SK78994A3

SK78994A3 - Optic hypotensive agent and method of its preparation

Info

Publication number: SK78994A3
Application number: SK789-94A
Authority: SK
Inventors: Takahiro Ogawa; Takaaki Deguchi; Keiji Kubo
Original assignee: Senju Pharma Co
Priority date: 1993-07-02
Filing date: 1994-06-30
Publication date: 1995-07-11
Also published as: CA2127202A1; KR950002760A; HU9402006D0; BR9402618A; FI943182A0; NO942472D0; AU6614694A; US5639773A; WO1995001176A1; CN1105239A; CZ154994A3; HUT69713A; AU7083394A; PL304080A1; NO942472L; FI943182A; EP0631780A1

Description

Oblas ·. techniky

Predkladaný vynález sa týka vnútroočného hypotenzívneho činidla.

Doterajší stav techniky .laukóm, patologický stav pri ktorom vnútroočný tlak presahuje normálný vnútroočný tlak, tj. rozmedzie 10 až 20 mmllg, a vedie k poruche zraku, patrí medzí ťažko liečiteľné očné patológie. V poslednej dobe sa výskyt low tension glaukúmu* zvýšil. Low tension glaukóm, nastávajúci v okamžiku, kedy vnútroočný tlak klesne pod 21 mmHg, zmenšuje oblasť videnia a oslabuje krvn^ tok. Súčasná terapia glaukómu, vrátane low tension glaukómu, spočíva v znižovaní vnútroočného tlaku. Pri chemoterapii glaukómu boli dlho používané očné kvapky obsahujúce antagonistov cholínu, napr. pilokarpín a činí lá pôsobiace proti cholínesteráze. Tieto lieky však majú pri dlhodobom používaní vážne vedľajšie účinky, ako sú napr. cysta dúhovky, zrasty dúhovky, katarakta a odchlípenie sietnice, tiež vedú k pocitu tmavnutia spôsobenému mydriázou, nutnosti vykonávať očné injekcie, i k iným príznakom.

Hoci boli vzhľadom k svojmu hypotenzívnemu účinku pou/.ívaní antagonisti sympatických nervov, napr. epinefrín a dipivefrín, je ich použitie obmedzené na glaukóm s otvoreným uhlo.,í; môžu viesť k mydriáze, blefaritíde a pigmentácii spojivky, k systémovým príznakom napr. zvýšenej srdcovej činnosti a hypertenzii.

V posledných rokoch boli široko používané β-blokátory napr. timolol, pindolol a karteolol, lebo výhodne zmenšujú produkciu komorovej tekutiny a tý'm znižujú vnútroočný tlak bez vplyvu na pupilu. Tieto lieky však lokálne vyvolávajú príznaky napr. pocit sucha v oku, alergickú blefaritídu a povrchový í * glaukóm s otvoreným uhlom pri nízkom vnútroočnom tlaku

činidlami, ktoré je dlhodobo a nepretržito, sú inhibítory kyseliny uhličitej, napr. acetazolamid tieto látky však môžu spôsobovať poruchy, iniciovať vznik močových kameňov iónového hospodárstva.

zápal spojivky.

Jedinými vnútroočnými hypotenzívnymi možné používať dehyd_ogenázy a met.izolamid, gastr· intestinálne a vierť k poruche posledných rokoch boli enzýmové inhibítory premieňajúce (napr. neprezkúmané japonské patentové žiadosti koho)

203665/1938 a systém potenciálne

295-307 (1987);

ale praktické ako ang i o’enzín (koka: tokkyo

10553.1986, renín angiotenzínový popísané ako Pharmacol., 3, 674-677 (1988)]

Zlúčeniny ako terapeutiká pri hypertenzii, srdcové zlýhanie, slúžia napr. srdca, japonské patentové

21614/1984, 130816/1984, 209527/1985,

218612/1990), ktoré pôsobiaci liečivá /

pôsobiace pr i srdcových infarkt

Am .

pri regulácii glaukómu [J.

J. Ophtalmol. uvedené nebolo.

inhibujú tlaku, Ocular , 105, využitie antagonisti angiotenzínu II ochoreniach obehového systému, ochoreniach (hypertrofia myokardu atčf.), pri mozkovej mŕtvici a nefritíde. Mechanizmus ich účinku pravdepodobne väzbovej schopnosti receptorov vazokonstriktoru. Nepreskúmané (kokai tokkyo koho) 63264/1991, konštatujú, že antagonistov v inhibícii spočí' .1 angio' ^,”zínu II, účinného japonské patentové žiadosti 27362/1991 a 184976/1991 angiotenzínu II je možné použiť pri liečbe glaukómu.

Ako je uvedené vyššie ktorý by účinne znižoval vedľajšími účinkami.

neexistuje žiadny uspokojivý liek, vnútroočný tlak s minimálnymi

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa zaoberá vysoko účinným hypotcnzívnym činidlom na znižovanie vnútroočného tlaku.

ľa základe uvedeného doterajšieho stavu techniky a vychádzajúc z riasinkových epiteliálnych receptorov angiotenzínu II, sústredili autori svoju pozornosť pri hľadaní činidla, ktoré by účinnejšie znižovalo vnútoočný tlak s minimálnymi vedľajšími účinkami, na zlúčeniny, ktoré menia riasi ikový pohyb v angir’enzínovom systéme a účinne znižujú vnúti, očný tlak bez vedľajších účinkov. Výsledkom týchto snáh je pr dkladaný vynález.

Predkladaný vynález zahŕňa (1) vnútroočné hypotenzívne činidlo obsahujúce zlúčpninu všeobecného vzorca I:

(I) kde R¹ znamená vodík alebo voliteľne substituovaný uhľovodíkový zvyšok, ktorý môže byť naviazaný cez heteroatóm; R² z amená vodík alebo uhľovodíkový zvyšok prípadne substituovaný; R³ znamená skupinu, z ktorej je možné vytvoriť anión alebo skupinu, ktorá sa môže na anión zmeniť; X je kovalnntná väzba medzi dvomi benzénovými kruhmi alebo spacer s dĺžkou 1 až 2 atómov, tj. lineárny reťazec spájajúci fenylénovú a fenylovú skupinu; n je 1 alebo 2; kruh A je benzé;iový kruh s 1 alebo 2 substituentami naviac ku skupine COOR², alebo farmaceutický prijateľná soľ tejto látky.

Predkladaný vynález ďalej zahŕňa (2) činidlo uvedené pod bodom (1), kde všeobecný vzorec 1 konkrétne znamená:

kde R¹ znamená vodík alebo nižší alkoxyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; n=l; R² znamená vodík alebo nižší alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný hydro/ylovou skupinou, aminoskupinou, halogénom, nižšou alkanoyloxylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 atómov uhlíka, nižšou cykloalkoxykarbonyloxylovou alebo alkoxylovou skupinou

obsahujúcou 1	až 4 atómy uhlíka; R³	znamená tetrazolyl,
karbo.'.yl, alebo	skupinu všeobecného vzorca
c	I,
H

kde j znamená -0- alebo -Si-; j znamená >C=0, >C=S alebo >S(0). ; m je 0, 1 alebo 2, kruh A je benzénový kruh s 1 alebo 2 subL^!ítuentami naviac k skupine COOR².

(3) činidlo uvedené pod bodom (1) určené k lokálnej aplikácii do oka, (4) činidlo uvedené pod bodom (3) vo forme očných kvapiek alebo masti, (5) činidlo uvedené pod bodom (4), kde koncentrácia zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli je v rozmedzí

0,001 až 10 hmotnostných alebo objemových %, (6) činidlo určené k profylaxii alebo liečbe glaukómu obsahujúce zlúčeninu vyššie uvedeného všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, (7) činidlo určené k profylaxii alebo liečbe ochorení spôsobených stúpajúcim vnútroočným tlakom, ktoré zahŕňa vyššie uvedenú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a (8) činidlo uvedené pod bodom (7), kde uvažované ochorenia zahŕňajú glaukóm.

(9) Spôsob prípravy vnútroočného hypotenzívneho činidla zahŕňajúci pridanie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného

r.* t

ϋ vzore·) I, jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľného nosiča.

(10) Spôsob prípravy podľa vyššie uvedeného bodu (9), kde vnútroočné hypotenzívne činidlo je vo forme očných kvapiek.

(11) Spôsob prípravy podľa vyššie uvedeného bodu (10) zahrň .-júci adjustáciu pH vodného prostredia tak, aby sa pH konečného prípravku pohybovalo v rozmedzí 4,0 až 9,0 pred i po zuiicň ní zlúčeniny s vodným médiom.

(12) Spôsob prípravy podľa vyššie uvedeného bodu (10) zahŕňajúci adjustáciu pH vodného prostredia tak, aby sa pH konečného prípravku pohybovalo v rozmedzí 5,0 až 7,0 pred i po zmiešaní zlúčeniny s vodným médiom.

(13) Spôsob prípravy podľa vyššie uvedeného bodu (11) zahŕňajúci adjustáciu pH vodného prostredia tak, aby sa pH konečného prípravku pohybovalo v rozmedzí 4,0 až 9,0 , výhodne 5,0 až 7,0 po prípadnom pridaní pufra s pufračnou kapacitou v rozmedzí pH 2,0 až 11,0, výhodne 3,0 až 10,0.

(¹4) Spôsob prípravy podľa ktoréhokoľvek z vyššie uvede: ch bodov (9) až (13) ďalej zahŕňajúci sterilizáciu prípr · vku.

Po'lrt ’>ný popis vynálezu najvýraznejším štruktúrnym rysom zlúčenín všeobecného vzorca I, používaných v hypotenzívnom činidle predkladaného vynálezu, je súčasná pri temnosť COOR² a R³. Táto štruktúra má výnimočný vplyv na schopnosť znižovania vnútroočného tlaku.

Mie všetci antagonisti receptorov angiotenzínu II sú účinnými liečivami glaukčmu, lebo k zníženiu vnútroočného tlaku musí v prípade orálneho podávania preniknúť dostatočné množstvo liečiva bariérou medzi krvou a komorovou tekutinou, a v prípade lokálneho podávania nie je liečivo schopné pôsobiť antagonistický na angiotenzínové receptory skôr ako prenikne rohovkou. Ďalším dôvodom neuspokojivej účinnosti môže byť nedostatočná koncentrácia liečiva a krátka doba pôsobenia i· potom, keď liečivo dosiahlo receptorové miesta. Zvláštnu pozornosť vyžaduje tiež výber liečiva pre lokálnu aplikáciu do oka vzhľadom k nebezpečenstvu dráždenia, alebo prinajmenšom k možnosti zhoršenia príznakov. Ďalej, pokiaľ je liečivo vo forme vodného očného roztoku, musí byť vo vode stabilné, účinná zložka sa nesmie rozkladať a v roztoku nesmú vznikať nerozpustné cudzorodé látky.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu, všeobecného vzorca I je možné, vzhľadom k ich antagonistickému účinku na receptory angic'enzínu II, výhodne použiť ako očné hypotenzívne činidlo.

Adjustácia pH do rozmedzí definovaných vo vyššie uvedených bodoch (11) alebo (12) zabezpečí stabilitu zlúčeniny všeobecného vzorca I vo vodnom prostredí.

