CN108570051B - 呋塞米-氨苯蝶啶盐、晶型i及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学药物及晶型工艺技术领域，具体涉及呋塞米的氨苯蝶啶盐晶型I及制备方法和用途。所述的呋塞米的氨苯蝶啶盐晶型I的化学计量比为1:1。所述的呋塞米的氨苯蝶啶盐晶型I的制备方法简单、具有固定化学计量比、高结晶度、低吸湿性、稳定且易于放大制备和产品储存。相较于呋塞米，呋塞米的氨苯蝶啶盐晶型I在模拟胃液中的平衡溶解度和固有溶出速率均提高，对于解决呋塞米存在由于溶解度低导致生物利用度低和吸收差等问题具有重要意义，对于制备具有联合用药基础且比例固定的新的呋塞米固体形态同样具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于化学药物及晶型工艺技术领域，尤其涉及治疗水肿性疾病的呋塞米的氨苯蝶啶盐及其制备方法和应用。
背景技术
药物成盐不仅对于原料无定形的化合物获得更为理想的物理形态发挥重要作用，而且对难溶性活性药物成份的溶解度、溶出性质改善发挥重要作用。此外，活性药物成份以离子的形式与带有相反电荷酸或碱离子结合在同一晶格中后，形成新的盐，对于药物的稳定性改善、生物利用度提高、吸湿性改善等多种理化性质均会产生重要影响，增加其成药性，进而影响到药物剂型、产品质量和临床疗效；两种药物形成新盐对于制备具有联合用药基础的新药同样具有重要意义。
氨苯蝶啶，英文名为Triamterene，化学名为2,4,7-三氨基-6-苯基-蝶啶，化学式为C12H11N7，其化学结构如式(1)所示：
氨苯蝶啶是一类主要治疗水肿性疾病，包括充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾病综合症、特发性水肿等，以及肾上腺糖皮质激素治疗过程中发生的水钠潴留，纠正继发性醛固酮分泌增多，并拮抗其他利尿药的排钾作用，属于保钾利尿剂。其在水中溶解度仅有0.045g/L，Log P为0.98，生物利用度低，在临床应用中存在明显的个体差异。
呋塞米，英文名为Furosemide，化学名为2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸，化学式为C12H11ClN2O5S，其化学结构如式(2)所示：
呋塞米，是一种广泛应用于治疗充血性心力衰竭和水肿的袢利尿药。属于生物药剂学分类系统中的四类药，在水中溶解度很低，仅有0.073g/L，Log P为2.03，生物利用度很低。呋塞米的共结晶研究很多，但并无与呋塞米具有联合用药基础且可结合在同一晶格中的创新药物形态报道。
发明内容
本发明所涉及的成盐研究，是针对呋塞米存在由于溶解度低导致生物利用度低和吸收差的问题，综合呋塞米和氨苯蝶啶具有联合用药机制，满足成盐规则，采用将两种药物共溶后选择合适条件结晶成盐的技术手段，达到提高呋塞米的水溶性，从分子水平上获得具有协同作用的呋塞米的等摩尔复方药物。且其具有高结晶度、高纯、稳定且吸湿性小等特点。相较于呋塞米，呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I在pH＝2.0的模拟胃液中的平衡溶解度和固有溶出速率分别提高了15.3和9.5倍，对于解决呋塞米的水溶性差、生物利用度低等问题具有重要作用。所述的呋塞米等摩尔盐，相较于呋塞米和氨苯蝶啶的物理混合，呋塞米的平衡溶解度具有显著提高。临床研究有氨苯蝶啶与呋塞米的不同剂量的复方联用，但从未有以固定等摩尔比的氨苯蝶啶与呋塞米的新的固体形态的给药形式报道。因此，本发明涉及的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I的获得不仅实现了呋塞米在模拟胃液中平衡溶解度的提高，而且获得了具有协同作用的新的固态药物形式，对于开发新的具有协同增效机制的新药同样发挥重要作用。
本发明的目的之一在于：提供一种式(1)氨苯蝶啶和式(2)呋塞米的盐，命名为呋塞米-氨苯蝶啶盐，本发明还提供了所述呋塞米-氨苯蝶啶盐的一种晶型，命名为呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I。不仅实现了呋塞米水溶性的提高，而且实现了从分子水平上获得具有协同作用的呋塞米的等摩尔复方药物。
本发明提供的呋塞米-氨苯蝶啶盐，由呋塞米与氨苯蝶啶组成，呋塞米与氨苯蝶啶的摩尔比为1:1。
本发明提供的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I，由呋塞米与氨苯蝶啶组成，呋塞米与氨苯蝶啶的摩尔比为1:1。
本发明提供的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角为4.2±0.2、8.4±0.2、12.6±0.2、16.9±0.2、21.2±0.2、23.2±0.2、24.4±0.2、25.5±0.2度处具有特征峰。
优选地，所述呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I，具有图1所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
本发明提供的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I，其差示扫描量热分析图谱在温度为290±2℃有放热峰。
优选地，所述呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I具有图3所示的差示扫描量热分析(DSC)图。
