CN111978293B - 一种烟嘧磺隆-尿素共晶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种烟嘧磺隆‑尿素共晶及其制备方法，一个烟嘧磺隆分子和一个尿素分子构成该共晶的一个不对称单元，烟嘧磺隆分子和尿素分子通过分子间氢键作用连接，尿素分子中含有的氨基和酮基分别作为氢键供体和受体与两个烟嘧磺隆分子通过N‑H…O氢键作用连接，通过氢键无限延伸，形成链状结构，相邻的链状结构之间通过弱相互作用堆积形成三维排布模式。将烟嘧磺隆Ⅰa晶型与尿素固体混合；通过液体辅助研磨、溶剂挥发或冷却结晶制备烟嘧磺隆‑尿素共晶。共晶的振实堆密度为0.4124g/mL‑0.4128g/mL，休止角为32.1°‑32.4°，解决现有技术中存在的烟嘧磺隆稳定性差，溶解度低，易聚结，流动性差等问题。
Description
技术领域
本发明属于医药结晶技术领域，具体涉及一种烟嘧磺隆-尿素共晶及其制备方法。
背景技术
烟嘧磺隆(Nicosulfuron)是由日本石原产业株式会社发现并在20世纪80年代末与美国杜邦公司联合开发的磺酰脲类内吸性除草剂,是一种选择性的玉米田专用茎叶除草剂，主要用于防除玉米田马齿苋、马唐、稗草等一年生禾本科杂草、莎草及反枝苋等阔叶杂草，具有很好的效果，可以被植物的茎叶和根部迅速吸收，并通过木质部和韧皮部迅速传导，通过抑制植物体内乙酰乳酸合成酶的活性来阻止支链氨基酸合成，进而阻止细胞分裂，使敏感植物停止生长。同时，玉米对该药耐药性好，处理后出现暂时褪绿或轻微的发育迟缓，但一般能迅速恢复，不影响产量。烟嘧磺隆进入我国市场已经有二十余年，由于其用量低、效果好、对玉米安全等优点深受广大玉米种植户的欢迎，其化学名称是2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基氨基甲酰氨基磺酰)-N,N-二甲基烟酰胺。分子式为C15H18N6O6S，分子量为410.4，CAS号：111991-09-4，外观为白色结晶性粉末。结构式如下所示：
药物共晶是指在常温下为固态的共晶配体(Cocrystal Coformer，简称CCF)，例如药用辅料、维生素、氨基酸、食品添加剂等，与常温下同为固态的药物活性成分(ActivePharmaceutical Ingredient，简称API)通过氢键、π-π共轭等非共价键相互作用形成的共晶聚集体。由于空间堆积方式的改变，共晶对于药物活性成分的诸多性质例如熔点、沸点、溶解度、溶出度、稳定性、和生物利用度等可能会有显著差异，从而影响药物的疗效。
目前，对于烟嘧磺隆晶型方面的研究很少，市售晶型Ia存在溶解度较低，堆密度低，流动性差，并且在加工和运输过程中容易发生转晶，限制了烟嘧磺隆的发展和利用，并且关于烟嘧磺隆共晶的研究还无人报道。
专利US005202439公开了烟嘧磺隆的两种晶型及一种水合物，分别为晶型Ia、晶型Ib及水合物晶型Ⅱ。用2θ角度表示不同晶型X-射线粉末衍射特征峰晶型，Ia的特征峰位置为：5.592±0.01；6.930±0.01；8.898±0.01；9.013±0.01；11.425±0.01；12.194±0.01；14.003±0.01；15.311±0.01；16.769±0.01；18.149±0.01；18.543±0.01；19.161±0.01；20.154±0.01；21.700±0.01；23.198±0.01；23.816±0.01；25.263±0.01；25.776±0.01；26.555±0.01；26.954±0.01；27.450±0.01；28.337±0.01，其DSC曲线在171±2℃处有一个吸热峰，为该晶型的熔点。