Týka sa to predovšetkým prípadov, kedy v zlúčenine všeobecného vzorca I znamená R¹ nižší alkoxyl, R² nižší alkyl substituovaný cykloalkoxykarbonyloxylovou skupinou a R³ je tetrazolyl (napr. (+-)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl

2-ethoxy-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methylJ-1H-benzimidazol-7-karboxylát). Pridanie pufra s pufračnou kapaci'ou v rozmedzí pH 9,5 až 11,0 k zlúčenine uľahčí jej rozpu. cnie vo vodnom prostredí. Výsledkom následujúcej adjustácie pH do rozmedzia 4,0 až 9,0, výhodne 5,0 až 7,0, je vznik jemných rovnorodých kryštálikov zlúčeniny, čo poskytuje stabilnú suspenziu očných kvapiek pôsobiacu menej dráždivo na oč i .

Medzi uhľovodíkové skupiny označené symbolom R¹ patrí napríklad alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl a aralkyl. Výhodné skupiny sú alkyl, alkenyl a cykloalkyl. Uhľovodíkový zvyšok môže viazať cez heteroatóm benzimidazolový kruh.

Alkylová skupina R¹ je je priamy alebo rozvetvený nižší alkylový reťazec obsahující 1 až 8 atómov uhlíka, napr. methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, t-Lutyl, pentyl, i-pentyl, hexyl, heptyl alebo oktyl.

Mkenylová skupina R¹ je priamy alebo rozvetvený nižší alkenylový reťazec obsahujúci 2 až 8 atómov uhlíka, napr. viny.1, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, izobutenyl alebo

2-ol;t jnyl.

Alkinylová skupina R¹ je priamy alebo rozvetvený nižší alkinylový reťazec obsahujúci 2 až 8 atómov uhlíka, napr.

ethinyl, 2-propinyl, 2-butinyl, 2-pentinyl alebo 2-oktinyl. Cykloalkylová skupina R¹ je nižšia cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, napr. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.

Vyššie uvedené alkylové, alkenylové, alkinylové alebo cykloalkylové skupiny môžu byť voliteľne subst i tuované aminoskupinou (amino, N-alkylamino obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo

Ν,Ν-dialkylamino obsahujúcou až 4 atómy uhlíka), halogénom, nižšou alkoxylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, nižšou alkylthioskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka.

Aralkylovou skupinou R¹ je napr. fenylalkyl, kde alkylová časť obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, napr. benzyl alebo fenylethyl, arylovou skupinou R¹ je napr. fenyl.

Vyššie uvedené aralkylové alebo arylové skupiny môžu byť voliteľne substituované na ľubovoľnom mieste benzénového kruhu napr. halogénom ( F, Cl, Br), nitroskupinou, voliteľne substituovanou aminoskupinou (amino, N-alkylamino obsahujúcou atómy uhlíka alebo uhlíka), nižšou alkoxylovou uhlíka (napr. methoxy- nebo obsahujúcou 1 až alebo ethylthioskupinou)

Ν,Ν-dialkylamino obsahujúcou 1 až skupinou obsahujúcou 1 až ethoxyskupinou), nižšou 4 atómy uhlíka (napr. alebo nižšou alkylovou atómy atómy alkylLhioskupinou methylthioskupinou (napr. methylom alebo ethylom).

Z vyššie uvedených skupín substituované alkylové, alkenylové obsahujúci 1 až 5 atómov uhlíka alebo nižší cykloalkyl atómov uhlíka voliteľne

R¹ sú výhodné alebo cykloalkylové skupiny až 5 atómov uhlíka, nižší voliteľne substituovaný alebo halogénom, a nižší (napr. nižší alkyl alkenyl obsahujúci 2 obsahujúci 3 až 6 bydrcxylovou skupinou, aminoskupinou alkoxyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka).

Vyššie uvedené skupiny R¹ môžu byť viazané cez heteroatóm dusík (N(R⁴), R⁴ znamená vodík alebo obsahujúcu 1 (m je skupín viazané (napr . skupinu (-S(O)mZ týchto skúpj ny ethy lamino, allylamino, až 4 atómy uhlíka), celé číslo z intervalu sú výhodnejšie alkylové heteroatóm, (napr.

propenylamino, izobútylamino, cez propylamino, butylamino, nižšiu alkoxylovou kyslík alebo síru 0 až 2)), atd.). alebo alkenylové methylamino, izopropylamino, dimethylamino, /í methylethylamino, methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, propenyloxy, allyloxy, butoxy, izobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, 2-butenyloxy, 3-butenyloxy, izobutenyloxy, pentoxy, izopentoxy, hexyloxy, methylthio, ethylthio, propylthio, izopropylthio, allylthio, butylthio, sec-butylthio, t-butylthio,

2-butenylthio,

3-buteny1thio, izobutenylthio, pentylthio, izopentylthio, hexylthio, atd.), najvýhodnejšie sú nižšie alkoxylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka (napr.

methoxy, ethoxy, propoxy, sec-butoxy, t-butoxy).

Vo všeobecnom vzorci I je skupinou, alebo skupinou, až sedemčlenný kruh obsahujúci prípadne substituovaný , ktorý ktoré sa izopropoxy, butoxy, izobutoxy, vytvoriť anión (tj. ako protón), premeniť, päť- . heterocyklický Sa 0, ktorý heter^cyklickým protón;, a premieňajú i a vivo.

Sú to sk je zyyškom skupiny skupinou R³, z ktorej je možné ktorá má vodík disociovatelný sa na túto formu môže päť- alebo šesťčlenný) alebo viac atómov N, (výhodne dusíkatým disociovatelný ako uvedené štruktúry ktorá (výhodne jeden má vodík na tieto upiny všeobecných následujúcich vzorcov:

H

Z z, Z

IX z

Z

S—Ä» v\ f/

Chemická väzba medzi skupinou R³ a susednou fenylovou skupinou môže byť sprostredkovaná väzbou uhlík-uhlík, ako je uvedené vyššie, alebo väzbou dusík-uhlík zahŕňajúcou jeden z niekoľkých dusíkatých atómov vo vyššie uvedených štruktúrach, kde g znamená -NH-. Napríklad kde R³ znamená

Vo vyššie uvedených skupinách g znamená -CH2-, NR⁷, atóm kyslíka, alebo (O)m-S-; každá zo skupín > = Z, >=Z' a >=Z*¹znamená karbonylovú skupinu, thiokarbonylovú skupinu alebo voliteľne oxidovaný atóm síry (napr. S, S(0), S(0)2), (výhodné sú karbonyl alebo thiokarbonyl, karbonyl je najvýhodnejší); m znamená 0, 1 alebo 2; R⁷ znamená atóm vodíka alebo voliteľne substituovaný nižší alkyl (napr. alkyl obsahující 1 až 4 atómy uhlíka; tj. methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, sec-butyl, t-buty 1) .

R³ výhodne znamená napr. 2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazolový kruh, 2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazolový kruh, alebo 2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazolový kruh, v ktorých ako donór protónu slúžia skupiny -NH alebo -OH a súčasne ako akceplor protónu slúžia skupiny karbonylová, thiokarbonylová alebo sulfinylová.

Heterocyklický zvyšok označený symbolom R³ môže väzbou medzi ubstituentami vytvárať kondenzovaný kruh. Výhodný počet členov v kruhu je 5- až 6-, päťčlenný kruh je výhodnejší. Obzvlášť vhodné sú skupiny všeobecného vzorca

kde i znamená -O- alebo -S-; j znamená >C=0, >C=S alebo >S(0)m; m je 0, 1, alebo 2 (obzvlášť výhodné sú skupiny 2,

5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl; 2,5-dihydro-5-thioxo- -1, 2,4-oxadiazol-y1; 2,5-dlhydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-yl). R³ môže byť substituovaný v polohe ortho, metá alebo para, substitúcia v ortho polohe je najvýhodnejšia.

Vyššie uvedené heterocyklické zvyšky (R³) tvoria nasledujúce tautomérne izoméry:

/».61 r*'.

potom existujú tri tautomérne formy a, b a c:

a b o .'.ko R³ ďaľej môže byť skupina karboxylová, tetrazolylová, trif1uormethansulfonamidová (-NHSO2CF3) kyano, nižšia alkoxykarbonylová atómy uhlíka; všetky uvedené voliteľne substituovanou nižšou skúpi iou. Vhodná je ktorákoľvek biolojickým alebo fyziologickým, , fosfátová, sulfonová, skupina obsahujúca 1 až 4 skupiny môžu byť alkylovou alebo skupina, z ktorej prípadne chemickým chránené acylovou je možné postupom, vytvor^!ť anión (napr. biologickým pochodom v tele, tj. enzyma ^:.ickou oxidáciou, redukciou alebo hydrolýzou) , vhodná je i skupina premeniteľná na zmieňované skupiny.

Ako R³ je výhodný tetrazolyl alebo karboxyl (tetrazolyl je výhodnejší) prípadne chránený voliteľne substituovanou nižšou alkylovou skupinou (obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka; napr. methyl, trifenylmethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, p-niethoxybenzyl, p-ni trobenzyl atď.) alebo acylovou skupinou (napr. nižší alkanoyl obsahujúci 2 až 5 atómov uhlíka, napr. benzoyl atď.). R³ môže byť naviazané v polohe ortho, metá alebo para, najvýhodnejšia je poloha ortho.

X je kovalentná väzba medzi dvomi fenylovými kruhmi alebo väzba susediacich kruhov fenylénového a fenylového na spacer, ktorý ich spája. Spacer je dvojväzbový reťazec s dĺžkou 1 až 2 atómov, prípadne ďalej nesúci postranný reťazec. Ako príklad je možné uviesť nižší alkylén obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, -CO“, -0-, -S-, -NH-, -CO-NH-, -O-CH2-, -S-CH2-, -CH=CH-, atď.

. Vyššie uvedený všeobecný vzorec zahŕňajúci R³, X a n, kde n je 1 alebo 2 (výhodne 1):

má výhodnejšie štruktúru, ktorú predstavuje všeobecný vzorec:

R² vo všeobecnom vzorci I sú napr. skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové a cykloalkylové, výhodnejšie sú alkylové a alkenylové skupiny.

ň'kýlová skupina R² je nižšia alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, lineárna alebo rozvetvená, napr. methyl, ethyl. propyl, izopropyl, butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, izopentyl, hexyl, heptyl a oktyl.

Alkenylová skupina R² je nižšia alkenylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, lineárna alebo rozvetvená, napr. vinyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, izobutenyl a 2-oktenyl.

Alkinylová skupina R² je nižšia alkinylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, lineárna alebo rozvetvená, napr. ethinyl, 2-propinyl, 2-butinyl, 2-pentinyl a 2-oktinyl.

Cykloalkylová skupina R² je nižšia cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, napr. cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Uhľovodíkový zvyšok R² môže byť substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentami, napr. hydroxylovou skupinou (prípadne substituovanou), aminoskupinou (prípadne substituovanou, napr. amino, dimethylamino, diethylamino, piperidino, morfolino), halogénom, nižšou alkoxylovou skupinou (tj. obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka), nižšou cykloalkoxylovou skupinou (tj. obsahujúcou 3 až 6 atómov uhlíka), nižšou alkylthio skupinou (tj. obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka) alebo dioxolenylovou skupinou (napr. 5-methy1-2-oxo-l,

3-dioxolén-4-ylom).

