JPH03135952A - 新規なスルフォンアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有用な薬学的用途をもつ新規有機化合物に関し
、更に特に本発明は良好な水溶性と優れた炭酸脱水酵素
への抑制作用を示す新規スルフォンアミド、並びにこれ
ら化合物の製法に係る。

米国において盲人として登録されている人の約８人に１
人は緑内障の直線の結果の傷害者である。

この特異な眼の不幸は終局的に眼の機能を損傷する眼内
圧上昇と定義され、視覚神経及び視野における損失的変
化並びに視覚神経繊維の破壊による視野及び視力の低下
があることを特徴とする。

正常すなわち健康な眼では眼内圧は平均で約１５．５ｍ
ｍＨｇで上限は約２０．５ｍｍＨｇである。ｌＮ−１定
された眼内圧が約２２−２４ｍｍＨｇであることは緑内
障への示唆が大きく、追加調査が望ましいことを指示す
る役を果す。約３０ｍｍ以上の圧は最も確実に病的であ
る。

眼への傷害は眼内圧約２１ｍｍ以上で始まる。

更に圧が２０ｍｍ以下であっても視覚傷害がおこって開
放アングル緑内障に特有の進展性カッピング及び視覚神
経の萎縮及び視野喪失を伴うことになる。３０ｍｍ以上
の圧に加えて各銀量の圧差が約５ｍｍ以上あると殆んど
常に病的な開始の疑がもたれる。

緑内障には一次と二次があり、−次緑内障は先天的又は
後年進展性のものである。成年開始型緑内障はアングル
閉鎖、アングル妨害又は流出抵抗が原因で慢性単純緑内
障といわれる。急性アングル閉鎖緑内障は赤目、痛みを
もたらし、眼の何らかの異常の明白なしるしである。慢
性単純緑内障といわれる緑内障の状況では、眼は正常の
様相でそ、の状況は長期にわたって見出されずにいる。

この状況は新生児、子供、中年及老年に対して初めより
もむしろ後段階において両眼の視覚を傷なう。

慢性単純緑内障の原因は未だ多くは不明である。

正常な眼では眼内側の上皮内層で毛様体又は毛様上皮と
いわれる部分が水性体液といわれる流体を分泌し、これ
が眼の中を循環して栄養物を与え廃物を除いている。水
性体液は柱状網体といわれる濾過系を通ってシュレム管
中に次いで水性静脈中に毎分通常的２ｍｍ’の水量で流
出する。単なる水性体液の生成量の増加が何等かの流出
抵抗なしに緑内障をもたらすとは考えられず、眼内圧の
恒久的上昇は常に流出量の減少の結果なのである。

栄養物を供給し廃物を除くことに加えて水性体液は眼の
中に一定の圧力を与えており、正常圧を約１５−２０．
５ｍｍＨｇとしている。緑内障ではこの眼内圧が３０ｍ
ｍＨＨにも上り、例外的には約７０ｍｍＨｇまで達し、
圧上昇による傷害は正常値からの増加度に関係する。上
昇圧に対して抵抗性の大きい眼もあるが、長期の上昇圧
は眼に機構的血管的変化と病理を生む。

緑内障においては実際的損傷場所は視覚神経頭であって
眼から出ている網膜神経繊維に損傷がもたらされ、この
神経繊維は網膜から脳への視覚刺激波動を伝える役目を
しておりこれへの損傷は視覚損失又は損傷をもたらす。

視野の知覚責任は網膜受体に在り、これの損傷は患者の
視野の一部又は全部を見る能力を必然的に減少させる。

網膜細胞と神経繊維の間には一定の関係があり、神経繊
維の損傷が選択的で反復的に現われれば、視野への影響
は独占的ではないが代表的には緑内障であるといえよう
。

何故眼内圧が正常値より高くなるのかは、従来から云わ
れているように完全には理解されていない。慢性単純緑
内障の例では、柱状網体が水性体液の流出抵抗になって
いる。この状況は開放アングル緑内障といわれる。前方
室（アングル）が虹彩組織で阻害されると、その結果は
急速な水性体液の流出阻害となり、それに随伴して圧水
率の急速な上昇がおこる（閉鎖アングル緑内障）。前方
室アングルの阻害は眼の瞳孔を拡張する刺激、例えば暗
黒、読書、長い観察、心配、アドレナリンのような薬物
の反応など、によってもたらされる。

瞳孔がアングルから引上げられたがアングル中へのゆ着
が残っていると、水性体液は流出することができず眼内
圧は高いままに保たれる（慢性うっ血性緑内障）。

閉鎖アングル緑内障で圧調整が比較的容易である場合に
は外科的処置がとられ、これは周辺虹彩切除術であって
、瞳孔に小さい開孔を標準外科又はレーザー技術によっ
てあけるのである。この処置によって瞳孔の後方に貯え
られていた水性体液は前方室へ通じることができ、これ
によってアングルを経ての排出を深くし無障害にする。

アングル閉鎖緑内障は外科的処置によってうまく取扱わ
れる問題として主に残っているが、初期段階では医学療
法が必要で引続き外科を要することもある。

開放アングル緑内障への外科は柱状網体へのバイパス作
成などであり、これは薬物によっては眼内圧が充分に制
御できない者及び薬物の使用が不可能又は欲しない者に
指示される。この外科的処置では柱状体の小部分が強膜
被弁から除去される。

この手術は一般的に成功するにもかかわらず１、開放ア
ングル緑内障を化学的手段で処理することが依然として
先づ採られる。緑内障の外科的治療に反抗する医学的目
標は、引続いての２４時間中眼内圧を充分に低下させて
、眼内特に視神経乳頭に対する損傷の予防を確立するこ
とにある。開放アングル緑内障の原因は判らないので、
現在では内在する病気は直せず単に連続的に制御できる
に止まる。

ＮａｆｉｏｎａｊＪ　　　Ｉｎ５ｆｉｆｕｔｅ　　ｏｆ
ＨｅａＩｔｈで集計した統計によれば米国だけで百方Å
以上の者が緑内障に苦しみ、女性が男性より多い。毎年
２百万人程度が米国で緑内障の診断と治療のために通院
している。多くの場合外科的処方が示されるが緑内障の
患者の大部分は外科的よりも医薬的処置を受けている。