晶型Ib的特征峰位置为：10.195±0.01；13.230±0.01；14.066±0.01；15.387±0.01：17.973±0.01；19.084±0.01；20.411±0.01；21.014±0.01；21.796±0.01；22.512±0.01；23.306±0.01；25.661±0.01；26.426±0.01；27.341±0.01；27.993±0.01，其DSC曲线在123～131℃处有一特征吸热峰，为该晶型的熔点。其中晶型Ia为稳定晶型，水合物是由晶型Ia在丙酮和水的混合溶剂中悬浮得到，晶型Ib是水合物脱水后形成的亚稳晶型。
专利CN108299392A公开了烟嘧磺隆的一种新的晶型，即晶型Ⅲ。用2θ角度表示不同晶型的X-射线粉末衍射特征峰，则晶型Ⅲ的特征峰位置为：10.0±0.1、11.3±0.1、12.0±0.1、13.24±0.1、15.5±0.1、16.6±0.1、19.3±0.1、19.7±0.1、20.0±0.1、21.7±0.1、22.7±0.1、23.8±0.1、24.1±0.1、24.6±0.1、25.1±0.1、26.4±0.1、26.7±0.1、26.9±0.1、27.8±0.1、28.4±0.1、29.4±0.1、30.1±0.1、31.3±0.1、32.8±0.1、33.2±0.1、34.3±0.1、35.2±0.1、36.4±0.1、37.1±0.1、37.8±0.1、38.9±0.1、39.3±0.1度处有特征峰，其DSC曲线在187±2℃处有特征吸热峰，为该晶型的熔点。
专利CN107954984A公开了烟嘧磺隆的一种新的晶型，即晶型Ⅳ。用2θ角度表示不同晶型的X-射线粉末衍射特征峰，则晶型Ⅳ的特征峰位置为：6.5±0.1、9.3±0.1、10.2±0.1、12.0±0.1、13.3±0.1、14.3±0.1、14.7±0.1、15.2±0.1、16.2±0.1、16.8±0.1、17.1±0.1、18.3±0.1、19.5±0.1、20.3±0.1、22.8±0.1、23.3±0.1、24.3±0.1、25.3±0.1、25.6±0.1、26.6±0.1、27.3±0.1、28.2±0.1、28.7±0.1、31.5±0.1，DSC图谱在141±2℃处有一特征吸热峰，对应为晶型Ⅳ的熔点，在147±2℃处有一特征放热峰，为熔融转晶峰，转化为晶型Ia，在172±2℃有一特征吸热峰，为晶型Ia的熔点。
晶型Ⅰa是在无水条件下合成的，不易吸湿，稳定性较好，但是溶解度比较低，晶体粒度小，流动性差，易结块；晶型Ⅰb在室温环境下跟水接触容易吸湿转化为水合物，稳定性较差，难以储存，在实际条件下难以应用；烟嘧磺隆水合物是通过烟嘧磺隆无水晶型在水中悬浮得到，通常需要悬浮6h以上才能使无水物向水合物的转化完全，，延长了生产周期，降低了生产效率，并且转晶得到的水合物的粒度小，流动性差；晶型Ⅲ是烟嘧磺隆-乙醇溶剂化物，在固体中溶剂分子容易迁移并且有很高的蒸气压，溶剂化物易于发生脱溶剂过程转变成为无定形或是其他晶型；晶型Ⅳ是在丙酮或者二氯甲烷中制备出的新晶型，丙酮和二氯甲烷都属于有毒试剂，限制了在生产中的应用。共晶在药物研发中有很大的优势，共晶是依赖于API和CCF分子间的作用力形成的，是中性分子间连接的产物，共晶的形成能够提高难溶物质的溶解度，流动性和堆密度，并且共晶中的CCF极少有易挥发或升华的特性，发生相分离等物理变化的情况就很少，晶体更加稳定，因此共晶的研究对于剂型设计有深远影响。
