CZ154994A3 - Visual hypotensive agent - Google Patents

Description

G1au kom, patologický stav přesahuje normální nitrooční tlak, poruše zraku, patří V poslední době se

Low tension glaukom, a vede k patologie, z výšil .

pr i t j mezi tlak neraz nitrooční rozmezí 10 až 20 mmHg, těžko léčitelné oční výskyt low tension giaukomu* nastávající v okamžiku, kdy nitrooční tlak klesne pod 21 mmHg, zmenšuje oblast vidění a oslabuje krevní tok. Současná terapie giaukomu, včetně low tension giaukomu, spočívá ve snižování nitroočního tlaku. Při chemoterapii giaukomu obsahující antagonisty působící proti cholin byly dlouho používány oční kapky cholinu, např. pilokarpin a činidla léky však mají při esteráze. Tyto dlouhobém užívání vážnévedlejší účinky, jako jsou např. cysta duhovky, srůsty duhovky, katarakta a odchlípení sítnice, též vedou k pocitu tmavnutí způsobeném mydriázou, nutnosti provádět oční injekce, i k jiným příznakům..

Ačkoliv byly vzhledem k svému hypotensivnímu účinku používány antagonisté sympatických nervů, např. epinefrin a dipivefrin, je jejich použití omezeno na glaukom s otevřeným mydriáze, blefaritidě a pigmentaci z v ý š e n é ‘ ’ s r d e č n í ’ úhlem; mohou vést k spo j i~vky , k systémovým* příznakům např. činnosti a hypertensi.

V posledních letech .např. t i m o 1 o 1 , pindolol a produkci komorové tekutiny vlivu na pupilu. Tyto léky např byly široce používány (3 -blokátory karteolol, neboť, výhodně zmenšují a tím- snižují nitrooční tlak bez však lokálně vyvolávají příznaky k pocit sucha v oku, alergickou blefaritidu a povrchový * glaukom s otevřeným úhlem při nízkém nit.roočním tlaku ^,^^Jp?Ít^‘^l^ⁱ4.ů^^4^tJ5?S':S?^;’^l*''^-;'^:í'^yT'’* “ \*»í V ,.,

K^rs. ^rŽÍ, * ^<^>

.^^-/tgŽL 4.h,- Lžíkía ^:’SgbS <· „. . .,Λ·ί <~ χ „ i. uSf£ ^Ci·, χΐ?'·⁵'**- Xf-— 'Tj.'· -*<·>. ><’/< JLdL.

zánét s poj i vky.

Jedinými nitroočními hypotensivnimi činidly, která lze užívat dlouhodobě a nepřetržitě, jsou inhibitory dehydrogenázy kyseliny uhličité, napr. acetazolamid a metazolamid, tyto látky _ .však ... mohou.. _₌ z pň sobo va t gas t r o i nestinální poruchy, iniciovat vznik močových kamenů a vést k poruše iontového hospodářství.

V posledních letech byly enzymové inhibitory přeměňující angiotensin (např. neprozkoumané japonské patentové žádosti (kokai tokkyo koho) 21614/1984, 130816/1984, 209527/1985,

10553/1986, 203665/1988 a 218612/1990), které inhibují působící při regulaci tlaku, léčiva ( 19 8 7); A m renin-angiotensinový systém popsány jako potenciální Pharmaco1., 3 ,

295-307 g 1 a u k o m u [ J '.

J. Ophtalmol c u 1 a r 10 5,

674-677 (1988)], ale praktické použití uvedeno nebylo

Sloučeniny působící slouží jako terapeutika napr. při hypertrofie, jako antagonisté angiotensinu II při onemocněních oběhového systému, hypertensi, srdečních onemocněních (srdeční srdeční selháni, infarkt myokardu . atd.), při mozkové mrtvici a nefritidě. Mechanismus jejich účinku pravděpodobně spočívá v inhibici vazebné schopnosti receptorů angiotensinu II, účinného japonské paten toné žádosti 27362/1991 a 184976/1991 vasokonstriktoru. Neprozkoumané (kokai tokkyo koho) 63264/1991, konstatuj í., že antagonisty angiotensinu II lze použít při léčbě glaukomu.

Jak je uvedeno výše neexistuje žádný uspokojivý lék, který by účinně snižoval nitrooční tlak s minimálními vedlejšími účinky.

Pod s t a t a~~ v y n á 1 e z u'

Předkládaný vynález se zabývá vysoce účinným hypotensivním činidlem na snižování nitroočního tlaku.

Na základě uvedené li o dosavadního stavu techniky a vycházejíce z řasinkových epithe1 iá1ních receptorů angiotensinu II, soustředili autoři při hledání činidla, které by účinněji snižovalo nitooční tlak s minimálními vedlejšími

- 3 účinky, svoji pozornost na sloučeniny, které mění řasinkový pohyb v angiotensinovém systému a účinně snižují nitrooční tlak bez vedlejších účinků. Výsledkem těchto snah je p ř e d k 1 á d a n ý v v n á 1 e z .

Předkládaný vynález z a h r n uj e (1) nitrooční hypotensivní činidlo obsahující sloučeninu obecného vzorce 1:

i*

(I) kde R¹ znamená vodík nebo volitelně substituovaný uhlovodíkový zbytek, který může být navázán pres heteroatom; R² znamená vodík nebo uhlovodíkový zbytek případně substituovaný; R³ znamená’ skupinu , z níž lze vytvořit aniont nebo skupinu, jež se může v aniont změnit; X je kovalentní vazba mezi dvěma benzenovými kruhy nebo spacer o délce 1 až 2 atomů, tj. lineární řetězec spojující fenylenovou a fenylovou skupinu; n je 1 nebo 2; kruh A je benzenový kruh s 1 nebo 2 substituenty navíc ke . skupině COOR², nebo farmaceuticky přijatelná sůl této látky.

Předkládaný vynález dále zahrnuje (2)

- . _ č in i d lo_ uvedené pod bodem (1), kde obecný vzorec

I konkrétně znamená:

ď>

kde / R¹ znamená atomů uhlíku;

vodík nebo nižší alkoxyl obsahující 1 až 6 n=i; R² znamená vodík nebo nižší alkyl /obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, který je případně substituován hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, a 1kanov1oxy1 o vou skupinou obsahující .2, nižší c ykloalkoxykar b on yloxylovou nebo obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; R³ karboxyl, nebo skupinu obecného vzorce :

halogenem, nižší až 6 a tomu . uh1í ku , alkoxylovou skupinou znamená tetrazolyl,'.

kde i znamená -0- nebo -Si-; j znamená >C=0, >C=S nebo >S ( 0 )m ; m je 0, 1 nebo *2 , kruh' A je benzenový kruh s 1 nebo ý/k/—-— . 2 -substituenty. navíc k skupině COOR². λ·· ύζλΑ'-ή

J 3), činidlo uvedené pod bodem (1) určené lokální aplikaci :... do oka,

(4)činidlo uvedené pod bodem (3)	v e	formě	očních kapek
nebo masti,
- ( 5) činidlo uvedené pod	bodem	í-4)	kde	koncentrace
sloučeniny obecného vzorce I	nebo	její	soli	je v rozmezí

0,001 až 10 hmotnostních nebo objemových %, (6) činidlo určené na profylaxi nebo léčbu glaukomu obsahující sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce,I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ’ ( 7) - ’č i n i d l o u r č e n é n a profylax i“ nebo' Té čb u'' “onesocn ě ní' způsobeného stoupajícím nitroočním tlakem, které zahrnuje výše uvedenou sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a (8) činidlo uvedené pod bodem (7), kde uvažovaná onemocnění zahrnují glaukom.

(9) Způsob přípravy nitroočního hypotensivního činidla

- 5 přijatelného nosiče.

(10) Z půs ob . p ř í p ra v y dle výše uvedeného bodu (9) , kde nitrooční hypotensivní činidlo je ve formě očních kapek.

(11) Způsob přípravy dle výše uvedeného bodu (10) zahrnující adjustaci pH vodného prostředí tak, aby se pH konečného přípravku pohybovalo v rozmezí 4,0 až 9,0 před i po smíchání sloučeniny s vodným mediem.

(12) Způsob přípravy dle výše uvedeného bodu (10) zahrnující adjustaci pH vodného prostředí tak, aby se pH konečného přípravku pohybovalo v rozmezí 5,0 až 7,0 před i po smíchání sloučeniny svodným mediem.

(13) Způsob přípravy dle výše uvedeného bodu (11) zahrnující adjustaci pH vodného prostředí tak, aby se pH konečného přípravku pohybovalo v rozmezí 4,0 až 9,0 , výhodně 5,0 až 7,0 po případném přidání pufru o pufrační kapacitě v rozmezí pH 2,0 až 11,0, výhodně 3,0 až 10,0.

(14) Způsob pří/pravv dle kteréhokoliv z výše uvedených bodů' (9) až (13) dále zahrnující sterilizaci přípravku.

Podrobný popi s .vv ná lezu sloučenin obecného činidle předkládaného

Nejvýra znějším strukturním rysem vzorce I, používaných v hypotensivním vynálezu, je současná přítomnost C00R² a R³ . Tato struktura má výjimečný vliv na schopnost snižování nitroočního tlaku.

Ne všechny antagonisté receptorů angiotensinu II jsou účinnými léčivy glaukomu, neboť ke snížení nitroočního tlaku musí v případě orá1ního podávání proniknout dostatečné množství léčiva barierou mezi krví a komorovou tekutinou, a v případě lokálního podávání není léčivo schopno působit antagonistně na angiotensi nové receptory dříve než pronikne rohovkou. Dalším důvodem neuspokojivé účinnosti může být nedostatečná koncentrace léčiva a krátká doba působení i poté kdy léčivo dosáhlo receptorová místa. Zvláštní pozornost vyžaduje též výběr léčiva pro lokální aplikaci do oka vzhledem k nebezpečí dráždění, nebo při nejmenším kmožnosti zhoršení příznaků. Dále, pokud je léčivo ve formě vodného očního

-,, ^Λ ý „'-2A__> 1' --5^/^ ^Α,ΛΑ'Α - _ ·** , /•a·-·.

♦yr&frg*/»· ““· í £Ú^l?A/34?’ . - 6 - ·.^;· '..... ' ·' '· <^;;'

-'V'. r~ roztoku·, · musí být ve vodě stabilní , účinná složka se nesmí rozkládat a v roztoku nesmějí vznikat nerozpustné cizorodé látky. · ' ;

Sloučeniny předkládaného vynálezu,·obecného vzorce I lze, vzhledem 'k jejich antagonistnímu účinku na receptory angiotensinu II, výhodně použít jako oční hypotensivní činidlo. **

Adjustace pH do rozmezí definovaných ve výše uvedených w

bodech (11) nebo (12) zabezpečí stabilitu sloučeniny obecného vzorce I ve vodném prostředí.

Týká se to zejména případů kdy ve sloučenině ob.ecného vzorce I znamená R¹ nižší alkoxyl, R² nižší alkyl substituovaný cykloalkoxykarbonyloxylovou skupinou a R³ je tetrazolyl (např. (+-)-1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethy1

2-ethoxy-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-y1)bifenyl-4-y1]methyl]-1H-benzimidázoI-7-karboxylát). Přidání pufru o pufrační kapacitě v rozmezí- .pH 9,5 'až 11,0 ke_; sloučenině usnadní .^; její rozpouštění . ve vodném - prostředí. Výsledkem následující.

. ad jtfštače : pH do rozmezí 4,0 až 9', 0 , výhodně 5,0 až 7,0, je

-í X^SAH>Í®MpXp,íhlště jnorodých ’ krystalků, sloučeniny ,.οοζί: poskytuje tš tabilní-::; suspenz i’ 'očních kapek'? působí čiv méněydřáždivě na^; oči;__ |

Mezi uhlovodíkové.skupiny označené symbolem . Rl;. patří - například alkyl,- alkenyl, alkinyl·, cykloalkyl, ary1 & ařalkyl.