Skupina COOR² vo všeobecnom vzorci I je výhodne voliteľne esterifikovaná karboxylová skupina.

Uvedená voliteľne esterifikovaná skupina COOR² zahŕňa skupiny všeobecného vzorca -CO-D [kde D je hydroxylová alebo voliteľne substituovaná alkoxylová skupina [napr. nižšia alkoxylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a ktorej alkylová časť je voliteľne substituovaná hydroxylom, voliteľne substituovaná aminoskupina (napr.

amino, dimet’.iylamino, diethylamino, piperidino.

morfolino, atď.), halogén, nižšia alkoxylová skupina (tj.

obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka), nižšia alkylthio skupina (tj. obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka), alebo voliteľne substituovaná dioxolanylová skupina (napr. 5-metbyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl), alebo skúpil. ' všeobecného vzorca -OCH(R^e )-OCOR⁵ [kde R⁶ je vodík, nižší· lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (napr. methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl atd.), nižšia lineárna alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, nižšia cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka (napr. cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl atd.), nižšia alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 8 atómov uhlíka (napr. cyklopentylom, cyklohexylom, cykloheptylom) alebo voliteľne substituovanou arylo'vou skupinou napr. fenylovou (napr. bc ís/lom, p-chlorbenzylom, fenethylom, cyklopentylmethylom, cykluiiexylmethy lom, atď.), nižšia alkenylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka voliteľne substituovaná cykloalkylovou (obsahujúcou 3 až 8 atómov uhlíka) alebo voliteľne substituovanou arylovou skupinou napr. fenylovou (napr. cinnamylom atď., skupinou, ktorej alkenylový zvyšok je napr. vinyl, propenyi, allyl a izoprenyl, atď.), arylová í

- 15 skupina napr. voliteľne substituovaný fenyl (napr. fenyl, p-tolyl, naftyl, atď.), nižšia lineárna alebo rozvetvená alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (napr. methoxy, ethoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, izopentyloxy, neopentyloxy, atď), nižšia lineárna alebo rozvetvená alkenoxylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka (napr. allyloxy, izobutenyloxy atď.), nižšia cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka (napr. cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy, atď.), nižšia alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka substituovaná cykloalkylovou skupinou (obsahujúcou 3 až 8 • atómov uhlíka; napr. cyklopentylom, cyklohexylom, cykloheptylom atď.) alebo voliteľne substituovanou arylovou skupinou napr. fenylovou (ako je napr. benzyloxy, fenethyloxy, cyklopentylmethyloxy a cyklohexylmethyloxy, skupiny, ktorých alkox/lový zvyšok je napr. methoxy, ethoxy, n-propoxy a 1zo’TOpoxy), nižšia alkenoxylová skupina obsahujúca 2 až 3 atóm; uhlíka substituovaná cykloalkylovou skupinou (obsahujúcou až t atómov uhlíka; napr. cyklopentylom, cyklohexylom, cykloh ;ptylom atď.) alebo voliteľne substituovanou arylovou skupinou napr. fenylovcu (ako je napr. cinnamyloxy atď., skúpi ry, ktorých alkenoxylový zvyšok je napr. vinyloxy, propenyloxy, allyloxy, izopropenyloxy, atď.), alebo voliteľne substituovaná aryloxylová skupina napr. fenoxylová (napr.

fenox·.·, p-n i trof enoxy, naftoxy, atď.).

b'ubst i tuent R² je napr. vodík, methyl, ethyl, t-butyl, propyl, pivaloyloxymethyl, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolén-4-yl)methyl, acetoxymethyl, propiunyloxymethy1, n-butyryloxymethyl, izobutyryloxymethyl, 1-(ethoxykarbonyloxy)etby], 1-(acetoxy)ethyl, l-(izobutyryloxy)ethyl, cyklohexylkarbonyloxymethyl, benzoyloxymethyl, cinnamyl a cyklopentylkarbonyloxymethyl.

R² vo všeobecnom vzorci I je výhodne vodík alebo nižšia alkylová skupina (obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka) prípadne substituovaná hydroxylom, aminoskupinou, halogénom, nižšou aAkanoyloxylovou skupinou (tj. obsahujúcou 2 až 6 atómov uhlíka; ako je napr.

acetoxy, pivaloyloxy), nižšou

cykloalkanoyloxylovou skupinou (tj. obsahujúcou 4 až 7 atómov uhlíka), nižšou alkoxykarbonyloxylovou skupinou (tj. obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka; ako je napr. metlioxykarbonyloxy, ethoxykarbonyloxy), nižšou cykloalkoxykarbonyloxylovou skupinou (tj. obsahujúcou 3 až 7 atómov uhlíka; ako je napr. cyklohexyloxykarbonyloxy), nižšou alkoxylovou (tj. obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka) alebo nižšou cykloalkoxylovou (tj. obsahujúcou 3 až 6 atómov uhlíka) skupinou; ako R² je výhodnejší vodík a nižšia alkylová skupina (obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka) substituovaná cyklohexyloxykarbonyloxylom.

Kruh A vo všeobecnom vzorci I môže byť substituovaný ešte ďaíšimi substituentami odlišnými od skupiny COOR². Sú nimi napr. halogény (F, Cl, Br), kyano, nitro, nižšie alkyly (tj. obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka), nižšie alkoxyly (tj. obsahujúce 1 až 4 atéii.y uhlíka), aminoskupiny prípadne substituované, (napr. amino, N-alkyl (obsahujúce 1 až 4 atómy uhlík>)amino (napr. methylamino), N,N-dialkyl(obsahujúce 1 až 4 ató; - uhlíka) amino (napr. dimethylamino), N-arylamino (napr- fenylamino) cyklické aminoskupiny (napr. morfolino, piperidino, piperazino, N-fenylpiperazino)), skupiny všeobecného vzorca -CO-D'- [kde D'je hydroxyl alebo nižšia alkoxylová skupina (obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka), ktorej alkylová časť je prípadne substituovaná hydroxylom, nižšou alkoxylovou skupinou (tj. obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka), nižšou alkanoyloxylovou skupinou (tj. obsahujúcou 2 až 6 atóme/ uhlíka; napr. acetoxy, pivaloyloxy), nižšou alkoxykarbonyloxylovou skupinou (tj. obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka; napr. methoxykarbonyloxy, ethoxykarbonyloxy), alebo nižšo i cykloalkoxykarbonyloxylovou skupinou (tj. obsahujúcou 3 až 7 atómov uhlíka; napr. cyklohexyloxykarbonyloxy)] a letrazolyl, trif luormet.hansulfonamid, kyselina fosforečná a uulfonová chránené nižfuu alkylovou skupinou (obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka) alebo acylovou skupinou (napr. nižšia alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, benzoylová skupina prípadne substituovaná); výhodnejšie z uvedených skupín sú nižšie alkyly obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka a halogény. Z uvedených substituentov môžu byť jeden až dva

súčasne prítomné v ktorejkoľvek polohe kruhu A.

7.o zlúčenín všeobecného vzorca I, sú výhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca I':

(ľ) [kde A je benzénový kruh prípadne substituovaný jedním alebo dvoma cíaľšími substituentami vedľa skupiny COOR² ; R¹ je vodík alebo nižšia alkoxylová skupina (obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne nižšia alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka); R² je vodík alebo nižšia alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná hydro>/lom, aminoskupinou, halogénom, nižšou alkanoyloxylovou nižšou skupinou obsahujúcou a pivaloyloxy atcf.), obsahujúcou 4 alkoxykarbonyloxylovou skupinou uhlíka (napr. methoxykatbonyloxy, atómov uhlíka (napr. cykloalkanoyloxylovou atómov uhlíka, obsahujúcou 1 až ethoxykarbonyloxy), acetyloxy skupinou nižšou atómov nižšou cykloalkoxykarbonyloxylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 atómov uh:íl·^ (napr. cyklohexyloxykarbonyloxy) alebo nižšou alkoxylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka; R³ je tetr.zolyl, karboxyl alebo skupina všeobecného vzorca

kde i znamená -O- alebo -S-; « >S(0’)«; m je O, 1, alebo 2, j znamená >C=0, >C=S alebo ktorá je prípadne chránená

voliteľne substituovanou nižšou alkylovou skupinou obsahujúcou až 4 atómy uhlíka (napr. methyl, trifenylmethyl, methoxymethy1, acetyloxymethyl, methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl a pivaloyl- oxymethyl atď.) alebo acylovou skupinou (napr.

nižšia alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, benzoyl, atď.); λ je 1 alebo 2 (výhodne 1).

Kruh A vo všeobecnom vzorci 1' je benzénový kruh prípadne nesúci vedľa skupiny COOR² ako substituenta halogén (napr. F, Cl, Br), nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, nižšiu alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupínu, skupinu všeobecného vzorca -CO-D', kde D' je hydroxylová skupina alebo nižšia alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ktorej alkylová časť je

« prípadne substituovaná obsahujúcou 1 až 4 skupi.’.ou obsahujúcou a pivaioyloxy atď.) skupii >u obsahujúcou metliox karbonyloxy, cyklol; jxyloxykarbonyloxy) , substituovaná nižšou alkylovou skupinou obsahujúcou výhodné substituenty kruhu A sú nižšia atómy uhlíka alebo

A nesúci iba COOR² bez ďaľších hydroxylom, nižšou alkoxylovou skupinou uhlíka, nižšou alkanoyloxylovou atómov uhlíka (napr. acetoxy nižšou alkoxykarbonyloxylovou atómov uhlíka (napr. ethoxykarbonyloxy, prípadne 1 až 4 atómy až alebo až alebo aminoskupina atómy uhlíku, skupina obsahujúca 1 až 4 Najvýhodnejší je benzénový kruh subst1tuentov.

alkylová halogén.

Farmaceutický prijateľné anorganických a organických či kyslých aminokyselín, alkalické kovy napr. sodík napr. vápnik a horčík, bázami sú trimethylamín, ethanolamín, diethanolamín, a N,N'-dibenzylethyléndiamín.

báz soli alebo

Vhodnými a draslík, uvedených látok sú soli kyselín, alebo bázických anorganickými bázami sú kovy alkalických zemín hliník a amoniak. Vhodnými organickými triethylamín, pyridín, picolín, triethanolamín, dicyklohexylamín Vhodnými anorganickými kyselinami sú kyselina chlorovodíková, boritá, dusičná, sírová a fosforečná. Vhodnými organickými kyselinami sú mravčia, «

oct-'V·’, trif luoroctová, f u:, árová, šťavelová, vinná, maleinová, citrónová , jantárová, jablčná, methansulfónová, benzénsulfónová a p-toluénsulfónová.

Vhodnými bázickými aminokyscl nami sú arginín, lyzín a ornitín. Vhodné kyslé aminokyseliny zahŕňajú kyseliny aspartovú a glutamovú.

Účinnú zložku prípravku predkladaného vynálezu tvoria výhodne zlúčeniny popísané v Examples of Japanese Published, nepreskúmanej patentovej žiadosti (Kokai tokkyo koho) č.

36417.1/1992 a EP 520423.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú uvedené napr. v Jap.'tnese Published, nepreskúmanej patentovej žiadosti (Kokai tokkyo koho) č. 364171/1992 a EP 520423, a je možné ich pripraviť podľa popisov uvedených v týchto publikáciách.