緑内障制圧用の薬剤は便宜上玉な作用様式によって三つ
に分類される＝　（ａ）水性体液の流出を増すが水性体
液の生成には影響しない薬剤、（ｂ）水性体液の生成速
度を減少するが流出には影響しない薬剤、（ｃ）水性体
液の生成及び流出の両方に影響する薬剤。

第１組（ａ）は縮瞳剤及び流出抵抗減少剤を含み、副交
感神経刺激興奮剤及び抗コリンエステラーゼ剤が縮瞳剤
に含まれる。副交感神経刺激興奮剤で最も広く使用され
ているのはピロカルピンであり１ｎｔｅｒ　　ａｊ７ｉ
ａ、瞳孔の収縮の原因であるアセチルコリンの作用を促
進する。副交感神経刺激興奮剤は単独で投薬された場合
には血液、毛様体及び虹彩中に存在する酵素コリンエス
テラーゼによって速かに破壊される。

抗コリンエステラーゼ剤はコリンエステラーゼを阻止し
それによって眼中のアセチルコリンの効果を増大させる
。またこの薬物は不安定で容易に酸化して不活性型にな
り、結膜刺激及びアレルギー反応などの多くの望ましく
ない副作用をもつ。

最も強力な抗コリン剤としてホスフォリンアイオダイド
があり、これは合成アセチルコリン類似体でコリンエス
テラーゼに強力に結合するもので比較的少量使用すれば
よい。しかし、これの使用は多くの全身的及び眼の副作
用があり、白内障生成の発生増加などが含まれる。

緑内障の治療に縮瞳剤を使用することについては多くの
不利があるようだ。比較的活性期間が短い薬剤があり、
そのために使用頻度を高くすることを要し、特に高令息
者には問題であって、この人達の間にこの病気が最も流
行するのである。更に多くの患者は瞳孔縮小による視力
の減退及び著しい色価の減少を訴えている。追加的不利
には局部アレルギーの発現及び虹彩のう胞の形成並びに
過渡性不快としてはきけ、嘔吐、下痢、よだれ過多、発
汗、めまいなどが含まれる。

最近チトカラシンＢ及びエチレンジアミン四酢酸（ＥＤ
ＴＡ）を水性体液流出抵抗を減少させるのに使用すると
いう興味ある方法が発表された。

柱状網体及びシュレム管の中には細胞質アクチンミクロ
フィラメントが存在しているが、チトカラシンＢはこの
フィラメントを破裂させることが知られている。このこ
とは眼の前室に注射するとチトカラシンＢは水性体液流
出を著しく増加させることで証明される。しかしながら
、この化合物もまた非常な細胞毒素である。更に、カル
シウムの存在が細胞合着には必要であり、ＥＤＴＡを投
与して前室からカルシウムイオンを除去するとチトカラ
シンＢと同様な効果があることが知られている。多くの
カルシウム拮抵剤と共通して不幸にもＥＤＴＡも又毒性
が強い。

第２組薬剤のアドレナリン性拮抗剤は水性体液の生成及
び流出の両方に影響する。眼の交感神経性発効体細胞は
アルファ及びベーター型受体部位を有する。何れかの部
位を刺激すると眼内圧が低下し、アルア一部位の刺激は
柱状網体を通る流出を増しベータ一部位の刺激は毛様体
での水性体液の生産を減らす。交感神経性薬剤、及び逆
にアルアー及びベーターアドレノ受体阻止剤も眼内圧の
低下をもたらす。アドレナリン性薬剤は６層余年緑内障
の治療に使用されているが、これら薬剤は副作用があっ
て極めて著しく、主に全身的作用である。アドレナリン
及びイソブロテネロールの両方ともアドレナリン性薬剤
として使われ、粘膜充血及び瞳孔拡張を主なる副作用と
して示す。アドレナリンは更に心臓血管病又は高血圧患
者への使用に適さず、特に緑内障が中高年の疾病であり
がちな点て重大である。

グアネチジンは後神経節性アドレナリン性ニュロン阻止
剤で、アドレナリン性神経分岐点からのノルアドレナリ
ン放出を弱める作用がある。この薬剤は単独で使用する
と眼内圧の低下には余り効果がないので、アドレナリン
と併用することが多くアドレナリン投薬に先立ち投与さ
れる。

ＴｉｍｏＪ７ｏ１’はベーターアドレナリン性阻止剤と
して使われ、ピロカルピンの副作用の縮瞳、局部刺激、
頭痛、毛様体痙縮などの悪い点が殆んどなく、アドレナ
リンよりも結膜充血が少い。しかしＴｉｍｏＪ７ｏ、９
’を使用して得られた臨床結果では、点眼薬としてＴｉ
ｍｏ、ＱｏｇＲを用いると、心臓血管の乱れで除脈及び
全身系低血圧、涙生産の減少及び臨時的気管支けいれん
などがおこる。

第３組の緑内障治療薬は全身系の炭酸脱水酵素抑制剤で
あって、水性体液の生成を減少させることによって眼内
圧を低下させるもので、最も広く使われるのは１．　３
．４−チアダイアゾール、アセタゾールアミド（Ｄｉａ
ｍｏｘＲ）である。炭酸脱水酵素の抑制は水性体液の生
産を完全に抑えるのではなくて、水性体液の生産速度を
減らす作用による、しかし、アセタゾールアミド療法は
代謝的酸性症を伴ない、胃損傷のある患者の多くはこれ
により錯乱、衰弱、著しい過度呼吸をおこす。

更に、長期のアセタゾールアミド療法は腎臓結石、肝臓
疾患保持者の肝昏瞳、まれには骨髄陥凹をもたらす。ア
セタゾールアミド使用の代替物がジクロツェナミド（Ｄ
ａｒａｎｉｄｅ）である。しかし、この治療用化合物の
使用中にもたらされる望ましからぬ副作用は、もしある
とすれば、アセタゾールアミドの使用でもたらされるも
のより一層著しいものとなる。

