csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal, -C(=O)R7 képletű csoporttal, 1-6 szénatomszámú alkilcsoporttal vagy olyan 1-6 szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált, mely adott esetben hidroxilcsoporttal, -NR5R6 képletű csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal, -C(=O)R7 képletű csoporttal helyettesített; vagy jelentése a nitrogénatomon -NR5R6 képletű csoporttal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal, -C(=O)R7 képletű csoporttal,
2) =NOR12 képletű csoport, ahol a képletben R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomszámú alkilcsoport; és a -(CH2)n- képletű csoportok egyik -CH2- csoportja adott esetben -COR8 képletű csoporttal, -CH2R8 képletű csoporttal vagy -CH2COR8 képletű csoporttal helyettesített.
2) valamely OR5 képletű csoport, ahol R5 jelentése
a) hidrogénatom,
b) 1-5 szénatomszámú alkilcsoport, mely helyettesítetlen vagy hidroxilcsoporttal vagy valamely (c) képletű csoporttal helyettesített, ahol R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomszámú alkilcsoport, vagy R6 és R7 a szomszédos nitrogénatommal együtt egy heterociklusos csoportot, így piperidino-, morfolino- vagy piperazinocsoportot képez,
c) 1-5 szénatomszámú alkanoilcsoport, mely helyettesítetlen vagy -OH, - NR6R7, NH-COR8, vagy -COR8 képletű csoporttal helyettesített, ahol a képletben R8 jelentése -OH, -NR6R7 vagy 1-5 szénatomszámú alkoxicsoport;
d) -CO-R9 képletű csoport, ahol a képletben R9 jelentése -NR6R7 képletű csoport vagy
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a karboanhidráz-inhibitor valamely (I) általános képletű vegyület vagy ennek valamely gyógyászatilag elfogadható sója, ahol az (I) általános képletben
Y jelentése-S-, -0- vagy -NR3- csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomszámú alkilcsoport vagy benzilcsoport;
A jelentése az a és β szénatomokkal alkotott (a) vagy (b) képletű csoport, ahol
X jelentése -S-, -SO-, -SO2- vagy -CH2-; n jelentése 1 vagy 2;
R1, R2, R3, R4 jelentése egymástól függetlenül
3- 7 szénatomszámú alkenilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített; -NR5R6 képletű csoport, vagy 1-4 szénatomszámú alkil-oxicsoport; adott esetben hidroxilcsoporttal, -NR5R6 képletű csoporttal vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített 3-7 szénatomszámú alkinilcsoport; 1-2 szénatomszámú alkilcsoport, 1-3 szénatomszámú cikloalkilcsoport; vagy az R5 és R@ együtt 5 vagy 6 tagú gyűrűt képez, mely gyűrű oxigénatomot, kénatomot, szénatomot vagy nitrogénatomot foglal magában és adott esetben a szénatom hidroxilcsoporttal, (=0) atommal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal, C(=O)R7 képletű csoporttal, 1-6 szénatomszámú alkilcsoporttal, vagy olyan 1-6 szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített, mely adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal, C(=O)R7 képletű csoporttal helyettesített; vagy a nitrogénatomon 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal, -C(=O)R7 képletű csoporttal, -S(=O)mR8 képletű csoporttal, 1-6 szénatomszámú alkilcsoporttal vagy olyan 2-6 szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített, mely adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal, C(=O)R7 képletű csoporttal
HU 227 161 Β1 helyettesített; vagy a kénatomon (=O)m képletű csoporttal helyettesített, ahol a képletben m jelentése 0-2;
R7 jelentése 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, mely adott esetben hidroxilcsoporttal, -NR5R6 képletű csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy C(=O)R9 képletű csoporttal helyettesített; 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport; adott esetben -NR5R6 képletű csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített 2-4 szénatomszámú alkoxicsoport; vagy NR5R6 képletű csoport;
R8 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; hidroxilcsoporttal, -NR5R6 képletű csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy C(=O)R7 képletű csoporttal adott esetben helyettesített 2-4 szénatomszámú alkilcsoport;
R9 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; 1-4 szénatomszámú alkoxi-amino-csoport, 1-3 szénatomszámú alkil-amino-csoport vagy di-(1 —3 szénatomszámú alkil-amino)-csoport; és
G jelentése -C(=O) csoport vagy SO2 csoport.