Konkrétne príklady zlúčenín všeobecného vzorca I:

Methyl 2-ethoxy-l-[(2'-methuxykarbonylbifenyl-4-yl)methy1]benzirjidazol-7-karboxylát

Ethyl 2-ethoxy-l-[[2’-(1H-letrazol-5-yl)bifény1-4-yl]methyl]benzinidazol-7-karboxylát

Ethyl 2-propoxy-l-[[2' -(1H -1etrazol-5-y1)bifény1-4-yl]methy.¹ ‘ benzimldazol-7-karLcxylát

2-Proj xy-l-[[2'-(ΙΗ-tetrazol-5-y1)bifény1-4-yl]methy1]benzii.iidazol-7-karboxylová kyselina

Ethyl 2-merkapto-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifény1-4-yl]methy1]benz inidazol-7-karboxylát

Ethyl 2-methylthio-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-y1)bifenyl-4-y1]methy). ]benzimidazol-7-karboxylát

Ethyl 2-ethylthio-l-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-y1]methyJ ] benzimidazol-7-karboxylát

Ethyl 2-propylthio-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-y1]methyl ]benzimidazol-7-karboxylát

2-Methylthio-l-[[2'-(ΙΗ-tetrazol-5-y1)bifeny1-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

2-Ethylthio-l-[(2'-(ΙΗ-tetrazol-5-y1)bifeny1-4-yl]methy ]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

2-Propylthio-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifény1-4-yl]methy:]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Methyl 2-ethoxy-l-[[2'-(1H-tetrazol-5-y1)bifény1-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát •f f

Ethyl 2-ethylamino-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl) bifenyl-4-yl]methylJbenzimidazol-7-karboxylát

Ethyl 2-propylami no-1-[i 2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]benzimidazol-7-karboxylát

Pivaloyloxymethy1 2-ethoxy-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-ylJmethyl]benzimidazol-7-karboxylát

1- (Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2'—(lH— -tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát Methyl 2-methoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-ylJmethyl]benzimidazol-7-karboxylát

2- Methoxy-l-[[2 * — (lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]- methylJbenzimidazol-7-karboxylová kyselina

2-Ethy1amino-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methylJbenzimidazol-7-karboxylová kyselina

2-Pro/ylamino-1-[[2¹ -(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina (5-Melhyl-2-oxo1,3-dioxolen-4-y1)methyl 2-ethoxy-l-[[2*—

-(lH-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-ylJmethyl]benzimidazol-7-karbrylát

Aceto;· methyl 2-ethoxy-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-ylJbifenyl-4-y1J methyl]benzimidazol-7-karboxylát

Profionyloxymethy1 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-ylJmethyl]benzimidazol-7-karboxylát

Bu tyryloxymethy1 2-ethoxy-l-[[2¹ -(lH-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-y 1J diethyl ] benz.imidazol--ľ-karboxylát

Izobú1 yryloxymethy1 2-ethoxy-l-[[2'—(lH-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-ylJmethyl]benzimidazol-7-karboxylát l-(Ethoxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]benzimidazol-7-karboxylát 1-Acetoxyethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]benzimidazol-7-karboxylát

1- (Izopropoxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-y1)bifeny1-4-ylJmethylJbenzimidazol-7-karboxylát

2- Methylamíno-1-[[2'-(lH-tetrazol-5-y1)bi fény1-4-ylJ methylJ benz. i vi dazo 1-7-karboxylová kyselina

Cjrklohexylkarbonyloxymethyl 2-ethoxy-l - [ [ 2 ' -(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-y1JmethylJ benzimidazol-7-karboxylát

Benzoyloxymethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bi fenyl-4-y1]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (E)-Cinnamoyloxymethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bi fenyl-4-y1]methyl]benzimidazol-7-karboxylát Cyklopentylkarbonyloxymethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-y1]methyl]benzimidazol-7-karboxylát Pivaluyloxyoxyroethyl 2-ethylamino-1-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-y1]methyl]benzimidazol-7-karboxylát

1- (Cyklohexyloxykarbonyloxy )ethyl 2-ethylamino-1-[[2'—(1H— -tetruzol-5-yl)bifenyl-4-y1]methyl]benzimidazol-7-karboxylát Methyl 2-allyloxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]- mc thyl]benzimidazol-7-karboxylát

Methyl 2-butoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-y1)bifenyl-4-y1Jmethy1Jbenzimidazol-7-karboxy]át

Methyl 2-butylamino-1-[[2'-( HI-tetrazol-5-y1)bifenyl-4-y1]mei hy’i Jbenzimidazol-7-karboxylát

Methyl l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-y1]methyl]benzinidazol-7-karboxylát

Methy.’ 1-[ [ 2 ' - (lH-tetrazol-5-yl )bif enyl-4-y 1 ] methyl ]-2-morf i. inobenzimidazol-7-karboxylát

Methyl l-[[2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-y1]methyl]-2-pipei'idinobenzimidazol-7-karboxylát

Methy1 2-ethy1methylamino-1-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifcryl-4-yl]methyl]benzi midazol-7-karboxylát

2- ľiperidino-l-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]-benzimidazol-7-karboxylová kyselina

2-Morfolino-1-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-y1]methyl]-benzimidazol-7-karboxylová kyselina

2- (H-Γthylmethylamino)-l-[í 2'-(lH-tetrazol-5-y1)bifény1-4-y]JmethylJbenzimidazol-7-karboxylová kyselina

2-liaty l.amino-l-[ [2 ' - ( 1H-te trazol-5-y 1) bi fény 1-4-yl. Jinethyl J benz im i dazo 1-7-karboxylová kyselina

2-Ethoxy-l- [ [ 2 ’ -karboxybilľcnyl-4-yl ] methyl Jbenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Methyl 2-ethylamino-1-[[2'-(lH-tetrazol-5-y1)bifenyl-4-yl]muthyl]benzim idazo1-7-karboxylát

Methyl 1-[[2' - (lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-y1]methyl]-2-(2,2, 2-trifluorethoxy)benzimidazol-7-karboxylát

1- [ [2'- ( lH-tetrazol-5-yl ) bifenyl-4-yl ] methyl ] -2-

- (2, 2, 2-trifluorethoxy)benzimidazol-7-karboxylová kyselina

2- Ethoxy-l- [ [ 2 ¹ - (2,5-di hyd.. o-5-oxo-l, 2,4-oxadiazol-3-y 1 )bifenj1-4-ylJmethyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Me thyi 2-ethoxy-l-[[2’-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadíazol-3-yl)bifény1-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát Methyl 2-butyl-l-[[2'-(2-oxo-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-·l--yl )bifenyl-4-yl Jmethyl ]benzimidazol-7-karboxylát

Methyl 2-ethoxy-l-[[2'-(2-oxo-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-4-y])bifeny1-4-ylJmethylJbenzimidazol-7-karboxylát

1- -(Cyklohexyl oxykarbony loxy )ethy 1 2-ethoxy-l - [ [2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazo1-3-y1)bifeny1-4-y1JmethylJbenzin. idazol-7-karboxylát

2- Buty1-1-[[2'-(2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-5-y1)bi feny1-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina Methyl 2-butyl-l-[[2'-(2,3-dihydro-2-oxo-l,3,4-oxadiazol-5-y1)bifeny1-4-y1JmethylJbenzimidazol-7-karboxylát Acetoxymethyl l-[[2'-4-acetoxymethyl-4,5-dihydro-5-oxo-4H-1,2, * -oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-ylJmethylJbenzimidazol-7-karbc .ylát

Acetoxymethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifeny1-4-ylJ methylJ benzimidazol-7-karboxylát 1-[[2’-4-Acetoxymethy1-4,5-dihydro-5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-y])bifeny1-4-ylJmethylJ-2-ethoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina

1- [[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-y1)bifeny1-4-ylJ mclhy’ J-2-propylbenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Methyl 1-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]-2-propylbenzimidazo1-7-karboxylová kyselina

2- Cyklopropyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-y 1 )h : f eny 1-4-yl J methyl J -2--propylbenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Methyl 2-cyklopropyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxad;azol-3-yl)bifenyl-4-ylJmethylJ-2-propylbenzimidazol-7-karboxylát «

2-Buty1-1-((2' — C 2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-y1)bif 1-4-yl ] methyl J-2-propylbenzimidazo1-7-karboxylová kyselina

1-[[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifeny1-4-y1]methyl]-2-propylthiobenzimídazol-7-karboxylová kyselina Methyl 1-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo~l,2,4-oxadiazol-3-y1)bifeny1-4-y1]methyl]-2-propylthiobenzimidazol-7-karboxylát

1- [[ 2 ' — (2 ,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-y1]methyl ]-2-methoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Methy1 1-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)bifeny1-4-y1]methyl]-2-methoxybenzimidazol-7-karboxylát

1- [[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-y1]methyl]-2-propoxybenzimidazo1-7-karboxylová kyselina

Methyl 1-[[2 * -(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-y1)bifeny1-4-y1]methyl]-2-propoxybenzimidazol-7-karboxylát

2- Ethylthio-l- [ [2’-(2,5-d iliydro-5-oxo-l, 2,4-oxadiazol-3-yl )bifenyl-4-yl]methyl]benzim idazol-7-karboxylová kyselina Methy1 2-ethylthio-l-[[ 2 ' - (2 ,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifeny1-4-y1]methylJbenzimidazol-7-karboxylát

1- [[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-y1]methy ]-2-methylthiobenzimidazol-7-karboxylová kyselina Methy 1-[[2’-(2,5-dihydro~5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-y1)- bi feny1-4-y1]methyl]-2-methylthiobenzimidazol-7-karboxylát

2- EtLoxy-l-[[2'-(5-oxid-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)bifeny1-4-yl]methy1]benzimidazo1-7-karboxylát didraselný

2-Ethoxy-l-[[2’-(5-oxid-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifeny1-4-yl]methy I. ]benzimidazol-7-karboxylát disódny

Methyl 2-ethoxy-l-[[2’-(2, 5-dihydro-5-oxo-l, 2,4-thiadiazol-3-ylj bi£eny1-4-ylJmethyl]benzimidazol-7-karboxylát 2-Eth ’xy-l-[[2’-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina Methyj 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-y1]methyl]benzimidazol-7-karboxylát

2-Ľuty 1-1-[[2'-(2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-y1)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina Methyl 2-butyl-l-[[2’-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-y J)bifeny1-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát 2--T-U» y 1-1- [ [ 2 ' - (2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl)bifeny1-4-yl]methy1]benzimidazo1-7-karboxylová kyselina

Methy1 2-ethyl-l-[[2'-(2,5-d ihydro-5-oxo-l, 2,4-thiadiazol-3-y1)bifeny1-4-y1]methy1]benzimidazol-7-karboxylát 2-Ethyl-l-[[2'-(2,5-d ihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifeny1-4-y1JmethylJbenzimidazol-7-karboxylová kyselina Methy1 2-ethyl-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifeny1-4-y1]methyl]benzimidazol-7-karboxylát Methyl 1-[[2'-(2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-y1)bifeny1-4-y1JmethylJ-2-propylbenzimidazol-7-karboxylát Methy 1 1-[[2'-(2,5-dihydro--5-oxo-l, 2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-ylJmethylJ-2-propylbenzimidazol-7-karboxylát 1-[[2'-(2, 5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifeny1-4-ylJmethylJ-2-methoxybenzimidazol-7-karboxylová kyselina

1- [[2'-(2,5-Dihydro-5-oxo-l, 2,4-thiadiazol-3-yl)bifeny1-4-yljm ’.thyl ]-2-propoxybenzimldazol-7-karboxylová kyselina 1“ [ í 2 ' - (2,5-Dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3--yl )bif eny 1-4-ylJmethylJ-2-methylbenzimidazol-7-karboxylová kyselina

2- Cyklopropyl-1-[[2 *-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenyl-4-y1JmethylJbenzimidazol-7-karboxylová kyselina ‘ účeninu predkladaného vynálezu alebo jej soľ, všeob cného vzorca I je možné použiť ako nízko toxické liečivo pre zvieratá (teplokrvné zvieratá), obzvlášť pre cicavce (napr. pre človeka, psov, králikov, krysy, myši). Uvedené zlúčeniny je možné výhodne použiť ako vnútroočné hypotenzívne činidlo, veľmi účinne znižujúce vnútroočný tlak pri profylaxii alebo liečbe glaukómu a chorôb vyvolaných vysokým vnútroočným tlakom (napr. glaukóm).

Vnútroočné hypotenzívne činidlo veľmi účinne znižuje vnútroočný tlak bez vedľajších účinkov (napr. dráždenie oka, spojivková hyperémia).

Zlúčeninu všeobecného vzorca I (alebo jej soľ) je možné podávať orálnou alebo neoiálnou cestou. Je využiteľná vo forme farmaceutického prípravku alebo prostriedku (napr. púdry, granuly, tablety, pilulky, kapsle, injekčné prípravky, sirupy, emulzie, elixíry, suspenzie, roztoky). Tieto liekové formy obsahujú aspoň jednu zlúčeninu predkladaného vynálezu, samotnú alebo v zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom (excipienty, tvarovacie činidlá a/alebo riedidlá).

Farmaceutické prípravky je možné pripraviť obvyklými postupmi. Ako pevné formy pre orálnu administráciu sú vhodné vyššie uvedené liekové formy napr. púdry, granuly, tablety, pilulky a kapsle. V týchto liekových formách je účinná zložka zmiešaná aspoň s jednou prísadou ako je napr. sacharóza, laktóza, celulózový cukor, mannit, maltitol, dextrán, škrob, agar, alginát, chitín, chitosan, pektín, tragantová silica, arabská guma, želatína, kolagén, kasein, albumín, syntetické alebo polosyntetické polyméry glyceridov. Tieto liekové formy prípadne ďalej obsahujú bežné prísady napr. inertné riedidlá, zvlhčovadlá napr. magnézium stearát, konzervačné činidlá napr. parabún a kyselina sorbová, antioxidanty napr. kyselina askorbová, α-tokoferol a cysteín, disintegračné činidlá, spájadlá, zahusťovadlá, idfry, sladidlá, aromatické prísady a parfémy. Tablety a pilulky je možné vybaviť enterosolventným obalom. Medzi kvapalné liekové formy pre orálnu administráciu patria farmaceutický prijateľné emulzie, sirupy, elixíry, suspenzie a roztoky, ktoré prípadne obsahujú obvykle používané inerti · riedidlá, napr. vodu.

ýraz neorálne použitý v predkladanom popise zahŕňa lieko’. é formy určené rre injekčnú, rektálnu a lokálnu administráciu. Injekčná aplikácia zahŕňa podkožnú, vnútrožilnú, intramuskulárnu a intraperitoneálnu injekciu a kvapkovú infúziu. Aseptické injekčné prípravky, napr. vodné alebo mastné suspenzie, je možné pripraviť známymi bežnými postupmi s využitím príslušných disperzných činidiel alebo zvlhčovadiel a suspenzných činidiel. Takto pripravené aseptické injekčné prípravky sú buď aseptický injektovatelné roztoky alebo suspezie v riedidle alebo rozpustidle, dovoľujúce netoxickú neorálnu administráciu, podobne ako roztuky vodné. Prijateľnými nosičmi alebo rozpúšťadlami sú voda, Ringerov roztok a fyziologický roztok. Ako rozpúšťadlá aleLo suspenzné prostredie je možné tiež použiť aseptické netekavé organické látky, napr. ľubovoľný netekavý olej alebo mastnú kyselinu, prírodné, syntetické alebo polosyntetické mastné oleje alebo kyseliny a prírodné, syntetické alebo polosyntetické mono-, di- alebo tri-glyceridy.

Čipky pre rektálnu administráciu je možné pripraviť ako zmes liečiva a príslušného nedráždivého tvarovacieho činidla, ktoré je pri laboratórnej teplote pevné, pri telesnej teplote kvapalné, v rektu sa taví a uvolňuje liečivo, napr. kakaové maslo alebo polyethylénglykol.

Najvýhodnejšou formou použitia vnútroočného hypotenzívneho činidla predkladaného vynálezu je lokálna administrácia do oka. Pre túto formu použitia sú najvhodnejšie očné kvapky alebo očná masť. Očné kvapky môžu byť vodné i nevodné, vo forme roztoku alebo suspenzie. Je možné ich aplikovať tiež dispergované alebo adsorbované v očnej masti, gele alebo polyméri, ktorý je schopný liečivo viazať a uvolňovať.

Vodné očné kvapky prípadne ďalej obsahujú rôzne ďalšie prísady bežne používané v očných roztokoch, napr. izotonické činidlá, pufry, regulátory pH, konzervačné a chelatačné činidlá. Izotonické činidlá zahŕňajú chlorid sódny, mannit, sorbit a glycerol; vhodnými puframi, výhodne s pufračnou kapac.tou v rozmedzí pH 2,0 až 11,0, výhodnejšie 3,0 až 10,0, sú fo..átový, borátový, acetátový a citrátový; regulátory pH sú kyselina chlorovodíková, octová a hydroxid sódny; konzervačné činidlá zahŕňajú p-oxybenzoáty, benzalkonium chlorid, chlorhexidín, beuzylalkohol, kyselinu sorbovú alebo jej rol, thimerosal a chlórbutanol; chelatačné činidlá zahrňujú edetát sódny, citrát sódny a kondenzovaný fosforečnan sódny. Vodné očné kvapky prípadne ďalej obsahujú viskolyzér a/alebo suspenzné činidlá. Viskolyzér a/alebo suspenzné činidlá zahŕňajú methylcelulózu, karmelózu alebo príslušné soli, hydroxyethylcelulózu, alginát sódny, karboxyvinyl polymér, polyvinylalkohol a polyvinylpyrrolidon. Vodné očné kvapky prípadne ďalej obsahujú povrchovo aktívne látky napr. polyethylénglykol, propylénglykol, polyethylénový hydrogenovaný ricínový olej a polysorbát 80.

Vyššie uvedené polymcrne zahusťovadlá, povrchovo aktívne látky atď., sú vhodne použiteľné pri príprave vnútroočného hypotenzívneho činidla predkladaného vynálezu vo forme vodnej očnej suspenzie.

Tri príprave vnútroočného hypotenzívneho činidla predkladaného vynálezu vo forme nevodného očného roztoku je možné použiť rastlinné oleje napr. ricínový, olivový, sezamový a sójový, rozpúšťadlá napr. kvapalné nasýtené uhľovodíky, propylénglykol a β-oktyldodekanol.

Pri príprave vnútroočného hypotenzívneho činidla predkladaného vynálezu vo forme nevodnej očnej suspenzie je možné použiť tixotropné koloidné látky, napr. alumínium monostearát.

Očné kvapky predkladaného vynálezu môžu mať ľubovoľné pH, pokiaľ spadá do bežne používaného rozmedzia; doporučené hodnoty pH sú v rozmedzí 4,0 až 9,0, výhodne 5,0 až 8,0.

Pri príprave vnútroočného hypotenzívneho činidla predkladaného vynálezu vo forme očnej masti je vhodné použiť ako masťový základ napr. petrolatum, plastibase, kvapalný parafín, atď.

Pri príprave vnútroočného hypotenzívneho činidla predkladaného vynálezu vo forme očného gélu je vhodné použiť ako z klad karboxyvinylpolymér methylcelulózy, alginát sódny, hydro.ypropylcelulózu, polymér ethylén-maleinanhydrid, atď.

Dávkovanie je dané vekom pacienta, jeho telesnou hmotnosťou, celkovým zdravotným stavom, pohlavím, diétou, dobou a spôsobom administrácie, rýchlosťou vylučovania, kombináciou ďaľších liečiv, stupňom liečeného ochorenia a ďaľšími faktormi.

Zlúčeninu (alebo jej soľ) všeobecného vzorca I je možné vzhľadom k nízkej toxicite bezpečne používať. Denná dávka, závislá od stavu pacienta, jeho telesnej hmotnosti, konkrétneho typu zlúčeniny, spôsobu administrácie a ďaľších faktorov, je obvykle 0,01 až 150 mg/osoba/den, výhodne 0,1 až 100 mg/osoba/den pri orálnej administrácii, a 0,01 až 50 mg/osoba/den, výhodne 0,01 až 20 mg/osoba/den pri neorálnej administrácii, napr. podkožnej, intravenóznej, intramuskulárnej a rektálnej.

Pre použitie vnútroočného hypotenzívneho činidla formou opnýc-h kvapiek je doporučená koncentrácia účinnej zložky v rozmedzí 0,001 až 10 5K (w/v,tj. objem/hmotnosť) , výhodne

0,01 až 5 SK (w/v) , výhodnejšie 0,1 až 2 SK (w/v) pri dávke pre dospelého pacienta od jednej do niekoľko kvapiek (1 kvapka je 50 ul), výhodne 1 až 2 kvapky 3x až 6x denne (výhodne 4x až 5x). Pre použitie vnútroočného hypotenzívneho činidla vo forme očnej masti je doporučená koncentrácia účinnej zložky v rozmedzí 0,001 až 10 % (w/v) , výhodne 0,01 až 5 SK (w/v), výhodnejšie 0,1 až 2 SK (w/v) pri aplikácii do spojivkového vaku v množstve 0, 1 až 0, 2 g lx až 4x denne.

Vnútroočné hypotenzívne činidlo predkladaného vynálezu môže obsahovať ešte ďaľšie hypotenzívne činidlá odlišné od zlúčenín (alebo ich solí) všeobecného vzorca I za podmienky, že účinky prípravku zostávajú v súlade s predmetom predkladaného vynálezu.

Vnútroočné hypotenzívne činidlo predkladaného vynálezu môže ďalej obsahovať ešte jednu či viac farmaceutický aktívnych zložiek s inými než hypotenzívnymi účinkami za podmienky, že účinky prípravku zostávajú v súlade s predmetom predkladaného vynálezu.

. redmet predkladaného vynálezu je ďalej podrobnejšie vysvc lený na príkladoch pokusov a príprav, tieto však nemajú rozsah vynálezu v žiadnom smere obmedzovať.

Priklady vyhotovenia vynálezu

Pokusy - príklad 1

Znižovanie vnútroočného tlaku u králikov

Postup

Boli použití samci japonských albino a pigmentovaných králikov bez akýchkoľvek vonkajších očných abnormalít. Do jedného oka bolo aplikované 50 ul testovaného liečiva, do susedného oka 50 ul fyziologického roztoku ako kontrola. Boli merané zmeny vnútroočného tlaku v závislosti na čase. Vnútroočný tlak bol meraný v oboch očiach Pneumatonografom (firmy Älcon) pred aplikáciou a 30 minút a/alebo 1 hodinu po aplikácii. Výsledky sú uvedené v tabuľke 1. Testovaným liečivom bol (+-)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetiazol-5-y1)bifenyl-4-y1]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxy lát (ďalej označovaný ako zlúčenina 1) suspendovaný vo fyziologickom roztoku alebo 0,1 % (w/v) polysorbáte 80, pri koncentrácii 0,1; 0,5 a 1,0 % (w/v). Zároveň bolo periodicky vykonávané makroskopické pozorovanie vonkajšieho očného

segmentu a Výsledky Tabuľka 1.	meranie priemeru pupily. Znižovanie vnútroočného tlaku u	japonských
albino	králikov
Liečba	Koncen- n trácia	Vnútroočný	tlak mmHg
		pred aplikáciou	30 min. po aplikácii	rozdiel
Kontrola (fyz. roztc )	5	17,5+-0,81	17,4+-0,80	-0,1
Zlúčenina 1	1,0 5	18,7+-0,44	15,0+-0,47*	-3,7
Kon tiula (f/s. roľ. tuk)	5	17,7+-1,24	17,5+-1,24	-0,2
Zlúčenina 1	0,5 5	18,2+-0,60	16,0+-0,76	-2,2
Kontrola (fyz. roztok)	5	17,8+-0,62	18,0+-0,84	+0,2
Zlúčenina 1	0,1 5	17,8+-0,80	16,3+-1,16	-1,5

* p<0,05 vs vnútroočný tlak pred aplikáciou

Z tabuľky 1 vyplýva, že suspenzia zlúčeniny 1 (suspenzia vo fyziologickom roztoku) viedla k zníženiu vnútroočného tlaku, meraného 30 minút po aplikácii. Pri žiadnej z testovaných koncentrácii neboli po aplikácii pozorované akékoľvek makroskopické abnormality vonkajšieho očného segmentu. Zároveň nebola nameraná žiadna zmena priemeru pupily.

Tabuľka 2. Znižovanie vnútroočného tlaku u pigmentovaných králikov

Liečba	Koncen- n trácia % w/v	Vnútroočný tlak mmHg
pred aplikáciou	30 min. po 1 hod. po aplikácii aplikácii
Kontrola (fyz. rozto’)	7	24,1+-0,39	23	,6+-0,3 23,8+-0,34
Zlúčenina 1	1,0 7	24,0+-0,29	21,	9+-0,81 21,4+-0,43**
Kontrula (fyz. roztok)	6	24,1+-0,33	23	,6+-0,42 24,0+-0,5
Zlúčenina 1	0,1 6	24,3+-0,25	22,	0+-0,39* 23,6+-0,33
* P<0, ** p<0	05 vs vnútroočný tlak pred aplikáciou ,001 vs vnútroočný tlak pred aplikáciou
Z tabuľky 2 vyplýva,	že suspenzia	zlúčeniny 1 (suspenzia

v 0,1 w/v polysorbátu 80) s koncentráciami 0,1 a 1,0 % (w/v) viedli k podstatnému zníženiu vnútroočného tlaku, meraného 30

I i minút, respektíve 1 hodinu po aplikácii. Pri žiadnej z testovaných koncentrácii neboli po aplikácii pozorované akékoľvek makroskopické zmeny vonkajšieho očného segmentu. Zároveň nebola nameraná žiadna zmena priemeru pupily. Zlúčenina 1 je klinicky bezpečná a vykazuje vynikajúce účinky pri znižovaní vnútroočného tlaku.

Pokusy - príklad 2

Test toxicity

Zlúčenina 1: (-t--)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(lH-tetrazol-5-y1)bifenyl-4-y1]methy1]-lH-benzimidazol-7-karboxylát

LDso zlúčeniny 1 presiahla 2 000 mg/kg pri jednorázovej orálnej administrácii u 4-týždenných Jcl:ICR myší (samci, samice) a u 5-týždenných Jcl:ICR Wistarových krýs (samci, samice).

Príkl d 1

Očná suspenzia

(1)	(»--)-l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l- [ [2' —
	-(lH-tetrazol-5-y1)bi fenyl-4-y1jmethyl]-lH-benzimid-
	azol-7-karboxylát (zlúčenina 1)	1/0 g
(2)	Hydrogenfosforečňan
	d isódny	0,2 g
(3)	Chlorid sódny	0,9 g
(4)	Polysorbát 80	0,1 g
(5)	Ľonzalkonium chlorid	0,005 g
(6)	Edetát sódny	0,01 g
(7)	IN kys. chlorovodíková	q.S.
(0)	Sterilná purif. voda
	Celkom	100 ml

Najskôr boli rozpustené zložky (2), (3), (4), (5) a (6) v 80 ml zložky (8) za vzniku roztoku s pH 9,5. Potom bola

I pridaná zložka (7) na pH 5 a zložka (8) do celkového objemu

100 ml. Roztok bol prefi1trovaný cez membránový filter 0, um. V uvedenom roztoku bola suspendovaná predtým sterilizovaná zložka (1) za vzniku očnej suspenzie.

Príklad 2

Olejovitý očný roztok (1) Zlúčenina 1 (2) Ricínový olej

2,0 g

Celkom

q.s.

100 ml

Zložka (1) sterilizovanej, za bola vzniku pridaná do zložky (2), olejovitého očného roztoku. .

predtým

Príklad 3

Očná masť (D (2) (3)

Zlúčenina 1

K apalný parafín

F astibase

5,0 g

Celkom

q.s.

100 g

Zložky (2) a (3) boli tepelne sterilizované. Potom boli zložka (1) a (2) precízne premiešané a pridaná celkovej hmotnosti 100 g. vzniku očnej masti.

zložka (3) do

Zmes bola ďalej dôkladne miešaná za

Príklad 4

Gel

(D	Zlúčenina 1	1,0 g
(2)	Karboxyvinylpolymér	0,5 g
(3)	Benzalkonium chlorid	0,01 g
(4)	IN hydroxid sódny	q.s.
(5)	Sterilná purif.
•	voda Celkom	100 g

Zložka (3) bola rozpustená v 80 g zložky (5), roztok prefiltrovaný cez membránový filter 0,2 um. Zložka (1), predtým sterilizovaná, bola suspendovaná v roztoku a potom za účinného miešania bola v suspenzii rozpustená predtým sterilizovaná zložka (2). Ďalej bola pridaná zložka (4) na pH 7 a zložka (5) do celkového množstva 100 g za vzniku gélu.

Príklad 5

Očná suspenzia

(D	2-ethoxy-l-[[2’-(2,5-dihydro	-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-
	-y1)bifenyl-4-y1jmethyl]—1H—	benzimidazol-7-karboxylová
	kyselina	1,0 g
(2)	D ihydrogenfosforečňan
	sódny	0,2 g
(3)	Chlorid sódny	0,9 g
(4)	Polysorbát 80	0,1 g
(5)	Banzalkonium chlorid	0,005 g
(6)	Eletát sódny	0,01 g
(7)	1 hydroxid sódny	q.s.
(8)	Slerilná purif.
	voda Celkom	100 g

Najskôr boli rozpustené zložky (2), (3), (4), (5) a (6) v 80 ml zložky (8). Potom bola pridaná zložka (7) na pH 7,0 a zložka (8) do celkového objemu 100 ml. Roztok bol prefiltrovaný cez membránový filter 0,2 um. V uvedenom roztoku bola suspendovaná predtým sterilizovaná zložka (1) za vzniku očnej suspenzie.

Príklad 6

Olejcvitý očný roztok (1) 2-Ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)- bifenyl-4-yl Jmethyl ]--] H-benzimidazol-7-karboxylová kyselina 2,0 g (2) Ricínový olej q.s.

Celkom 100 ml

Zložka (1) bola pridaná do zložky (2), predtým sterilizovanej, za vzniku olejovitého očného roztoku.

Príklad 7

Očná masť (1) 2-Ethoxy-l-[[2'-(2,5-di hydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)- bifenyl-4-y1]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina5,0 g (2) Kvapalný parafín5,0 g (3) Tlastibaseq.s.

Celkom 100 g

Zložky (2) a (3) boli tepelne sterilizované. Potom boli zložky (1) a (2) precízne premiešané a pridaná zložka (3) do celkovej hmotnosti 100 g. Zmes bola ďalej dôkladne premiešaná za vzniku očnej masti.

Prik] i 8 kyselina

Karboxyvinylpolymér Bonzalkonium chlorid IN hydroxid sódny Sterilná purif.

Celkom (2) (3) (4) (5)

Gel (1) 2-Ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)b Ifenyl-4-y1]methyl]-ΙΗ-benzimidazo1-7-karboxylová

1,0 g

0,5 g

0,01 g

q.s.

100 g

Zložka (3) bola rozpustená v 80 g zložky (5), roztok prefiltrovaný cez membránový filter 0,2 um. Zložka (1), predtým sterilizovaná, bola suspendovaná v roztoku a potom za účinného miešania bola v suspenzii rozpustená predtým sterilizovaná zložka (2). Ďalej bola pridaná zložka (4) do pH 7 a zložka (5) do celkového množstva 100 g za vzniku gélu.

Príklad 9

Kapsle (1) 2-Ethoxy-l-[[2'-(2,5 blfenyl-4-y1]methyl] kyselina (2) Laktóza (3) Mikrokryštalická celulóza (4) Magnézium stearát

Celkom

Zložky (1), (2) a (3) boli zmiešané a granulované zložky (4) a zmes plnená do

Príklad 10 d ihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)ΙΠ-benzimidazo1-7-karboxylová mg mg mg mg

180 mg/kapsla a polovičné množstvo zložky (4) Ku granulám bol pridaný zvyšok elatínových kapslí.

Table!y (1) 2 Ethoxy-1-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-y 1J methyl ]-lfI-benzimidazol-7-karboxylová

kyselina	10	mg
(2) Laktóza	35	mg
(3) Obilný škrob	150	mg
(4) Mikrokryštalická
celulóza	30	mg
(5) Magnézium stearát	5	mg
Celkom	230	i mg/tableta

Zložky (1), (2) a (3), dve tretiny zložky (4) a polovičné množstvo zložky (5) boli zmiešané a granulované. Ku granulám bol pridaný zvyšok zložky (4) a (5) a zmes tabletovaná.

Príklad 11

Injekčný prípravok (1) 2-Methylthio-1-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-y1]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina disódna soľ mg

7Γ (2) Inosit 100 mg (3) Ľ-.nzylalkohol 20 mg

Celkom 130 mg/ampula

Zložky (1), (2) a (3) boli rozpustené v destilovanej vode pre injekcie na celkový objem 2 ml a roztok plnený do ampulí. Celý postup bol vykonaný aseptický.

Príklad 12

Kapsle

(D	Zlúčenina 1	10 mg
(2)	Laktóza	90 mg
(3)	Mikrokryštalická
	celulóza	70 mg
(4)	Magnézium stearát	10 mg
	Celkom	180 mg/kapsla
	Zložky (1), (2) a	(3) a polovičné množstvo zložky (4)

boli -miešané a granulovaué. Ku granulám bol pridaný zvyšok

zložky (4) a zmes plnená do	želatínových kapslí.
Príklad 13
Tablety
(1) Zlúčenina 1	10 mg
(2) Laktóza	35 mg
(3) Obilný škrob	150 mg
(4) Mikrokryštalická
celulóza	30 mg
(5) Magnézium stearát	5 mg
Celkom	230 mg/tableta
Zložky (1), (2) a (3),	dve tretiny zložky (4)	a polovičné
množstvo zložky (5) boli z	miešané a granulované.	Ku granulám

bol pridaný zvyšok zložky (4) a (5) a zmes tabletovaná.

Príklad 14

Injekčný prípravok (1) 2--Ethoxy-l- [ [ 2 ' - (lH-tetrazol-5-yl )bif enyl-4-y 1 jmethyl ]-lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina disódna sol mg (2) Inos it 100 mg (3) Benzylalkohol 20 mg

Celkom 130 mg/ampula

Príklad 15

Kapsle (1) 2-Butyl-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-y1JmethylJ - H-benzimidazol-7-karboxylová kyselina mg (2) Laktóza (3) Mikrokryštalická celulóza (4) Magnézium stearát

Celkom mg mg mg

180 mg/kapsla

Zložky (1), (2) a (3) a polovičné množstvo zložky (4) boli zmiešané a granulované. Ku granulám bol pridaný zvyšok zložky (4) a zmes plnená do želatínových kapslí.

Príklad 16

Tablety (1) 2-Butyl-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina mg mg (2) Laktóza

(3) Obilný škrob	150 mg
(4) Mikrokryštalická
celulóza	30 mg
(5) Magnézium stearát	5 mg
Celkom	230 mg/tableta

Príklad 17

Kapsle (D

Fivaloyloxymethyl 2-butyl-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylát

		10	mg
(2)	Laktóza	90	mg
(3)	Mikrokryštalická
	c ’lulóza	70	mg
(4)	ľ .gnézium stearát	10	mg
	Celkom	180	mg/kapsla
	Zložky (1), (2) a (3)	a	polovičné
bol i	zmiešané a granulované.	. Ku	granulám

množstvo zložky (4) bol pridaný zvyšok zložky (4) a zmes plnená do želatínových kapslí.

Príklad 18

Očná suspenzia
(D	Zlúčenina 1	1,0	g
(2)	Dihydrogenfosforečňan
	sódny	0,2	g
(3)	Chlorid sódny	0,9	g
(4)	Polysorbát 80	0,1	g
(5)	Benzalkonium chlorid	0,005 g
(6)	Edetát sódny	0,01	g
(7)	ΪΝ hydroxid sódny	q.s.
(8)	Dest. voda Celkom	100	g

Najskôr boli rozpustené zložky (2), (3), (4), (5) a (6) v 80 ml zložky (8). Potom bola pridaná zložka (7) na pH 5,0 a zložka (8) do celkového objemu 100 ml. Roztok bol prefiltrovaný cez membránový filter 0,2 um. V uvedenom roztoku bola suspendovaná predtým sterilizovaná zložka (1) za vzniku očnej suspenzie.

Príklad 19

Očná suspenzia

(1)	Zlúčenina 1	1,0 g
(2)	Kys. boritá	0,1 g
(3)	Hydroxypropylmethyl-
	celulóza	0,2 g
(4)	Chlorid sódny	0,9 g
(5)	Methyl-p-oxybenzoát	0,026
(6)	Propy1-p-oxybenzoát	0,014
(7)	Edetát sódny	0,01 g
(8)	1 ' hydroxid sódny	q.s.
(9)	Djst. voda Celkom	100 ml

Najskôr boli pri zahrievaní a za stáleho miešania rozpustené zložky (3), (5) a (6) v 80 ml zložky (9). Vzniknutý roztok bol ochladený na laboratórnu teplotu. Potom boli v roztoku rozpustené zložky (2), (4) a (7) na pH 3,0 a zložka * (8) upravujúca pH na 7,0. Ďalej bola pridaná zložka (9) do celkového objemu 100 ml. Roztok bol prefiltrovaný cez ’ membránový filter 0,2 um. Potom bola v roztoku suspendovaná predtým sterilizovaná zložka (1) za vzniku očnej suspenzie.

Príklad 20
Očná suspenzia
(1) Zlúčenina 1	2,0	g
(2) Carmellose sodium	0,1	g
(?) Chlorid sódny	0,9	g
(4) Octan sódny	0,1	g

(5)	Methyl-p-oxybenzoát	0,026 g
(6)	Propy1-p-oxybenzoát	0,014 g
(7)	IN kys. chlorovodíková	q.s.
(8)	Dest. voda Celkom	100 ml

(6) boli rozpustené v varu. Vzniknutý roztok teplotu. Potom boli v roztoku (2), (3) a (4) a zložka (7) upravujúca pH pridaná zložka (8) do celkového prefi 1trovaný cez membránový v roztoku suspendovaná predtým vzniku očnej suspenzie.

Zložky zahriatej k laboratórnu (5) a bodu ml zložky (9) bol ochladený na rozpustené zložky na 6,0. Ďalej bola objemu 100 ml. Roztok bol filter 0,2 um.

steri 1 i zovaná

Potom bola zložka (1) za

Príklad 21

Očná suspenzia

(D	Zlúčenina 1	0,5 g
(2)	0 tan sódny	0,1 g
(3)	ľ jlyoxyethylénový hydrogenovaný ricínový
	olej 60	0,1 g
(4)	Glycerol	2,6 g
(5)	Benzalkónium chlorid	0,005 g
(6)	Chlorbutanol	0,3 g
(7)	Ľdetát sódny	0,01 g
(8)	IN kys. chlórovodíková	q . s .
(9)	Dest. voda Celkom	100 ml

Zložka (6) bola rozpustená pri zahrievaní a miešaní v 80 ml zložky (9). Vzniknutý roztok bol ochladený na laboratórnu teplotu. Potom boli v roztoku rozpustené zložky (2), (3), (4), (5) a (7) a pridaná zložka (8) upravujúca pH na 5,0. Ďalej bola pridaná zložka (9) do celkového objemu 100 ml. Roztok bol prefi 1trovaný cez membránový filter 0,2 um. Potom bola v,roztoku suspendovaná predtým sterilizovaná zložka (1) za vzniku očnej suspenzie.

A

Príklad 22

Očná suspenzia (1) Zlúčenina 1 (2) Kys. boritá (3) Tetraboritan sódny (4) Hydroxypropylmethylcelulóza (5) Benzalkonium chlorid (6) IN kys. chlorovodíková (7) Dest. voda Celkom

Zložka (4) bola rozpustená k bodu varu. Vzniknutý roztok teplotu. Potom boli v roztoku a roztok prefi 1trovaný cez (Roztok 1). Ďalej boli v 30 ml (3) a (1) a roztok prefiltrovaný (Roz⁴-’k 2, pH 9,5). Roztok mieší .ia pridaný k Roztoku 1 bolo upravené zložkou (6) na na celkový objem 100 ml za

Príklad 23

2,0 g

1,6 g

0,7 g

0,1 g

0,01 g

q. s .

100 ml v 50 ml zložky (7), zahriatej bol ochladený na laboratórnu rozpustené zložky (2) a (5) membránový filter 0,2 um zložky (7) rozpustené zložky cez membránový filter 0,2 um bol po kvapkách a za stáleho za vzniku suspenzie. PH suspenzie hodnotu 7,0 a pridaná zložka (7) očnej suspenzie.

vzniku

Očná suspenzia

(D	Zlúčenina 1	1,0 g
(2)	Hydrogenfosforečňan
	disódny	0,2 g
(3)	Chlorid sódny	0,9 g
(4)	Polysorbát 80	0,2 g
(5)	Benzalkonium chlorid	0,01 g
(6)	IN hydroxid sódny	q.S.
(7)	IN kys. chlorovodíková	q. s.
(8)	Dest. voda Celkom	100 ml

f

Zložky (2), (3), (4) a (5) boli rozpustené v 80 ml zložky (8) a pH roztoku adjustované na 11,0 zložkou (6). Vo vzniknutom roztoku bola rozpustená zložka (1) a roztok prefiltrovaný cez membránový filter 0,2 um. Ďalej bola k roztoku po kvapkách pridaná zložka (7), predtým prefiltrovaná cez membránový filter 0,2 um, na hodnotu pH 5,0 za vzniku suspenzie. Potom bola pridaná zložka (8) na celkový objem 100 ml za vzniku očnej suspenzie.

Priemyslová využiteľnosť

Vnútroočné hypotenzívne činidlo predkladaného vynálezu obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I,

(I) je využiteľné pri profylaxii a liečbe ochorení vyvolaných vysokým vnútroočným tlakom, napr. glaukómu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Vnútroočné hypotenzívne činidlo, vyznačujúce sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca kde R¹ znamená vodík alebo voliteľne substituovaný uhľovodíkový zvyšok, ktorý môže byť naviazaný cez heteroatóm; R² znamená vodík alebo uhľovodíkový zvyšok prípadne substituovaný; R³ znamená skupinu, z ktorej je možné vytvoriť anión alebo skupinu, ktorá sa môže na anión zmeniť; X je kovalentná väzba medzi dvomi ’ienzénovými kruhmi alebo spacer s dĺžkou 1 až 2 atómov, tj. lineárny reťazec spájajúci fenylénovú a fenylovú skupinu; n je 1 alebo 2; kruh A je benzénový kruh s 1 alebo 2 substituenl.ami naviac ku skupine COOR² , alebo farmaceutický prijateľnú soľ tejto látky.
2. Činidlo podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca kde R¹ znamená vodík alebo nižší alkoxyl obsahujúci 1 až

6 atómov uhlíka; n=l; R² znamená vodík alebo nižší alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, halogenem, nižšou alkanoyloxylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 atómov uhlíka, nižšou cykloalkoxykarbonyloxylovou alebo alkoxylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka; R³ znamená tetrazolyl, karboxyl, alebo skupinu všeobecného vzorca :

H kde i znamená -0- alebo -Si-; j znamená >C=0, >C=S alebo >S(0)_B; m je 0, 1 alebo 2, kruh A je benzénový kruh s 1 alebo 2 substituentami naviac ku skupine COOR².
3. Činidlo podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že R¹ je nižšia alkoxylová skupina.
4. Činidlo podľa nároku 3, vyznačujúce sa t ý m , že R¹ je ethoxylová skupina.
5. Činidlo podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že R² je nižší alkyl prípadne substituovaný hydroxylom, aminoskupinou, halogénom nižšou alkanoyloxylovou skupinou, nižšou cykloalkanoyloxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonyloxylovou skupinou, nižšou cykloalkoxykarbonyloxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou alebo nižšou cykloalkoxylovou skupinou.
6. Činidlo podľa nároku 5, vyznačujúce sa tým, že R² je nižší alkyl substituovaný cykloalkoxykarbonyloxylovou skupinou.
7_t. Činidlo podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že R² je vodík.

J.C,

e. Činidlo podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c e s a tým, že R³ je voliteľne substituovaný päť až .sedemčlenným monocykl ickým disociovatelný ako protón. heterocyklom, ktorý má vodík

9. Činidlo podľa nároku 1, vyznačujúce t ý m , že R³ je

10. Činidlo podľa nároku 9, v y z n a č u j ú c e sa tým, že R³ je te trazolyl. 11. 'inidlo podľa nároku 9, v y z n a č u j ú c e sa tým, že R³ je 2,5-dihydro-5-oxo- 1,2, 4- oxadiazol-3-yl. 12. Činidlo podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c e sa tým, že R² je nižší alkyl substituovaný cykloalkoxykarbonyloxylovou skupinou a R³ je tetrazolyl. 13. Činidlo podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c e sa tým, že R² je vodík a R³ je 2,5- dÍhydro-5-oxo-l,2,

4-oxadiazol-3-yl.

14. Činidlo podľa nároku 1, vyznačujúce tým, že R¹ je nižší alkoxyl, R² je nižší s a alkyl substituovaný je tetrazolyl. cykloalkoxykarbonyloxylovou skupinou a R³ 15. Činidlo podľa nároku 1, vyznačujúce s a « t ý m , že R¹ je nižší alkoxyl, R² je vodík a R³ je 2,

5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl.

16. Činidlo podľa nároku 1, vyznačujúce sa • tým, že uvedená zlúčenina všeobecného vzorca I je (+-)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy_l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methylJ-ΙΗ-benzim idazol-7-karboxylát, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

17. Činidlo podľa nároku 1, vy z n a č u j ú c e s a tým, že uvedená zlúčenina všeobecného vzorca I je 2-e thoxy-1- [ [2'-(lH--tetrazol-5-yl) bi fény 1-4- ylJmethylj- -lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ. 18. Činidlo podľa nároku 1, vy z n a č u j ú c e s a tým, že uvedená zlúčenina všeobecného vzorca I je

pivaloyloxymethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(lH-tetrazol~5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]- -lH-benzimidazol-7-karboxylát, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

19. Činidlo podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že uvedená zlúčenina všeobecného vzorca I je 2-ethoxy~l- [ [ 2 ' - (2,5--dihydro-5-oxo-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) bifenyl-4-y1Jmethyl]- lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

20. Použitie do oka. činidla podľa nároku 1 pre lokálnu administráciu 21 . Použitie činidla podľa nároku 20 ako očných kvapiek alebo očnej masti . 22. Činidlo podľa nároku 21, v y z n a č u j ú c e s a tým, že koncentrácia zlúčeniny alebo jej soli podľa nároku 1 je 0,001 až 10 % w/v (hmotnosť/objem) alebo hmotnostných. 23 . Použitie činidla podľa nároku 22 ako očných kvapiek

24. Použitie činidla podľa nároku 23 pri administrácii v množstve od jednej do niekoľkých kvapiek 3 až 6 krát denne. 25. Použitie činidla podľa nároku 22 ako očnej masti. 26. Použitie činidla podľa nároku 25 pre aplikáciu do spojivkového vaku.

27. Použitie činidla podľa nároku 26 pri administrácii

v množstve 0,1 až 0,2 g 1 až 4 krát denne. 28. Profylaktické alebo terapeutické činidlo pre liečbu glaukómu, v y z n a č u j ú c e s a t ý m , že

obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca kde R¹ znamená vodík alebo voliteľne substituovaný uhľovodíkový zvyšok, ktorý môže byť naviazaný cez heteroatóm; R² znamená vodík alebo uhľovodíkový zvyšok prípadne substituovaný; R³ znamená skupinu, z ktorej je možné vytvoriť anión alebo skupinu, ktorá sa môže na anión zmeniť; X je kovalentná väzba medzi dvomi benzénovými kruhmi alebo spacer s dĺžkou 1 až 2 atómov, tj. lineárny reťazec spájajúci fenylénovú a fenylovú skupinu; n je 1 alebo 2; kruh A je benzénový kruh s 1 alebo 2 substituentami naviac ku skupine COOR², alebo farmaceutický prijateľnú soľ tejto látky.

«

I»

29.

očnou vyzná zlúčeninu č u

Profylaktické ochorení alebo te spôsobených j ú c e kde R¹ é činidlo pre liečbu hypertenz iou, že obsahuje tým, (I) znamená vodík alebo voliteľne substituovaný uhľovodíkový zvyšok, ktorý heteroatóm; R² znamená vodík môže byť naviazaný cez alebo uhľovodíkový zvyšok prípadne substituovaný; R³ znamená skupinu, z ktorej je možné vytvoriť anión alebo skupinu, ktorá sa môže na anión zmeniť; X je kovalentná väzba medzi dvomi •enzénovými kruhmi alebo spacer s dĺžkou 1 až 2 atómov, Lj. lineárny reťazec spájajúci fenylénovú a fenylovú skupinu; n je 1 alebo 2; kruh A je benzénový kruh s 1 alebo 2 substituentami naviac ku skupine COOR², alebo farmaceutický prijateľnú soľ tejto látky.

30. Činidlo podľa nároku 29, vyznačujúce sa tým, že uvedené ochorenie je glaukóm.

/3

31. Spôsob prípravy vnútroočného hypotenzívneho činidla, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa primiešanie aspoň jednej zlúčeniny zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I) kde R¹ znamená vodík alebo voliteľne substituovaný uhľovodíkový zvyšok, ktorý môže byť naviazaný cez lieteroatóm; R² znamená vodík alebo uhľovodíkový zvyšok prípadne substituovaný; R³ znamená skupinu, z ktorej je možné vytvoriť anión alebo skupinu, ktorá sa môže na .xnlón zmeniť; X je kovalentná väzba medzi dvomi benzénovými kruhmi alebo spacer s dĺžkou 1 až 2 atómov, tj. lineárny reťazec spájajúci fenylénovú a fenylovú skupinu; a je 1 alebo 2; kruh A je benzénový kruh s 1 alebo 2 substituentami naviac ku skupine COOR², alebo farmaceutický prijateľnej soli tejto látky s farmaceutický prijateľným nosičom.

32. Spôsob prípravy podľa nároku 31, vyznačujúci sa t ý m , že vnútroočné hypotenzívne činidlo je vo forme očných kvapiek.

33. Spôsob prípravy podľa nároku 32, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa adjustáciu pH vodného prostredia tak, aby pH konečného prípravku pred i po zmiešaní zlúčeniny s vodným prostredím bolo 4,0 až 9,0.

p

34. Spôsob prípravy podľa nároku 32, vyznačujúci />

- 49 sa t ý m , že zahŕňa adjustáciu pH vodného prostredia tak, aby pH konečného prípravku pred i po zmiešaní zlúčeniny s vodným prostredím bolo 5,0 až 7,0.

35. Spôsob prípravy podľa nároku 33, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa adjustáciu pH vodného prostredia tak, aby pH konečného prípravku bolo 4,0 až 9,0 po voliteľnom pridaní pufra s pufračnou kapacitou v rozmedzí pH 2,0 až 11,0.

36. Spôsob prípravy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 35, vyznačujúci sa tým, že uvedená zlúčenina má všeobecný vzorec:

kde R¹ je vodík alebo nižšia alkoxylová skupina (obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka; n=l; R² je vodík alebo nižšia alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná hydroxylom, aminoskupinou, halogénom, nižšou alkanoyloxylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 atómov uhlíka, nižšou cykloalkanoyloxylovou skupinou obsahujúcou 4 až 7 atómov uhlíka, nižšou alkoxykarbonyloxylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, nižšou cykloalkoxykarbonyloxylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 atómov uhlíka alebo nižšou alkoxylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka; R³ je tetrazolyl, karboxyl alebo skupina všeobecného vzorca:

kde i znamená -O- alebo -S-; j znamená >C=O, >C=S alebo >S(O)m; m je 0, 1, alebo 2; A je benzénový kruh prípadne substituovaný jedným alebo dvomi čfaľšími substituentami vedľa skupiny COOR².

37. Spôsob prípravy podľa ktoréhokoľvek ’z nárokov 31 až 35, vyznačujúci sa tým, že R¹ je nižšia alkoxylová skupina.

38. Spôsob prípravy podľa nároku 37, vyznačujúci sa t ý m , že R¹ je ethoxylová skupina.

39. Spôsob prípravy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 35, vyznačujúci sa tým, že R² je nižší alkyl prípadne substituovaný hydroxylom, aminoskupinou, halogénom, nižšou alkanoyloxylovou skupinou, nižšou cykloalkanoyloxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonyloxylovou skupinou, nižšou cykloalkoxykarbonyloxylovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou alebo nižšou cykloalkoxylovou skupinou.

40. Spôsob prípravy podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že R² je nižší alkyl substituovaný cykloalkoxykarbonyloxylovou skupinou.

41. Spôsob prípravy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 35, vyznačujúci sa tým, že R² je vodík.

4,2. Spôsob prípravy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 35, vyznačujúci sa tým, že R³ je voliteľne substituovaný päť až sedemčlenným monocyklickým heterocyklom, ktorý má vodík disociovatelný ako protón.

43. Spôsob prípravy podľa nároku 41, vyznačujúci sa t ý m , že R³ je

44. Spôsob prípravy podľa nároku 43, v y značujúci sa t ý m , že : R³ je tetrazolyl. 45. Spôsob prípravy podľa nároku 43, v y značujúci sa tým, že R³ je 2, 5-dihydro-5-oxo-l,2,4- -oxadiazol-3-yl.

46. Spôsob prípravy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 35, vyznačujúci sa tým, že R² je nižší alkyl substituovaný cykloalkoxykarbonyloxylovou skupinou a R³ je tetrazolyl.

47. Spôsob prípravy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 35, vyznačujúci sa tým, že R² vodík a R³ je

2, 5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl.

r f

48. Spôsob prípravy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 35, vyznačujúci sa tým, že R¹ je nižší alkoxyl, R² je nižší alkyl substituovaný cykloalkoxykarbonyloxylovou skupinou a R³ je tetrazolyl.

49. Spôsob prípravy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 35, vyznačujúci sa tým , že R¹ • · w w r je mzsi alkoxyl, R² je vodík a R³ je 2,5-dihydro-5- -oxo-1,2,4-oxadiazol-3- -yi. 50. p Spôsob prípravy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 35, vyznačujúci sa t ý m , že uvedená

zlúčenina všeobecného vzorca I je (+-)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-y1)biíenyl-4-yl]methyl]-ΙΗ-benzimidazo1-7-karboxylát, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

51. Spôsob prípravy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 35, vyznačujúci sa tým, že uvedená zlúčenina všeobecného vzorca I je

2-ethoxy-l-[ [ 2 ¹-(lH-tetrazol-5-yl)bifény1-4-yl]methylJ -lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

52. Spôsob prípravy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 35, vyznačujúci sa tým, že uvedená zlúčenina všeobecného vzorca I je pivaloyloxymethyl 2-ethoxy-l-[[2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylát, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

53. Spôsob prípravy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 35, vyznačujúci sa tým, že uvedená zlúčenina všeobecného vzorca I je 2-ethoxy-l-[(2'-(2, 5-dihydro-5--oxo-l, 2, 4-oxadiazol-3-yl )bifenyl-4-yljmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

54. Spôsob prípravy podľa nároku 32, vyznačujúci sa t ý τα , že koncentrácia zlúčeniny alebo jej soli podľa nároku 31 je 0,001 až 10 5»í w/v (hmotnosť/objem) alebo hmotnostných.

55. Spôsob prípravy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 35, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa krok sterilizácie.