この発明は有用な薬学的用途をもつ新規有機化合物に係
る、更に詳細には、この発明は良好な水溶性と優れた炭
酸脱水酵素に対する抑制作用を示す新規スルフォンアミ
ド、及びその化合物の製造法に関する。この発明の主要
な目的は緑内障治療用の極めて効果的で水溶性の炭酸脱
水酵素抑制剤を提供することにある。

この発明の他の目的は緑内障治療において局所使用され
る薬物で、該薬物は５層の角膜を通過して毛様体に有効
な治療効果を保持するものを提供することにある。

この発明の別の目的は眼の組織に無害な極めて効果的な
緑内障治療用局所薬物を提供することにある。

この発明のそれ以上の目的は水溶性プロドラグで局所使
用でき、体内の天然物質で酵素的に特にアミノペプチダ
ーゼで加水分解されて炭酸脱水酵素に対してより疎水的
な抑制剤となって投与部位でアミノアリールスルフォン
アミド又はアミノベンゼンスルフォンアミドを放出する
ことによって、比較に値する抑制活性を与えるものを提
供することにある。

前記目的を達成するための方法及び手段その他は、以下
の発明の詳細な記載により明かになろう。

下記式で示される化合物は、緑内障の治療において炭酸
脱水酵素の抑制剤として特に有効であることが見出され
た。

Ｒ２Ｒ３ この−最大に含まれる化合物においては、Ｒ１はＨ，Ｎ
ｌ２　ＣＨ２＋、−ＣＨ（Ｍｅ）Ｎｌ２　、　　　ＣＨ
（Ｎｌ２　）ＣＨＭｅｚ　、　　　ＣＨ（Ｎｌ２　）Ｃ
Ｈ２ＣＨＭｅｚ　、　　　ＣＨ（Ｎｌ２　）ＣＨ（Ｍｅ
）ＣＨ２Ｍｅ、２−ビローリイジニル残基であってＲ’
　Ｃｏ−はα−アミノアシル基を構成するもの、Ｒ６Ｎ
ＨＣＨＲ’−、Ｒ６ＮＨＣＨＨ２ＣＨＲ’−からなる群
から選ばれ；Ｒ２はＨ，Ｃｌ−６アルキル＋Ｃ２−６ア
ルケニル及びシクロアルキルからなる群から選ばれ；Ｒ
３はＨ，Ｃ（１，Ｂｒ、Ｆ、−ＣＦ、、−ＱＣＨ，、−
ＮＯ２、Ｃ，−６アルキル＋　　Ｃ２−６フルケニルか
らなる群から選ばれ； Ｒ４はＨ，−ＯＨ，−Ｎｌ２　、　　ＣＮ及び−０ＣＨ
３からなる群から選ばれ； Ｒ５はＨ，−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨＩ　）２及びアルフ
ァアミノ酸側鎖部分からなる群から選ばれ；そして Ｒ６はＨ，ＨＣＯ−、ＣＨ，Ｃｏ−、ＰｈＣＨ２０ＣＯ
−及びＸＣＨ２Ｃ０−（Ｐｈはフェニル、又は塩素又は
臭素）からなる群から選ばれ、たちのを表わす。

天然のし一立体異性体及びありふれないＤ−立体異性体
の両方ともＮ−アセチルアミノアシル誘導体及び該当す
るジペプチジル誘導体に加えて活性があり、ここでＲ’
　ＣＯ−はアミノ酸残基を２つ含んだジペプチジル残基
で、Ｒ１はＣＨ（Ｒ’　）ＮＨＣＯＣＨ（Ｒ’　）Ｎｌ
２で、ＲフとＲ８はグリシン、アラニン、バリン、ロイ
シン、イソロイシン、プロリン及びセリンのアルキル側
鎖に相当する。

これら化合物の塩も緑内障の治療に有効なことが判明し
た。この塩で塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホウ酸などの鉱
酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸などの有機
モノ−、ジー、トリーカルボン酸、４−メチルフェニル
スルフォン酸のようなスルフォン酸から生成したものは
特に有効である。

好ましい塩は塩酸及びクエン酸の塩である。

本発明の化合物は化学的合成により好都合に得られる。

この化合物を緑内障の治療に使用するに当っては、治療
用化合物は全身的又は局所的に投与され、その形状は許
容薬重に従って適当な投薬量を担体に配合した点眼薬、
錠剤、粉剤又はカプセルである。

本発明の新規スルフォンアミドを好都合に製造するには
、選定された酸反応原系を選定されたアミノベンゼンス
ルフォンアミドとを溶液で縮合剤の存在下に縮合させれ
ばよく、その反応は図式Ｉで示される。

図式Ｉ ３ Ｒ２Ｒ２ （１）　　　　　　　　　　　　　　　　（ｎ）（１）
と（ＩＩ）との縮合反応を好都合に行なうには、このよ
うな反応に広く使われるイソブチルクロロホルメート他
のアルキル又はアリールクロロホルメートのような縮合
剤の使用、塩基の存在、又は触媒の存在不存在下でのジ
シクロへキシルカルボジイミドの使用、又はペプチド合
成に広く用いられているアミド結合形成の公知適法の使
用、により行なわれる。

本発明の新規スルフォンアミドを製造する特に好ましい
方法としては、選定された酸反応原系を無水ピリジン中
で大略−１５℃の低温で無水テトラヒドロフランと混合
し、撹拌しながら縮合剤を滴下するが、添加は温度を低
く保ちながら存在する反応原糸の酸のモル量より僅かに
過剰になるように行なう。選定されたスルフォンアミド
の無水テトラヒドロフラン溶液を、反応媒体を低温に保
ちながら除々に添加する。低温での撹拌を大略２時間行
った後反応混合物を撹拌しながら放温し減圧で蒸発固化
する。固形物は水：低収エステルで洗滌し、有機相を分
離し、洗滌し、乾燥剤で乾燥する。得られた無水溶液は
濾過し、減圧蒸発してスルフォンアミド製品を固体とし
て回収する。