Výhodné skupiny jsou alkyl, alkenyl a cykloalkyl. Uhlovodíkový zbytekmůže.vázat.přes heteroatom benzimidazolový kruh.

Alkylová skupina Rl je je přímý nebo rozvětvený nižší alkylový řetězec obsahující ,1 až 8 atomů uhlíku, např. methyl, ethy1, propy1, isopropyl,' butyl, isobutyl, sec-butyl, ’ t-butylpentyl, i-pentyl, hexyl, heptyl nebo oktyl.

_ == ...Alkenylová...skupina.. R¹ _je„_s přímý . nebo_ roz v ětvený n ižší _.. ___________τ_.

alkenylový řetězec obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, např. vinyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, isobutenyl nebo 2-oktenyl.

Alkinylová skupina R¹ je přímý nebo rozvětvený nižší alkinylový řetězec obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, např. ethinyl, 2-propinyl, 2-butinyl, 2-pentinyl nebo 2-oktinyl.

Cykloalky lová skupina R¹ je nižší cykloalky lová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, např. cyklopropyl, cyklobutyl ,

ÚxSějÉ'&.

SSn.y-·ií> · * .!

alkenylové, aikinylové nebo být volitelné substituovány atomy c yk1 o pe π t y Γ nebo cy k1 o he xy1 .

Výše uvedené alkylové, cykloalkylové skupiny mohou aminoskupinou (amino, N-alkylamino obsahující i až 4 uhlíku nebo N , N - d i a i k y 1 a in i n o obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), halogenem, nižší alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkylthioskupinou obsahující 1 uhlíku.

A r a 1k y1o v ou skupinou R¹ je např. fenylalkyl část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, např. fenylethyl, arylovou skupinou R¹ je např. fenyl.

Výše uvedené aralkylové nebo arylové skupiny mohou být volitelně substituovány v libovolném místě benzenového kruhu např. halogenem ( F, Cl, Br), nitroskupinou, volitelně substituovanou aminoskupinou (amino, N-alkylamino obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo N,N-di a1ky1ami no obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), nižší alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (např. methoxy- nebo ethoxyskup inou) , nižší alkylthioskupinou obsahující 1 až methylthio- .nebo ethy1thioskupinou) skupinou (např. methylem nebo ethylem).

Ž výše uvedených skupin R1 jsou výhodné volitelně substituované alkylové, alkenylové nebo cykloalkylové skupiny (např. nižší alkyl obsahující 1 až 5- atomů uh 1 í ku , nižší alkenyl obsahující 2 až 5 atomů uhlíku nebo nižší cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku volitelně substituovaný hydroxylovou skupinou, aminoskupinou.nebo halogenem, a nižší alkoxy1 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku).

....... ₌. výše^Juveden éskup i ny “R¹“ mdhou“být ⁼ vázáný' přeš Ke'ťerbaťom (např. dusík (N(R⁴ ), R⁴ znamená vodík nebo nižší alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), číslo z intervalu výhodnější alkylové - heteroatom, (např propeny lamí no, i sobuty lam i no, atomy kde alkylová benzy1 nebo íl (“ atomy uhlíku (např. neboj nižší alkylovou (-S(0)mZ těchto skupiny ethylamino, allylamino, ( m je skupí n, vázané celé jsou přes propylamino, butylamino, kyslik nebo síru 0 až 2)), atd.). nebo alkenylové m e t h y 1 a m i n o , isopropylamino, dimethylamino, methylethylamino, methoxy, ethoxy, isopropoxy ^us.'-r¹ < i-ⁱ;,~i -v,‘ϊ¹“í\ ;k .TSKKSslé-ft튷 ·« , ' V “* *~ď “'.i ~ϊ~ ,-«, - pr, rz,,-^.ss \< -ť-. ‘•-'t _____ ;,%&&&« gaussu*::·.

SSFST'’⁸⁷'’- -

propeny 1oxy , allyloxy, t-b ut o x y, 2-butenyloxy, isopentoxy, hexyloxy,.

isopropylthio, allylthio, t-butylthio, 2-butenylthio, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, 3-butenyloxy, isobutenyloxy, pentoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, sec-butylthio,

- b u t e n y 11 h i o , i s o b u t e n y 11 h i o , pentylthio, isopentylthio, hexvlthio, atd.), nej vvhodnější jsou nižší alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (např. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy).

V obecném vzorci a n i o n t (t j. skupinou,

I je skupinou R³, z níž lze vytvořit která ma vodík disociovatelný jako proton), nebo skupinou, která se na tuto formu může přeměnit, pěti- až sedmičlenný (výhodně pěti- nebo šestičlenný) heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více atomů N, S a 0, který je případně substituován (výhodně dusíkatým heterocyklickým zbytkem, který má vodík disociovatelný jako proton), a skupiny přeměňují in vivo.

které se na tyto uvedené struktury

Jsou to skupiny . následujících obecných vzorců:

H

N

H

Q

skupinou může být zprostředkována vazbou uhlík-uhlík, .jak je uvedeno výše, nebo vazbou dusík-uhlík zahrnující jeden z několikadusíkatých atomů ve výše uvedených struktrách, kde g znamená -NH-. Například kde R³ znamená

H

Z jde o struktury

= Z

Dalšími příklady vazeb přeš dusík jsou struktury

Z Z

, «Γ I-X

Ve výše uvedených skupinách g' znamená -CH2

NR⁷ , kyslíku, nebo (0) 1 každá ze skupin >-i , > = Z atom > = Z ’ ’ nebo znamená kar bonylovou skupinu, thi okarbonyi ovou skupinu volitelně oxidovaný atom síry (např. S, S(0), S(0)2), (výhodné jsou karbon v 1 nebo thiokarbonyl, karbony! .je nej výhodnější); m znamená 0, 1 nebo 2 ; R⁷ znamená atom vodíku nebo volitelně substituovaný nižší alkyl (např. alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; tj. methyl, e h t y1, propyl, isopropyi, butyl, sec-butyl,t-butyl).

R³ výhodně znamená např. 2,5-díhydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazolový kruh, 2,δ-dihydro-δ-thioxo-1,2,4-oxadi azolový kruh, nebo 2,δ-dihydro-δ-oxo-1 , 2,4-1hi ad ia zolový kruh, v nichž jako donor protonu slouží skupiny -NH nebo -OH a současně jako akceptor protonu slouží skupiny karbonylová, thiokarbonylová nebosulfinylová.

Heterocyklický zbytek označený symbolem R³ může vazbou mezi substituenty vytvářet kondenzovaný kruh členů v kruhu je 5- až 6-, pětičlenný kruh Zvláště.vhodné jsou skupiny obecného vzorce

Výhodný počet je výhodnější.

kde i znamená -0- nebo -S-; .7 znamená >C = 0, >C = S nebo >S(0)m;

^1,1 J^e 0, 1, nebo 2 (zvláště výhodné jsou skupiny , á-dihydro-á-oxo-l , 2,4-oxadiazol-3-yl; 2 , á-dihydro-á-thioxo-1,2,4-oxadiazol-yl; 2,á-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-yl). R³ může být substituováno v poloze ortho, meta nebo 'para, substituce v ortho poloze je nej výhodnější.

Výše uvedené heterocyk1 ické zbytky (R³ ) tvoří následující tau tomern í i zomery:

Je-li v obecném vzorci Z = 0 a g = 0,

Z

_»/- _-- · · > ·· *-^... · ._u· _ .._ .

.,.: - · * - ^^:GK^^^sáS^ífeSŠW«W^^»áMW - V · .-.

- J 2 ; . -.- ;

pak- existují tři tautoraerní formy a, bac:

nebo karboxyl (tetrazolyl volitelně substituovanou atomy uhlíku; ethoxymethyl,

Jako R³ dále může být skupina karboxylová, tetrazolylová , trif1uormethansu1fonam i dová {-NHSO2CF3), fosfátová, sulfonová, kyano, nižší alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; všechny uvedené skupiny mohou být chráněny volitelně substituovanou nižší alkylovou nebo acylovou skupinou. Vhodná je kterákoliv skupina z níž lze biologickým nebo fyziologickým, případně chemickým postupem, vytvořit aniont (např. biologickým pochodem v těle,.tj, enzymatickou oxidací, redukcí nebo hydrolýzou), vhodná je i skupina přeměnitelná na zmiňované;skupiny.

Jako Ř³ je výhodný tetrazolyl je výhodnější) případně chráněný nižší alkylovou skupinou (obsahující .1 až 4 např. methyl, trifenylmethyl, methoxymethy1, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl atd.) nebo acylovou skupinou (např. nižší alkanoyl obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, např. benzoyl atd.). R³ může být navázáno v poloze ortho, meta nebo para, nejvýhodnější je poloha ortho.

A’ je kovalentní vazba mezi dvěma fenylovými krufiv nebo v a z ba_sous ed í c í cí c h kruhů fenylenového a fe n y1o v é h on a spacer, jenž je spojuje. Spacer je dvojvazný řetězec o délce 1 až 2 atomů, případně dále nesoucí postranní řetězec. Jako příklad lze uvést nižší alkylen obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -C0-, -0-, -S-, -NH-, -CO-NH-, -O-CH2-, -S-CH2-, -CH=CH-, atd.

Výše uvedený obecný vzorec zahrnující R³ , A’ a η, kde n je 1 nebo 2 (výhodně 1):

má výhodněji strukturu, kterou představuje obecný . vzorec:

R² v obecném vzorci I jsou např. skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové a cykloalkylové, výhodnější jsou alkylové a alkenylové skupiny.

-Alkylová skupina R²: je nižší alkylová skupina obsahující j 1 a ží 8 atomů : uh 1 i ku 1 i neár ní nebo rozvětvená,- např. methyl , ethyl ,;.propyl, isopropyl ,; butyl, sec-butyl , t-butyl, pentyl, i šopenty1, hexy1, heptylaoktyl.

Alkenylová skupina R² je nižší alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvená, např. vinyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, isobutenyl a 2-oktenyl.

Alkinylová skupina R-² je nižší alkinylová skupina obsahující 2 až 8 at omů uh 1 i ku , ,1 i neár n i nebo rozvětvená, n a p ř / e t h iny Γ, 2 - p r o pí n y 1’, “ ’2 - b u ť iny i T’2 - p e n t in y 1 ^a’ ~2 - o k tin yl’. »

Cykloalkylová skupina R² je nižší . cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, např. cyklopropyl, cyklopentyl a cyk1ohexy1 .

Uhlovodíkový zbytek R² může být substituován jedním nebo více substituenty, např. hydroxylovou skupinou (případně substituovanou), aminoskupinou (případně substituovanou, např. amino, dimethylamino, diethýlami no, piperidino, morfolino), halogenem, nižší alkoxylovou skupinou (tj. obsahující 1 až 6 ίΖΖΣΞΣΞ~Σ~ΑΖΗΖΕΪΞρΐ212®ΦΪΣί3^ΖΞζ ~» *f *· —2? »c *#· — ___ j *£ *1- > 4, « λ** r --<-?3£^T?*®RP^SP?5 *_«».» Jw»***-> w^«»*K^ee>M* «· X*

«5^.—.5agE-tMt^**S*—·

-14TJ < g r— Ce> ²zιλ ·< o 2 ω a> n-ΟΖ s.5· .

o τ- ~·*

O

U3 cn

I 3θ výhodně volitelně skupina COOR² zahrnuje D je hydroxylová nebo skup i na ( např. n i žš í subst i tuovaná diethylamino, alkoxylová alkylthio popř í pádě atd.), halogen, nižší 6 atomu uhlíku, nižší 6 atomů uhlíku nebo atomů uhlíku), nižší cykloalkoxylovou skupinou (tj~?—obsal 3 až 6 atomů uhlíku), nižší alkylthio skupinou (tj. obsahující 1 až 6 atomů uhlíku) nebo dioxolenylovou skupinou (např. 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylem).