发明内容
本发明的目的在于提供一种烟嘧磺隆-尿素共晶及其制备方法，解决现有技术中存在的烟嘧磺隆稳定性差，溶解度低，易聚结，流动性差等问题。
本发明的技术方案如下：
一种烟嘧磺隆-尿素共晶，由烟嘧磺隆Ⅰa晶型与尿素分子以摩尔比1：1通过分子间相互作用而形成，分子式为C15H18N6O6S·CH4N2O，分子量为470.48，该烟嘧磺隆-尿素共晶属于三斜晶系，空间群为P-1，一个不对称单元中包含一个烟嘧磺隆分子和一个尿素分子，晶胞参数为α＝107.3°，β＝101.0°，γ＝99.3°。
本发明的烟嘧磺隆-尿素共晶，一个烟嘧磺隆分子和一个尿素分子构成该共晶的一个不对称单元，烟嘧磺隆分子和尿素分子通过分子间氢键作用连接，尿素分子中含有的氨基和酮基分别作为氢键供体和受体与两个烟嘧磺隆分子通过N-H…O氢键作用连接，通过氢键无限延伸，形成链状结构，相邻的链状结构之间通过弱相互作用堆积形成三维排布模式。
所述的烟嘧磺隆-尿素共晶的粉末X-射线衍射图谱的特征峰值(2θ，±0.2°)为6.9°，13.8°，14.6°，20.8°，24.2°，24.8°。
一种烟嘧磺隆-尿素共晶的制备方法，包括步骤如下：
1)将烟嘧磺隆Ⅰa晶型与尿素固体按摩尔比0.1-5：1混合；
2)通过液体辅助研磨、溶剂挥发或冷却结晶制备烟嘧磺隆-尿素共晶。
本发明的烟嘧磺隆-尿素共晶的制备方法，步骤(2)所述的液体辅助研磨的方法是，加入甲醇、乙醇、乙酸乙酯或丙酮溶剂，其中溶剂与固体混合物的固液比为10-50μL/g,在振荡球磨机中，加入3-5mm研磨球，以2-10次/秒的频率研磨20-80分钟。
本发明的烟嘧磺隆-尿素共晶的制备方法，步骤(2)所述的溶剂挥发的方法是，加入甲醇、乙醇、乙酸乙酯或丙酮溶剂，其中溶剂与固体混合物的固液比为0.5-2mL/mg,在室温下挥发。
本发明的烟嘧磺隆-尿素共晶的制备方法，步骤(2)所述的冷却结晶的方法是，加入甲醇、乙醇、乙酸乙酯或丙酮溶剂，其中溶剂的质量是固体混合物总质量的3-8倍，加热至40-60℃完全溶清后冷却至0-10℃，降温速率为5-10℃/h，过滤干燥得到共晶产品。
本发明制备的烟嘧磺隆-尿素共晶的晶体不对称单元图，如图1所示，烟嘧磺隆分子以棍棒图表示，尿素分子以球棍图表示，一个烟嘧磺隆分子和一个尿素分子构成该共晶的一个不对称单元，烟嘧磺隆分子和尿素分子通过分子间氢键作用连接，为了更加直观地展示氢键的连接方式，根据复杂化合物编号原则对烟嘧磺隆分子和尿素分子中的原子进行编号，烟嘧磺隆分子内的N4-H4…N2氢键将嘧啶环和磺酰脲桥连接起来，烟嘧磺隆分子和尿素分子通过分子间的N3-H3…O7氢键作用连接。烟嘧磺隆-尿素共晶的不对称单元之间通过氢键无限延伸，尿素分子中含有的氨基和酮基分别作为氢键供体和受体与相邻的烟嘧磺隆分子通过N-H…O氢键作用连接，形成如图2所示的链状结构，相邻的链状结构之间通过弱相互作用堆积形成图3中的三维排布模式。