下記の特定の非限定な例は発明を更に説明するためのも
のである。

例　１４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−し−プロリル
アミノ）ベンゼンスルフォンアミドの製造 無水ピリジン（３，４５ｇ、２０ｍモル）とＮ−カルボ
ベンジルオキシ−Ｌ−プロリン（５，０ｇ、２０ｍモル
）を撹拌し、２５０ｍｊ７丸底フラスコ中で無水テトラ
ヒドロフラン（４０ｍｊ２）と−１５℃で混合する。撹
拌されたフラスコにイソブチルクロルホルメート（３、
Ｏｇ、２２ｍモル）を滴下し、フラスコ内容物を更に５
分間撹拌する。

４−アミノベンゼンスルフォンアミド（３，４５ｇ、２
０ｍモル）の乾燥テトラヒドロフ５冫１５０ ２時間後に反応混合物を室温まで温め、撹拌を一晩続け
る。次いで混合物を減圧で蒸発して固化し、固形物を水
と酢酸エチル（１　：　１．　　ｖ／ｖ４００ｍＮ）で
分配する。得られた有機相を水性クエン酸（２００ｍＬ
　１０％ｗ／ｖ）、水１００ｍｐ、飽和塩水１００ｍＪ
ｌ＋で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

濾過後、溶液を減圧で蒸発させて酢酸エチル：ヘキサン
から晶出させ、製品４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−
し−プロリルアミノ）ベンゼンスルフォンアミド５。Ｏ
ｇｗｏｍｐ．１６５−１６６℃の白色固体として得る。

例　２４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−バリルア
ミノ）ベンゼンスルフォンアミドの製造 例１の処理に従い、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ　　
、（リンを４−アミノ−ベンゼンスルフォンアミドと反
応させて、Ｎ−カルボベンジルオキシ＝Ｌーバリルアミ
ノ）ベンゼンスルフォンアミドを得る。ｍｐ．２５３−
２５５℃。

例　３４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−ロイシ
ルアミノ）ベンゼンスルフォンアミドの製造 例１の処理に従い、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−
ロイシンを４−アミノ−ベンゼンスルフォンアミドと反
応させて所望の４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ
−ロイシルアミノ）ベンゼンスルフォンアミドを得る．
ｍｐ．１６７−８℃。

例　４４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−ＤＬ−プロリ
ルアミノ）ベンゼンスルフォンアミドの製造 例１の反応及び回収処理に従い、Ｎ−カルボベンジルオ
キシ−ＤＬ−プロリンを４−アミノ−ベンゼンスルフォ
ンアミドと反応させて所望の製品４−（Ｎ−カルボベン
ジルオキシｊＤＬープロリルアミノ）ベンゼンスルフォ
ンアミドを得る。ｍｐ．１４４−１５０℃。

例　５４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ〜Ｌーアラニル
アミノ）ベンゼンスルフォンアミドの製造 例１の反応及び回収処理に従い、反応原系Ｌープロリン
をＮ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニンに替えて所
望の４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−し−アラニルア
ミノ）ベンゼンスルフォンアミドを得る。ｍｐ．２４５
−６℃。

例　６４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニル
アミノ）ベンゼンスルフォンアミドの製造 例１の反応及び回収処理に従い、反応原糸Ｌープロリン
をＮ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニンに替えて４
−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニルアミノ）
ベンゼンスルフォンアミドを得る。ｍｐ．２４５−６℃
。

例　７４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−し−グリシル
アミノ）ベンゼンスルフォンアミドの製造 例１に記載の反応及び回収処理に従い、反応原系Ｌ−プ
ロリンをＮ−カルボベンジルオキシ−グリシンに替えて
所望の４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ−し−グリシル
アミノ）ベンゼンスルフォンアミドを得る。ｍｐ、２０
７−８℃。

例　８４−（Ｌ−プロリルアミノ）ベンゼンスルフォン
アミド塩酸塩の製造 例１の処理に従って製造した４−（Ｎ−カルボベンジル
オキシ−し−プロリルアミノ）ベンゼンスルフォンアミ
ド１．５ｇと１％塩酸メタノール溶液とを１気圧の水素
と木炭上の５％パラジウム１００ｍｇの存在下に２０℃
で１２時間反応にさらすことによって４−（Ｌ−プロリ
ルアミノ）ベンゼンスルフォンアミド塩酸塩を製造する
。ｍｐ。

２２６−２２８℃の所望製品１．０ｇの回収は’Ｈｙｆ
（ｌ　ｏｓｕｐｅｒｃｅｌ’で濾過し濾液を減圧で蒸発
させて行なう。

例　９４−（Ｎ−アセチル−し−プロリルアミノ）ベン
ゼンスルフォンアミドの製造 例１のように製造された４−（Ｎ−カルボベンジルオキ
シ−Ｌ−プロリルアミノ）ベンゼンスルフォンアミド１
．０ｇを１気圧の水素と例８のような炭素上パラジウム
１００ｍｇを用いて水素化分解して、４−（Ｎ−アセチ
ル−し−プロリルアミノ）ベンゼンスルフォンアミドを
製造する。得られた粗製品は乾燥ピリジン中の無水酢酸
０．２５ｇで一２０℃１時間処理する。揮発分を蒸発す
ると黄色固体が得られ、メタノール／酢酸エチルから晶
出させて、ｍｐ、２８３−２８５℃の４−（Ｎ−アセチ
ル−し−プロリルアミノ）ベンゼンスルフォンアミド０
．５ｇを得る。

例１０４−（Ｎ−アセチル−し−アラニルアミノ）ベン
ゼンスルフォンアミドの製造 例９の反応条件に従い例９の反応原系スルフォンアミド
を例６の方法で製造した４−（Ｎ−カルボベンジルオキ
シ−Ｌ−アラニルアミノ）ベンゼンスルフォンアミドに
替えて４−（Ｎ−アセチル−し−アラニルアミノ）ベン
ゼンスルフォンアミドを得る。ｍｐ、２６８−２７０℃
。

ンスルフオンアミドクエン酸塩の製造 ４−　（Ｎ−Ｌ−アラニルアミノ）ベンゼンスルフ寸ン
アミドクエン塩酸塩（例６及び８に説明した反応で製造
）５００ｍｇをメタノール５ｍＮ中でアンモニア（比重
０．８８）１ｍＮと反応させて得られた溶液を蒸発乾固
する。残渣をメタノールから結晶させて４−　（Ｎ−Ｌ
−アラニルアミノ）ベンゼンスルフォンアミドを得る。

この２８０ｍｇをクエン酸／水物２１０ｍｇを含むメタ
ノール２ｍＮ中に溶解する。この溶液を除々に蒸発させ
て所望の塩４８０ｍｇを無色ワックス様針状結晶として
得る。ｍｐ、８５−９０℃。

臭化水素酸塩は常法により対応する塩酸塩に転換でき、
特に陰イオン交換樹脂を用いよく知られた方法による。

塩酸塩及び臭化水素塩では類似の結果が得られる。

前述のように本発明の化合物は炭酸脱水酵素抑制剤とし
て特異な用途がある。現在最も有効な炭酸脱水酵素抑制
剤とされているアセタゾールアミドは炭酸脱水酵素抑制
剤として知られるｐ−アミノベンゼンスルフォンアミド
よりも約３３０倍有効ではあるが、極度に水溶性が低く
約０．０１％ｗ／ｖ程度という難点がある。本発明の化
合物はフリーアミンでも塩でも水溶性であり更に炭酸脱
水酵素抑制の性質を、下記に表示した結果で立証するよ
うにアセタゾールアミドと同等以上に有する。

化　合　物　　　分子量　５０％抑制濃度４−　（Ｎ−
カルボペンジルオ専シ ブａツルＴミハベンゼンスル　　４０３　　４．７１ｘ
　１０−’Ｍ）倉ンアミド ４−　（Ｌ−プロ９ルアミド）　ベン　　３　０　５　
　９．４９ｘ　１０−”Ｍゼンスルフ倉ンアミド塩酸塩 ４−　（Ｎ−丁七チルブロ９にアミね　３　１　１　　
　Ｂ、７５ｘ　１０−”Ｍベンゼンスルフ脅ンアミＦ アセタゾー６７！Ｆ　　　　　　　　　　２２２　　１
．０８Ｘ　１Ｇ−”Ｍ局所適用には、選定された化合物
は公知の補助剤と混ざった組織に無刺激、無毒の稀釈剤
中に担持される。このような製剤は当業者に多数知られ
、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎ’　　ｓ　　Ｄｅｓｋ　　
Ｒｅｆｅ、ｒｅｎｃｅ　　　ｆｏｒ　　０ｐｈｔｈａｌ
！ｍｏＪ７ｏｇｙ　（１９８２年版、ＭｅｄｉｃａＩＩ
　Ｅｃ。

ｎｏｍｉｃｓ、　　Ｉｎｃｙ　　０ｒｄｅｆｌΩ、Ｎ、
Ｊ。

出版）に広く記載され、その中には幾多の無菌眼科学的
眼用液が例えばｐ、１１２−１１４に記されており、そ
の開示は参照としてここに組入れておく。

本発明の炭酸脱水酵素抑制性化合物は重量で約０、　１
ないし５％対組成重量及び溶解性に対して存在する。好
ましくは、この化合物は約０．５から約４重量％で存在
し、今まで行なわれた試験においては極めて有効な調合
品は活性化合物を１から３重量％の水準で使用している
。好ましくは局所製剤では日当投薬量０．１−２０ｍｇ
の１−５倍の日当投与となっている。

治療製剤の製造においては、選定されたスルフォンアミ
ド又はその薬学的許容塩を適当な担体、防腐剤、制菌剤
、粘度調節剤などと常法のように混合する。活性スルフ
ォンアミドと組合せて使用される担体は一般に薬学的に
許容される担体でスルフォンアミドと混合した時に所望
の粘度の特定投薬形状を生ずるものである。適する担体
には水、水混和性溶剤と水との混合物、ＰＶＰ、ポリア
ルキレングリコール、セルロース誘導体、ゼラチン、天
然ガムなどがある。本発明の目的には特定の担体を使用
することは決定的でないことは明らかである。

使用する稀釈剤は本発明の部分ではないが、稀釈剤は水
及びポリビニルアルコールのような公知稀釈剤から選ば
れることが望ましい。最も好ましいものとして稀釈剤に
水を使用する。

調合品は、少量の有効量の湿潤剤及び抗菌剤を含みＰＨ
は約６．５−約７．８、好ましくは約６゜８−約７．２
にするのが有利である。

本組成に使用する通常の湿潤剤は前記のｐｈｙｓｉｃｉ
ａｎ’　　ｓ　　Ｄｅｓｋ　　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　　
ｆｏｒ　　Ｏｐｈｔｈａｇｍｏｊ７　ｏｇｙのｐ。

１１２−１１４に記載されているようなものである。好
適な湿潤剤の一つはＴｗｅｅｎで、特にＴｗｅｅｎ８０
である。特に好適な湿潤剤はポリオキ、ジエチレン２０
ソルビタンモノオレート（ポリソルベート）である。選
定された湿潤剤は調合品中に約０．０２−５重量９６、
好ましくは０．０２−約０．１重量％調合合品全重量含
まれる。

抗菌剤は同様にこのような調合品に公知公用である。好
適な抗菌剤には例えばベンザルコニウムクロライド、パ
ラベン、クロロブタノール、シメロサアルなどがあり、
製剤中に約０．００４−約０．５重量％、好ましくは約
０．　０２−０．　０５重量％対調合品重量含まれる。

好適な粘度調節剤にはセルロース誘導体でアルキルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどがあり所望
の粘度を生ずるのに充分な量で一般に約１−約１０ｍｇ
／ｍｊ！使用される。

この他に眼科用製剤に常用されるものはジソジウムエデ
テートで例示されるキレート剤などである。

製剤のｐＨは、公知のアルカリ金属、アルカリ土金属の
炭酸塩、重炭酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩などの緩衝剤
を用いて所望のｐＨになるに充分な全存在させて、所望
水準に調節する。

緑内障処置用調合品を調整するには、薬学技術上公知の
方法で各種の成分が混合され、混合の順、序は決定的で
はない。

本発明の化合物は水溶性であり、また脂質溶解性があっ
て眼の中を転移でき、かつ炭酸脱水酵素抑制剤として有
効な機能を有する。この水溶性はまた緑内障治療製剤の
調製を容易にする。

