CN1839932A - 静脉给药的丹参新制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种静脉给药的丹参新制剂，其特征在于：包含有丹参酚酸类和丹参酮类。本发明还提供了所述静脉给药的丹参新制剂的制备方法，其特征在于：通过分离纯化方法从丹参中直接提取丹参酚酸类与丹参酮类制成静脉给药的丹参新制剂，或者直接将丹参酚酸类有效部位或其有效成分与丹参酮类有效部位或其有效成分混合制得静脉给药的丹参新制剂。本发明克服了现有丹参制剂所存在的缺陷，提供了一种同时含有水溶性丹参酚酸、脂溶性菲醌成分的新的丹参注射剂，从而合理地、充分地利用丹参良好的药理作用，使其应用于疾病的治疗，同时也减轻病患者的经济负担。
Description
技术领域
本发明涉及一种静脉给药的丹参新制剂及其制备方法。
背景技术
在本发明之前，临床所使用的静脉给药的丹参制剂，主要有香丹注射液、丹参滴注液等品种，其吸收快、吸收率高，但其有效部位均是水溶性的丹参酚酸类，主要应用于治疗心脑血管类疾病。而丹参的脂溶性的菲醌类成分，如复方丹参片(颗粒、滴丸、胶囊)、丹参片(颗粒、滴丸、胶囊)等，同样是治疗心脑血管类疾病的有效部位，但其作为口服药物存在吸收慢、生物利用度低等不足之处。无论是经典的医药典籍，还是现代研究药理成果，均证实丹参所含的水溶性成分、脂溶性成分具有祛瘀止痛，活血通经，清心除烦等功效，且随着现代中医药水平的发展，丹参制剂的应用范围扩大为心脑血管疾病、肿瘤、妇科病、呼吸道疾病以及肝炎、肾炎、糖尿病等脏器病变。但由于丹参的水溶性成分和脂溶性成分对于治疗疾病各有所长，在实际应用上经常是将香丹注射液、丹参滴注液等与复方丹参片(颗粒、滴丸、胶囊)、丹参片(颗粒、滴丸、胶囊)同时使用，这样不仅增加了病患者的经济负担，而且在丹参资源的运用上也存在极大地浪费，更重要的是容易出现剂量难以控制、重复用药、药物滥用等现象，导致贻误治疗、发生不良反应等严重后果。目前，虽然在针对丹参的不同成分的提取工艺研究、药理研究上有大量的报道，但是将丹参的水溶性成分、脂溶性成分制备为一种静脉给药的药物制剂未见报道。
发明内容
本发明的目的是克服现有丹参制剂的上述缺陷，提供一种同时含有水溶性丹参酚酸、脂溶性菲醌成分的新的丹参注射剂，从而合理地、充分地利用丹参良好的药理作用，使其应用于疾病的治疗，同时也减轻病患者的经济负担。
本发明的技术方案之一是提供一种静脉给药的丹参新制剂，其特征在于：它包含有丹参酚酸类和丹参酮类。
本发明的技术方案之二是提供上述静脉给药的丹参新制剂的制备方法，其特征在于：通过分离纯化方法从丹参中直接提取丹参酚酸类与丹参酮类制成静脉给药的丹参新制剂。
所述的分离纯化方法包括水提醇沉法、大孔树脂法、凝絮沉淀法、超滤法、萃取法中的一种或一种以上方法的联合使用。
所述的水提醇沉法的制备步骤如下：
(1)将前处理后的丹参饮片，投入回流提取设备内，以重量比加入3～8倍量的30％～50％的乙醇，常温浸泡5～10小时，调节醇浓度使含醇量至60％～95％，加热回流提取1.5～5.0小时，收集提取液，密闭，-5℃～18℃下储存8～24小时，过滤，浓缩，加入乙醇使得含醇量为85％～90％，密闭，-5℃～18℃下静置16～48小时，过滤，浓缩得浓缩液，用β-环状湖精与浓缩液混合制成含丹参酮IIA与β-环状湖精的包合物溶液，或者将浓缩液经过磺化反应制成丹参酮IIA磺酸钠，备用：
(2)将上述(1)项剩余的药渣加入纯化水，每次加入的纯化水为药渣的3～12倍，且逐次减少，煎煮3次，收集煎煮液，过滤，浓缩，第一次加入60％～85％乙醇，-5℃～18℃下静置16～48小时，过滤，浓缩，第二次加入70％～90％乙醇，重量与体积比为0～2.0％的活性炭，-5℃～18℃下静置16～48小时，过滤，滤液调整pH至8.0～9.0，过滤，浓缩，加入3～13倍注射用水，密闭，0℃～18℃下静置8～24小时，过滤，调节pH值为1.5～3.5，过滤，调节pH值为5.0～7.5，浓缩，浓缩液备用；
(3)将上述(1)项制得的包合物溶液或丹参酮IIA磺酸钠与(2)制得的浓缩液混合制得丹参溶液，在丹参溶液内加入药用附加剂制成具有药理作用、临床可接受的药品。
本发明的技术方案之三是提供上述静脉给药的丹参新制剂的另一种制备方法，其特征在于：直接将丹参酚酸类有效部位或其有效成分与丹参酮类有效部位或其有效成分混合制得静脉给药的丹参新制剂。
较之已有技术而言，本发明静脉给药的丹参新制剂是一种同时含有水溶性丹参酚酸、脂溶性菲醌成分的新的丹参注射剂，它不仅合理地、充分地利用丹参良好的药理作用，使其应用于心脑血管疾病、肿瘤、妇科病、呼吸道疾病以及肝炎、肾炎、糖尿病等脏器病变的治疗，而且病患者不需分别使用含有两种不同成分的药品，也减轻了病患者的经济负担。
附图说明
图1为实施例一得到的丹参水溶性的提取物(含丹参素、原儿茶醛)的样品色谱图。
图2为实施例一得到的脂溶性的提取物(含隐丹参酮、二氢丹参酮I)的样品色谱图。
图3为实施例一得到的脂溶性的提取物(含丹参酮IIA、丹参酮I)的样品色谱图。
图4为国家标准对照品(丹参素钠)的色谱图。
图5为国家标准对照品(原儿茶醛)的色谱图。
图6为国家标准对照品(二氢丹参酮I)的色谱图。
图7为国家标准对照品(丹参酮IIA)的色谱图。
图8为国家标准对照品(丹参酮I)的色谱图。
具体实施方式
本发明所提供的一种静脉给药的丹参新制剂，其特征在于：它包含有丹参酚酸类和丹参酮类。所述的丹参酚酸类为丹参的水溶性提取物，所述的丹参酮类为丹参的脂溶性提取物，其给药途径为静脉注射、静脉滴注。
所述的静脉给药的丹参新制剂的溶液制剂质量标准为：丹参素0.02～2.50mg/ml，原儿茶醛0.02～2.50mg/ml，丹参酮IIA0.02～2.50mg/ml或者丹参酮IIA磺酸钠0.4～5.0mg/ml。
所述的静脉给药的丹参新制剂的粉针或冻干粉针制剂质量标准为：丹参素0.05～2.50mg/g、原儿茶醛0.05～2.50mg/g、丹参酮IIA0.05～2.50mg/g或丹参酮IIA磺酸钠5.0～15.0mg/g，其它药用辅料占总重量的0～50％。
为了使该丹参新制剂兼具其它的疗效，所述的静脉给药的丹参新制剂中还包含有其它中药材提取的提取物及其有效成分、或者化学药品。所述的其它中药材提取的提取物及其有效成分包括降香提取物、人参提取物、三七提取物、麦冬提取物、红曲提取物、灯盏细辛提取物、银杏提取物、五味子提取物中一种或两种以上混合物，其中药材重量投料比分别为丹参的0.5～3.0倍；或者包括人参总皂苷、三七总皂苷、麦冬总皂苷、灯盏花素、银杏黄酮、银杏内酯、五味子素中一种或两种以上混合物，其含量分别为0.5～50mg/ml。所述的化学药品包括他汀类如辛伐他汀、洛伐他汀中的一种，其含量分别为0.5～5mg/ml。
在水提醇沉法的制备步骤里，用β-环状湖精与浓缩液混合制成含丹参酮IIA与β-环状湖精的包合物溶液的过程中，(a)先将步骤(1)所得的浓缩液在适度加热下用95％乙醇溶解，搅拌至溶解完全，过滤，溶液备用；(b)取浓缩液重量的3～5倍量的β-环状湖精溶入相当于β-环状湖精80～100倍量的注射用水中，加热至85～95℃，搅拌，保温，过滤，溶液备用；(c)将(a)与(b)所得溶液混合，滤过，制得含丹参酮IIA与β-环状湖精的包合物溶液。
将浓缩液经过磺化反应制成丹参酮IIA磺酸钠的过程中，将(1)项所得的浓缩液在60～80℃低温下烘干后，进行磺化处理而得到丹参酮IIA磺酸钠：取纯度在70％以上的丹参酮IIA1份，加丹参酮IIA重量的2～3份冰醋酸，再加丹参酮IIA重量的4～6份的醋酐，置于反应罐中，在搅拌下于10-15℃滴加丹参酮IIA重量的1～3份的浓硫酸-冰醋酸的混合液，混合液中浓硫酸与冰醋酸的体积比为1∶1，滴加完毕后，在室温下搅拌1小时，然后将反应液徐徐倾入等体积的蒸馏水，立刻加入丹参酮IIA重量的10～30份的饱和化学纯氯化钠水溶液，即有粗丹参酮IIA磺酸钠析出，离心，沉淀物用饱和氯化钠溶液洗二次，再用适量水洗一次，使固体物pH值为5～6，将滤取的固体物在水浴上蒸至干涸，固体物先用氯仿回流5～10小时，除去未磺化的脂溶性杂质，再用无水乙醇回流除去残存的氯化钠，乙醇液浓缩，即有红色丹参酮IIA磺酸钠粗结晶析出，用甲醇重结晶二次，即得橙红色针状结晶，经充分干燥后，获得丹参酮IIA磺酸钠。
所述的药用附加剂包括增溶剂、助溶剂、抗氧剂、药用辅料中的一种或一种以上；所述的增溶剂包括聚山梨酯-80、或聚乙二醇4000、或聚乙二醇6000中的一种或一种以上；助溶剂包括比值为4∶6的乙醇-甘油、或比值为4∶6的乙醇-丙二醇、或甘露醇中的一种或一种以上；所述的抗氧剂包括无机抗氧化剂或有机抗氧化剂中的一种或一种以上，所述的无机抗氧化剂包括亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠，有机抗氧化剂包括盐酸半胱氨酸、或维生素C、或甘氨酸；所述的药用辅料包括葡萄糖、氯化钠、甘露醇、右旋糖酐、乳糖中的一种或一种以上。
所述的药品包括注射剂、粉针剂、冻干粉针剂。