本发明提供的烟嘧磺隆-尿素共晶的粉末X-射线衍射图谱(图4)的特征峰值(2θ，±0.2°)为6.9°，13.8°，14.6°，20.8°，24.2°，24.8°。
利用本发明方法制备得到的烟嘧磺隆-尿素共晶，采用热失重分析仪(TGA)以5-15℃/min的升温速率测试TGA曲线，采用差示扫描量热仪(DSC)以5-15℃/min的升温速率进行DSC实验，TGA和DSC实验图谱如图5所示，170.8℃时，DSC曲线上有一个吸热峰，对应的TGA曲线开始连续失重，因此可以推断该吸热峰应为共晶的分解过程。DSC图谱表明：烟嘧磺隆-尿素共晶在热分解之前没有吸热或放热现象。TGA图谱表明：烟嘧磺隆-尿素共晶在热分解温度之前没有重量损失。
利用本发明制备的烟嘧磺隆-尿素共晶的红外光谱图如图6所示，表明该共晶的红外光谱不是烟嘧磺隆的红外光谱和尿素的红外光谱的简单物理叠加，尿素在3324cm-1处对应的是尿素分子中的—NH2特征峰，在共晶中，该特征峰蓝移至3336cm-1，说明尿素分子中的—NH2参与氢键的形成；同时，烟嘧磺隆在1715cm-1处对应烟嘧磺隆分子中酰胺基的—C＝O特征峰，在共晶中，该特征峰蓝移至1720cm-1，说明烟嘧磺隆分子中酰胺基团上的—C＝O参与氢键的形成，由此进一步确认了烟嘧磺隆-尿素共晶的形成。
测定利用本发明方法制备的烟嘧磺隆-尿素共晶和烟嘧磺隆原料在25℃水中的溶出实验，采用静态法通过紫外分析仪进行实验，将烟嘧磺隆-尿素共晶和烟嘧磺隆原料过筛，筛选出100-120目之间的粉末0.3g，加入盛有900mL去离子水的溶出测定仪器皿中，实验时间为270min。如图7所示，实验结果表明，烟嘧磺隆和烟嘧磺隆-尿素共晶在水中的浓度均先增大后减小最后维持不变，溶出过程中烟嘧磺隆-尿素共晶达到的最大浓度为241.7μg/mL，这是烟嘧磺隆原料达到的最大浓度(147.1μg/mL)的1.64倍，并且烟嘧磺隆-尿素共晶最终的平衡浓度(193.7μg/mL)也明显高于烟嘧磺隆原料的平衡浓度(126.2μg/mL)。由此可知共晶的形成明显改善了烟嘧磺隆在水中的溶解度。
对本发明得到的烟嘧磺隆-尿素共晶的堆密度和休止角进行了测量和研究，与市售烟嘧磺隆原料相比，烟嘧磺隆-尿素共晶的振实堆密度为0.4124g/mL-0.4128g/mL，市售产品的堆密度为0.3620g/mL；烟嘧磺隆-尿素共晶的休止角为32.1°-32.4°，而市售产品的休止角为43.0°，本发明解决了产品易聚结，流动性差的问题。
对本发明制备得到的烟嘧磺隆-尿素共晶进行除草活性测量，采用室内盆栽法，供试杂草分别为稗草、狗尾草、马唐、苘麻。苗后茎叶喷雾处理，有效剂量分别为37.5和150ga.i./ha，15天后测定化合物对杂草的防治效果。实验结果如表1所示，当剂量为37.5ga.i./ha时，烟嘧磺隆对于稗草、金狗尾以及马唐的除草效果略优于烟嘧磺隆-尿素共晶，而对于苘麻两者则表现为相同的除草效果。当有效剂量增加到150g a.i./ha时，对于金狗尾和马唐，两者除草效果相同。对于稗草，烟嘧磺隆的除草效果略优于烟嘧磺隆-尿素共晶，而对于苘麻，烟嘧磺隆-尿素共晶的除草效果优于烟嘧磺隆。总体而言，烟嘧磺隆及其共晶对四种杂草的除草效果相差不大，由此可知，烟嘧磺隆-尿素共晶的形成对烟嘧磺隆的除草效果影响较小。
表1烟嘧磺隆和烟嘧磺隆-尿素共晶分别对稗草，金狗尾，马唐，苘麻的生长抑制率(％)
综上所述，本发明制备的烟嘧磺隆-尿素共晶可以在不影响除草活性的前提下，改善烟嘧磺隆在水中的溶解度，得到流动性好，堆密度大，稳定性好的共晶产品，解决现有技术中存在的烟嘧磺隆稳定性差，溶解度低，易聚结，流动性差等问题。
附图说明
图1：烟嘧磺隆-尿素共晶的不对称单元图。
图2：烟嘧磺隆-尿素共晶中沿着b轴方向由氢键连接形成的链状结构。
图3：烟嘧磺隆-尿素共晶的分子堆积排布图。
图4:烟嘧磺隆、尿素、烟嘧磺隆-尿素共晶产品的X射线粉末衍射图。
图5:烟嘧磺隆-尿素共晶的热失重分析图和差示扫描量热图。
图6:烟嘧磺隆、尿素、烟嘧磺隆-尿素共晶的红外光谱图。
图7:烟嘧磺隆和烟嘧磺隆-尿素共晶在水中的溶出曲线。
具体实施方式
以下为所述烟嘧磺隆-尿素共晶的具体实施方式实例，应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。任何在本发明基础上做出的改进和变化，仍然在本发明的保护范围之内。
实施例1
在烧杯中，将0.0041g烟嘧磺隆和0.0060g尿素固体混合，加入5mL甲醇溶液溶解，用保鲜膜封口，扎孔，室温下挥发得到烟嘧磺隆-尿素共晶的单晶，对该单晶进行结构解析得到该共晶由烟嘧磺隆与尿素分子以摩尔比1：1通过分子间相互作用而形成，分子式为C15H18N6O6S·CH4N2O，分子量为470.48，晶体属于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为 α＝107.3°，β＝101.0°，γ＝99.3°。该单晶产品的粉末X-射线衍射图谱的特征峰值(2θ，±0.2°)为6.9°，13.8°，14.6°，20.8°，24.2°，24.8°，与图4一致；该产物的TGA,DSC图谱与图5类似，红外图谱与图6类似；除草活性测试表明该共晶的形成不会降低烟嘧磺隆的除草活性。
实施例2
在烧杯中，将0.0082g烟嘧磺隆和0.0012g尿素固体混合，加入9mL乙醇溶液溶解，用保鲜膜封口，扎孔，室温下挥发得到烟嘧磺隆-尿素共晶的单晶，对该单晶进行结构解析得到该共晶由烟嘧磺隆与尿素分子以摩尔比1：1通过分子间相互作用而形成，分子式为C15H18N6O6S·CH4N2O，分子量为470.48，晶体属于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为 α＝107.3°，β＝101.0°，γ＝99.3°。该单晶产品的粉末X-射线衍射图谱的特征峰值(2θ，±0.2°)为6.9°，13.8°，14.6°，20.8°，24.2°，24.8°，与图4一致；该产物的TGA,DSC图谱与图5类似，红外图谱与图6类似；除草活性测试表明该共晶的形成不会降低烟嘧磺隆的除草活性。
实施例3
在烧杯中，将0.0410g烟嘧磺隆和0.0012g尿素固体混合，加入22mL乙酸乙酯溶液溶解，用保鲜膜封口，扎孔，室温下挥发得到烟嘧磺隆-尿素共晶的单晶，对该单晶进行结构解析得到该共晶由烟嘧磺隆与尿素分子以摩尔比1：1通过分子间相互作用而形成，分子式为C15H18N6O6S·CH4N2O，分子量为470.48，晶体属于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为 α＝107.3°，β＝101.0°，γ＝99.3°。该单晶产品的粉末X-射线衍射图谱的特征峰值(2θ，±0.2°)为6.9°，13.8°，14.6°，20.8°，24.2°，24.8°，与图4一致；该产物的TGA,DSC图谱与图5类似，红外图谱与图6类似；除草活性测试表明该共晶的形成不会降低烟嘧磺隆的除草活性。
实施例4
在烧杯中，将0.0025g烟嘧磺隆和0.0020g尿素固体混合，加入9mL丙酮溶液溶解，用保鲜膜封口，扎孔，室温下挥发得到烟嘧磺隆-尿素共晶的单晶，对该单晶进行结构解析得到该共晶由烟嘧磺隆与尿素分子以摩尔比1：1通过分子间相互作用而形成，分子式为C15H18N6O6S·CH4N2O，分子量为470.48，晶体属于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为 α＝107.3°，β＝101.0°，γ＝99.3°。该单晶产品的粉末X-射线衍射图谱的特征峰值(2θ，±0.2°)为6.9°，13.8°，14.6°，20.8°，24.2°，24.8°，与图4一致；该产物的TGA,DSC图谱与图5类似，红外图谱与图6类似；除草活性测试表明该共晶的形成不会降低烟嘧磺隆的除草活性。
实施例5
在结晶器中，加入4.1g烟嘧磺隆和6.0g尿素固体，加入30.3g甲醇溶液，在搅拌作用下加热至40℃完全溶清后以5℃/h的降温速率冷却至0℃，过滤干燥得到烟嘧磺隆-尿素共晶，实验单次收率为35.7％，该共晶产品的粉末X-射线衍射图谱的特征峰值(2θ，±0.2°)为6.9°，13.8°，14.6°，20.8°，24.2°，24.8°，与图4一致，该产物的TGA,DSC图谱与图5类似，红外图谱与图6类似；该烟嘧磺隆-尿素共晶的振实堆密度为0.4124g/mL，休止角为32.2°；溶出曲线与图7一致，溶出过程中烟嘧磺隆-尿素共晶达到的最大浓度为241.7μg/mL，最终的平衡浓度为193.7μg/mL，改善了烟嘧磺隆在水中的溶解度；除草活性测试表明该共晶的形成不会降低烟嘧磺隆的除草活性。
实施例6
在结晶器中，加入3.0g烟嘧磺隆和0.6g尿素固体，加入28.8g乙醇溶液，在搅拌作用下加热至60℃完全溶清后以10℃/h的降温速率冷却至10℃，过滤干燥得到烟嘧磺隆-尿素共晶，实验单次收率为36.9％，该共晶产品的粉末X-射线衍射图谱的特征峰值(2θ，±0.2°)为6.9°，13.8°，14.6°，20.8°，24.2°，24.8°，与图4一致，该产物的TGA,DSC图谱与图5类似，红外图谱与图6类似；该烟嘧磺隆-尿素共晶的振实堆密度为0.4126g/mL，休止角为32.3°；溶出曲线与图7一致，溶出过程中烟嘧磺隆-尿素共晶达到的最大浓度为241.7μg/mL，最终的平衡浓度为193.7μg/mL，改善了烟嘧磺隆在水中的溶解度；除草活性测试表明该共晶的形成不会降低烟嘧磺隆的除草活性。
实施例7
在结晶器中，加入4.1g烟嘧磺隆和0.12g尿素固体，加入20.5g乙酸乙酯溶液，在搅拌作用下加热至50℃完全溶清后以8℃/h的降温速率冷却至5℃，过滤干燥得到烟嘧磺隆-尿素共晶，实验单次收率为37.8％，该共晶产品的粉末X-射线衍射图谱的特征峰值(2θ，±0.2°)为6.9°，13.8°，14.6°，20.8°，24.2°，24.8°，与图4一致，该产物的TGA,DSC图谱与图5类似，红外图谱与图6类似；该烟嘧磺隆-尿素共晶的振实堆密度为0.4124g/mL，休止角为32.2°；溶出曲线与图7一致，溶出过程中烟嘧磺隆-尿素共晶达到的最大浓度为241.7μg/mL，最终的平衡浓度为193.7μg/mL，改善了烟嘧磺隆在水中的溶解度；除草活性测试表明该共晶的形成不会降低烟嘧磺隆的除草活性。
实施例8
在结晶器中，加入3.0g烟嘧磺隆和0.6g尿素固体，加入15.0g丙酮溶液，在搅拌作用下加热至50℃完全溶清后以8℃/h的降温速率冷却至5℃，过滤干燥得到烟嘧磺隆-尿素共晶，实验单次收率为38.8％，该共晶产品的粉末X-射线衍射图谱的特征峰值(2θ，±0.2°)为6.9°，13.8°，14.6°，20.8°，24.2°，24.8°，与图4一致，该产物的TGA,DSC图谱与图5类似，红外图谱与图6类似；该烟嘧磺隆-尿素共晶的振实堆密度为0.4125g/mL，休止角为32.2°；溶出曲线与图7一致，溶出过程中烟嘧磺隆-尿素共晶达到的最大浓度为241.7μg/mL，最终的平衡浓度为193.7μg/mL，改善了烟嘧磺隆在水中的溶解度；除草活性测试表明该共晶的形成不会降低烟嘧磺隆的除草活性。
实施例9
在振动球磨仪的样品管中加入0.41g烟嘧磺隆和0.6g尿素，使用移液枪加入10μL甲醇，加入直径3mm研磨球，以2次/秒的频率进行研磨，20分钟后取出，得到烟嘧磺隆-尿素共晶，该共晶产品的粉末X-射线衍射图谱的特征峰值(2θ，±0.2°)为6.9°，13.8°，14.6°，20.8°，24.2°，24.8°，与图4一致，该产物的TGA,DSC图谱与图5类似，红外图谱与图6类似；该烟嘧磺隆-尿素共晶的振实堆密度为0.4127g/mL，休止角为32.1°；溶出曲线与图7一致，溶出过程中烟嘧磺隆-尿素共晶达到的最大浓度为241.7μg/mL，最终的平衡浓度为193.7μg/mL，改善了烟嘧磺隆在水中的溶解度；除草活性测试表明该共晶的形成不会降低烟嘧磺隆的除草活性。
实施例10
在振动球磨仪的样品管中加入0.41g烟嘧磺隆和0.09g尿素，使用移液枪加入25μL乙醇，加入直径4mm研磨球，以5次/秒的频率进行研磨，40分钟后取出，得到烟嘧磺隆-尿素共晶，该共晶产品的粉末X-射线衍射图谱的特征峰值(2θ，±0.2°)为6.9°，13.8°，14.6°，20.8°，24.2°，24.8°，与图4一致，该产物的TGA,DSC图谱与图5类似，红外图谱与图6类似；该烟嘧磺隆-尿素共晶的振实堆密度为0.4126g/mL，休止角为32.2°；溶出曲线与图7一致，溶出过程中烟嘧磺隆-尿素共晶达到的最大浓度为241.7μg/mL，最终的平衡浓度为193.7μg/mL，改善了烟嘧磺隆在水中的溶解度；除草活性测试表明该共晶的形成不会降低烟嘧磺隆的除草活性。
实施例11
在振动球磨仪的样品管中加入0.3g烟嘧磺隆和0.05g尿素，使用移液枪加入5μL乙酸乙酯，加入直径3mm研磨球，以8次/秒的频率进行研磨，60分钟后取出，得到烟嘧磺隆-尿素共晶，该共晶产品的粉末X-射线衍射图谱的特征峰值(2θ，±0.2°)为6.9°，13.8°，14.6°，20.8°，24.2°，24.8°，与图4一致，该产物的TGA,DSC图谱与图5类似，红外图谱与图6类似；该烟嘧磺隆-尿素共晶的振实堆密度为0.4125g/mL，休止角为32.3°；溶出曲线与图7一致，溶出过程中烟嘧磺隆-尿素共晶达到的最大浓度为241.7μg/mL，最终的平衡浓度为193.7μg/mL，改善了烟嘧磺隆在水中的溶解度；除草活性测试表明该共晶的形成不会降低烟嘧磺隆的除草活性。