3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a karboanhidráz-inhibitor valamely (II) általános képletű vegyület, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója, ahol a (II) általános képletben
R·! jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal, vagy C(=0)R7 képletű csoporttal helyettesített 2-4 szénatomszámú alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom; 1-8 szénatomszámú alkilcsoport; hidroxilcsoporttal, -NR5R6 képletű csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy -C(=0)R7 képletű csoporttal helyettesített 2-8 szénatomszámú alkilcsoport; adott esetben hidroxilcsoporttal, -NR5R6 képletű csoporttal vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített 3-7 szénatomszámú alkenilcsoport; adott esetben hidroxilcsoporttal, -NR5R6 képletű csoporttal vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített 3-7 szénatomszámú alkinilcsoport; fenilcsoporttal vagy heteroarilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, ahol a heteroarilcsoport adott esetben hidroxilcsoporttal, -(CH2)nNR5R6 képletű csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomszámú halogén-alkoxi-csoporttal, -C(=0)R7 képletű csoporttal, -S(=O)mR8 képletű csoporttal vagy-SO2NR5R6 képletű csoporttal helyettesített,
HU 227 161 Β1 ahol m jelentése 0-2 és n jelentése 0-2; adott esetben -NR5R6 képletű csoporttal, halogénatommal,
3) -NR6R7 képletű csoport,
4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a karboanhidráz-inhibitor valamely (Ha) vagy (llb) általános képletű vegyület, ahol a képletekben R jelentése -CH2CH3 vagy -CH2CH2CH3 csoport és
R1 jelentése CH3O(CH2)2_4 képletű csoport, vagy azok valamely gyógyászatilag elfogadható sói.
4) -NHR10 képletű csoport, ahol a képletben R10 jelentése
a) -SO2NR6R7 csoport,
b) -SO2R11 képletű csoport, ahol a képletben R11 jelentése 1-5 szénatomszámú alkilcsoport, vagy
c) -CONR6R7 képletű csoport,
5. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a karboanhidráz-inhibitor dorzolamid, acetazolamid vagy metazolamid.
5) 1-5 szénatomszámú alkilcsoport, amely helyettesítetlen vagy
a) -OR5 képletű csoporttal,
b) -CN csoporttal,
c) -NR6R7 képletű csoporttal vagy
d) -COR8 képletű csoporttal helyettesített,
5 vagy 6 tagú aromás heterociklusos csoport, így piridil-, imidazolil-, pirazinil-, tiazolil-, tienil- vagy oxazolilcsoport;
6. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a karboanhidráz-inhibitor dorzolamid.
6) -SO2R11 képletű csoport,
7. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely korfüggő makuladegeneráció kezelésére vagy megelőzésére használható.
7) -SO2NR6R7 képletű csoport, vagy
8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a karboanhidráz-inhibitor dorzolamid, acetazolamid vagy metazolamid.
8) halogénatom, így klóratom, brómatom vagy fluoratom;
R1 és R3 vagy R2 és R4 együttesen kettős kötést képvisel;
R1 és R2 vagy R3 és R4 együttesen
9. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a karboanhidráz-inhibitor dorzolamid.
10. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a karboanhidráz-inhibitor egy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület.
11. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a karboanhidráz-inhibitor egy 3. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyület.
12. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a karboanhidráz-inhibitor egy (Ha) vagy (llb) általános képletű vegyület, ahol a képletekben
R jelentése -CH2CH3 vagy -CH2CH2CH3 csoport és
R1 jelentése CH3O(CH2)2_4 képletű csoport, vagy azok valamely gyógyászatilag elfogadható sói.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1225096P | 1996-02-26 | 1996-02-26 | |
| GBGB9605642.9A GB9605642D0 (en) | 1996-03-18 | 1996-03-18 | Treatment of macular edema |
| PCT/US1997/002874 WO1997030704A2 (en) | 1996-02-26 | 1997-02-25 | Use of carbonic anhydrase inhibitors for treating macular edema |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9902054A1 HUP9902054A1 (hu) | 2000-03-28 |
| HUP9902054A3 HUP9902054A3 (en) | 2001-07-30 |
| HU227161B1 true HU227161B1 (en) | 2010-09-28 |
Family
ID=26308946
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9902054A HU227161B1 (en) | 1996-02-26 | 1997-02-25 | Use of carbonic anhydrase inhibitors for the preparation of ophthalmic pharmaceutical compositions treating macular edema |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0954305B9 (hu) |
| JP (1) | JP4392481B2 (hu) |
| KR (1) | KR100471586B1 (hu) |
| CN (1) | CN1225582A (hu) |
| AT (1) | ATE239468T1 (hu) |
| AU (1) | AU727565B2 (hu) |
| BG (1) | BG64525B1 (hu) |
| BR (1) | BR9707674A (hu) |
| CA (1) | CA2247063C (hu) |
| CZ (1) | CZ299509B6 (hu) |
| DE (1) | DE69721824T2 (hu) |
| DK (1) | DK0954305T3 (hu) |
| EA (1) | EA001681B1 (hu) |
| EE (1) | EE03804B1 (hu) |
| ES (1) | ES2199348T4 (hu) |
| HU (1) | HU227161B1 (hu) |
| IL (1) | IL125912A0 (hu) |
| IS (1) | IS2053B (hu) |
| MX (1) | MXPA98006961A (hu) |
| NO (1) | NO320043B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ331843A (hu) |
| PT (1) | PT954305E (hu) |
| SK (1) | SK284371B6 (hu) |
| TR (1) | TR199801665T2 (hu) |
| WO (1) | WO1997030704A2 (hu) |
| YU (1) | YU49422B (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9716657D0 (en) | 1997-08-07 | 1997-10-15 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9803226D0 (en) | 1998-02-17 | 1998-04-08 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| EP1058546A4 (en) * | 1998-03-06 | 2004-07-28 | Univ Texas | COMPILATIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF MACULA DISEASES |