Skupina COOR² v obecném vzorci esterifikovaná karboxylová skupina.

Uvedená volitelně esterifikovaná skupiny obecného vzorce -CO-D [kde popřípadě substituovaná alkoxylová alkoxylová skupina, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a jejíž a1kýlová část je popřípadě substituována hydroxylem, popřípadě aminoskupina (např. amino, dimethylamino, piperidino, morfolino, skupina obsahující 1 až skupina obsahující 1 až substituovaná dioxolanylová skupina (např.

5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl), nebo skupiny obecného ^; vzorce; -OCH(R⁶)-OCOR⁵ [kde R⁶ je vodík, nižší 1ineární· nebo . rovětvená r alkylová: skupina obsahuj ící. 1 až 6 atomů uhl íku (např.· methylethyl, .n-propyl·, isopropyl , n-butyl, isobutyl, t-butyl, nypéňtyí, isopéntyl, ňeopentyl atd.), nižší 1ineární nebo rovětvená álkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo nižší cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku (např. cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl atd.), R⁵ je nižší 1ineární nebo rozvětvená alkylová skupina 1 až 6 atomů uhlíku ( např. methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, isopéntyl, neopentyl, atd.) , nižší lineární nebo rozvětvenáalkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku , nižší cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku ( např. cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, atd.), nižší alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku substituovavá cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 8 atomů uhlíku (např. cyklopentylem, cyklohexylem, cyklohepty1em) nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinou jako fenylovou skupinou obsahuj ící n-propyl, n-pentyl,

15arylová skupina f enyl, p-toly1, allyl a isoprenyl, atd.), substituovaný fenyl (např.

(např. benzylem, p-chlorbenzylem, fenethylem, cyklopentylmethylem, cyklohexylmethylem, atd.), nižší alkenylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovavá cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 8 atomu uhlíku nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinou jako je fenylovou (např. cinnamylent atd., skupinou jejíž alkenylový zbytek je např. vinyl, propenyl, j ako j e popř í pádě naftyl, atd.), nižší lineární nebo rovětvená alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (např. methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, atd), nižší lineární nebo rovětvená alkenoxylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku (např. allyloxy, isobutenyloxy atd.), nižší cykloalkýlová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku (např. cykl openty 1 oxy, cyklohexyl oxy, cykl oheptyl oxy,. atd,), nižší alkoxylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku substituovavá cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 8 atomů uhlíku (např. cyklopentylem, cyklohexylem, cykloheptylem atd.) nebo arylovou- skupinou jakou je popřípadě substituovaný fenyl fenethyloxy, cyklopentylmethyloxy skupiny jejichž alkoxylový zbytek je např. methoxy, ethoxy, n-propoxy a isopropoxy), nižší alkenoxylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 8 atomů uhlíku ( např. cyklopěntylem, cyklohexylem, cykloheptylem atd.) nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinou jako cinnamyloxy atd, skupiny jejichž např. vinyloxy, propenyloxy, allyloxy.

( např. benzyloxy, a cyklohexylmethyloxy, fenylovou ( např. alkenóxýlový zbytek je isopropenyloxy, atd.), nebo popřípadě substituovaná aryloxy.lová skupina p-nitrofenoxy, naftoxy, atd.)])].

Substituent R² je např, vodík.

jako fenoxylová (např.

fenoxy, methyl, ethyl, t-butyl, propyl, pivaloyloxymethyl, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl, ( 5-methyl -2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, acetoxymethy1,

- 15apropionyloxymethyl, n-butyryloxymethyl, isobutyryloxymethyl, 1-(ethoxykarbonyloxy)ethyl, 1-(acetoxy)ethyl, l-(isobutyryloxy)ethyl, cyklohexylkarbony1oxymethyl, benzoyloxymethyl, cinnamyl a cyklopentylkarbony1oxymethyl .

Ř² v obecném vzorci I je výhodně vodík nebo nižší alkylová skupina (obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) případně substituovaná hydroxylem, aminoskupinou, halogenem, nižší alkanoyloxylovou skupinou (tj. obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; jako je např. acetoxy, pivaloyloxy) , nižší cykloalkanoyloxylovou skupinou (tj. obsahující 4 až 7 atomů uhlíku), nižší alkoxykarbonyloxylovou skupinou (tj. obsahující .^.í-s X-ř^ljfcr x, X % _______________

T. tc t-·**»*£«>

•tjjr

Z^f'·^ *^—**·-«, v^v^^,’iř’^_ř^“ '^‘“'“vsr 3. ** “ * *t kX& J&*- ^·**. / Λ-* · -»***** ^V ~ -Sv- S~•'♦'•a-' « •<^V«-' ” * * \ * 16 gWl/áži'';. 6 .atomů·. uh 1 í ku ; .jako je např. methoxykarbony loxy , ethoxykarbonyloxy ) , nižší cykloalkoxykarbonyloxylovou skupinou (tj.‘ obsahující 3 až cyk1ohexy1oxykarbony1oxy až 6 atomů uhlíku) atomů uhlíku; jako je např.

nižší alkoxylovou (tj. obsahující nebo nižší cykloalkoxylovou (tj.

obsahující 3 až 6 atomů uhlíku) skupinou; jako R² je výhodnější vodík a nižší alkýlová skupina (obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) substituovaná cyklohexyloxykarbonyloxylem.

Kruh A v obecném vzorci 1 může být dalšími substituenty odlišnými od skupiny sub s ti tuo ván ještě COOR². Jsou jimi např. halogeny obsahující 1 obsahující 1 substituované, (např.

a torny amino, (F, Cl, Br), kyano, nitro, nižší alkyly (tj. až 4 atomy uhlíku), nižší alkoxyly (tj.

uhlíku), aminoskupiny případně N-alkyl(obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)amino (např. methylamino), N,N-dialkyl(obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)amino (např. dimethylamino), N-arylamino (např. fenyiamino) cyklické aminoskupiny (např. morfolino, piperidino, piperazino, N-feny1piperazi no)), skupiny obecného -..vzorce. -CO-D. [kde D.’je hydroxyl nebo nižší alkoxylová »skupina . ( obsahu j i c í'_; 1 a. ž 4. atomy uhlíku) , jejíž alkylová část Jje. případně substituována - hydroxylero, nižší alkoxylovou „skupinou (tj. obsahující 1 alkanoyloxylovou skupinou (tj. např . acetoxy skupinou (t j .

až 4 atomy uhlíku), nižší obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; pivaloyloxy), nižší alkoxykarbonyloxylovou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; např.

methoxykarbonyloxy , ethoxykarbonyloxy), nebo nižší cykloalkoxykarbonyloxylovoulskupinou (tj. obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; např. cyklohexyloxykarbonyloxy)] a tetrazolyl, ™,,tr-i f luormethansul f-onami-d , - kysel ina chráněné nižší alkylovou nebo acylovou obsahující 1 až uhlíku) skupina případně

-f os for eč ná ’= a su 1 f ono vá skupinou (obsahující 1 až 4 atomy skupinou (např. nižší alkanoylová 4 atomy uhlíku, benzoylová skupina substituovaná); výhodnější z uvedených skupin jsou nižší alkyly obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a halogeny. Z uvedených substituentů mohou být jeden až dva současně přítomny v kterékoli poloze kruhu A.

Ze sloučenin obecného vzorce 1, jsou výhodnější

07;

;Λ| -//i- f7;r '-Λ''

BSSSlísiiliihSiiiE

- JT r^Lt Zy-^ULjJk.

zi-^3**· *5k _ * »«e * '•W*. z--*·). *arw-« «»*.5 <· -w *· ** -r-e ». **

SíSSgg5_ -_ ^r’^r''’-*-í¹'^£<3S⁵W;W:^^S?^^^3^.^r’^^?

«V. f * * *- ~A. ň- < _fc JO *- -X. 'w. > \ í sl o uč eniny.obecnéh o. v z o r c e I ’

[kde A je benzenový kruh případně substituovaný jedním nebo dvěma dalšími substituenty vedle skupiny COOR²; R¹ je vodík nebo nižší alkoxylová skupina (obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně nižší alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku); R² je vodík nebo nižší alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy, uhlíku případně substituovaná hydroxylem, aminoskupinouhalogenem, nižší alkanoyloxylovou skupinou

-/obsahuj í c í ’ 27'až 6? atomů/ uhl í ku { např . aceťyloxy a· pivaloyloxy atd.), -nižší cykloalkanoyloxylovou skupinou obsahující J4 až 7 atomů,' uhlíku, nižší alkoxykarbonyloxýlovou* /skupinou obsahující 1 až ,6, .atomů uhlíku (např. methoxykarbonyloxy, ^ethoxykarbonyloxy ),,' nižší cykloalkoxykarbonyloxylovou skupinou obsahující 3 až 7 atomů uhlíku (např.

cyklohexyioxykarbonyloxy) nebo nižší alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy, uhlíku; R³ je tetrazolyl, karboxyl nebo. skupina obecného vzorce

H kde i znamená -0- nebo -S-; j znamená >C=0, >C=S nebo >S(0)m; m je 0, 1, nebo 2, která je případně chráněna volitelně substituovanou nižší alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 f

^e * , φ

-a i<7

WW?Τ ·4| . I r, ^v ·. λ s*z.

-,;,<· a t.omy;,. uhlíku (např. methyl, trif enylmethyl, methoxy methyl, Apacetýlóxymethyl, methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyl^?*oxymethyl, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl atd.) nebo acylovou skupinou a pivaloyl(např. nižší óxymethy1 atomů uhlíku, benzoyl,

Cl, Br), nižší alkylovou uhlíku, nižší alkoxylovou alkanoylová skupina obsahující 2 až 5 atd.); π je 1 nebo 2 . (výhodně 1).

Kruh A v obecném vzorci I’ je benzenový kruh případně nesoucí vedle skupiny COOR² jako substituent halogen (např. F, skupinu obsahující 1 až 4 atomy skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, skupinu obecného vzorce -C0-D’, kde D’ je hydroxylová skupina nebo nižší alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jejíž alkylová část je případně substituovaná hydroxylem, nižší alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkanoyloxylovou skupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku (např. acetoxy a pivaloyloxy atd.) nebo nižší alkoxykarbonyloxylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (např. methoxykarbonyloxy, . θ t hoxykarbonyloxy, c y k 1 o h e x y 1 ox ykarbonyloxy), nebo

- aminoskupina případně substituovaná nižší alkylovou skupinou obsahující Γ až 4 atomy uhlíku, výhodné substituyenty kruhu ‘A jsou nižší alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen. Nejvýhodnějši je benzenový kruh A nesoucí pouze COOR² bez dalších substituentů.

Farmaceuticky přijatelné soli uvedených látek jsou soli anorganických a organických baží nebo kyselin, nebo bazických či kyselých aminokyselin. Vhodnými anorganickými bázemi jsou alkalické kovy např. sodík a draslík, kovy alkalických zemin např,- vápnik a hořčík, hliník a amoniak. Vhodnými organickými bázemi jsou trimethy1ami η, triethylamin, pyridin, picolin,

Z ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin a N,N’-dibenzy1ethylendiamin . Vhodnými anorganickými kyselinami jsou kyselina chlorovodíková, boritá, dusičná, sírová a fosforečná. Vhodnými organickými kyselinami jsou mravenčí, octová, trifluoroctová , fumarová, šťavelová, vinná, maleinová, citrónová, jantarová, jablečná, methansu 1fonová, benzensulfonová a p-toluensu1fonová. Vhodnými bazickými amino> 5

* a»k .

U ....

**.*·*<Α íS^*⁷ * /· «Mti^t-T.l.seSO.fito^fcV^vipw.·-»-.! *% —\ *^> -y~^ ,

tikvsélmami . jsou arginin, lysin a ornitin. Vhodné kyselé a mfnok y s e 1 i ny zahrnují kyseliny aspartovou aglutamovou.