实施例12
在振动球磨仪的样品管中加入0.246g烟嘧磺隆和0.0072g尿素，使用移液枪加入10μL丙酮，加入直径5mm研磨球，以10次/秒的频率进行研磨，80分钟后取出，得到烟嘧磺隆-尿素共晶，该共晶产品的粉末X-射线衍射图谱的特征峰值(2θ，±0.2°)为6.9°，13.8°，14.6°，20.8°，24.2°，24.8°，与图4一致，该产物的TGA,DSC图谱与图5类似，红外图谱与图6类似；该烟嘧磺隆-尿素共晶的振实堆密度为0.4124g/mL，休止角为32.2°；溶出曲线与图7一致，溶出过程中烟嘧磺隆-尿素共晶达到的最大浓度为241.7μg/mL，最终的平衡浓度为193.7μg/mL，改善了烟嘧磺隆在水中的溶解度；除草活性测试表明该共晶的形成不会降低烟嘧磺隆的除草活性。
本发明公开和提出的技术方案，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变条件路线等环节实现，尽管本发明的方法和制备技术已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和技术路线进行改动或重新组合，来实现最终的制备技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。
Claims (2)
1.一种烟嘧磺隆-尿素共晶，其特征是，由烟嘧磺隆Ⅰa晶型与尿素分子以摩尔比1：1通过分子间相互作用而形成，分子式为C15H18N6O6S·CH4N2O，分子量为470.48，该烟嘧磺隆-尿素共晶属于三斜晶系，空间群为P-1，一个不对称单元中包含一个烟嘧磺隆分子和一个尿素分子，晶胞参数为α＝107.3°，β＝101.0°，γ＝99.3°；烟嘧磺隆-尿素共晶的粉末X-射线衍射图谱的以2θ表示的X-射线粉末衍射图谱在6.9°
±0.2°，13.8°±0.2°，14.6°±0.2°，20.8°±0.2°，24.2°±0.2°，24.8°±0.2°
处具有特征峰；制备方法包括如下步骤：
1)将烟嘧磺隆Ⅰa晶型与尿素固体按摩尔比0.1-5：1混合；
2)通过液体辅助研磨、溶剂挥发或冷却结晶制备烟嘧磺隆-尿素共晶；
所述的液体辅助研磨的方法是，加入甲醇、乙醇、乙酸乙酯或丙酮溶剂，其中溶剂与固体混合物的固液比为10-50μL/g,在振荡球磨机中，加入3-5mm研磨球，以2-10次/秒的频率研磨20-80分钟；
所述的溶剂挥发的方法是，加入甲醇、乙醇、乙酸乙酯或丙酮溶剂，其中溶剂与固体混合物的固液比为0.5-2mL/mg,在室温下挥发；
所述的冷却结晶的方法是，加入甲醇、乙醇、乙酸乙酯或丙酮溶剂，其中溶剂的质量是固体混合物总质量的3-8倍，加热至40-60℃完全溶清后冷却至0-10℃，降温速率为5-10℃/h，过滤干燥得到共晶产品。
2.如权利要求1所述的烟嘧磺隆-尿素共晶，其特征是，一个烟嘧磺隆分子和一个尿素分子构成该共晶的一个不对称单元，烟嘧磺隆分子和尿素分子通过分子间氢键作用连接，尿素分子中含有的氨基和酮基分别作为氢键供体和受体与两个烟嘧磺隆分子通过N-H···O氢键作用连接，通过氢键无限延伸，形成链状结构，相邻的链状结构之间通过弱相互作用堆积形成三维排布模式。
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