所述的丹参酚酸有效部位及有效成分包括丹参素、丹酚酸A～F、原儿茶醛或其它丹参提取的水溶性混合物、单一有效成分及混合物；丹参酮类有效部位及有效成分包括丹参酮I、二氢丹参酮I、丹参酮IIA、隐丹参酮或其它菲醌类脂溶性混合物、单一成分以及其为基本骨架引入磺酸基形成的钠盐或制成的Mannich碱面。
下面通过几个具体实施例，对本发明进行进一步的阐述，帮助进一步清楚地了解本发明，但它们不是对本发明的限定。
实施例一
1、将前处理后的丹参饮片1000克，投入回流提取设备内，以重量比加入8倍量的30％的乙醇，常温浸泡10小时，调节醇浓度使含醇量至60％，加热回流提取5小时，收集提取液，密闭，-5℃下静置8小时，过滤，浓缩，加入乙醇使得含醇量为85％，密闭，0℃下静置24小时，过滤，浓缩，浓缩液用β-环状湖精与浓缩液混合制成含丹参酮IIA与β-环状湖精的包合物溶液，备用。
2、将上述1项剩余的药渣分别加入12、10、5倍量的纯化水，煎煮3次，收集煎煮液，过滤，浓缩，第一次加入60％乙醇，-5℃下静置16小时，过滤，浓缩，浓缩液第二次加入75％乙醇，重量与体积比为2.0％的活性炭，18℃下静置48小时，过滤，滤液调整pH至8.0，过滤，浓缩，加入重量比13倍量的注射用水，密闭，18℃下静置24小时，过滤，调节pH值为1.5，过滤，调节pH值为5.0，浓缩，浓缩液备用。
3、将上述1项制得的包合物溶液与2制得的浓缩液混合制得丹参溶液，在丹参溶液内加入体积重量比的0.05％活性炭，加热，冷却，过滤，滤液加入体积重量比的0.05％甘露醇、0.05％亚硫酸氢钠，搅拌均匀，过滤，加入适量的注射用水制成滤液A1(1000毫升)，调整pH至6.23，过滤，灌封，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成小容量注射液(样品1)。
结合图1～图8可看出本发明实施例一所制备的丹参新制剂同时含有丹参酚酸类(丹参的水溶性提取物)和丹参酮类(丹参的脂溶性提取物)。
实施例二
1、将前处理后的丹参饮片1000克，投入回流提取设备内，以重量比加入4倍量的40％的乙醇，常温浸泡7.5小时，调节醇浓度使含醇量至80％，加热回流提取3小时，收集提取液，密闭，0℃下静置16小时，过滤，浓缩，加入乙醇使得含醇量为87％，密闭，-5℃下静置16小时，过滤，浓缩，浓缩液用β-环状湖精与浓缩液混合制成含丹参酮IIA与β-环状湖精的包合物溶液，备用。
2、将上述1项剩余的药渣分别加入7、6、3倍量的纯化水，煎煮3次，收集煎煮液，过滤，浓缩，第一次加入75％乙醇，0℃下静置24小时，过滤，浓缩，浓缩液第二次加入80％乙醇，重量与体积比为1.0％的活性炭，0℃下静置24小时，过滤，滤液调整pH至8.5，过滤，浓缩，加入8倍量注射用水，密闭，10℃下静置10小时，过滤，调节pH值为3.5，过滤，调节pH值为6.0，浓缩，浓缩液备用。
3、将上述1项制得的包合物溶液与2制得的浓缩液混合制得丹参溶液，在丹参溶液内加入体积重量比的0.1％活性炭，加热，冷却，过滤，滤液加入体积重量比的0.06％聚山梨酯-80、0.05％亚硫酸氢钠，搅拌均匀，过滤，加入适量的注射用水制成滤液A2(500毫升)，调整pH至6.5，过滤，灌封，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成小容量注射液(样品2)。
实施例三
1、将前处理后的丹参饮片1000克，投入回流提取设备内，以重量比加入3量的50％的乙醇，常温浸泡10小时，调节醇浓度使含醇量至95％，加热回流提取1.5小时，收集提取液，密闭，18℃下静置24小时，过滤，浓缩，加入乙醇使得含醇量为90％，密闭，18℃下静置48小时，过滤，浓缩，浓缩液用β-环状湖精与浓缩液混合制成含丹参酮IIA与β-环状湖精的包合物溶液，备用。
2、将上述1项剩余的药渣分别加入5、4、3倍量的化水，煎煮3次，收集煎煮液，过滤，浓缩，第一次加入75％乙醇，18℃下静置48小时，过滤，浓缩，浓缩液第二次加入80％乙醇，-5℃下静置16小时，过滤，滤液调整pH至9.0，过滤，浓缩，加入13倍量的注射用水，密闭，0℃下静置8小时，过滤，调节pH值为2.5，过滤，调节pH值为6.0，浓缩，浓缩液备用。
3、将上述1项制得的包合物溶液与2制得的浓缩液混合制得丹参溶液，在丹参溶液内加入体积重量比的0.1％活性炭，加热，冷却，过滤，滤液加入体积重量比的0.03％聚二乙二醇-6000、0.1％亚硫酸氢钠，搅拌均匀，过滤，加入适量的注射用水制成滤液A3(250毫升)，调整pH至6.5，过滤，灌封，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成小容量注射液(样品3)。
实施例四
1、按照实施例一制备滤液A1，备用。
2、另取250克葡萄糖，用适量的注射用水溶解，加入重量比0.1％的活性炭，搅拌均匀，加热，冷却，过滤，制成滤液B1，备用。
3、合并上述滤液A1、B1，加入重量比的0.1％甘露醇、0.05％亚硫酸氢钠，搅拌均匀，过滤，加入适量的注射用水制成滤液A4(5000毫升)，调整pH至4.5，过滤，分装，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成大容量注射液(样品4)
实施例五
1、按照实施例二制备滤液A2，备用。
2、另取1000克葡萄糖，用适量的注射用水溶解，加入重量比0.1％的活性炭，搅拌均匀，加热，冷却，过滤，制成滤液B2，备用。
3、合并上述滤液A2、B2，加入重量比的0.1％甘露醇、0.05％亚硫酸氢钠，搅拌均匀，过滤，加入适量的注射用水制成滤液A5(10000毫升)，调整pH至5.0，过滤，分装，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成大容量注射液(样品5)
实施例六
1、按照实施例三制备滤液A3，备用。
2、另取90克氯化钠，用适量的注射用水溶解，加入重量比0.15％的活性炭，搅拌均匀，加热，冷却，过滤，制成滤液B3，备用。
3、合并上述滤液A3、B3，加入重量比的0.05％聚二乙二醇-6000、0.05％亚硫酸氢钠，搅拌均匀，过滤，加入适量的注射用水制成滤液A6(10000毫升)，调整pH至5.5，过滤，分装，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成大容量注射液(样品6)
实施例七
1、将前处理后的丹参饮片1000克，投入回流提取设备内，以重量比加入8倍量的50％的乙醇，常温浸泡10小时，调节醇浓度使含醇量至60％，加热回流提取5.0小时，收集提取液，密闭，0℃下静置16小时，过滤，浓缩，加入乙醇使得含醇量为85％，密闭，0℃下静置24小时，过滤，浓缩，浓缩液备用。
2、将1项浓缩液60℃下烘干，检测丹参酮IIA的含量应在70％以上(否则应用乙醇精制)，加丹参酮IIA重量的2份冰醋酸，再加丹参酮IIA重量的4份的醋酐，置于三颈烧瓶中，在搅拌下于10℃滴加丹参酮IIA重量的1份的浓硫酸-冰醋酸的混合液，混合液中浓硫酸与冰醋酸的体积比为1∶1，滴加完毕后，在室温下搅拌1小时，然后将反应液徐徐倾入等体积的蒸馏水，立刻加入丹参酮IIA重量的10份的饱和化学纯氯化钠水溶液，即有粗丹参酮IIA磺酸钠析出，离心，沉淀物用饱和氯化钠溶液洗二次，再用适量水洗一次，使固体物pH值为5.0，将滤取的固体物在水浴上蒸至干涸，固体物先用氯仿回流5小时，除去未磺化的脂溶性杂质，再用无水乙醇回流除去残存的氯化钠，乙醇液浓缩，即有红色丹参酮IIA磺酸钠粗结晶析出，用甲醇重结晶二次，即得橙红色针状结晶，经充分干燥后，获得丹参酮IIA磺酸钠，称重，密封，置干燥处，备用。
3、将上述1项剩余的药渣分别加入6、5、3倍量的化水，煎煮3次，收集煎煮液，过滤，浓缩，第一次加入75％乙醇，0℃下静置16小时，过滤，浓缩，浓缩液第二次加入80％乙醇，重量与体积比为1.0％的活性炭，0℃下静置16小时，过滤，滤液调整pH至8.5，过滤，浓缩，加入10倍量注射用水，密闭，0℃下静置8小时，过滤，调节pH值为2.5，过滤，调节pH值为5.0，浓缩，浓缩液备用。
4、取3项浓缩液，过滤，用1倍量的注射用水稀释后加入重量比的0.06％活性炭，加热，冷却，过滤，滤液备用。
5、取2项制成的丹参酮IIA磺酸钠5克，加入4项滤液中，搅拌均匀，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.05％亚硫酸氢钠，搅拌均匀，过滤，加入适量的注射用水制成滤液A7(1000毫升)，调整pH至6.5，过滤，分装，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成小容量注射液(样品7)
实施例八
1、将前处理后的丹参饮片1000克，投入回流提取设备内，以重量比加入5倍量的45％的乙醇，常温浸泡6小时，调节醇浓度使含醇量至80％，加热回流提取3.5小时，收集提取液，密闭，-5℃下静置8小时，过滤，浓缩，加入乙醇使得含醇量为88％，密闭，-5℃下静置16小时，过滤，浓缩，浓缩液备用。
2、将1项浓缩液70℃下烘干，检测丹参酮IIA的含量应在70％以上(否则应用乙醇精制)，加丹参酮IIA重量的3份冰醋酸，再加丹参酮IIA重量的5份的醋酐，置于反应罐中，在搅拌下于12.5℃滴加丹参酮IIA重量的2份的浓硫酸-冰醋酸的混合液，混合液中浓硫酸与冰醋酸的体积比为1∶1，滴加完毕后，在室温下搅拌1小时，然后将反应液徐徐倾入等体积的蒸馏水，立刻加入丹参酮IIA重量的20份的饱和化学纯氯化钠水溶液，即有粗丹参酮IIA磺酸钠析出，离心，沉淀物用饱和氯化钠溶液洗二次，再用适量水洗一次，使固体物pH值为5.5，将滤取的固体物在水浴上蒸至干涸，固体物先用氯仿回流7.5小时，除去未磺化的脂溶性杂质，再用无水乙醇回流除去残存的氯化钠，乙醇液浓缩，即有红色丹参酮IIA磺酸钠粗结晶析出，用甲醇重结晶二次，即得橙红色针状结晶，经充分干燥后，获得丹参酮IIA磺酸钠，称重，密封，置干燥处，备用。
3、将上述1项剩余的药渣分别加入10、7、6倍量的纯化水，煎煮3次，收集煎煮液，过滤，浓缩，第一次加入60％乙醇，-5℃下静置18小时，过滤，浓缩，浓缩液第二次加入70％乙醇，重量与体积比为1.0％的活性炭，-5℃下静置16小时，过滤，滤液调整pH至9.0，过滤，浓缩，加入3倍量注射用水，密闭，10℃下静置12小时，过滤，调节pH值为1.5，过滤，调节pH值为6.0，浓缩，浓缩液备用。
4、取3项浓缩液，过滤，用1倍量的注射用水稀释后加入重量比的0.06％活性炭，加热，冷却，过滤，滤液备用。
5、取2项制成的丹参酮IIA磺酸钠2克，加入4项滤液中，搅拌均匀，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.05％亚硫酸氢钠，搅拌均匀，过滤，加入适量的注射用水制成丹参滤液(1000毫升)，备用。
6、另取葡萄糖250克，按照实施例四制备方法制备滤液B4，备用。
7、合并上述丹参滤液、滤液B4，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.05％盐酸半胱氨酸，搅拌均匀，过滤，加入适量的注射用水制成滤液A8(5000毫升)，调整pH至4.5，过滤，分装，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成大容量注射液(样品8)。
实施例九
1、将前处理后的丹参饮片1000克，投入回流提取设备内，以重量比加入8倍量的50％的乙醇，常温浸泡10小时，调节醇浓度使含醇量至95％，加热回流提取1.5小时，收集提取液，密闭，18℃下静置24小时，过滤，浓缩，加入乙醇使得含醇量为90％，密闭，18℃下静置48小时，过滤，浓缩，浓缩液备用。
2、将1项浓缩液80℃下烘干，检测丹参酮IIA的含量应在70％以上(否则应用乙醇精制)，加丹参酮IIA重量的2.5份冰醋酸，再加丹参酮IIA重量的6份的醋酐，置于反应罐中，在搅拌下于15℃滴加丹参酮IIA重量的2份的浓硫酸-冰醋酸的混合液，混合液中浓硫酸与冰醋酸的体积比为1∶1，滴加完毕后，在室温下搅拌1小时，然后将反应液徐徐倾入等体积的蒸馏水，立刻加入丹参酮IIA重量的30份的饱和化学纯氯化钠水溶液，即有粗丹参酮IIA磺酸钠析出，离心，沉淀物用饱和氯化钠溶液洗二次，再用适量水洗一次，使固体物pH值为6.0，将滤取的固体物在水浴上蒸至干涸，固体物先用氯仿回流10小时，除去未磺化的脂溶性杂质，再用无水乙醇回流除去残存的氯化钠，乙醇液浓缩，即有红色丹参酮IIA磺酸钠粗结晶析出，用甲醇重结晶二次，即得橙红色针状结晶，经充分干燥后，获得丹参酮IIA磺酸钠，称重，密封，置干燥处，备用。
3、将上述1项剩余的药渣分别加入12、10、8倍量的化水，煎煮3次，收集煎煮液，过滤，浓缩，第一次加入85％乙醇，18℃下静置48小时，过滤，浓缩，浓缩液第二次加入90％乙醇，重量与体积比为2.0％的活性炭，18℃下静置48小时，过滤，滤液调整pH至9.0，过滤，浓缩，加入13倍量注射用水，密闭，低温下静置，过滤，调节pH值为3.5，过滤，调节pH值为7.5，浓缩，浓缩液备用。
4、取3项浓缩液，过滤，用1倍量的注射用水稀释后加入重量比的0.05％活性炭，加热，冷却，过滤，滤液备用。
5、取2项制成的丹参酮IIA磺酸钠2克，加入4项滤液中，搅拌均匀，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.05％亚硫酸氢钠，搅拌均匀，过滤，加入适量的注射用水制成丹参滤液(1000毫升)，备用。
6、另取氯化钠45克，按照实施例六制备方法制备滤液B5，备用。
7、合并上述丹参滤液、滤液B5，加入重量比的0.05％甘露醇、0.05％亚硫酸氢钠，搅拌均匀，过滤，加入适量的注射用水制成滤液A9(5000毫升)，调整pH至7.0，过滤，分装，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成大容量注射液(样品9)。
实施例十
1、按照实施例二制备滤液A2(500毫升)，备用。
2、另取人参总皂苷以Rg1、Re计5克，加入滤液A1中，搅拌使溶解，加入重量比的0.05％活性炭，搅拌均匀，过滤，加入适量的注射用水制成滤液A10(500毫升)，调整pH至6.5，过滤，罐封，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成小容量注射液(样品10)。
实施例十一
1、分别按照实施例一制备滤液A1(1000毫升)，备用。
2、另取葡萄糖500克，按照实施例五制备滤液B6，备用。
3、另取人参总皂苷以Rg1、Re计2.5克，加入滤液A1中，搅拌使溶解，加入重量比的0.05％活性炭，搅拌均匀，过滤，滤液C1备用。
4、合并上述滤液B6、C1，搅拌均匀，加入甘露醇、亚硫酸氢钠至体积重量比分别为0.05％、0.05％，搅拌均匀，过滤，加入适量的注射用水制成滤液A11(5000毫升)，调调整pH至4.5，过滤，分装，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成大容量注射液(样品11)。
实施例十二
1、按照实施例十一制备滤液C1，备用。
2、取氯化钠45克，按照实施例六的制备方法制备滤液B7，备用。
3、合并滤液C1、滤液B7，加入甘露醇、亚硫酸氢钠至体积重量比分别为0.05％、0.05％，搅拌均匀，过滤，加入适量的注射用水制成滤液A12(5000毫升)，调调整pH至6.0，过滤，分装，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成大容量注射液(样品12)。
实施例十三
1、按照实施例二制备A2，备用。
2、取葡萄糖500克，按照实施例五的制备方法制备滤液B8，备用。
3、另取三七总皂苷以Rg1、Rb1计2.5克，加入滤液A2中，搅拌使溶解，加入重量比的0.05％活性炭，搅拌均匀，过滤，滤液C2备用。
4、合并上述滤液B8、C2，搅拌均匀，加入聚山梨酯-80、0.05％亚硫酸氢钠至体积重量比分别为0.05％、0.05％，搅拌均匀，过滤，加入适量的注射用水制成滤液A12(5000毫升)，调调整pH至4.8，过滤，分装，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成大容量注射液(样品13)。
实施例十四
1、按照实施例十三制备滤液C2，备用。
2、另取氯化钠45克按照实施例六的制备方法制备滤液B9，备用。
3、合并滤液C2、滤液B9，加入聚山梨酯-80、亚硫酸氢钠至体积重量比分别为0.05％、0.05％，搅拌均匀，过滤，加入适量的注射用水制成滤液A14(5000毫升)，调调整pH至6.0，过滤，分装，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成大容量注射液(样品14)。
实施例十五
1、按照实施例三制备滤液A3，备用。
2、另取葡萄糖500克，按照实施例五的制备方法制备滤液B10，备用。
3、另取红曲提取物以洛伐他汀计0.75克，用适量的注射用水加热溶解，过滤，滤液C3备用。
4、合并上述滤液A3、B10、C3，加入体积重量比的0.1％活性炭，加热，冷却，过滤，滤液加入体积重量比的0.03％聚二乙二醇-6000、0.1％亚硫酸氢钠，搅拌均匀，过滤，加入适量的注射用水制成滤液A15(5000毫升)，调整pH至5.5，过滤，分装，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成大容量注射液(样品15)。
实施例十六
1、按照实施例三制备滤液A3，备用。
2、另取氯化钠45克，按照实施例六的制备方法制备滤液B11，备用。
3、另取灯盏细辛提取物以灯盏乙素计0.75克，用适量的注射用水加热溶解，过滤，滤液C4备用。
4、合并上述滤液A3、B11、C4，加入体积重量比的0.1％活性炭，加热，冷却，过滤，滤液加入体积重量比的0.03％聚二乙二醇-6000、0.1％亚硫酸氢钠，搅拌均匀，过滤，加入适量的注射用水制成滤液A16(5000毫升)，调整pH至6.0，过滤，分装，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成大容量注射液(样品16)。
实施例十七
1、按照实施例三制备滤液A3，备用。
2、另取葡萄糖500克，按照实施例五的制备方法制备滤液B12，备用。
3、另取辛伐他汀2.5克，用适量的注射用水加热溶解，过滤，滤液C5备用。
3、合并上述滤液A3、B12、C5，混合均匀，加入体积重量比的0.05％活性炭，加热，冷却，过滤，滤液加入体积重量比的0.03％聚二乙二醇-6000、0.1％亚硫酸氢钠，搅拌均匀，过滤，加入适量的注射用水制成滤液A17(5000毫升)，调整pH至5.5，过滤，分装，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成大容量注射液(样品17)。
实施例十八
1、按照实施例二制备滤液A2，备用。
2、另取降香1000克，蒸馏收集馏液500毫升，低温静置，过滤，滤液C6，备用。
3、另取葡萄糖500克，按照实施例五的制备方法制备滤液B13，备用。
4、合并上述滤液A2、滤液C6、滤液B13，加入聚山梨酯-80、亚硫酸氢钠至体积重量比分别为0.05％、0.05％，搅拌均匀，过滤，加入适量的注射用水制成滤液A18(1000毫升)，调调整pH至4.5，过滤，分装，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成大容量注射液(样品18)。
实施例十九
1、按照实施例三制备滤液A3，加入甘露醇2.5克，加入重量比的0.06％活性炭，调整PH至6.0，过滤，加入适量的注射用水制成滤液A19(250毫升)，备用。
2、滤液A19经过0.1μm过滤，经分装、冻干、加塞制成冻干粉针(样品19)。
实施例二十
1、按照实施例三制备制备滤液A3，加入尿素0.5克，加入重量比的0.06％活性炭，调整PH至6.0，过滤，加入适量的注射用水制成滤液A20(250毫升)，备用。
2、滤液A20经过0.1μm过滤，经分装、冻干、加塞制成冻干粉针(样品20)。
实施例二十一
1、按照实施例三制备制备滤液A3，加入葡萄糖2.5克，加入重量比的0.06％活性炭，调整PH至5.0，过滤，加入适量的注射用水制成滤液A21(250毫升)，备用。
2、滤液A21经过0.1μm过滤，经分装、冻干、加塞制成冻干粉针(样品21)。
实施例二十二
1、按照实施例三制备制备滤液A3，加入右旋糖酐1.25克，加入重量比的0.06％活性炭，调整PH至5.5，过滤，加入适量的注射用水制成滤液A22(250毫升)，备用。
2、滤液A22经过0.1μm过滤，经分装、冻干、加塞制成冻干粉针(样品22)。
实施例二十三
1、按照实施例三制备滤液A3，备用。
2、取葡萄糖5克按照实施例五的制备方法制备滤液B14，备用。
3、合并上述滤液A3、滤液B14，混合均匀，加入人参总皂苷以Rg1、Re计2.5克，加入体积重量比的0.05％活性炭，加热，冷却，过滤，滤液加入体积重量比的0.03％聚二乙二醇-6000、0.1％亚硫酸氢钠，搅拌均匀，过滤，调整pH至5.5，加入适量的注射用水制成滤液A23(500毫升)，备用。
4、滤液A23经过0.1μm过滤，经分装、冻干、加塞制成冻干粉针(样品23)。
实施例二十四
1、按照实施例二十三制备滤液A3、B14备用。
2、合并上述滤液A3、滤液B14，混合均匀，加入三七总皂苷以Rg1、Rb1计2.5克，加入体积重量比的0.05％活性炭，加热，冷却，过滤，滤液加入体积重量比的0.03％聚二乙二醇-6000、0.1％亚硫酸氢钠，搅拌均匀，过滤，调整pH至5.5，加入适量的注射用水制成滤液A24(500毫升)，备用。
3、滤液A23经过0.1μm过滤，经分装、冻干、加塞制成冻干粉针(样品24)。
实施例二十五(直接采用上市的丹参提取物制成小容量注射剂)
1、由丹参提取的水溶性提取物(酚酸类)、脂溶性提取物(酮类)、药用附加剂组成的混合物。其中水溶性提取物、脂溶性提取物(重量比为5.0％∶95.0％)占总重量的20％，药用附加剂为总重量80％。
其中，上述的药用附加剂包括重量体积比的0.5％甘露醇与pH调整剂、0.15％的维生素C、79.35％的β-环状湖精。
2、水溶性提取物浓缩液趁冷过滤，滤液加入适量注射用水至每1毫升溶液相当于原药材1克，加入0.5％(重量/体积)的活性炭，加热90℃，保温，过滤，滤液备用。
3、脂溶性提取物在适度加热下用95％乙醇溶解，搅拌至溶解完全，过滤，滤液备用；取脂溶性提取物重量的3倍量的β-环状湖精溶入相当于β-环状湖精80倍量的注射用水中，加热至85℃，搅拌，保温，溶液备用。
4、将3项的乙醇溶液缓缓加入β-环状湖精溶液中，搅拌1.5小时，保温30分钟，采用中速滤纸过滤、0.45μm膜过滤，再采用0.22μm、0.1μm除菌过滤，滤液备用。滤渣回收，本次循环使用，或收集、密闭，0℃以下储存，供下次使用。
5、合并2、4项得到的滤液，搅拌至均匀，加入适量注射用水，加入0.5％(重量/体积)的活性炭，加热至95℃，保温10分钟，采用5m钛棒过滤器脱炭，滤液加入稳定剂与增溶剂(助溶剂)，搅拌均匀，过滤，制成滤液A25，调整pH至5.0，再用0.45μm、0.22μm过滤器过滤，制成每1毫升溶液含丹参素0.05～0.8mg、原儿茶醛0.05～0.80mg、丹参酮IIA0.05～0.80mg的半成品溶液，过滤，分装，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成小容量注射液。
实施例二十六(直接采用上市的丹参提取物制成小容量注射剂)
1、由丹参提取的水溶性提取物(酚酸类)、脂溶性提取物(酮类)、药用附加剂组成的混合物。其中水溶性提取物、脂溶性提取物(重量比为95.0％∶5.0％)占总重量的80％，药用附加剂为总重量20％。
其中，上述的药用附加剂包括重量体积比的0.05％聚山梨酯-80、0.05％的亚硫酸氢钠与pH调整剂、19.9％的β-环状湖精。
2、水溶性提取物浓缩液趁冷过滤，滤液加入适量注射用水至每1毫升溶液相当于原药材1克，加入0.5％(重量/体积)的活性炭，加热至100℃，保温10分钟，过滤，滤液备用。
3、脂溶性提取物在适度加热下用95％乙醇溶解，搅拌至溶解完全，过滤，滤液备用；取脂溶性提取物重量的5倍量的β-环状湖精溶入相当于β-环状湖精100倍量的注射用水中，加热至95℃，搅拌，保温，溶液备用。
4、将3项的乙醇溶液缓缓加入β-环状湖精溶液中，搅拌3小时，保温10分钟，采用0.45μm无机滤膜过滤，再采用0.22μm、0.1μm除菌过滤，滤液备用。滤渣回收，本次循环使用，或收集、密闭，0℃以下储存，供下次使用。
5、合并2、4项得到的滤液，搅拌至均匀，加入适量注射用水，加入2.5％(重量/体积)的活性炭，加热至100℃，保温30分钟，采用10μm钛棒过滤器脱炭，加入抗氧剂，搅拌均匀，过滤，制成滤液A26，调整pH至7.0，再用0.45μm、0.22μm过滤器过滤，制成每1毫升溶液含丹参素0.05～0.8mg、原儿茶醛0.05～0.80mg、丹参酮IIA0.05～0.80mg的半成品溶液，过滤，分装，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成小容量注射液。
实施例二十七
1、按照实施例二十五的制备方法制备滤液A25，备用。
2、将滤液A25调整pH至6.0，加入抗氧剂，再用0.45μm、0.22μm过滤器过滤，制成每1毫升溶液含丹参素0.05～0.8mg、原儿茶醛0.05～0.80mg、丹参酮IIA0.05～0.80mg的半成品溶液A27，过滤，分装，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成小容量注射液。
实施例二十八
1、按照实施例二十五的制备方法制备滤液A25，备用。
2、将滤液A25调整pH至6.5，滤液加入稳定剂与增溶剂(助溶剂)，加入抗氧剂，再用0.45μm、0.22μm过滤器过滤，制成每1毫升溶液含丹参素0.05～0.8mg、原儿茶醛0.05～0.80mg、丹参酮IIA0.05～0.80mg的半成品溶液A28，过滤，分装，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成小容量注射液。
实施例二十九(直接采用上市的丹参提取物制成大容量注射剂)
1、按照实施例二十五的制备方法制成滤液A25，备用。
2、另取注射葡萄糖，用注射用水制成一定的浓度的溶液，加入体积重量比的0.1％活性炭，加热，过滤，制成滤液B15，备用。
3、合并上述滤液A25、B15，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.05％的亚硫酸氢钠，调整pH至5.0，再用0.45μm、0.22μm过滤器过滤，加入适量注射用水制成每1毫升溶液含丹参素0.05～0.80mg、原儿茶醛0.05～0.80mg、丹参酮IIA0.05～0.80mg的5.0％(体积重量比)葡萄糖溶液，过滤，半成品溶液A29，经分装，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成大容量注射液。
实施例三十(直接采用上市的丹参提取物制成大容量注射剂)
1、按照实施例二十六制成滤液A26，备用。
2、另取注射氯化钠，用注射用水制成一定的浓度的溶液，加入体积重量比的1.5％的活性炭，加热95℃20分钟，过滤，制成滤液B16，备用。
3、合并上述滤液A26、B16，加入重量比的0.5％甘露醇、0.15％的维生素C，调整pH至6.0，再用0.45μm、0.22μm过滤器过滤，加入适量注射用水，制成每1毫升溶液含丹参素0.05～0.80mg、原儿茶醛0.05～0.80mg、丹参酮IIA0.05～0.80mg的0.9％(体积重量比)氯化钠溶液，过滤，半成品溶液A30，经分装，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成大容量注射液。
实施例三十一
1、按照实施实例二十九制成合格的半成品溶液A29，再经过0.10μm除菌过滤，半成品溶液A31，备用。
3、分别按照粉针或冻干粉针的生产工艺制成粉针或冻干粉针药品。
实施例三十二(采用丹参水提物与化学药品丹参酮IIA磺酸钠混合制成药品)
1、取丹参净药材1000克，分别加入6、5、3倍量的纯化水，煎煮3次，收集并合并煎煮液，过滤，浓缩，第一次加入75％乙醇，低温下静置，过滤，浓缩，浓缩液第二次加入85％乙醇，低温下静置，过滤，滤液调整pH至8.5，过滤，浓缩，加入适量注射用水，密闭，低温下静置，过滤，调节pH值为2.5，过滤，调节pH值为5.0，浓缩，浓缩液备用。
4、取3项浓缩液，过滤，用1倍量的注射用水稀释后加入重量比的0.06％活性炭，加热，冷却，过滤，滤液备用。
5、取丹参酮IIA磺酸钠5克，加入4项滤液中，搅拌均匀，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.05％亚硫酸氢钠，搅拌均匀，过滤，加入适量的注射用水制成滤液A32(1000毫升)，调整pH至6.5，过滤，分装，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成小容量注射液。
实施例三十三(按照实施实例三十二加入等渗溶剂制成大容量注射剂)
1、按照实施例三十二制备方法制备滤液A32，备用。
2、取葡萄糖500克，按照实施例四的制备方法制备滤液B17，备用。
3、合并上述滤液A32、B17，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.05％的亚硫酸氢钠，调整pH至5.0，再用0.45μm、0.22μm过滤器过滤，加入适量注射用水制成10％葡萄糖(体积重量比)溶液，过滤，半成品溶液A33(5000毫升)，经分装，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成大容量注射液。
实施例三十四
1、按照实施例三十三的制备方法制备半成品溶液A33，再经过0.10μm除菌过滤，备用。
2、分别按照粉针或冻干粉针的生产工艺制成粉针或冻干粉针药品。
实施例三十五
1、按照实施例三的制备方法制备滤液A3(250毫升)，备用。
2、另取麦冬1000克，用90％乙醇回流提取三次，分别为3、2.5、2小时，过滤，浓缩，浓缩液加入乙醇至含乙醇量75％，静置，过滤，浓缩，浓缩液加入乙醇至含乙醇量85％，调整PH至8.5，静置，过滤，调整PH至5.5，浓缩，浓缩液加入重量比的5倍量的沸腾的注射用水，调整PH至3.5，保温25分钟，过滤，调整PH至5.5，浓缩，浓缩液B18，备用。
3、合并上述滤液A3、浓缩液B18，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.06％亚硫酸氢钠、0.002％乙二胺四乙酸二钠、0.07％活性炭，加热煮沸20分钟，冷却，过滤，加入注射用水，调整PH至6.5，过滤，制成半成品溶液A34(1000毫升)，备用。
4、按照注射剂的制备方法制成小容量注射液。
实施例三十六
1、按照实施例三十五的制备方法制备半成品溶液A34，备用。
2、取葡萄糖250克，按照实施例四的制备方法制备滤液B17，备用。
3、合并上述半成品液A34、B17，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.05％的亚硫酸氢钠，调整pH至5.5，再用0.45μm、0.22μm过滤器过滤，加入适量注射用水制成5％葡萄糖(体积重量比)溶液，过滤，半成品溶液A35(5000毫升)，经分装，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成大容量注射液。
实施例三十七
1、按照实施例二的制备方法制备滤液A2，备用。
2、另取银杏3000克，分别加入乙醇至含醇量为70％、75％、80％，重量比的0.025％亚硫酸氢钠加热回流提取，时间分别为3、2.5、2小时，过滤，用饱和的石灰水调整PH至10.5，静置6小时，过滤，调整PH至5.0，浓缩，加入8倍量的注射用水，0.01％活性炭，加热煮沸20分钟，过滤，冷藏(5℃以下)16小时，过滤，通过D101大孔树脂吸附，用30％乙醇洗去杂质后，收集50％乙醇洗脱液，过滤，浓缩，浓缩液B19，备用。
3、合并上述滤液A2、浓缩液B19，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.06％亚硫酸氢钠、0.002％乙二胺四乙酸二钠、0.07％活性炭，加热煮沸20分钟，冷却，过滤，加入注射用水，调整PH至6.0，过滤，制成半成品溶液A36(1000毫升)，备用。
4、按照注射剂的制备方法制成小容量注射液。
实施例三十八
1、按照实施例三十七的制备方法制备半成品溶液A36，备用。
2、取葡萄糖500克，按照实施例四的制备方法制备滤液B17，备用。
3、合并上述半成品液A36、B17，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.05％的亚硫酸氢钠、0.002％乙二胺四乙酸二钠，调整pH至5.0，再用0.45μm、0.22μm过滤器过滤，加入适量注射用水制成10％葡萄糖(体积重量比)溶液，过滤，半成品溶液A37(5000毫升)，经分装，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成大容量注射液。
实施例三十九
1、按照实施例三的制备方法制备滤液A3(250毫升)，备用。
2、另取红参1000克，用90％乙醇回流提取三次，分别为3、2.5、2小时，过滤，浓缩，浓缩液加入乙醇至含乙醇量75％，静置，过滤，浓缩，浓缩液加入乙醇至含乙醇量85％，调整PH至8.5，静置，过滤，调整PH至5.5，浓缩，浓缩液加入重量比的5倍量的沸腾的注射用水，调整PH至3.5，保温25分钟，过滤，调整PH至5.5，浓缩，浓缩液B20，备用。
3、合并上述滤液A3、浓缩液B20，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.06％亚硫酸氢钠、0.002％乙二胺四乙酸二钠、0.03％活性炭，加热煮沸20分钟，冷却，过滤，加入注射用水，调整PH至6.5，过滤，制成半成品溶液A38(1000毫升)，备用。
4、按照注射剂的制备方法制成小容量注射液。
实施例四十
1按照实施例三十九的制备方法制备半成品溶液A38，备用。
2、取葡萄糖500克，按照实施例四的制备方法制备滤液B17，备用。
3、合并上述半成品液A38、B17，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.05％的亚硫酸氢钠，调整pH至5.0，再用0.45μm、0.22μm过滤器过滤，加入适量注射用水制成10％葡萄糖(体积重量比)溶液，过滤，半成品溶液A39(5000毫升)，经分装，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成大容量注射液。
实施例四十一
1、按照实施例三的制备方法制备滤液A3(250毫升)，备用。
2、另取五味子3000克，用80％乙醇回流提取三次，分别为3、2.5、2小时，过滤，浓缩，浓缩液加入乙醇至含乙醇量75％，静置，过滤，浓缩，浓缩液加入乙醇至含乙醇量85％，调整PH至8.5，静置，过滤，调整PH至5.5，浓缩，浓缩液加入重量比的5倍量的沸腾的注射用水，调整PH至3.5，保温25分钟，过滤，调整PH至5.5，浓缩，浓缩液B21，备用。
3、合并上述滤液A3、浓缩液B21，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.06％亚硫酸氢钠、0.002％乙二胺四乙酸二钠、0.03％活性炭，加热煮沸20分钟，冷却，过滤，加入注射用水，调整PH至6.5，过滤，制成半成品溶液A40(1000毫升)，备用。
4、按照注射剂的制备方法制成小容量注射液。
实施例四十二
1按照实施例四十一的制备方法制备半成品溶液A40，备用。
2、取葡萄糖250克，按照实施例四的制备方法制备滤液B17，备用。
3、合并上述半成品液A40、B17，加入重量比的0.05％聚山梨酯-80、0.002％乙二胺四乙酸二钠、0.05％的亚硫酸氢钠，调整pH至5.0，再用0.45μm、0.22μm过滤器过滤，加入适量注射用水制成5％葡萄糖(体积重量比)溶液，过滤，半成品溶液A41(5000毫升)，经分装，灭菌、灯检、印字、包装、检验，制成大容量注射液。
实施例四十三
1、按照实施例三十六的制备方法制备半成品溶液A35，再经过0.10μm除菌过滤，备用。
2、分别按照粉针或冻干粉针的生产工艺制成粉针或冻干粉针药品。
实施例四十四
1、按照实施例三十八的制备方法制备半成品溶液A37，再经过0.10μm除菌过滤，备用。
2、分别按照粉针或冻干粉针的生产工艺制成粉针或冻干粉针药品。
实施例四十五
1、按照实施例四十的制备方法制备半成品溶液A39，再经过0.10μm除菌过滤，备用。
2、分别按照粉针或冻干粉针的生产工艺制成粉针或冻干粉针药品。
实施例四十六
1、按照实施例四十二的制备方法制备半成品溶液A41，再经过0.10μm除菌过滤，备用。
2、分别按照粉针或冻干粉针的生产工艺制成粉针或冻干粉针药品。
下面是本发明对上述的方法制备的药物制剂进行了的药效学实验与安全性与毒性实验，上述各实施例中制得的样品的有效成分见下表中的对应样品。
1、稳定性实验研究
按照每个样品所规定的生产工艺，连续制备3个批号的样品，同时进行长期稳定性考察，并以同处方三批的综合质量、平均数据记录于下表。
一种静脉给药的新的丹参注射液稳定性研究表
| 样品 | 原始含量(mg/ml | 留样观察(条件：温度25℃±2℃；湿度60％±10％) | |||||||||||
| 性状 | 含量(mg/ml、mg/g) | pH值 | |||||||||||
| 0月 | 18月 | 24月 | 30月 | 0月 | 18月 | 24月 | 30月 | 0月 | 18月 | 24月 | 30月 | ||
| 1 | I 0.31II 0.28III 0.23 | - | - | - | - | 0.310.280.23 | 0.300.280.22 | 0.290.280.21 | 0.240.260.19 | 6.23 | 6.00 | 5.86 | 5.41 |
| 2 | I 0.75II 0.62III 0.54 | - | - | - | - | 0.750.620.54 | 0.720.610.50 | 0.690.530.42 | 0.570.490.48 | 6.5 | 6.21 | 5.34 | 5.08 |
| 3 | I 2.50II 2.50III 2.50 | - | - | - | - | 2.502.502.50 | 2.502.502.48 | 2.452.482.42 | 2.222.132.17 | 6.5 | 6.03 | 5.22 | 4.54 |
| 4 | I 0.07II 0.06III 0.05V 50 | - | - | - | - | 0.070.060.0550 | 0.060.060.0550 | 0.050.050.0449.9 | 0.040.040.0448.7 | 4.5 | 4.33 | 4.01 | 3.97 |
| 5 | I 0.03II 0.03III 0.03V 101 | - | - | - | - | 0.030.030.03101 | 0.030.030.03100 | 0.020.030.02100 | 0.020.020.0198 | 5.00 | 4.77 | 4.56 | 4.11 |
| 6 | I 0.03II 0.03III 0.03V 9.1 | - | - | - | - | 0.030.030.039.10 | 0.030.030.029.10 | 0.030.030.029.10 | 0.030.030.019.10 | 5.5 | 5.5 | 5.4 | 5.2 |
| 7 | I 0.31II 0.28III 5.0 | - | - | - | + | 0.310.285.0 | 0.300.255.0 | 0.290.234.88 | 0.260.224.54 | 6.5 | 6.11 | 5.78 | 5.27 |
| 8 | I 0.07II 0.07III 0.08V 51 | - | - | - | - | 0.070.070.0851 | 0.070.070.0750 | 0.060.070.0749 | 0.060.060.0549 | 4.50 | 4.22 | 4.03 | 3.86 |
| 9 | I 0.08II 0.08III 0.07IV 0.40V 9.10 | - | - | - | - | 0.080.080.070.409.10 | 0.080.080.060.409.10 | 0.070.070.060.399.10 | 0.060.070.050.379.10 | 7.0 | 6.7 | 6.44 | 6.08 |
| 10 | I 0.78II 0.75III 0.66IV 5.0 | - | - | - | + | 0.780.750.665.0 | 0.750.720.654.89 | 0.730.700.624.78 | 0.680.600.544.23 | 6.50 | 6.48 | 5.27 | 5.11 |
| 11 | I 0.07II 0.06III 0.05IV 0.50V 102 | - | - | - | + | 0.070.060.050.50102 | 0.070.060.050.50102 | 0.060.060.040.48100 | 0.050.060.040.4198.5 | 4.5 | 4.33 | 4.03 | 3.27 |
| 12 | I 0.09II 0.07III 0.06IV 0.50V 9.10 | - | - | - | - | 0.090.070.060.509.10 | 0.090.070.050.489.10 | 0.080.070.050.469.10 | 0.070.060.040.389.10 | 6.0 | 5.78 | 5.42 | 5.09 |
| 13 | I 0.05II 0.06III 0.06IV 0.50V 102 | - | - | - | + | 0.050.060.060.50102 | 0.050.060.050.48101 | 0.050.050.040.46100 | 0.050.050.030.4099.4 | 4.80 | 4.41 | 4.03 | 3.71 |
| 14 | I 0.10II 0.09III 0.06IV 5.05V 9.10 | - | - | - | - | 0.100.090.065.059.10 | 0.100.090.065.009.10 | 0.090.090.054.859.10 | 0.080.080.044.519.10 | 6.00 | 5.84 | 5.61 | 5.23 |
| 15 | I 0.05II 0.06III 0.06IV 0.15V 102 | - | - | - | + | 0.050.060.060.15102 | 0.050.050.050.14100 | 0.040.050.040.1199.7 | 0.040.050.030.0899.1 | 5.50 | 5.33 | 5.01 | 4.61 |
| 16 | I 0.07II 0.08III 0.06IV 0.15V 9.10 | - | - | - | + | 0.070.080.060.159.10 | 0.070.070.060.139.10 | 0.070.060.050.119.10 | 0.060.050.030.109.10 | 6.00 | 5.64 | 5.21 | 4.87 |
| 17 | I 0.09II 0.07III 0.06IV 0.50V 103 | - | - | - | + | 0.090.070.060.50103 | 0.090.070.050.47101 | 0.080.070.050.43100 | 0.080.060.030.4099.2 | 5.50 | 5.33 | 5.05 | 4.78 |
| 18 | I 0.12II 0.11III 0.08V 105 | - | - | - | + | 0.120.110.08105 | 0.110.100.08103 | 0.100.100.07100 | 0.090.090.0698 | 4.50 | 4.41 | 4.13 | 3.65 |
| 19 | I 2.50II 1.86III 1.78 | - | - | - | - | 2.501.861.78 | 2.501.851.77 | 2.471.751.73 | 2.301.681.68 | 4.50 | 4.46 | 4.32 | 4.30 |
| 20 | I 1.81II 2.50III 1.30 | - | - | - | - | 1.812.501.30 | 1.792.491.30 | 1.762.441.28 | 1.702.381.25 | 5.50 | 5.45 | 5.43 | 5.38 |
| 21 | I 2.10II 1.95III 2.50V 60.0 | - | - | - | - | 2.101.952.5060.0 | 2.071.932.5059.4 | 2.051.902.4759.2 | 2.011.882.4658.2 | 5.5 | 5.52 | 5.50 | 5.13 |
| 22 | I 1.93II 2.04III 1.90IV 7.56 | - | - | - | - | 1.932.041.907.56 | 1.912.011.907.55 | 1.891.991.867.52 | 1.851.861.737.50 | 6.00 | 5.98 | 5.90 | 5.89 |
| 23 | I 2.14II 1.98III 2.00IV 15.0V 65.0 | - | - | - | - | 2.141.982.0015.065.0 | 2.111.972.0015.064.8 | 2.101.951.9714.864.2 | 2.071.921.9314.364.0 | 5.50 | 5.50 | 5.46 | 5.32 |
| 24 | I 2.08II 2.01III 1.95IV 15.0V 63.2 | - | - | - | - | 2.082.011.9515.063.2 | 2.062.001.9415.063.0 | 2.031.991.9014.462.8 | 2.001.931.8814.162.4 | 6.00 | 5.97 | 5.92 | 5.90 |
(续上表)
| 品 | 留样观察(条件：温度25℃±2℃；湿度60％±10％) | |||||||||||||||
| 可见异物 | 有关物质 | 无菌 | 水份 | |||||||||||||
| 0月 | 18月 | 24月 | 30月 | 0月 | 18月 | 24月 | 30月 | 0月 | 18月 | 24月 | 30月 | 0月 | 18月 | 24月 | 30月 | |
| 1 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | ||||
| 2 | - | - | - | + | - | - | - | + | - | - | - | - | ||||
| 3 | - | - | - | + | - | - | - | + | - | - | - | - | ||||
| 4 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | ||||
| 5 | - | - | - | - | - | - | - | + | - | - | - | - | ||||
| 6 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | ||||
| 7 | - | - | - | + | - | - | - | - | - | - | - | - | ||||
| 8 | - | - | - | + | - | - | - | + | - | - | - | - | ||||
| 9 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |||||
| 10 | - | - | + | + | - | - | - | + | - | - | - | - | ||||
| 11 | - | - | - | + | - | - | - | + | - | - | - | - | ||||
| 12 | - | - | - | - | - | - | - | + | - | - | - | - | ||||
| 13 | - | - | - | - | - | - | - | + | - | - | - | - | ||||
| 14 | - | - | - | - | - | - | - | + | - | - | - | - | ||||
| 15 | - | - | - | - | - | - | - | + | - | - | - | - | ||||
| 16 | - | - | + | + | - | - | + | + | - | - | - | - | ||||
| 17 | - | - | - | + | - | - | - | - | - | - | - | - | ||||
| 18 | - | - | - | + | - | - | - | + | - | - | - | - | ||||
| 19 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 20 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 21 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 22 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 23 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 24 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
注：①、样品1：丹参提取的水溶性提取物+丹参提取的脂溶性提取物与β-环状湖精包合物制成的2ml注射液(每1ml相当于丹参1g)；
样品2：丹参提取的水溶性提取物+丹参提取的脂溶性提取物与β-环状湖精包合物制成的10ml注射液(每1ml相当于丹参2g)；
样品3：丹参提取的水溶性提取物+丹参提取的脂溶性提取物与β-环状湖精包合物提取物制成的20ml注射液(每1ml相当于丹参4g)；
样品4：丹参提取的水溶性提取物+丹参提取的脂溶性提取物与β-环状湖精包合物+葡萄糖制成的50ml注射液(每1ml相当于丹参0.2g、葡萄糖0.05g)；
样品5：丹参提取的水溶性提取物+丹参提取的脂溶性提取物与β-环状湖精包合物+葡萄糖制成的500ml注射液(每1ml相当于丹参0.1g、葡萄糖0.10g)；
样品6：丹参提取的水溶性提取物+丹参提取的脂溶性提取物与β-环状湖精包合物+氯化钠制成的250ml注射液(每1ml相当于丹参0.1g、氯化钠9mg)；
样品7：丹参提取的水溶性提取物+丹参酮IIA磺酸钠制成的5ml注射液(每1ml相当于丹参1g、丹参酮IIA磺酸钠5mg)；
样品8：丹参提取的水溶性提取物+丹参酮IIA磺酸钠+葡萄糖制成的100ml注射液(每1ml相当于丹参0.2g、葡萄糖0.05g、丹参酮IIA磺酸钠0.4mg)；
样品9：丹参提取的水溶性提取物+丹参酮IIA磺酸钠++氯化钠制成的100ml注射液(每1ml相当于丹参0.2g、氯化钠9mg、丹参酮IIA磺酸钠0.4mg)；
样品10：丹参提取的水溶性提取物+丹参提取的脂溶性提取物与β-环状湖精包合物+人参总皂苷制成的2ml注射液(每1ml相当于丹参2g、人参总皂苷<以Rg1、Re计>5mg)；
样品11：丹参提取的水溶性提取物+丹参提取的脂溶性提取物与β-环状湖精包合物+人参总皂苷+葡萄糖制成的100ml注射液(每1ml相当于丹参0.2g、人参总皂苷<以Rg1、Re计>0.5mg、葡萄糖0.1g)；
样品12：丹参提取的水溶性提取物+丹参提取的脂溶性提取物与β-环状湖精包合物+人参总皂苷+氯化钠制成的100ml注射液(每1ml相当于丹参0.2g、人参总皂苷<以Rg1、Re计>0.5mg、氯化钠9mg)；
样品13：丹参提取的水溶性提取物+丹参提取的脂溶性提取物与β-环状湖精包合物+三七总皂苷+葡萄糖制成的100ml注射液(每1ml相当于丹参0.2g、三七总皂苷<以Rb1、Rg1计>0.5mg、葡萄糖0.1g)；
样品14：丹参提取的水溶性提取物+丹参提取的脂溶性提取物与β-环状湖精包合物+三七总皂苷+氯化钠制成的100ml注射液(每1ml相当于丹参0.2g、三七总皂苷<以Rb1、Rg1计>0.5mg、氯化钠9mg)；
样品15：丹参提取的水溶性提取物+丹参提取的脂溶性提取物与β-环状湖精包合物+红曲提取物+葡萄糖制成的100ml注射液(每1ml相当于丹参0.2g、红曲<以洛伐他汀计>0.15mg、葡萄糖0.1g)；
样品16：丹参提取的水溶性提取物+丹参提取的脂溶性提取物与β-环状湖精包合物+灯盏细辛提取物+氯化钠制成的100ml注射液(每1ml相当于丹参0.2g、灯盏细辛<以灯盏乙素计>0.15mg、氯化钠9mg)；
样品17：丹参提取的水溶性提取物+丹参提取的脂溶性提取物与β-环状湖精包合物+洛伐他汀+葡萄糖制成的100ml注射液(每1ml相当于丹参0.2g、辛伐他汀0.5mg、葡萄糖0.1g)；
样品18：丹参提取的水溶性提取物+丹参提取的脂溶性提取物与β-环状湖精包合物+降香提取物+葡萄糖制成的100ml注射液(每1ml相当于丹参0.2g、降香1g、葡萄糖0.1g)；
样品19：丹参提取的水溶性提取物+丹参提取的脂溶性提取物与β-环状湖精包合物提取物+甘露醇配制成的2ml溶液(每1ml相当于丹参4g、甘露醇10mg)制成冻干粉针；
样品20：丹参提取的水溶性提取物+丹参提取的脂溶性提取物与β-环状湖精包合物提取物+尿素配制成的2ml溶液(每1ml相当于丹参4g、尿素2mg)制成冻干粉针；
样品21：丹参提取的水溶性提取物+丹参提取的脂溶性提取物与β-环状湖精包合物提取物+葡萄糖配制成的2ml溶液(每1ml相当于丹参4g、葡萄糖10mg)制成冻干粉针；
样品22：丹参提取的水溶性提取物+丹参提取的脂溶性提取物与β-环状湖精包合物提取物+右旋糖酐配制成的2ml溶液(每1ml相当于丹参4g、右旋糖酐5mg)制成冻干粉针；
样品23：丹参提取的水溶性提取物+丹参提取的脂溶性提取物与β-环状湖精包合物+人参总皂苷+葡萄糖制成的2ml溶液(每1ml相当于丹参2g、人参总皂苷<以Rg1、Re计>5mg、葡萄糖10mg)制成冻干粉针；
样品24：丹参提取的水溶性提取物+丹参提取的脂溶性提取物与β-环状湖精包合物+三七总皂苷+葡萄糖制成的2ml溶液(每1ml相当于丹参2g、三七总皂苷<以Rg1、Rb1计>5mg、葡萄糖10mg)制成冻干粉针；
②、I表示丹参素、II表示原儿茶醛、III表示丹参酮IIA或丹参酮IIA磺酸钠、IV其它成分、V葡萄糖或氯化钠。
③、-表示该检验项目合格，+表示该检验项目不合格。
结论：从以上不同制剂及规格留样稳定性实验结果可知，所有样品在24个月内均合格，处在溶液条件下的小容量注射剂、大容量注射剂的有效期约为二年，冻干粉针有效期应为二年半以上。
2、安全性与毒性实验
将以上18月的样品按照《中国药典(2000年、2005年版)》注射剂通则及附录、《药品注册管理办法(试行)》的要求进行不溶性微粒、热原检查、异常毒性、过敏反应、急性毒性实验等实验，资料略。
结论：在市售包装下，25℃±2℃、湿度60％±10％保存下的18月的样品，动物实验的给药途径为静脉注射，在常用的剂量与稳定质量下进行的不溶性微粒检查、热原检查、异常毒性实验、过敏反应实验、急性毒性实验等，实验结果均合格，应用是安全的，不会发生副作用。
Claims (13)
1.一种静脉给药的丹参新制剂，其特征在于：它包含有丹参酚酸类和丹参酮类。
2.根据权利要求1所述的静脉给药的丹参新制剂，其特征在于：所述的静脉给药的丹参新制剂的溶液制剂质量标准为：丹参素0.02～2.50mg/ml，原儿茶醛0.02～2.50mg/ml，丹参酮II A0.02～2.50mg/ml或者丹参酮II A磺酸钠0.4～5.0mg/ml。
3.根据权利要求1所述的静脉给药的丹参新制剂，其特征在于：所述的静脉给药的丹参新制剂的粉针或冻干粉针制剂质量标准为：丹参素0.05～2.50mg/g、原儿茶醛0.05～2.50mg/g、丹参酮II A0.05～2.50mg/g或丹参酮II A磺酸钠5.0～15.0mg/g，其它药用辅料占总重量的0～50％。
4.根据权利要求1、或2、或3所述的静脉给药的丹参新制剂，其特征在于：所述的静脉给药的丹参新制剂中还包含有其它中药材提取的提取物及其有效成分、或者化学药品。
5.根据权利要求4所述的静脉给药的丹参新制剂，其特征在于：所述的其它中药材提取的提取物及其有效成分包括降香提取物、人参提取物、三七提取物、麦冬提取物、红曲提取物、灯盏细辛提取物、银杏提取物、五味子提取物中一种或两种以上混合物，其中药材重量投料比分别为丹参的0.5～3.0倍；或者包括人参总皂苷、三七总皂苷、麦冬总皂苷、灯盏花素、银杏黄酮、银杏内酯、五味子素中一种或两种以上混合物，其含量分别为0.5～50mg/ml。所述的化学药品包括他汀类如辛伐他汀、洛伐他汀中的一种，其含量分别为0.5～5mg/ml。
6.一种根据权利要求1、或2、或3所述的静脉给药的丹参新制剂的制备方法，其特征在于：通过分离纯化方法从丹参中直接提取丹参酚酸类与丹参酮类制成静脉给药的丹参新制剂。
7.根据权利要求6所述的静脉给药的丹参新制剂的制备方法，其特征在于：所述的分离纯化方法包括水提醇沉法、大孔树脂法、凝絮沉淀法、超滤法、萃取法中的一种或一种以上方法的联合使用。
8.根据权利要求7所述的静脉给药的丹参新制剂的制备方法，其特征在于：所述的水提醇沉法的制备步骤如下：
(1)将前处理后的丹参饮片，投入回流提取设备内，以重量比加入3～8倍量的30％～50％的乙醇，常温浸泡5～10小时，调节醇浓度使含醇量至60％～95％，加热回流提取1.5～5.0小时，收集提取液，密闭，-5℃～18℃下储存8～24小时，过滤，浓缩，加入乙醇使得含醇量为85％～90％，密闭，-5℃～18℃下静置16～48小时，过滤，浓缩得浓缩液，用β-环状湖精与浓缩液混合制成含丹参酮II A与β-环状湖精的包合物溶液，或者将浓缩液经过磺化反应制成丹参酮II A磺酸钠，备用；
(2)将上述(1)项剩余的药渣加入纯化水，每次加入的纯化水为药渣的3～12倍，且逐次减少，煎煮3次，收集煎煮液，过滤，浓缩，第一次加入60％～85％乙醇，-5℃～18℃下静置16～48小时，过滤，浓缩，第二次加入70％～90％乙醇，重量与体积比为0～2.0％的活性炭，-5℃～18℃下静置16～48小时，过滤，滤液调整pH至8.0～9.0，过滤，浓缩，加入3～13倍注射用水，密闭，0℃～18℃下静置8～24小时，过滤，调节pH值为1.5～3.5，过滤，调节pH值为5.0～7.5，浓缩，浓缩液备用；
(3)将上述(1)项制得的包合物溶液或丹参酮II A磺酸钠与上述(2)制得的浓缩液混合制得丹参溶液，在丹参溶液内加入药用附加剂制成具有药理作用、临床可接受的药品。
9.根据权利要求8所述的静脉给药的丹参新制剂的制备方法，其特征在于：用β-环状湖精与浓缩液混合制成含丹参酮II A与β-环状湖精的包合物溶液的过程中，(a)先将步骤(1)所得的浓缩液在适度加热下用95％乙醇溶解，搅拌至溶解完全，过滤，溶液备用；(b)取浓缩液重量的3～5倍量的β-环状湖精溶入相当于β-环状湖精80～100倍量的注射用水中，加热至85～95℃，搅拌，保温，过滤，溶液备用；(c)将(a)与(b)所得溶液混合，滤过，制得含丹参酮II A与β-环状湖精的包合物溶液。
10.根据权利要求8所述的静脉给药的丹参新制剂的制备方法，其特征在于：将浓缩液经过磺化反应制成丹参酮II A磺酸钠的过程中，将(1)项所得的浓缩液在60～80℃下烘干后，进行磺化处理面得到丹参酮II A磺酸钠：取纯度在70％以上的丹参酮II A 1份，加丹参酮II A重量的2～3份冰醋酸，再加丹参酮II A重量的4～6份的醋酐，置于反应罐中，在搅拌下于10-15℃滴加丹参酮II A重量的1～3份的浓硫酸—冰醋酸的混合液，混合液中浓硫酸与冰醋酸的体积比为1∶1，滴加完毕后，在室温下搅拌1小时，然后将反应液徐徐倾入等体积的蒸馏水，立刻加入丹参酮1I A重量的10～30份的饱和化学纯氯化钠水溶液，即有粗丹参酮II A磺酸钠析出，离心，沉淀物用饱和氯化钠溶液洗二次，再用适量水洗一次，使固体物pH值为5～6，将滤取的固体物在水浴上蒸至干涸，固体物先用氯仿回流5～10小时，除去未磺化的脂溶性杂质，再用无水乙醇回流除去残存的氯化钠，乙醇液浓缩，即有红色丹参酮II A磺酸钠粗结晶析出，用甲醇重结晶二次，即得橙红色针状结晶，经充分干燥后，获得丹参酮II A磺酸钠。
11.根据权利要求8所述的静脉给药的丹参新制剂的制备方法，其特征在于：所述的药用附加剂包括增溶剂、助溶剂、抗氧剂、药用辅料中的一种或一种以上；所述的增溶剂包括聚山梨酯-80、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或一种以上；所述的助溶剂包括比值为4∶6的乙醇-甘油、比值为4∶6的乙醇-丙二醇、甘露醇中的一种或一种以上；所述的抗氧剂包括无机抗氧化剂或有机抗氧化剂中的一种或一种以上，所述的无机抗氧化剂包括亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠，有机抗氧化剂包括盐酸半胱氨酸、或维生素C、或甘氨酸；所述的药用辅料包括葡萄糖、氯化钠、甘露醇、右旋糖酐、乳糖中的一种或一种以上。
12.根据权利要求8所述的静脉给药的丹参新制剂的制备方法，其特征在于：所述的药品包括注射剂、粉针剂、冻干粉针剂。
13.一种根据权利要求1、或2、或3所述的静脉给药的丹参新制剂的制备方法，其特征在于：直接将丹参酚酸类有效部位或其有效成分与丹参酮类有效部位或其有效成分混合制得静脉给药的丹参新制剂。
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