Účinnou složku přípravku předkládaného vynálezu tvoří výhodně sloučeniny popsané v Examples of Japanese Published, neprozkoumané patentové žádosti (Kokai tokkyo koho) č.

364171/1992 a EP 520423.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou uvedeny např. v Japanese Published, neprozkoumané patentové žádosti (Kokai tokkyo koho) č. 364171/1992 a EP 520423, a lze je připravit podle popisů uvedených v těchto publikacích.

Konkrétní příklady sloučenin obecného vzorce I:

Methyl 2-ethoxy-l-[(2’-methoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl}benzimidazoi - 7-kar boxylát

Ethyl 2-ethoxy-l-[[2’—(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát 'Ethyl 2-propoxy-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]1 methyl]benzimidazol-7-karboxylát

2-Propoxy-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]- .

•tíjbenzimidazol-7-karboxylovákysel i na /41 E.ťhy.1^2'- mer.k'ap.t.o'-Ί'- [ [ 2 .(lH-tetrazoí-5-yl ) bifeny1-4-ýl]methy1 ] ’ůib_éhzim'idázol-7-kárboxýláť ; ;

E t h y 1 . 2 - m e t h y 11 h i o -1 - ( [ 2 ’ - ( 1H -1 e t r a z o 1 - 5 - y 1) b i f e n y 1 - 4 - y 1 ] níé t hy 1 ] benzimidazol-7-karboxylát

-Ethyl 2-ethylthio-l-[ [ 2 ’ — { lH-tetrazol-5-yl.)bifenyl-4-yl]-‘methyl Jbenzimidazol-7-karboxylát

Ethyl 2-propylthio-l-[ [2’-( lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yllmethy1]benzimidazo1-7-karboxýlát

2-Methylthio-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina “ 2 - Et by i t h i o - 1 - ( [ 2 ’ - ( IH-1 e t ra zol-5-y 1 )bi f eny 1-4-yl ] ----methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

2-Propylthio-l-[[2’-(lH-tetrazol-.5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina Methyl 2-ethoxy-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Ethyl 2-ethylamino-l-[[2’—(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát

- . -Ethy12-propvlamino-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]^; ine thyl]benzimidazol-7-karboxylát 'Pivaloyloxymethyl 2-ethoxy-l-[[2¹-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methylJbenzimidazol-7-karboxylát

1- (Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-etboxy-l-[[2’—(lH— -tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát Methyl 2-methoxy-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát

2- Methoxy-l-ll2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylimet hyl lbenzimidazol-7-karboxylová kyselina 2-Ethylamino-l-[[2’-{lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyljbenzimidazol-7-karboxylové kyselina 2-Propylamino-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina (5-Methyl-2-oxol,3-dioxolen-4-yl)methyl 2-ethoxy-l-[(2 ’ -(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7. -karboxylá t

Ačetoxymethyl 2-ethoxy-l-[[2’-(lH-tetrazol-3-yl)bifenylp- .-4-y 1 ] methy 1 ] ben z i m i dazol-7-kar boxy lát

.. a Pr op i onyloxyme thyl 2-ethoxy-1-[ [ 2(lH-tetrázol-5-yl)bifenyl- 4 - y 1 ] m e t h y í ] b e n z i m i d a z o 1 - 7 - k a r b o x y 1 á t

Butyryíoxymeťhyl 2-ethoxy-l-[[2 * — ílH-tetrazol-5-yl) bi f enyl-4-y.l ]methy 1 ] ben z imidazol-7-karboxylát

Isobutyryloxymethy1 2-ethoxy-1-[[2’-(1H-tetrazo1-5-y1) — bifeny1-4-yl]methy1]benzimidazo1-7-karboxylát l-(Ethoxykarbonyloxy)ethýl 2-ethoxy-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]bénzimidazol-7-karboxylát 1-Acetoxyethyl 2-ethoxy-l-[[2’-(lH-tetrazoi-5-yl)bifenyl-4“-y”i ] nfe thy Γ]Kěifž i m i dáζό'Γ-J^kárboxy 1 át ’~“⁼“ - “

1- (Isopropoxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát

2- Methylamino-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benz imidazo1 - 7-karboxy 1 ová kyselina

Cyklohexylkarbonyloxymethyl 2-ethoxy-l-([2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimídazol-7-karboxylát Benzoyloxymethyl 2-ethoxy-l-l[2 ’ — { lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]benzimidazol-7-karboxylát

ii(-E;)+--Gi nnamoy 1 oxyme t hy 1 2-ethoxy-1~{[2’-(1H-1et ra z ol- 5 ’- y l^;),bifényÍ’-4-yl}methyi]benzimidazol-7-karboxylát . Cyk1 obenťy1karbonv 1 oxymethv1 2-ethoxy-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-yl.)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát .Pivaloyloxyoxymethyl 2-ethylamino-l-Ll2’ - (lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl] me thy1Jbenzimidazol-7-karboxyiát l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethylamino-l-[[2’—(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Je t h y1 2-allyloxy-1-[[2¹ - ( lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazoÍ-7-karboxylát

Methyl 2-butoxy-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Methyl 2-butylamino-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Methyl l-[[2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benžimidazol-7-karboxylát

Methyl.1-[[2’-{lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-morfolinpbenzimidazol-7-karboxylát Me thy 1 ?: 1 - [ í 21 - { lH-tetrazol-5-yÍ j bi feny Ϊ - 4-yl] methyl J-2s&řpi per id i noben z imidazo 1-7-kar boxy lát /. / 'Methyl--2r-ethy lmethylamiňo-1- [ [ 21 - ('lH-tetrazol-5-y 1 )b i f eny 1-4-y 1 ] me t hy 1 ] benz i m i da z o 1-7-karboxy lá t -~2-P i per idino -1 - [[2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-benzimidazol-7-karboxylová kyselina

2-Morfolino-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-benzimidazo1-7-karboxylová kyselina

2-(N-Ethylmethylamino)-l-[l2l-(lH-tetrazól-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina 2-Butylamino-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-y 1 ] met hy 1 ] ben z imidázol - 7 - kar boxylo vá™kysel i na *—- · ·· · - 2-Ethoxy-l-[[2’-karboxybifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Methyl 2-ethylamino-l-L[2 * — {lH-tetrazol-5-yl)biťenyl-4-yljmethyl]benzimidazol-7-karboxylát

Methyl l-[[2lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yljmethyl] - 2-{2,2,2-trifluorethoxy)benzimidazol-7-karboxylát l-[[2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-

•Cc -(2,2,2-trifiuorethoxyjbenzimidazol-7-karboxylová kyselina 2 - É t h o x y -1 - I. ί 2 ’ - ( 2 ,5-dihydro-5-oxo-l ,2,4-oxadíazol-3-yl)bifenyl-4-yljmethyljbenzimidazol-7-karboxylová kyselina Methyl 2-ethoxy-l-[[2’-{2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bii'enyl-4-yl jmethyl jbenzimidazol-7-karboxylát Methyl 2-butyi-l-[[2’-(2-oxo-3H-l,2,3,5-oxatniadiazol-4-yi)bifenyl-4-yljmethyljbenzímidazol-7-karboxylát Methyl 2-ethoxy-l-[[2’-(2-oxo-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-4-y1)bifenyl-4-yl ]methyljbenzimidazol-7-karboxylát

1- (Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2’-(2,5-d i hydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yljmethyl]benzimidazol-7-karboxylát

2- Butyl-l-[(2’-(2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyljbenzimidazol-7-karboxylová kyselina Methyl 2-butyl-l-[[2’-(2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-5-yl)bifenyI-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Ačetoxymethyl l-[[2’-4-acetoxymethyl-4,5-dihydro-5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yljmethyl]benzimidazol-7-karboxylát ... Ačetoxymethyl 2-ethoxy-l-[[2’-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4.',-óxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yljmethyl]benzimidazol-7-karboxylát l-[[2’-4-Acetoxymethyl-4,5-dihydro-5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-yi)bifenyl-4-yl]methyl]-2-ethoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina

1- [[2’-(2,5-Dihydro-ó-oxó-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yljmethy1]-2-propy 1benz imidazo1-7-karboxy1 ová kyselina Methyl 1-[[2’-(2,5 - d i h y d r o - 5 - o x o - 1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methylj-2-propylbenzimidazol-7-karboxylová. kyselina ’ ’ .-=-=2- Cyklopropyl-l-[[2’-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-propylbenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Methyl 2-cyk1opropy 1-1-[[2’-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bi řenyl-4-yljmethylj-2-propylbenzimi da z o 1 - 7 -karboxylát

2-Butyl-l-[[2’-(2,5-dihydro-3-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yljmethyl]-2-propylbenzimidazol-7-karboxylová

^c--kysěl i na_; · r ,

- ( L 2 ’ - ( 2 5 - D i hy d r o - 5 -oxo -1,2,4 - o x ad i a z o 1 - 3 - y 1 ) b i f e ny 1 - 4 - y llmethyll-E-propylthiobenzimidazol^-karboxylová kyselí n a Methyl 1-[[2’-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bif eny1-4-yl]methyl]-2-propylth i oben z im i da z o 1- 7-karboxylát l-[[2’-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-methoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Methyl l-[[2’-{2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-methoxybenzimidazol-7-karboxylát

1- [[2’-(2,5-Dihydro-3-oxo-l,2,4-’o xadiázol-3-yl)bifenyl-4-y.l]methyl]-2-propoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Methyl l-[[2’-{2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl}bi f eny1-4-y1]methyl]-2-propoxyben z imidazol-7-karboxylát

2- Ethylthio-l-[[2’-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)~ bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-ka'rboxylová kyselina Methyl 2-ethylthio-l-([2’-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-vl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát

1- [[2’-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]- met hy l']-2-methy 1 th i obenz imidazo 1 -7-kar boxy-lová kyselina • j,/í,Methyl ·.·!-11 2 * * — í-2,5-dihyďro-5-oxo-l , 2,4-oxacliázol,-3-y 1 bif énýl-4-y1]methy1]-2-methy1th iobenz imidazol-7-karboxylát - ’ - 2-Ethoxy-1-t[2’-(3-oxid-l,2,4-oxadiazoΓ-3 - yl)bifenyl-4-yl]~ methy1]benzimidazol-7-karboxylát didraselný

2- Ethoxy-l-[[2’-(5-oxid-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát disodný

Methyl 2-ethoxy-l-[[2’-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-vl]methyl]bénzimidazol-7-karboxylát 2-Ethoxy-l-[(2’-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina Methyl * 2-ethoxy-1- 1[2’-(2,5-dihydró-5-thioxO-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-vl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát 2-Butyl-l-[[2’-(2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina Methyl 2-butyl-l-[[2’-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-y1)bifenyl-4-yl]methyl]benziraidazol-7-karboxylát 2-Butyl-l-[[2’-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yllmethyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

- 3 - y 1 ) b i f eny 1 -4 -y 1 Jmethyl ]benzimidazol-7-karboxylát 2-Ethy1-1-[[2’-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thi adiazo1-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina Methyl 2-ethyl-l-[[2’-(2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol- 3-yljbifenyl-4-ylJmethylJbenzimidazol-7-karboxylát Methyl 1 - [[2’-(2 ,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yiJmethyl]-2-propylbenzimidazol-7-karboxylát Methyl 1-[[2’-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]-2-propyibenzimidazol-7-karboxylát 1 -[[2’-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-methoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina l-[l2’-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-2-propoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina

1- [[2’-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl Jmethyl ] - 2-me t hy 1 ben z i m i da zo 1 - 7-kar boxy 1 o vá kyselina

2- Cyklopropyl-l-L[2’-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3—yl)bifenyl-4-yiJmethyl]benzimidazo1-7-karboxylová kyselina

- ‘ .· .*·. - ------ ·.· ....... ··.. .

Sloučeninu předkládaného vynálezu nebo její sůl·, obecného vzorce I lze použít jako nízko toxické léčivo pro zvířata (teplokrevná zvířata), zvláště pro savce (např. pro člověka, psy, králíky, krysy, myši). Uvedené sloučeniny lze výhodně použít jako nitrooční hypotensivní činidlo, velmi účinně ; snižující nitrooční tlak při profylaxi nebo léčbě glaukomu a chorob vyvolaných vysokým.nitroočním tlakem (např. glaukom).

Nitrooční hypotensivní činidlo velmi účinně snižuje ₌ nitrooční _ tlak bez . vedle jší,eh,_ úč i nků_,.₌( nap ř . dráždění' oka, __ .

spojivková hyperemie).

Sloučeninu obecného vzorce I orální nebo neorální cestou.

farmaceutického přípravku nebo granule, tablety, pilulky, kapsle emulze, obsahují samotnou elixíry, alespoň nebo ve (nebo její sůl) lze podávat Je využitelná ve formě prostředku (např. pudry, injekční přípravky, syrupy, suspenze, roztoky). Tyto lékové formy jednu sloučeninu předkládaného vynálezu, směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem (excipienty, tvarovací činidla a/nebo ředidla).

$$$£$£3/ > '-'^{v K} “^'íft “'s*⁴-' ••χ’' ΉΤχζΐ^F +*· ’ ' ,~,»~·»λ --, ,, _j(i * s·.'“., <?* ’“j řr.x _v-,s?, ’ ** , _ϊϊΐΒΛΪίΕί' ·*,..- „*-* ,.,<χ ':.,·-e.·^ .. ·/ 'Tuíc·^ '.t^, . , _t,„ , ~ . - —- — - ........aa.*. ,·Λ. .— . x·*/^-·^. ·· *<*·£··.’»··’ ~3l> ·*^..·»*-ν- s-V*;

i -» k. ”k u *· ΫΤΛΧΓ »Vi' V í-r·*'··· ,-'. '- Farmaceutické přípravky 1 ze při prav it_obvyklými postupy., -Jako- pévné formy pro orální administraci jsou vhodné výše uvedené* lékové formy např. pudry, granule, tablety, pilulky celu lóžový cukr, algi nát, chitin, a kapsle. V těchto lékových formách je účinná složka smíchána alespoň s _tjednou přísadou, jako . je např. sacharóza, laktóza, _ mannit, maltitol, dextran, škrob, agar, chitosan, pektin, tragantová pryskyřice, arabská guma, želatina, kolagen, kasein, albumin, syntetické nebo polosyntetické polymery glyceridů. Tyto lékové formy případně dále obsahují běžné přísady např. inertní ředidla, z v. 1 h č o vadla např. magnézium stearát, konzervační činidla např.

kyselina sorbová, antioxidanty např. kyselina paraben a askorbová, pojivá, zahuštovadia, a parfémy. Tablety a obalem. Mezi kapalné .patří farmaceuticky a-tokoferol a cystein, disintegrační činidla, pufry, sladidla, aromatické přísady pilulky lze opatřit enterosolventním lékové formy pro orální administraci přijatelné emulze, syrupy, elixíry, suspenze a roztoky, které případně obsahují obvykle používaná i ne r t n í · ř ed i d la , např . vodu.?':

g *. ' Vyraz ?' neorální-’ použitý v- předkládaném .pop i se zahrnuje lékové formy určené’ -pro injekční, ' rektální a -lokální adm i n i s trac i .. In jekční aplikace zahrnuje podkožní, nitrožilní, jntramuskulární a intraperitoneální injekci a kapkovou infuzi. Aseptické injekční přípravky, např. -vodné nebo mastné suspenze, lze připravit známými běžnými postupy za. využití příslušných dispersních činidel nebo zvlhčovadel a suspenzních činidel. Takto připravené aseptické injekční přípravky jsou buď asepticky injektovatelné roztoky nebo suspěze v ředidle nebo rozpouštědle, dovolující netoxickou neorální administraci, podobně jako roztoky vodné. Při jate i ným i nos i č i nebo rozpouštědly jsou voda, Ringerův roztok a fyziologický roztok. Jako rozpouštědla nebo suspenzní prostředí lze též použít aseptické netěkavé organické látky, např. libovolný netěkavý olej nebo mastnou kyselinu, přírodní, syntetické nebo polosyntetické mastné oleje nebo kyseliny a přírodní, syntetické nebo polosyntetické mono-, di- nebo tri-g1yceridy .

Cípky pro rektální administraci 1 ze připravit jako směs swaStogt'?· 'fr.iVwU-i*·· ., -b·*, •?·α7;·α< ”

- A. «J, ..» · ;JT ,jifí .- ;£-.·».

~.léčiva^; a příslušného nedráždivého tvarovacího činidla, které .jé při laboratorní teplotě pevné, při tělesné teplotě kapalné, v' rektu se taví a uvolňuje léčivo, např. kakaové máslo nebo polyethylenglykol.

Nej výhodnější formou použití nitroočního hypotensivního činidla předkládaného vynálezu je lokální administrace do oka. Pro tuto formu použití jsou nej vhodnější oční kapky nebo oční mast.Oční kapky mohou být vodné i nevodné, ve formě roztoku nebo suspenze. Lze je aplikovat též . dispergované nebo adsorbované v oční masti, gelu nebo polymeru, který je schopen léčivo vázat a uvolňovat.

Vodné oční kapky případně dále obsahují různé další přísady běžně používané v očních činidla, pufry, regulátory pH, isotonická chelatační roztocích, např konzervační a činidla. Isotonická činidla zahrnují chlorid sodný, mannit, sorbit a glycerol; vhodnými pufry, výhodně o pufrační kapacitě v rozmezí pH 2,0 až 11,0, výhodněji 3,0 až 10,0, jsou fosfátový, borátový, acetátový a citrátový; regulátory pH jsou kyselina chlorovodíková, octová a hydroxid sodný; konzervační benzalkonium chlorid, sorbovou nebo její sůl, č i ni dla zahrnují p-oxybenzoáty, ch1orhexidi η, benzylalkohol, kyselinu .thimerosal a chlor butanol; chelatační činidla zahrnují edetát ..sodný, citrát sodný a kondenzovaný fosforečnan sodný. Vodné oční kapky případně dále obsahují viskolyzer.a/nebo suspenzní činidla. Viskolyzer a/nebo suspenzní činidla methylcelulózu, karmelózu nebo hydroxyethvlcelulózu, alginát sodný, příslušné karboxyvinyl zahrnují soli, polymer, po 1yv iny1a 1 koho 1 a polyvinylpyrrolidon . Vodné oční kapky přípádně dá 1e obsahují povrchově aktivní látky např . polyethylenglykol, propylenglykol, polyethylenový hydrogenovaný ricinový olej a polysorbát 80.

.Výše uvedené plymerní zahuštovadla, povrchově aktivní látky atd., jsou vhodně použitelné při přípravě nitroočního hypotensivního činidla předkládaného vynálezu ve formě vodné ocm suspenze .

Při přípravě předkládaného vynálezu nitroočního hypotensivního činidla ve formě nevodného očního roztoku lze

-ν'»ΚΚ·ιί· tppužítfe rostlinné -oleje např. ricinový, olivový, sezamový 'á^-sO jÓvý , rozpouštědla např. kapalné nasycené uhlovodíky, propylenglykol a β-oktyldodekanoi._

Při přípravě nitroočního hypotensivního činidla předkládaného vynálezu ve formě nevodné oční suspenze lze použít tixotropní koloidní látky, např. aluminium monostearát.

Oční kapky předkládaného vynálezu mohou mít libovolné pH, pokud spadá do běžně používaného rozmezí; doporučené hodnoty pH jsou v rozmezí 4,0 až 9,0, výhodně 5,0 až 8,0.

nitroočního ve formě oční činidla použít hypotensivního masti je vhodné

Při přípravě předkládaného vynálezu jako masťový základ parafin, atd.

Při přípravě předkládaného vynálezu např. petrolatum, plastibase, kapalný nitroočního hypotensivního činidla ve formě očního gelu je vhodné použít jako základ karboxyvinylpolymer methylcelulózu, alginát sodný, hydroxypropyicelulózu, polymer ethylen-maleinanhydrid , atd.

Dávkování je dáno věkem pacienta, jeho tělesnou hmotností, celkovým zdravotním stavem, pohlavím, dietou, dobou a- způsobem administrace, rychlostí vylučování, kombinací další ch léč i v, úrovní léčeného onemocnění a* dalšími faktory.

Sloučeninu (nebo její sůl) obecného vzorce I lze vzhledem k. ji.ízké . toxicitěbezpečně užívat. Denní dávka, závislá na stavu pacienta, jeho tělesné hmotnosti, konkrétním typu sloučeniny, způsobu administrace a dalších faktorech, je obvykle 0,01 až 150 mg/osoba/den, výhodně 0,1 až 100 při orální - administraci, a 0,01 až 50 výhodně 0,01 až 20 mg/osoba/den při neorální např. podkožní, intravenózní , intramuskulární mg/osoba/den mg/osoba/den, administraci, a rektální. ----- - . - -- —

Pro použití nitroočního hypotensivního činidla formou očních kapek je doporučená koncentrace účinné složky v rozmezí 0,001 až 10 % (w/v,tj. objem/hmotnost), výhodně 0,01 až 5 % (w/v), výhodněji 0,1 až 2 % (w/v) při dávce pro dospělého pacienta od jedné do několika kapek (1 kapka je 50 ul), výhodně 1 až 2 kapky 3x až 6x denně (výhodně 4x až 5x). Pro použití nitroočního hypotensivního činidla ve formě oční masti yJýžžÉa&t.:..^,^«ř^.P.?^'..^...'..·’.; -λ- ,“. >'.=·.4 Ά- *' -¾^ »***.3»as«r-'ak*í’<ÉT*>j*;'i',í*r»4ií3»^Í<-*s^,*'K->^:ifc''*«ft«?-·— --------.-« — .... —-..

*^*«· x'^.^áaSEfeh»

K. λ- *» 4-** \ '*’* jj** _f

2Ε,_7*Ϊ?®£< tí^^SÍŮ t* ** 3 *-“-TL -τ' “A**** * Λ·'»®'-<«·**· t»^z ÚL jA

Wjejtdgpgručená- koncentrace účinné složky v rozmezí 0,001 až 10 .«/^( w/v ) < výhodně: 0,01 až 5 . % (w/vj,· výhodněji 0,1 až 2 %

-^J (w/v) při aplikaci, do spojivkového váčku v množství 0,1 až «^0,2\g lx až 4x denně.

Nitrooční může obsahovatještě sloučenin (nebo jejichsolí) účinky přípravku zůstávají v vynálezu.

Nitrooční hypotensivní může dále obsahovat ještě aktivních složek s jinými podmínky, že účinky přípravku předkládaného vynálezu.

Předmět předkládaného vysvětlen na příkladech pokusů a příprav, tyto rozsah vynálezu v žádném směru omezovat.

hypotensivní činidlo předkládaného vynálezu další hypotensivní činidla odlišná od obecného vzorce I za podmínky, že souladu s předmětem předkládaného předkládaného vynálezu či více farmaceuticky než hypotensivními účinky za zůstávají v souladu s předmětem činidlo jednu vynálezu je dále podrobněji však nemají

Příklady provedení vynálezu

Pokusy -přikladl

Snižování nitroočního tlaku u králíků Postup / Byli použiti samci japonských álbino a pigmentovaných králíků bez jakýchkoliv vnějších očních abnormalit. Do jednoho oka bylo aplikováno 50 ul .testovaného léčiva, do sousedního oka 50 ul fyziologického roztoku jako kontrola. Byly měřeny «změny. nitroočního^ «tiaku-v. závislosti -na čase.· N i tr oočn -í\t1-ak ··. byl měřen v obou očích Pneumatonografera (firmy Alcon) před aplikací a 30 mintft a/nebo 1 hodinu po aplikaci. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Testovaným léčivem byl (+-)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylát (dále označovaný jako sloučenina 1) suspendovaný ve fiziologickém roztoku nebo 0,1 % (w/v) polysorbátu 80, při koncentraci 0,1; 0,5 a 1,0 % (w/v). Rovněž bylo periodicky

ΐ prováděnomakroskopické pozorování vnějšího očního segmentu w a., mě r eηí průměru pup i 1y.

Výs1edky

Tabulka

Snižování nitroočního tlaku u japonských a 1 b.i no kr á 1 í kň

Léčba

Konce ntrace

Nitrooční t.lak mm!k

			před aplikací	30 min. po aplikaci	rozdíl
Kontrola ( f y z . roztok)		5	17,5+-0,81	17,4+-0,80	-0,1
Sloučenina 1	1,0	5	18,7+-0,44	15,0 + -0,4 7’	* -3,7
Kontrola ( f y z . roztok)		5	17,7+-1,24	17 , 5 + -1 , 24	-0,2
Sloučenina 1	0,5	5	18,2+-0,60	16,0+-0,76	-2,2
Kontrola ( f y z . roztok )		5	17,8+-0,62	18,0+-0,84	+ 0,2
Sloučenina 1	0,1	5	17,8+-0,80	16,3+-1,16	-1,5
* p<0,05	vs nitrooční	tlak před aplikací
Z tabulky 1 vyplývá, že suspenze sloučeniny 1 (suspenze ve fyziologickém roztoku) vedla ke snížení nitroočního tlaku, měřeno . 30 mninut po aplikaci. Pří žádné z testovaných

3II koncentrací nebyly po makroskopické abnorami i t ýně by i a naměřena žádná změna aplikaci pozorovány .jakékoli vnějšího očního segmentu. Rovněž p r u m ě r u pup i. J. y .

T a bu 1 k a 2 t j a k u u pí i g m e n t o v a n ý c h králíků

L é č b a	Koncen- trace % v / v	n Nitrooční	11 a k mm H g
před aplikací	30 min. po aplikaci	1 ho d. po aplikaci.
Konftr oi a. ( f y z . roztok)		7 24,1+-0,39	2 3,6 + -0,3	23,8+-0,34
Sloučeni na	1 .. 1,0	7 24,0+-0,29	21,9+-0,81	21 , 4 + -0,43**
Kontrola ( f y z . roz tok i	K	6 24,1+-0,33	23,6+-0,42	24,0+-0,5
Sloučeni na	1 0,1	6 24,3+-0,25	22,0 + -0,39*	23,6+-0,33

* p<0,05 vs nitrooční tlak před aplikací * * p < 0 , 0 0 1 vs nitrooční tlak před aplikací

Z tabulky 2 vyplývá, že suspenze sloučeniny 1 (suspenze v 0,1 w/v polysorbátu 80) o koncentracích 0,1 a 1,0 % (w/v) snížení nitroočního tlaku, měřeno 30 vedly k m n i n u t , · podstatnému respektive

Při žádné hodinu od aplikace, z testovaných koncentrací nebyly po aplikaci pozorovány .jakékoli makroskopické změny vnějšího očního segmentu. Rovněž nebyla naměřena žádná změna průměru pupily. Sloučenina 1 je klinicky bezpečná a vykazuje vynikající účinky při snižování nitroočního tlaku.

Pokusy- příklad 2

Tes t t ox i c i t y

Sloučenina 1: (+-)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2 -e t h o xy-l-[[2*-(lH-tetrazol-5-yi)bifenyl-4-yl]methylJ-lH-benziinidaz o 1-7-karboxy1át.......... ... . ....... .. .....

LDso sloučeniny 1 přesáhla 2 000 mg/kg při jednorázové orální administraci u 4-týdenních J c 1 : IC R myší (samci, samice) a u 5-týdenních J c 1 :IC R Wistarovýcn krys (samci, samice).

Přikladl č n í s u s p e n z e (1) (+-)-1-( Cyklohexy loxykarbonyl.oxy ) ethyl 2-ethoxy-1-[[2’-(lH-tetrazol-5-yl )bif enyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxyiát (sloučenina 1) 1,0 g (2) Hydrogenfosforečnan disodný 0,2 g (3) Chlorid sodný 0,9 g (4) Polysorbát 80 0,1 g (δ) Benzalkonium chlorid 0,005 g (6) Edetátsodný 0,01 g (7) IN kys. chlorovodíková q.s.

(8) Sterilní purif. voda

Celkem 100 ml filtr 0,2 μι m . sterilizovaná

N e j pr v e= -by l y - ro z pu š t ě ny-s l o ž k v { 2 ) , ( 3 ) ,· (· 4 )·, · ( 5 ) a (-6 ) v — = ml složky (8) za vzniku roztoku o pH 9,5. Poté byla přidána složka (7) na pH 5 a složka (8) do celkového objemu 100 ml. Roztok byl přefiltrován přes membránový

V uvedeném roztoku byla suspendována předem složka (1) za vzniku oční suspenze.

Příklad 2

Olejovitý oční roztok (1) Sloučenina 1 (2 ) Ricinový olej

Celkem , 0 g q . s .

100 m.

Složka byla přidána složky (2) předem sterilizované, za vzniku o1e j o v i t é h o očního roztoku.

Přiklad 3

Oční mast (1) Sloučenina 1 (2) Kapalný parafin (3) Plastibase

Celkem

5,0 g 5,0 g q . s . 100 g

Složky { 2 ) a (3) byly složka (1) a (2) pečlivě celkovou hmotnost 100 g vzniku oční masti.

tepelné sterilizovány. Poté byly prohněteny a přidána složka (3) na Směs byla dále důkladně hnětena za

Příklad 4

Gel
( 1 )	Sloučenina 1	1,0 g
(2)	Karboxyvi nylpolymer	0,5 g
( 3 )	Benzalkonium chlorid	0,01
(i , ·	‘TN'hjřd r oří i d’Šód hy-	q.s.
( 5 )	sterii ní p u r i f .

voda

Celkem 100 g v 80 g složky (5), roztok 0,2 μι m . Složka (1), předem roztoku a poté za účinného

Složka (3) byla rozpuštěna přefiltrován přes membránový filtr sterilizovaná, b v i a suspendována v míchání byla v suspenzi rozpuštěna předem sterilizovaná složka (2). Dále byla přidána složka (4) na pH 7 a složka (5) do

3 celkového množství 10 0 g za vzniku gelu.

Příklad 5

Oční suspenze ,. - - ( 1 ) 2 - e t h o x y - i - [ [ 2 ’ - { 2 , 5 - d i li y d ro - 5 - o x o - i , 2 , .4 - o x a d i a z o i - 3 - y 1 ) b i f e n y 1 - 4 - v 1 J m e t. h y 1 'j-lH-benzimidazol -7- karboxylové kyselina 1,0 g { 2 ) D i b y d r o g e n f o s f o r e č n a n

0,2 g s o d n ý (3) Chlorid sodný (4 ) Polysorbát 80 (5) Benzalkonium chlorid (6) Edetát sodný (7 ) 1N hydroxid sodný (8) Sterilní purif.

voda

Nejprve byly v 80 ml složky (8). a složka (8) do přefiltrován přes byla suspendována oční suspenze.

Příklad 6

0,9 g 0,1 g 0,005 g 0,01 g

q.s.:

Celkem 100 g rozpuštěny složky (2), (3),

Poté byla přidána celkového objemu membránový filtr 0,2 předem sterilizovaná složka

100 ml .

( 4 ) , ( 5 ) a ( 6 ) ( 7 ) na pH 7,0 Roztok byl um. V uvedeném roztoku složka (1) za vzniku

Olej ovit ý oční roztok { 1 ) 2 - E t h o x y - 1 - [[2’-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2 ,4-oxadiazol-3-yi)tfi f ělíyT^á^y 13TňeťfiyTT- ΓΗ- tlen zTnfi'8aTo 1“7'-karKoxyTo va~“ kyselina 2,0 g (2) Ricinový olej q.s.

Celkem 100 ml

Složka (1) byla přidána do složky (2), předem sterilizované, za vzniku olejovitého očního roztoku.

Příklad 7 κ .v s e i i n a (2),Ka pa 1n ý parafin {3) Plastibase

Oční mast ( 1 ) 2-Ethoxy-l-(l2’-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yj.)b i i' e n y 1 - 4 - v 1 j m e t h y 1 ] - 1 H - b e n z i m i d a z o 1 - 7 - k a r b o x y 1 o v á

- Ú g , 0 g q . s .

100 g tepelně sterilizovány. Poté byly složka (1) a ( 2 ) pečlivě prohněteny a přidána složka (3) na celkovou hmotnost 100 g. Směs byla dále důkladně hnětena za vzniku oční masti.

Příklad8

Celkem

Složky (2 ) a (3) byly

Gel (1) 2-Ethoxy-l-[( 2 ’-{2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]m e t h y1]-lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina (2) Karboxyvinylptolymer (3) Benzalkonium chlorid (4) 1N hydroxid sodný (5) Sterilní purif.

1,0 g 0,5 g 0,01 g q . s .

100 g voda

Celkem celkového m n o ž s t w i .100

Složka (3) byla rozpuštěna v 80 g složky (5), roztok přef i 11 r ován př es_ membráno v.ý ,f il t.r^, 0 , 2 gim .-Složkami! ) , předem sterilizovaná, byla suspendována v roztoku a poté za účinného míchání byla v suspenzi rozpuštěna předem sterilizovaná složka (2). Dále byla přidána složka (4) na pH 7 a složka (5) do z a v z n i k u g e 1 u .

Příklad 9

Kapsle

6±Sái2'.6,£L'·'

( 1 )	2 - E t. h o x y - 1 - | [ 2 * — ( 2 , 5 — b i f e n y 1 - 4 - y 1 j m e t h y 1 j -	d i h y d r o 1 H - b e n z	-5-oxo -1 ,2 im idazol-7
	kyselí na	1 0	mg
( 2 )	Laktóza	90	mg
( 3 )	Mi k r o krystal i c k a
	celulóza	70	mg
( 4 )	Magnesium stearát	10	mg
	Celkem	180	mg/kapsle
	Složky (1), (2 i a	( 3 ) a	poloviční

byly smíchány a i o ž s t v í složky (4 ) granulovány. Ke granulím byl přidán zbytek složky (4) á směs plněna do želatino v ý c h kapslí.

Příklad 10

Tablety

( 1 )	2-Ethoxy-l-[[2’-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)- bifenvl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová
kyselina	10	mg
(2)	Laktóza	35	mg
( 3 )	Obilný škrob _	15 0	mg
(4)	Mikrokrystalická
	celulóza	30	mg
( 5 )	Magnesium stearát	5	mg
	Celkem	2 30	mg/tableta
	Složky (1) , (2) a (3 ) ,	dvě	třetiny složky ( 4 ) a poloviční

množství složky ( 5 i byly smíchány a granulovány. Ke granulím - byl- ’ přidán -zbytek s .1 o ž k y 4 ) a ( 5 ) =. ,a . ssěs J.ab! etována . .

Příklad 11

Injekční přípravek (1) 2-Methylthio-l-Lt 2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl ]-lH-benzimidazo .1-7 -karboxylová kyselina disodná sul mg 10 0 mg (3) Benzylalkohol

0 mg

Složky	( 1 )
na injekce	n a
Celý postup	by i

Celkem 13 0 mg/ampule ( 2 ) a (3) byly rozpuštěny \ celkový objem 2 ml a ro zto1 proveden asepticky, destilované vo d ě plněn do ampui í ,

Příklad 12

Kapsle

( 1 )	Sloučenina i	i ϋ	mg
( 2 )	Laktóza	90	mg
( 3 )	Mikrokrystalická
	celulóza	7 0	mg
(4)	Magnesium stearát	10	mg
	Celkem	180	mg/kapsle
	Složky (1), (2) a (3)	a	poloviční množství složky (4)
byly	smíchány a granulovány. Ke granulím byl přidán zbytek
složky (4) a směs plněna do	želatinových kapslí.
Příklad 13
Tablety
( 1 )	Sloučenina 1	10	mg '
( 2 )	Laktóza	35	mg
(3)	Obilný škrob	150	mg
( 4 )	Mikrokrystalická
	celulóza	3 0	mg
( 5 )	Má‘gnes iuín šťěar á ť' ’ ' ”	5	mg
	Celkem	230	mg/tableta
	Složky (1) , (2) a (3) ,	dvě	třetiny složky (4) a poloviční
množství složky .(δ ) byly smíchány a granulovány. Ke granulím
byl	přidán zbytek složky	( 4 )	a (5) a směs tabletována.

- 37 Příklad 14 _Injekční_pří pravěk__ ( 1) 2-Ethoxy-l-i í 2 ’-( lH-tetrazoi-5-yi)bifenyl-4-yl jmethyl ] -1 H-benz im i dazol-7-karboxylová kyselina .di.sodná_;.sfll.

		10	mg
t 2 )	1 nos i t	100	mg
! 3 )	Benzyialkonoi	2 0	in g
	.. Celkem	1 3 0	m g

Složky i 1 ) na injekce na Celý postup byl (2) a (3) byly rozpuštěny v destilované vodě celkový objem 2 ml a roztok plněn do ampulí. proveden a s e p t i c k y.

Příklad 15

Kapsle (1) 2-Butyl-l-[ [2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylJmethyl ]-lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina

		10	mg
(2)	Laktóza	90	mg
( 3 )	Mikrokrystalická		-
	celulóza	7 0	mg
(4)	Magnesium stearát	10	mg
	Celkem	180	i mg/kapsle

Složky (1), (2) a (3) a poloviční množství složky (4) byly smíchány a granulovány. Ke granulím byl přidán zbytek složky (4) a směs plněna do želatinových kapslí.

Příklad 16

Tablety (1 ) 2-Butyl-l-[l2’-( lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina (2) Laktóza mg 3 5 mg

8

( 3 )	Obilný škrob	150	mg .
(4 )	Mikrokrv stálická
	celulóza	3 0	m g
( 5 )	Magnesium stearát	5	m g
	C e i κ e ra	2 30	m g' / t a b i e t a

Složky (1), ( 2 i a (3), dvě třetiny složky (4) a poloviční množství složky (5) byly smíc.hány a granulovány. Ke granulím byl přidán zbytek složky (4 ) a (5) a směs tabletována.

Příklad 17

Kapsle (1) Pivaloyioxymethyi 2 -buty1- 1 -[[2’-(1H-1etra z o 1- 5 -y1)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylát

		10	mg
( 2 )	Laktóza	90	mg '
{ 3 )	Mikrokrystalická
	celulóza	70	mg
(4)	Magnesium stearát	10	mg
	Celkem	180	mg/kapsle

Složky ( 1 ) , byly smíchány a složky (4) a směs (2) a (3) a poloviční množství složky (4) granulovány. Ke granulím byl přidán zbytek plněna do želatinových kapslí.

Příklad 18

Očn í suspenze (1) Sloučenina 1 (2) Dihydrogenfosforečnan sodný (3) Chlorid sodný (4) Polysorbát 80 (5) Benzalkonium chlorid (6) Edetát sodný (7 ) 1N h y d r o x i d sodný ,0 g

0,2 g 0,9 g 0,1 g 0,005 g 0,01 g /'íjtvťVjťŽ'

( 8	) Dest. voda	Celkem	100 g
	\ Ρ í Ώ Γ V Ρ b λ7 1 v	r d-7 n n ς t p n v	LqJ7 U v { ? ) . í 3 i	v,(5-	) a (-6 1—
V	80 ml složky (8)	. Poté byla	přidána složka	( 7 ) na	p H 5,0
a	složka 1 (8 1 do	celkového	objemu i 00 ml.	Roztok byl
P ř	«filtrován přes membráno v v fj	11 r 0,2 ,n m . V u v	e děné m	roztoku
b V	ia suspendována	předem ster	ilizovaná složka	( 1 ) za	vzniku

oční suspenze.

Přiklad 19

Oční	s u s p e n z e
( 1 )	Sloučenina 1	1,0 g
( 2 )	Kys . bor itá	0 . 1 g
( 3 )	Hydro xypropylinethvl-
	celulóza	0,2 g
( 4 )	C· h lorid sodný	0,9 g
( 5 )	Methyl-p-oxybenzoát	0,02 6
( 6 )	Propyl-p-oxybenzoát	0,014
(7 )	E d e t á t sodný	0,01 g
( 8 )	1N hydroxid sodný	q . s .
( 9 )	Dest. voda Celkem	100 ml

N e j p r ve byly při zahříváni a za stálého mícháni rozpuštěny složky ( 3 ) , {5) roztok byl ochlazen na v roztoku rozpuštěny složky (8) upravující pH na 7,0. celkového objemu 100 ml. membránový filtr 0,2 μιιη. předem sterilizovaná složka a (6) v 80 laboratorní (2),(4) a dále byla ml složky (9). Vzniklý teplotu. Poté byly (7) na pH 3,0 a složka přidána složka (9) do

Roztok byl přefiltrován přes Poté byla v roztoku suspendována ( 1 ) za vzniku oční suspenze.

Příklad 20

Oční suspenze ( 1 ) Sloučen i na 1 (2) CarmélJose sod i um

2,0 g 0,1 g

0

( 3 )	Chlorid sodný	0,9 g
( 4 )	Octan sodný	0,1 g
( 5 )	Methyl-p-oxybenzoát	0,026
( 6 )	Propyl-p-oxybenzoát	0,014
( 7 )	1N kys. c h1 o r o v o dí ko vá	q . s .
( 8 )	D e s t. voda C e i k e m	1 0 0 in i

Složky zahřáté k laboratorní ( 2 i , ( 3 i a (5) a (6) byly rozpuštěny v bodu varu. Vzniklý roztok teplotu. Poté (4) a složka ml složky (9) byl ochlazen na byly v roztoku rozpuštěny složky 7) upravující pH na 6,0. Dále, byla přidána složka (8) do celkového objemu 100 ml. Roztok byl přefiltrován přes membránový filtr 0,2 ji m . Poté byla v roztoku suspendována předem sterilizovaná složka (1) za vzniku oční suspenze.

P ř í k1 a d 21

Oční suspenze { 1 ) Sloučenina 1 ( 2 ) Octan sodný { 3 ) Ρ o 1 y o x y e t h y 1 ě n o v ý hydrogenovaný ricinový olej 6 0 (4) Glycerol ( 5 ) Ben za 1kon i Um chlorid (6) Chlorbutanol (7) Edetát sodný (8) IN kys. chlorovodíková (9) Dest.voda Celkem

Složka (6) byla rozpuštěna složky (9). teplotu.

( 5 ) a { 7 ) př i dána přeťi 1trován

0,5 g 0,1 g o , 1 g 2,6 g 0,005 g 0,3 g 0,01 g q · s .

100 ml za zahřívání a

V z nikly roztok byl ochlazen Poté byly v roztoku rozpuštěny složky (2), přidána složka (8) upravující pH na 5,0.

složka (9) do celkového objemu 100 ml.

přes membránový filtr 0,2 μι m . Poté byla míchání v 80 ml na laboratorní (3) , (4) ,

Dále byla Roztok byl v roztoku

4.1 A

Připojený list 3

Přiklad 22

Oční suspenze ( 1 ) Sloučenina li.

(2) Kys. bořit, á (3) Tetraboritan sodný⁷ (4) Hydroxypropv linethylcelulóza (5 ) Benzalkonium chlorid

-(6) 1N kys. chlorovodíková ( 7 ) Dest. voda Celkem

2,0 g 1,6 g 0,7 g

0,1 g 0,01 g q . s .

100 ml

Složka (4) byla rozpuštěna v 50 ml složky (7), zahřáté kjbodu varu. Vznikly roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu. Poté byly v roztoku rozpuštěny složky (2) a (5) přefiltrován přes Dále byly v 30 ml a roztok přefiltrován ρ H 9,5). Roztok 2 membránový filtr 0,2 μιm složky (7) rozpuštěny složky přes membránový filtr 0,2 ^um byl po kapkách a za stálého za vzniku suspenze. PH suspenze hodnotu 7,0 a přidána složka (7) a roztok (Roztok 1) (3) a (1) (Roztok 2 , míchání přidán k Roztoku 1 bylo upraveno složkou { 6) na na celkový objem 100 ml za vzniku oční suspenze.

Příklad 23

Oční suspenze ( 1 ) Sloučenina 1 ( 2 ) Hydro gen fosforečnan d i s o d n ý (3) Chlorid sodný ( 4 ) P o i y s o r b á t 8 0 (5) Benzalkonium chlorid (6) IN hydroxid sodný ( 7 ) 1 N kys. chlorovodíko v á ,0 g

0,2 g

0,9 g 0,2 g 0,01 g q . s .

Β

Připojený list 3 (8) Dest. voda Celkem 100 ml

Složky (2), (3), (4) a (5) byly rozpuštěny v 80 ml složky (8 ) a . pH. roztoku adjustováno na 11,0 složkou (6). Ve vzniklém roztoku byla rozpuštěna složka (1) a roztok přefiltrován přes membránový filtr 0,2 μιπι. Dále byla k roztoku po kapkách přidána složka (7), předem přefiltrovaná přes membránový filtr 0,2 jim, na hodnotu pH 5,0 za vzniku suspenze. Poté byla přidána složka (8) na celkový objem 100 ml za vzniku oční suspenze.

2.

Průmyslová využitelnost

Nitrooční hypotensivní činidlo předkládaného vynálezu obsahující sloučeninu obecného vzorce 1,

je využitelné při profylaxi a léčbě onemocnění vyvolaných vysokým nitroočním tlakem, např. glaukomu.

Claims (2)

1. Pra) ~ϋ χι<

   ε X5 O> o co C? cn cn —1 -< σ X CO X o o I C3 < σ I o <r < ) co o co i

   Ρ Α Τ Ε Ν Τ Ο V Ε

   Nitrooční hypotensivní činidlo, v v z n a č u j í c í s e t í m , že obsahuje sloučeninu obecného vzorce uhlovodíkový zbytek, který heteroatom; R² znamená vodík může být navázán pres nebo uhlovodíkový zbytek případně vytvořit změnit;

   substituovaný; R³ znamená skupinu, z níž lze kruhy nebo spacer řetězec spojující 1 nebo 2; kruh substituenty navíc aniont nebo skupinu,

   X je kovalentní vazba o délce 1 až přijatelnou sůl této látky.

   j e ž se roů ž e . v anipnť mezi dvěma benzenovými 2 atomů, tj. lineární fenylenovou a fenylovou skupinu; n je A je benzenový kruh s 1 nebo 2 ke skupině COÓR², nebo farmaceuticky

   Činidlo podle nároku 1, vyznačující se t í m , že obsahuje sloučeninu obecného vzorce

   FřOOC (CH_a)_n— kde R¹ znamená vodík nebo nižší alkoxyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; n=l; R² znamená vodík nebo nižší alkyl obsahující 1 až 4 atomy sub s t ituová n hy d r o x y i ovou uhlíku, který je případně· skupinou, aminoskupinou, halogenem, nižší alkanoyloxylovou skupinou obsahující 2 až 6 atomu uhlíku, nižší cykloalkoxykarbonyloxylovou nebo alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; R° znamená tetrazolyl·, karboxyl, nebo skupinu obecného vzorce :

   kde i znamená -0- nebo -Si-; j znamená >C' = 0, >C = S nebo >S(0)m; m je 0, 1 nebo 2, kruh A je benzenový kruh s 1 nebo 2 substituenty navíc k skupině COOR² .

   Činidlo podle nároku 1, vyznačující t i m , že R¹ je nižší alkoxylová skupina.

   Činidlo tím podle nároku 3, vyznačující že R¹ je ethoxvlová skupina.

   hydroxylem , alkanoyloxylovou skupinou, nižší vyznačující se alkyl případně substituovaný halogenem nižší cykloalkanoyloxylovou

   Činidlo podle nároku 1, tím, že R² je nižší aminoskupinou, skupinou, nižší alkoxykarbonyloxylovou skupinou, nižší cykloalkoxykarbonyloxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou nebo nižší cykloalkoxylovou skupinou.

   Činidlo podle nároku 5, tím, že R² je nižší alkyl i

   cykloalkoxykarbonyloxylovou skupinou.

   vyznačující s e substituovaný

   Činidlo podle nároku 1, t í m , že R² je vodík.

   vyznačující

   8. Činidlo podle nároku 1, vyznačující se

   -1—i—in—,-ž-e-R³ j-e-—v-o-l-i-te-fn-ě-substituován p-ě-t-i-a-žsedmičlenným monocyklickým heterocyklem, který má vodík d i soc i o va t e lný jako proton.^{1 1}— —

   9. činidlo podle nárokul, vyznačující se t í m , že R³ je

   10 . Činidlo tím, podle že R³ nároku 9, v je tetrazolyl. y z n a č u j í c í s e 11 . Činidlo podle nároku 9 , v y z n a č U j í c í s e tím, že R³ je 2,5-dihydro- 5- 0X0 - 1, 2, 4-oxadiazol -3-yl 12 . Činidlo podl e nároku 1 , v y z n a č u j í c í s e

   tím, že R² je nižší alkyl substituovaný cyk1oalkoxykarbony 1oxy1ovou skupinou a R³ je tetrazolyl.

   13. Činidlo podle nároku 1, vyznačující se tím, že R² vodík a R³ je
2. 2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl.

   14. Činidlo podle nároku 1, vyznačující se tím, že R¹ je nižší alkoxyl, R² je nižší alkyl substituovaný c y k 1 oa 1 koxy ka r boiiy 1 oxy 1 o vou skupinou a R³ je tetrazolyl.

   1 5 . Činidlo podle nároku 1 , vyznačující se tím, že R¹ je ni ž š í alkoxyl, R² je vodík a R³ je

   2,5-dihydro-P-oxo-l,2,4-oxadiazoi-3-yl.

   16. Činidlo podle nároku 1, vyznačující se t í m , že uvedená sloučenina obecného vzorce I je (+-j-l-(cyklohexyloxykarbonyloxý)ethyl 2-e thoxy-1-[[2’- (lH-tetrazol-5-y1)b i feny1-4-yljmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylát, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

   17. Činidlo podle nároku 1, v y z n a č u jí c í s e ti m , že uvedená sloučenina obecného vzorce I je 2-ethoxy-l-[(.2’-{lH-tetrazol-5-yl)biťenyl-4-yl]niethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

   v.

   18. Činidlo podle nároku 1, vyznačující se;

   tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce I je pivaloyloxymethyl 2-etnoxy-l-[(2’-(lH-tetrazoi-5-yi)bifenyl-4-ylJmethyl]- -lH-benzimidazol-7-karboxylát, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

   19. Činidlo podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce 1 je 2-ethoxy-l-[[2’-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-ylibí fenyl-4- yljmethyl J-lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

   20. Činidlo podle nároku¹ Γ,' vy zri a č u j i c í se tím. Se obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl v množství 0,001 aS 10 % v/v (hmotnost/objem) nebo hmotnostních.

   Profylakt ické nebo terapeutické Činidlo glaukomu, vyznačující se obsahuje sloučeninu obecného vzorce I pro léčbu tím, Se (I) vo1 i te1ně subst i tuovaný může být navázán přes kde R¹ znamená vodík nebo uhlovodíkový zbytek, který heteroatom: R² znamená vodík nebo uhlovodíkový zbytek případně substituovaný: R³ znamená skupinu, z níž lze vytvoř i t změn i t:

   aniont nebo skupinu,

   X je kovalentní vazba kruhy nebo spacer o délce 1 až řetězec spojující

   1 nebo 2: kruh jež se může v aniont mezi dvěma benzenovými 2 atomů, t j . lineární fenylenovou a fenylovou skupinu: n je A je benzenový kruh s 1 nebo 2 substituenty navíc ke skupině COOR², nebo farmaceuticky přijatelnou sul této látky.

   22.

   Profylaktické onemocnění nebo terapeutické činidlo pro způsobených vyznačuj ící se sloučeninu obecného vzorce I léčbu oční hypertensí, tím, že obsahuje uhlovodíkový zbytek, který může být navázán přes heteroatom; R² znamená vodík nebo uhlovodíkový zbytek případně substituovaný: R³ znamená skupinu, z níž lze vytvořit aniont skupinu, jež se muže v aniont změnit; X je kovalentní vazba mezi dvěma benzenovými kruhy nebo spacer o délce 1 až 2 atomu, tj. lineární řetězec spojující fenylenovou a fenylovou skupinu: n je 1 nebo 2: kruh A je benzenový kruh s 1 nebo 2 substituenty navíc ke skupině COOR², nebo farmaceuticky přijatelnou sul této 1átky.

   23. Činidlo podle nároku 22, vyznačuj ící tím, že uvedené onemocnění je glaukom.

   24. Způsob přípravy nitroočního vyznačuj ící se jedné sloučeniny ze hypotensivního činidla, tím, že zahrnuje skupiny sloučenin přimíšení alespoň obecného vzorce

   X je kovalentní spacer o délce subst i tuovaný uhlovodíkový zbytek, který může být navázán přes heteroatom; R² znamená vodík nebo uhlovodíkový zbytek případně substituovaný; R³ znamená skupinu, z níž lze vytvořit aniont skupinu, jež se může v aniont změnit;

   vazba mezi dvěma benzenovými kruhy nebo 1 až 2 atomů, tj. lineární řetězec spojující fenylenovou a fenylovou skupinu; n je 1 nebo 2: kruh A je benzenový kruh s 1 nebo 2 substituenty navíc ke skupině COOR², nebo farmaceuticky přijatelné solí této látky s farmaceuticky přijatelným nosičem.

   25. Způsob přípravy podle nároku 24, v χ~ζ n a č.u j í c í se tím, že nitrooční hypotensivní činidlo je ve formě očních kapek.

   26. Způsob přípravy podle nároku 25, vyznačuj ící se t í m , že zahrnuje adjustaci pH vodného prostředí tak, aby pH konečného přípravku před i po smísení sloučeniny s vodným prostředím bylo 4,0 až 9,0.

   27. Způsob přípravy podle nároku 25, vyznačuj ící se t í m , že zahrnuje adjustaci pH vodného prostředí tak, aby pH konečného přípravku před i po smísení sloučeniny s vodným prostředím bylo 5,0 až 7,0.

   28. Způsob přípravy podle nároku 26, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje adjustaci pH vodného prostředí tak, aby pH konečného přípravku bylo 4,0 až 9,0 po volitelném přidání pufru o pufrační kapacitě v rozmezí pH 2,0 až 11,0.

   29. Způsob př í pravý vyznačuj í podle kteréhokoliv z nároku 24 až 28, cí se tím,že uvedená sloučenina má obecný vzorec kde R¹ je vodík nebo nižší alkoxylová skupina (obsahující

   1 až 6 atomů uhlíku; n= 1 ; R² je vodík nebo nižší alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku případně substituovaná hydroxylem, aminoskupinou, halogenem, nižší alkanoyloxylovou skupinou obsahující 2 až 6 atomu uhlíku, nižší cykloalkanoyloxylovou skupinou obsahující 4 až 7 atomu uhlíku, nižší alkoxykarbonyloxylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, nižší cykloalkoxykarbonyloxylovou skupinou obsahující 3 až 7 atomu uhlíku nebo nižší alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; R³ je tetrazolyl, karboxyl nebo skupina obecného vzorce:

   kde i znamená -O- nebo -S-; j znamená >C=0, >C=S nebo >S(0)m.* ffl je O, 1, nebo 2; A je benzenový kruh případně substituovaný jedním nebo dvěma dalšími substituenty vedle skupiny C00R².

   30. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 24 až 25, vyznačující se t í m , že R¹ je nižší alkoxylová skupina.

   Λ^-1

   31. _____Způsob přípravy podle nároku 30,. v y z n. a_=ič_u_j.„ í. _c„ís e tím, že R¹ je ethoxylová skupina.

   32. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 24 až 28, vyznačující se tím, že R³ je nižší alkyl případně substituovaný hydroxylem, aminoskupinou, halogenem, nižší alkanoyloxylovou skupinou, nižší cykloalkanoyloxylovou skupinou, nižší alkoxykarbony1 51 oxylovou skupinou, skupinou, nižší cykloalkoxykarbonyloxylovou nižší alkoxylovou skupinou nebo nižší cyk1oa1koxy1ovou skupinou.

   33. Způsob přípravy podle nároku 32, vyznačuj ící se tím, že R² je nižší alkyl substituovaný cyk1oa1koxykarbony1oxy1ovou skup i nou.

   34. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 24 až 28, vyznačující se tím, že R² je vodík.

   35. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 24 až 28, vyznačující se tím, že R³ je volitelně substituován pěti až sedmičlenným monocyklickým heterocyklem, který má vodík disociovatelný jako proton.

   37. Způsob přípravy podle nároku 36,

   Se tím, že R³ je tetrazolyl .

   vyznačuj ící

   38 . - -- Způsob pří pravý - podle - nároku -36,- v - y- z - n- a - č- u j - í- c - Í-s e tím, že R³ je 2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl.

   39. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 24 až 28, vyznačuj ící tím, že R² je nižší

   40.

   41 .

   alkyl substituovaný cykloalkoxykarbonyloxylovou skupinou a R³ je tetrazolyl.

   Způsob přípravy podle vyznačuj í cí je 2,5-dihydro-5-oxo-1,2 kteréhokoliv z nároků se tím, že R² 4-oxad i azo1 -3-y1.

   24 až 28. vodík a R³

   Způsob přípravy podle vyznačuj ící alkoxyl, R² je kteréhokoliv z nároků 24 až 28, se tím, že R¹ je nižší nižší alkyl subst i tuovaný cykloalkoxykarbonyloxylovou skupinou a R³ je tetrazolyl.

   42.

   43.

   44.

   Způsob přípravy podle kteréhokoliv z vyznačuj ící se tím, alkoxyl, R² je vodík a R³ je

   -oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl .

   nároků 24 až 28,. že R¹ je nižší ; 2,5-d i hydro-5Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 24 až 28, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce I je (+-)-1-( cyklohexyioxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2* - ( 1H-tetrazol-5-yl)bi fenyl-4-yl1methyl 1 -lH-benzimidazol-7-karboxylát, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

   Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 24 až 28, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce I je

   2-ethoxy-1 -1 [2' - ( 1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylImethy11 -ΙΗ-behžimidazo1 -7-karboxy1ová kyselina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

   Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 24 až 28, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce I je pivaloyloxymethy1 2-ethoxy-1 -[[2' -(1H-tetrazol-5-yl ) 45.

   -k----1

   - 53 -nbi fenyl-4-ylImethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxy1át, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

   46. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 24 až 28, vyznačuj ící.........s e ' t í in , ~ že uvedená sloučenina obecného vzorce I je p

   2-ethoxy-1 -[[2’ -(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-ylImethyl]-lH-benzimidazol-7“karboxylová kyselina, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul.

   47. Způsob přípravy podle nároku 25, vyznačuj ící se tím, že koncentrace sloučeniny nebo její soli podle nároku 1 je 0,001 až 10 % v/v (hmotnost?objem) nebo hmotnostních.

   48. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 24 až 28, vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok sterilizace.