| US5948801A (en) * | 1998-03-09 | 1999-09-07 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of retinal edema with brinzolamide |
| CN1311684A (zh) * | 1998-07-10 | 2001-09-05 | 悉尼大学 | 黄斑变性中新生血管形成的预防治疗 |
| GB9902455D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9902459D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9902453D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9902461D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9902452D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0000625D0 (en) | 2000-01-13 | 2000-03-01 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US20030100594A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-05-29 | Pharmacia Corporation | Carbonic anhydrase inhibitor |
| CA2671137A1 (en) | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Nicox S.A. | Carbonic anhydrase inhibitors derivatives |
| AR084194A1 (es) * | 2010-12-09 | 2013-04-24 | Fovea Pharmaceuticals | Derivados de arilsulfonamida para la prevencion o el tratamiento de trastornos oftalmologicos especificos |
| MX2019007434A (es) | 2016-12-21 | 2019-08-16 | Biotheryx Inc | Derivados de tienopirrol para uso en seleccion como diana de proteinas, composiciones, metodos y usos de los mismos. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4797413A (en) * | 1986-05-14 | 1989-01-10 | Merck & Co., Inc. | Thieno thiopyran sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and use |
| GB2223166B (en) * | 1988-09-29 | 1992-03-18 | American Cyanamid Co | Stable ophthalmic preparations containing methazolamide |
| US5153192A (en) * | 1990-04-09 | 1992-10-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Thiophene sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors |
-
1997
- 1997-02-25 TR TR1998/01665T patent/TR199801665T2/xx unknown
- 1997-02-25 KR KR10-1998-0706643A patent/KR100471586B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 HU HU9902054A patent/HU227161B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 EP EP97907822A patent/EP0954305B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-25 AU AU19721/97A patent/AU727565B2/en not_active Ceased
- 1997-02-25 MX MXPA98006961A patent/MXPA98006961A/es active IP Right Grant
- 1997-02-25 BR BR9707674-0A patent/BR9707674A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-02-25 EE EE9800263A patent/EE03804B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 ES ES97907822T patent/ES2199348T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-25 CA CA002247063A patent/CA2247063C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-25 AT AT97907822T patent/ATE239468T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 YU YU35398A patent/YU49422B/sh unknown
- 1997-02-25 DK DK97907822T patent/DK0954305T3/da active
- 1997-02-25 DE DE69721824T patent/DE69721824T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-25 EA EA199800764A patent/EA001681B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 IL IL12591297A patent/IL125912A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 PT PT97907822T patent/PT954305E/pt unknown
- 1997-02-25 SK SK1151-98A patent/SK284371B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 CZ CZ0269998A patent/CZ299509B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 CN CN97192579A patent/CN1225582A/zh active Pending
- 1997-02-25 WO PCT/US1997/002874 patent/WO1997030704A2/en active IP Right Grant
- 1997-02-25 JP JP53037997A patent/JP4392481B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-25 NZ NZ331843A patent/NZ331843A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-20 IS IS4829A patent/IS2053B/is unknown
- 1998-08-25 NO NO19983906A patent/NO320043B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-09-25 BG BG102797A patent/BG64525B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210085689A1 (en) | Prostamide-containing intraocular implant | |
| EP0093380B1 (en) | Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma | |
| Gimbel et al. | Prophylactic intracameral antibiotics during cataract surgery: the incidence of endophthalmitis and corneal endothelial cell loss | |
| HU227161B1 (en) | Use of carbonic anhydrase inhibitors for the preparation of ophthalmic pharmaceutical compositions treating macular edema | |
| BRPI0714587A2 (pt) | suluÇço oftÁlmica aquosa e uso da nesna | |
| CA2013167A1 (en) | Isoquinoline derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension | |
| CA2189424C (en) | Non-steroidal anti-inflammatory ophthalmic suspensions | |
| HRP970552A2 (en) | Ophthalmic compositions containing a carbonic anhydrase inhibitor and xanthan gum | |
| US5049587A (en) | Ophthalmic solution for intraocular pressure adjustment | |
| ES2334368T3 (es) | Procedimiento de tratamiento de trastornos de ojo seco y uveitis. | |
| BG63148B1 (bg) | Състав за лечение на увреждания на зрителния нерви ретината | |
| US6046223A (en) | Treatment of macular edema | |
| US5578638A (en) | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists | |
| JPH08502759A (ja) | 緑内障治療用のエルゴリン誘導体の使用 | |
| Spiess | Ophthalmic Pharmacology | |
| Barron et al. | Chlorpromazine and the eye of the dog: IV. Reversibility of Ocular Lesions | |
| WO2000043015A1 (fr) | Gouttes ophtalmologiques |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |