CN109776430B

CN109776430B - 一种磺胺二甲嘧啶共晶及其制备方法

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Publication number: CN109776430B
Application number: CN201910102302.2A
Authority: CN
Inventors: 潘晓鸿; 陈蓉; 郑怡琳; 邱赛飞; 游雨欣; 占雅婷; 吴松青; 黄天培; 张灵玲; 关雄
Original assignee: Fujian Agriculture and Forestry University
Current assignee: Fujian Agriculture and Forestry University
Priority date: 2019-02-01
Filing date: 2019-02-01
Publication date: 2022-05-13
Anticipated expiration: 2039-02-01
Also published as: CN109776430A

Abstract

本发明涉及一种磺胺二甲嘧啶共晶及其制备方法，属于药物共晶技术领域。本发明的磺胺二甲嘧啶共晶制备方法，以磺胺二甲嘧啶为原料药，以对氨基苯甲酸为前驱体；一个磺胺二甲嘧啶分子和一个对氨基苯甲酸分子组成共晶的基本单元，制备的药物共晶属于三斜晶系，空间群为P–1。所选的溶剂为丙酮，采用蒸发的方法制备得到。本发明制备的磺胺二甲嘧啶共晶在水中溶解度为740 mg/L，比磺胺二甲嘧啶原料药自身在水中的溶解度570 mg/L，有很大的提高。本发明的制备方法，操作简单、成本低廉，能得到纯度高且水溶性好的共晶分子，可以在工业制药中推广。

Description

一种磺胺二甲嘧啶共晶及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种晶体及其制备方法，具体涉及一种磺胺二甲嘧啶共晶及其制备方法，属于药物共晶技术领域。

背景技术

药物共晶是指药物活性成分（APIs）与共晶试剂（如酸、碱、盐……；）通过超分子作用（如氢键、范德华力和其他非共价键结合）而形成的一种新晶型。药物共晶不会影响药物APIs的活性，但却可以在很大程度上改善药物APIs的理化性质（如机械性能、熔点、热稳定性、溶出速率和溶解度，……；）和生物利用度，因而当前药物共晶已成为药学领域一大研究热点。当前药物共晶的制备的方法主要包括溶液结晶法、研磨法（干磨和湿磨）、超临界流体法等。

磺胺类药物作为抗菌药物，在人类和兽医中已有广泛的应用，它能促进牛、猪、羊的生长。然而磺胺类药物可能引起皮肤不良反应。前期研究表明，磺胺类化合物可以形成共晶。磺胺二甲嘧啶为白色或微黄色结晶或粉末，是磺胺类药物中水溶性较差的抗感染药，具有两种类型的氢键（-NH₂和-NH），因而磺胺二甲嘧啶能够携带三个质子。此外，磺胺二甲嘧啶有三种氢键的受体（两个亚砜O原子，一个胺N和两个嘧啶N原子），这些受体能够与磺胺二甲嘧啶在共晶系统中形成氢键。前期已有报道磺胺二甲嘧啶可以与茶碱、4-氨基水杨酸、烟酸、阿司匹林、糖精、甲氧苄啶、苯甲酰胺、4-羟基苯甲酸，形成共晶，从而改善它的药理性质，如溶解性，抗菌性能，……。

发明内容

本发明的目的是提供一种磺胺二甲嘧啶药物共晶及其制备方法，并对其晶体结构和性能进行测试和表征。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案。

本发明的一种磺胺二甲嘧啶共晶，其特征在于，分子式为[C₁₂H₁₄N₄O₂S·C₇H₇NO₂]，由一个磺胺二甲嘧啶分子和一个对氨基苯甲酸分子，通过分子间氢键结合在一起，构成磺胺二甲嘧啶的分子结构，属于三斜晶系；空间群为P–1，晶胞参数为：a=8.3621~13.3621 Å、b=9.3390~14.3390 Å、c=13.8650~21.8650 Å；轴角α=109.479~111.479^o、β=90.856~92.856^o、γ=107.090~109.090^o；其XRD特征峰出现在10.3^o、13.5^o、14.3^o、15.3^o、24.5^o和30.2^o。

本发明的磺胺二甲嘧啶共晶的制备方法，其特征在于制备步骤如下：

（1）称量：称取0.5566 g的磺胺二甲嘧啶和0.2742 g对氨基苯甲酸，置于玛瑙研钵中；

（2）研磨：往步骤（1）的研钵中加入6 mL的丙酮溶液，研磨；

（3）溶解：将步骤（2）研磨后的样品转移到200 mL的锥形瓶中，加入100 mL的丙酮溶液，搅拌至溶解；

（4）加热：将步骤（3）锥形瓶中溶解的样品在电炉上100℃加热，直至锥形瓶中溶液的剩余体积为20 mL；

（5）磺胺二甲嘧啶共晶制备：将步骤（4）装有剩余溶液的锥形瓶，放在室温为15℃的室内自然蒸发，至晶体析出，即为磺胺二甲嘧啶共晶。

其中，步骤（2）所述的研磨，研磨速度为60转/min，研磨时间为10min。

步骤（5）所述的室内自然蒸发，将装有剩余溶液的锥形瓶，用无菌过滤透气膜封口，室内自然蒸发。

本发明中检测药物共晶的仪器如下：

1、使用安捷伦 SuperNova 单晶衍射仪测定共晶的结构。

2、X-射线粉末衍射仪的型号为Bruker D8 ADVANCE。

3、傅里叶红外光谱仪（Nicolet IS10，Thermo Fisher公司），差示扫描量热仪（Q200，美国TA公司，测量温度25~350 ^oC），热重量分析（NETZSCH STA 449 F3 Jupiter），拉曼光谱仪（Renishaw inVia），核磁共振（Bruker AVANCE III，600MHz）。

本发明的优点及有益之处：

1、本发明的制备磺胺二甲嘧啶共晶的方法，简便易行、成本低廉、产品的纯度高，可以在工业制药中推广。

2、本发明制备的磺胺二甲嘧啶共晶可以提高原料药的溶解度。

附图说明

图1为磺胺二甲嘧啶共晶的分子结构示意图；

图2为磺胺二甲嘧啶-对氨基苯甲酸及二者物理混合、共晶的X-射线粉末（XRD）衍射图，其中理论-共晶的谱图为理论模拟的共晶谱图，实验-共晶为实施例1中所得到共晶样品的谱图；

图3磺胺二甲嘧啶、对氨基苯甲酸和共晶的红外光谱图；

图4为磺胺二甲嘧啶、对氨基苯甲酸和共晶的差示扫描量热法（DSC）曲线；

图5为磺胺二甲嘧啶、对氨基苯甲酸和共晶的热重分析（TGA）曲线；

图6为磺胺二甲嘧啶、对氨基苯甲酸和共晶的拉曼光谱图；

图7为磺胺二甲嘧啶、对氨基苯甲酸和共晶的核磁共振谱图。

具体实施方式

为了进一步阐明本发明而不是限制本发明，以下结合实施例加以说明。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。

实施例1：磺胺二甲嘧啶与对氨基苯甲酸共晶的制备方法，包括以下步骤：

（1）称量：反应物按磺胺二甲嘧啶：对氨基苯甲酸=1∶1的摩尔比投料。使用分析天平准确称量并置于玛瑙研钵中。

（2）研磨：往上述研钵中加入6 mL的丙酮溶液，然后以人工60转/分钟的速度研磨10 min。

（3）溶解：将上述研磨后的样品转移到200 mL的锥形瓶中，加入100 mL的丙酮溶液，并用玻璃棒搅拌至完全溶解。

（4）加热：将上述锥形瓶中溶解的样品在电炉上100℃加热，直至锥形瓶中溶液的剩余体积为20 mL。

（5）磺胺二甲嘧啶共晶制备：将步骤（4）装有剩余溶液的锥形瓶，用无菌过滤透气膜封口，放在室温为15℃的室内自然蒸发，至晶体析出，即为磺胺二甲嘧啶共晶。

实施例2、磺胺二甲嘧啶-对氨基苯甲酸共晶的结构表征，具体包括以下步骤：

步骤1、磺胺二甲嘧啶共晶的X-射线单晶衍射测定

在实施例1制备的共晶样品中挑选单晶样品，进行X-射线单晶衍射测定，分析磺胺二甲嘧啶-对氨基苯甲酸共晶的精确结构。

采用美国安捷伦公司的SuperNova衍射仪，在293K温度下，Mo-Kα扫描，所需电流电压分别为40 mA和50 kV。结果表明，本实施例磺胺二甲嘧啶-对氨基苯甲酸共晶的分子式为[C₁₂H₁₄N₄O₂S·C₇H₇NO₂]，由一个磺胺二甲嘧啶分子和一个对氨基苯甲酸分子构成基本的结构单元，如图1所示。该共晶样品属于三斜晶系，空间群为P–1，晶胞参数为：a=8.3621~13.3621 Å，b=9.3390~14.3390 Å, c=13.8650~21.8650 Å。轴角α=109.479~111.479^o，β=90.856~92.856^o，γ=107.090~109.090^o。共晶的基本参数如表1所示。

表1 磺胺二甲嘧啶共晶的基本参数信息

步骤2、磺胺二甲嘧啶共晶的X-射线粉末衍射测定

将磺胺二甲嘧啶、对氨基苯甲酸进行简单的物理混合，将磺胺二甲嘧啶、对氨基苯甲酸、物理混合物以及实施例一中制备的共晶样品分别研磨成粉末，进行X-射线粉末衍射测定，测定它们的特征峰。

X-射线粉末衍射仪的型号为Bruker D8 ADVANCE，Cu–Kα，管电压40kV，管电流40mA，扫描范围5^o~85^o，扫描速度为8^o/min。如图2所示，共晶样品与简单物理混合物的特征衍射峰并不一致，在10.3^o、13.5^o、14.3^o、15.3^o、24.5^o和30.2^o出现XRD强特征衍射峰。这与单晶X-射线衍射实验得到的晶体通过Mercury软件模拟出上述磺胺二甲嘧啶共晶的理论粉末XRD谱图的样品峰基本吻合。这说明通过缓慢蒸发法制备的磺胺二甲嘧啶共晶具有很高的纯度。

步骤3、磺胺二甲嘧啶共晶化合物的红外表征

红外光谱是在Thermo Fisher公司的Nicolet IS10型傅里叶红外光谱仪上完成的，测量波长为4000-400 cm^-1，采用KBr固体压片。如图3所示，在磺胺二甲嘧啶的谱图中，3445 和3344 cm^–1处的吸收峰可以认为是NH₂的对称和不对称的伸缩振动峰，3236 cm^–1为磺胺类药物的特征峰。在对氨基苯甲酸的谱图中，3461和3366 cm^–1处的特征峰可以分别被认为是NH₂基团不对称和对称的伸缩振动峰，而1686、1422和1296 cm^–1分别被指认为vC=O、OH和 vC–OH 的伸缩振动峰。

步骤4、磺胺二甲嘧啶共晶化合物的差示扫描量热（DSC）分析

共晶化合物的DSC曲线是在美国TA公司Q200型差示扫描量热仪上进行测定的。测试气体为氮气，测试的温度区间为25~350℃，升温速率为10℃/min。如图4所示，磺胺二甲嘧啶和对氨基苯甲酸分别在199.1和188.7℃出现一个尖锐的放热峰，而共晶样品则在217.6℃才出现放热峰。这和磺胺二甲嘧啶原料药及前驱体分子对氨基苯甲酸的熔化相变都不一样，表明有形成新的相。同时，与药物活性分子相比，增加的熔点也表明形成的共晶具有更强的稳定性。

步骤5、磺胺二甲嘧啶共晶化合物的热重量（TGA）分析

共晶化合物的热重是使用NETZSCH STA 449 F3 Jupiter进行测试的，测量温度为室温~600 ℃，升温速率为10℃/min，测试气氛为氮气。如图5所示，共晶样品主要在215℃开始失重，而残留的质量可能是由于碳的存在。

步骤6、磺胺二甲嘧啶共晶化合物的拉曼光谱分析

共晶化合物的拉曼光谱是在Renishaw inVia型光谱仪上完成的，激发波长为633nm，扫描波长1200~1800 cm^–1。如图6所示，对氨基苯甲酸前驱体在1286 cm^–1可以被指认为C–OH伸缩振动，而1600 cm^–1的强峰应为C–C 拉伸振动。磺胺二甲嘧啶药物分子在1340和1637 cm^–1可以被指认为N–H变形和NH₂弯曲，而在共晶系统中，这两个特征峰位移至1354和1628 cm^–1处。如果磺胺二甲嘧啶和对氨基苯甲酸二者是形成盐类化合物，位移的波数应该在30~40 cm^–1，这同样也表明二者之间应该是形成了共晶类化合物。同时，这也表明磺胺中的N-H有参与分子间氢键的形成。

步骤7、磺胺二甲嘧啶共晶化合物的核磁共振测试

共晶化合物在布鲁克公司的AVANCE III（600MHz）核磁共振仪上进行测试，使用的溶剂为丙酮，配备5 mm的冷冻探针。其中¹H和¹³C 分别是在600.2和150.9 MHz时记录波谱。如图7所示，共晶化合物包括了磺胺二甲嘧啶药物分子和对氨基苯甲酸前驱体的所有特征峰，这也同时表明了有新的相形成。

实施例3、磺胺二甲嘧啶-对氨基苯甲酸共晶的溶解性实验，具体包括以下步骤：

将磺胺二甲嘧啶溶解在水中，在Perkin-Elmer Lamda 35 UV-Vis型紫外分光光度计中检测磺胺二甲嘧啶的最大吸收波长（从200~400 nm进行扫描），确定其最大的吸收波长为240 nm。将一定质量的磺胺二甲嘧啶溶解在水中，使其浓度范围为2.5~17.5 μg/mL，分别测定不同浓度下的紫外分光光度值，做标准曲线。此外，将过量的磺胺二甲嘧啶和共晶样品（1:1的摩尔比）溶解在含水的锥形瓶中，形成过饱和溶液，在30 °C的摇床中振荡24小时，然后收集上清液，测定溶液在240 nm波长处的分光光度值，代入标准曲线计算两种溶液中的磺胺二甲嘧啶的浓度。经测定，磺胺二甲嘧啶在水中的溶解度为570 mg/L，共晶样品中的磺胺二甲嘧啶的溶解度为740 mg/L。这表明共晶能够在很大程度上提高磺胺二甲嘧啶的溶解度。

Claims

1.一种磺胺二甲嘧啶共晶，其特征在于，分子式为[C₁₂H₁₄N₄O₂S·C₇H₇NO₂]，由一个磺胺二甲嘧啶分子和一个对氨基苯甲酸分子，通过分子间氢键结合在一起，构成磺胺二甲嘧啶的分子结构，属于三斜晶系；空间群为P–1，晶胞参数为：a=8.3621~13.3621 Å、b=9.3390~14.3390 Å、c=13.8650~21.8650 Å；轴角α=109.479~111.479^o、β=90.856~92.856^o、γ=107.090~109.090^o；其XRD特征峰出现在10.3^o、13.5^o、14.3^o、15.3^o、24.5^o和30.2^o。

2.一种如权利要求1所述的磺胺二甲嘧啶共晶的制备方法，其特征在于制备步骤如下：

3.根据权利要求2所述的一种磺胺二甲嘧啶共晶的制备方法，其特征在于步骤（2）所述的研磨，研磨速度为60转/分钟，研磨时间为10 min。

4.根据权利要求2所述的一种磺胺二甲嘧啶共晶的制备方法，其特征在于步骤（5）所述的室内自然蒸发，将装有剩余溶液的锥形瓶，用无菌过滤透气膜封口，室内自然蒸发。