−最大に含まれる化合物で最も好ましいものは４−（−
Ｌ−プロリルアミノ）ベンゼンスルフォンアミド、４−
（−Ｌ−アラニルアミノ）−ベンゼンスルフォンアミド
、４−（グリシルアミノ）−ベンゼンスルフォンアミド
及びこれらの塩酸塩である。

点眼薬以外の投薬様式のためには、スルフォンアミドを
錠剤、カプセル、注射薬などの有効成分として当業に知
られ許容された技法によって製造された特定投薬様式に
する。そのような製剤での投薬量は勿論年令、保健、体
重などの要因によって変動する。一般に投薬単位はスル
フォンアミドを約０．０１−５重量％、好ましくは約１
−約３重量％の量で含有する。使用においては等しい投
薬量が日当１−５回、好ましくは１−３回投与され、活
性スルフォンアミドを約１２５ｍｇから１５００ｍｇま
での日当投薬規定量とし、治療期間中この処方を続ける
、のが有利である。投薬量は患者の許容度及び応答等の
要因によって変更するものとなっている。

活性スルフォンアミド化合物と組合せて使用する薬学的
担体は、液体、半固体又は固体でよい。

固体担体の例には砂糖、ガム、セルロースがある。

半固体物質で担体用に好適なものはカプセル及び粉剤で
、液体担体には水、アルコール、セルロース、ＰＶＡな
どがある。

下記の例は本発明の新規緑内障治療用調合品の調製及び
それの眼内圧制御への使用を更に説明するために示され
るものである。

下記の例において、表■に表されたスルフォンアミドに
基いた眼科用製剤を、Ａ！Ｉｂａｎｙ　　Ｍｅｄｉｃａ
Ω、ＣｏｊＮ！　ａｇｅ、ＡｆＩｂａｎｙ。

ＮｅｗＹｏｒｋの０ｐｈｔｂａΩｍｏＪｐｏｇｙ研究所
において、ニューシーラント兎の雌雄で体重１．１−２
．５Ｋｇを用いて試験した。ｌ０Ｐ（眼内圧）は兎の眼
に付けたＡｌｃｏｎ　　ＡｐｐｇＬｃａｔｉｏｎ　　Ｐ
ｎｅｕｍａｔｏｎｏｇｒａｐｈを用いて測定し、正常な
ＩＯＰは兎の眼では一般に１６−２４ｍｍＨｇであった
。

試験された溶液は水媒質で調合され、活性スルフォンア
ミド、ホウ酸、塩化カリ、無水炭酸ナトリウム、ペンザ
ルフニウムクロライド、ＥＤＴＡを含み、ｐＨは約６．
７、滲透圧重量モル濃度２９０ｍＯｓ　ｍで２％ｗ／ｖ
溶液にされた。

水溶液は正常１０Ｐの兎の眼に滴下され、その１０Ｐを
時間のｉ敗として測定した。眼は不利な反応の開始に備
えて絶えず観視され、瞳孔は定期的に光反応性を試験し
兎の一般的反応を記録した。

試験した何れの化合物でも不利な反応は試験中も追跡期
間中も見当らず、すべての眼は透明で瞳孔は光反応性を
有した。

各試験では、選定製剤の１滴を投与してＩＯＰを４時間
モニターし、第２番滴を投与した。

治療上有用な調合品の例で、活性スルフォンアミドを３
％ｗ／ｖ溶液で含み、滲透圧重量モル濃度２９０ｍ０５
ｍのものを下記のように調製した。

スルフォンアミド（４−（−Ｌ−プロリルアミノ）ベン
ゼンスルフォンアミド塩酸塩）　　３０．０＋ａｇ／Ｉ
ＯＮホウ酸、　Ｎ、　　Ｆ、　　　　　　　　　　　１
２．４ｍｇ／■ｇ塩化カリ、　　Ｕ　Ｓ　Ｐ　　　　　
　　　　　　７．４ｓｇ／ｍＩクエン酸ナトリウム、Ｕ
ＳＰ　　　　　　０．７■ｌ■ｇベンザルコニウムクロ
ライド（５０％ 溶液）及びＥ　Ｄ　Ｔ　Ａ　（０，５１１＋ｇ／ＩＮ　
）　　　０．０４＠ｇ／４７水　　　　　　　　　　　
　　　　　　１ｓｊｌまでｐ　Ｈは水酸化ナトリウム／
塩化水素酸で約６゜７に調製された。

他の有用な製剤例は次のとおりである。

スルフォンアミド（４−（Ｌ−プロリルアミノ）ベンゼ
ンスルフォンアミド塩酸塩）　　３０．０＋ａｇ／＋ｎ
Ｑポリエチレングリコール４０００．ＵＳＰ　　　１Ｇ
、Ｏｍｇ／ｍｌ？ポビドン、ＵＳＰ　　　　　　　　　
　　１８．７思ｇ／■ｇブロニ・ツクＦ６８　　　　　
　　　　　　０．２１ｇ１ｍｆｌポリアクリルアミド　
　　　　　　　　５．Ｏｍｇ／ｄヒドロキシエチルセル
ロース５２．０００（セルロースＱ、　　Ｐ　５２００
　）　　　　　４．３ｍｇ／ａ＋ｊ）ＥＤＴＡ　（２水
物）　、　Ｕ　Ｓ　Ｐ　　　　　１．Ｏａ＋ｇ／＋４７
ホウ酸、　Ｎ、　Ｆ、　　　　　　　　　　１０．０ｍ
ｇ／ｍｉ）塩化力１ハ゛Ｕ　Ｓ　Ｐ　　　　　　　　　
　　７．４ｍｇ／ｍｆｆホウ酸ナトリウム、　　Ｕ　Ｓ
　Ｐ　　　　　　　１．５ｍｇ／ｍＮベンザルコニウム
クロライド、ＵＳＰ １７％溶液（Ｚｅｐｈｉｒｉｎ）　　　　０．２３６ｍ
Ｎ精製水　　　　　　　　　　　　　　１ｓｆｌまでｐ
Ｈは水酸化ナトリウム／塩化水素酸で約６゜７に調製さ
れた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物又はこのものの薬学的許容塩類〔Ｒ＾
   １はＨ、ＮＨ＿２ＣＨ＿２−、−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ＿２
   、−ＣＨ（ＮＨ＿２）ＣＨＭｅ＿２、−ＣＨ（ＮＨ＿２
   ）ＣＨ＿２ＣＨＭｅ＿２、−ＣＨ（ＮＨ＿２）ＣＨ（Ｍ
   ｅ）ＣＨ＿２Ｍｅ、２−ピロ−リイジニル残基であって
   Ｒ＾１ＣＯ−はα−アミノアシル基、Ｎ−アセチルアミ
   ノアシル誘導体を構成するもの及び相当するジペプチジ
   ル基であってＲ＾１ＣＯ−はこの式のアミノ酸残基を２
   個含むジペプチジル残基でＲ＾１は−ＣＨＲ＾７ＮＨＣ
   ＯＣＨＲ＾８ＮＨ＿２であるもの、Ｒ＾６ＮＨＣＨＲ＾
   ５−、Ｒ＾６ＮＨＣＨＲ＾５▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、及びＲ
   ＾６ＮＨＣＨ＿２ ＣＨＲ＾５−、からなる群から選ばれたもの；Ｒ＾２は
   Ｈ、炭素原子１−６のアルキル、炭素原子２−６のアル
   ケニル及びシクロアルキルからなる群から選ばれたもの
   ； Ｒ＾３はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、−ＣＦ＿３、−ＯＣＨ＿
   ３、−ＮＯ＿２、炭素原子１−６のアルキル、炭素原子
   ２−６のアルケニルからなる群から選ばれたもの； Ｒ＾４はＨ、−ＯＨ、−ＮＨ＿２、−ＣＮ及び−ＯＣＨ
   ＿３からなる群から選ばれたもの； Ｒ＾５はＨ、−ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２及び
   アルファアミノ酸側鎖部分からなる群から選ばれたもの
   ； Ｒ＾６はＨ、ＨＣＯ−、ＣＨ＿３ＣＯ−、ＰｈＣＨ＿２
   ＯＣＯ−及びＸＣＨ＿２ＣＯ−（Ｐｈはフェニル、Ｘは
   塩素又は臭素）からなる群から選ばれたもの；そして Ｒ＾７及びＲ＾８はグリシン、アラニン、バリン、ロイ
   シン、イソロイシン、プロリン及びセリン及びこれらの
   立体異性体のアルキル側鎖に相当するもの；を表す〕。 （２）４−（−Ｌ−プロリルアミノ）ベンゼンスルフォ
   ンアミドである請求項（１）の化合物。 （３）４−（−Ｌ−バリルアミノ）ベンゼンスルフォン
   アミド又はこれの薬学的許容塩である請求項（１）の化
   合物。 （４）４−（−ＤＬ−ロイシルアミノ）ベンゼンスルフ
   ォンアミド又はこれの薬学的許容塩である請求項（１）
   の化合物。 （５）４−（−ＤＬ−プロリルアミノ）ベンゼンスルフ
   ォンアミド又はこれの薬学的許容塩である請求項（１）
   の化合物。 （６）４−（−Ｌ−ブラニルアミノ）ベンゼンスルフォ
   ンアミド又はこれの薬学的許容塩である請求項（１）の
   化合物。 （７）４−（−Ｄ−アラニルアミノ）ベンゼンスルフォ
   ンアミド又はこれの薬学的許容塩である請求項（１）の
   化合物。 （８）４−（−グリシルアミノ）ベンゼンスルフォンア
   ミド又はこれの薬学的許容塩である請求項（１）の化合
   物。 （９）塩が塩酸との反応で生成された型である請求項（
   １）の化合物。 （１０）塩が臭化水素酸との反応で生成された型である
   請求項（１）の化合物。 （１１）塩がクエン酸との反応で生成された型である請
   求項（１）の化合物。 （１２）選定された酸反応原系を選定されたアミノベン
   ゼンスルフォンアミドと溶液で縮合剤の存在下に縮合さ
   せることを含む、請求項（１）の化合物の製法。 （１３）下式で示されるもの ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はこのものの薬学的許容塩類 〔Ｒ＾１はＨ、ＮＨ＿２ＣＨ＿２−、−ＣＨ（Ｍｅ）Ｎ
   Ｈ＿２、−ＣＨ（ＮＨ＿２）ＣＨＭｅ＿２、−ＣＨ（Ｎ
   Ｈ＿２）ＣＨ＿２ＣＨＭｅ＿２、−ＣＨ（ＮＨ＿２）Ｃ
   Ｈ（Ｍｅ）ＣＨ＿２Ｍｅ、２−ピロ−リイジニル残渣で
   あってＲ＾１ＣＯ−はα−アミノアシル基、Ｎ−アセチ
   ルアミノアシル誘導体を構成するもの及び相当するジペ
   プチジル基であってＲ＾１ＣＯ−はこの式のアミノ酸残
   基を２個含むジペプチジル残基でＲ＾１は−ＣＨＲ＾７
   ＮＨＣＯＣＨＲ＾８ＮＨ＿２であるもの、Ｒ＾６ＮＨＣ
   ＨＲ＾５−、Ｒ＾６ＮＨＣＨＲ＾５▲数式、化学式、表
   等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼及
   びＲ＾６ＮＨＣＨ＿２Ｃ ＨＲ＾５−からなる群から選ばれたもの； Ｒ＾２はＨ、炭素原子１−６のアルキル、炭素原子２−
   ６のアルケニル及びシクロアルキルからなる群から選ば
   れたもの； Ｒ＾３はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、−ＣＦ＿３、−ＯＣＨ＿
   ３、−ＮＯ＿２、炭素原子１−６のアルキル、炭素原子
   ２−６のアルケニルからなる群から選ばれたもの； Ｒ＾４はＨ、−ＯＨ、−ＮＨ＿２、−ＣＮ及び−ＯＣＨ
   ＿３からなる群から選ばれたもの； Ｒ＾５はＨ、−ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２及び
   ￥アルファ￥アミノ酸側鎖部分からなる群から選ばれた
   もの； Ｒ＾６はＨ、ＨＣＯ−、ＣＨ＿３ＣＯ−、ＰｈＣＨ＿２
   ＯＣＯ−及びＸＣＨ＿２ＣＯ−（Ｐｈはフェニル、Ｘは
   塩素又は臭素）からなる群から選ばれたもの；そして Ｒ＾７及びＲ＾８はグリシン、アラニン、バリン、ロイ
   シン、イソロイシン、プロリン及びセリン及びこれらの
   立体異性体のアルキル側鎖に相当するもの；を表わす〕 で示される活性、水溶性炭酸脱水酵素抑制剤の有効量を
   哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の緑内障を治
   療する方法。 （１４）抑制剤を局所投与する請求項（１３）の方法。 （１５）抑制剤を全身投与する請求項（１３）の方法。 （１６）抑制剤を薬学的許容眼用製剤の型で投与する請
   求項（１４）の方法。 （１７）製剤が活性抑制剤を０．０１−５重量％含有す
   る請求項（１６）の方法。 （１８）製剤が活性抑制剤を１−３重量％含有する請求
   項（１７）の方法。 （１９）製剤を１−５回／日投与する請求項（１６）の
   方法。 （２０）製剤の１日当りの投薬量が０．１−２０ｍｇで
   投与する請求項（１９）の方法。（２１）抑制剤を薬学
   的許容全身用製剤の型で投与する請求項（１５）の方法
   。 （２２）製剤が活性抑制剤を０．０１−５重量％含有す
   る請求項（２１）の方法。 （２３）製剤が活性抑制剤を１−３重量％含有する請求
   項（２２）の方法。 （２４）製剤を１−３回／日投与する請求項（２１）の
   方法。 （２５）１日当りの投薬量が１２５−１５００ｍｇに製
   剤を投与する請求項（２４）の方法。 （２６）抑制剤が４−（−Ｌ−プロリルアミノ）ベンゼ
   ンスルフォンアミド又はその薬学的許容塩である請求項
   （１３）の方法。 （２７）抑制剤が４−（−Ｌ−アラニルアミノ）ベンゼ
   ンスルフォンアミド又はその薬学的許容塩である請求項
   （１３）の方法。 （２８）抑制剤が４−（−グリシルアミノ）ベンゼンス
   ルフォンアミド又はその薬学的許容塩である請求項（１
   ３）の方法。 （２９）抑制剤を局所投与して、アミノアリールスルフ
   ォンアミド又はアミノペプチダーゼによる酵素的加水分
   解の結果としてのアミノベンゼンスルフォンアミドの放
   出によるプロドラグとして作用させる請求項（１３）の
   方法。 （３０）下式で示されるもの ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はこのものの薬学的許容塩類 〔Ｒ＾１はＨ、ＮＨ＿２ＣＨ＿２−、−ＣＨ（Ｍｅ）Ｎ
   Ｈ＿２、−ＣＨ（ＮＨ＿２）ＣＨＭｅ＿２、−ＣＨ（Ｎ
   Ｈ＿２）ＣＨ＿２ＣＨＭｅ＿２、−ＣＨ（ＮＨ＿２）Ｃ
   Ｈ（Ｍｅ）ＣＨ＿２Ｍｅ、２−ピロ−リイジニル残基で
   あってＲ＾１ＣＯ−はα−アミノアシル基、Ｎ−アセチ
   ルアミノアシル誘導体を構成するもの及び相当するジペ
   プチジル基であってＲ＾１ＣＯ−はこの式のアミノ酸残
   基を２個含むジペプチジル残基でＲ＾１は−ＣＨＲ＾７
   ＮＨＣＯＣＨＲ＾８ＮＨ＿２であるもの、Ｒ＾６ＮＨＣ
   ＨＲ＾５、Ｒ＾６ＮＨＣＨＲ＾５▲数式、化学式、表等
   があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼及び
   Ｒ＾６ＮＨＣＨ＿２Ｃ ＨＲ＾５−からなる群から選ばれたもの； Ｒ＾２はＨ、炭素原子１−６のアルキル、炭素原子２−
   ６のアルケニル及びシクロアルキルからなる群から選ば
   れたもの； Ｒ＾３はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、−ＣＦ＿３、−ＯＣＨ＿
   ３、−ＮＯ＿２、炭素原子１−６のアルキル、炭素原子
   ２−６のアルケニルからなる群から選ばれたもの； Ｒ＾４はＨ、−ＯＨ、−ＮＨ＿２、−ＣＮ及び−ＯＣＨ
   ＿３からなる群から選ばれたもの； Ｒ＾５はＨ、−ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２及び
   アルファアミノ酸側鎖部分からなる群から選ばれたもの
   ； Ｒ＾６はＨ、ＨＣＯ−、ＣＨ＿３ＣＯ−、ＰｈＣＨ＿２
   ＯＣＯ−及びＸＣＨ＿２ＣＯ−（Ｐｈはフェニル、Ｘは
   塩素又は臭素）からなる群から選ばれたもの；そして Ｒ＾７及びＲ＾８はグリシン、アラニン、バリン、ロイ
   シン、イソロイシン、プロリン及びセリン及びこれらの
   立体異性体のアルキル側鎖に相当するもの；を表わす〕 で示される活性、水溶性炭酸脱水酵素抑制剤の有効量を
   含む、緑内障の治療に有用な薬学的許容製剤。 （３１）抑制剤が０．０１−５重量％存在する請求項（
   ３０）の製剤。 （３２）抑制剤が１−３重量％存在する請求項（３１）
   の製剤。 （３３）抑制剤が４−（−Ｌ−プロリルアミノ）ベンゼ
   ンスルフォンアミド又はその薬学的許容塩である請求項
   （３０）の製剤。 （３４）抑制剤が４−（−Ｌ−アラニルアミノ）ベンゼ
   ンスルフォンアミド又はその薬学的許容塩である請求項
   （３０）の製剤。 （３５）抑制剤が４−（−グリシルアミノ）ベンゼンス
   ルフォンアミド又はその薬学的許容塩である請求項（３
   ０）の製剤。