本发明提供的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I，其热失重分析在290±2℃开始失重。
优选地，所述呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I具有图2所示的热失重分析(TG)图。
本发明提供的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I，其红外图谱在3422cm-1、3391cm-1、3332cm-1、3181cm-1、1668cm-1、1630cm-1、1599cm-1、1548cm-1、1493cm-1、1444cm-1、1329cm-1、1269cm-1、1160cm-1、1076cm-1、1053cm-1、1012cm-1、944cm-1、846cm-1、746cm-1、577cm-1处具有特征峰。
优选地，所述呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I具有图4所示的傅里叶变换红外光谱(FTIR)图。
优选地，所述呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I具有图5所示的拉曼光谱(Raman)图。
优选地，所述呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I具有图6所示的吸湿性分析(DVS)图。
本发明提供的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I，其吸湿性分析在相对湿度60％时吸湿0.12％，在相对湿度80％时吸湿0.29％。
本发明提供的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I为三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：
α＝92.574(16)°，β＝98.836(17)°，γ＝103.844(16)°，晶胞体积为
优选地，所述呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I具有图10所示的X-射线单晶衍射(SCXRD)图。
本发明提供的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I，相较于呋塞米本身，盐的平衡溶解度和固有溶出速率均有提高，利于人体对呋塞米的吸收。
本发明的目的之二在于：提供了呋塞米-氨苯蝶啶盐的制备方法。
本发明提供的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I的制备方法，其包括以下步骤：将氨苯蝶啶和呋塞米加入到溶剂中，加热溶清，挥发结晶得到。所述溶剂为水，醇类，呋喃类，酮类，醚类中的一种或多种。优选地，所述溶剂为甲醇、水、四氢呋喃、丙酮中的多种的混合溶剂。
在所述制备方法中，
所述呋塞米和氨苯蝶啶的摩尔比为1:1～1:4，通过实验优选摩尔比为1:1。
所述的呋塞米与溶剂的重量体积比约为(2～50)mg:18mL，通过实验优选重量体积比为(2～30)mg:18mL。
所述氨苯蝶啶与溶剂的重量体积比约为(2～30)mg:18mL，通过实验优选重量体积比为(2～20)mg:18mL。
加热温度为50～70℃，加热时间为2～10h，挥发温度为50～70℃，挥发时间为72～168h。
本发明的制备方法操作简单，获得呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I具有很高的结晶度，且可重复获得呋塞米-氨苯蝶啶盐。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：目前尚无专利或文献报导式(1)氨苯蝶啶和式(2)呋塞米的盐，本发明的发明人经过研究，找到了适合开发的呋塞米与氨苯蝶啶的双药成盐复合物。
本发明的目的之三在于：提供了一种药物组合物，包含上述呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I及可接受药物载体。
本发明的第四方面涉及所述呋塞米-氨苯蝶啶盐、所述呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I或所述药物组合物在制备治疗水肿性疾病的利尿剂药物中的应用。
附图说明
图1是实施例1提供的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图2是实施例1提供的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I的热失重分析(TG)图；
图3是实施例1提供的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I的差示扫描量热分析(DSC)图；
图4是实施例1提供的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I的傅里叶变换红外光谱(FTIR)图；
图5是实施例1提供的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I的拉曼光谱(Raman)图；
图6是实施例1提供的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I的吸湿性分析(DVS)图；
图7是实施例1提供的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I放置在40℃，75％相对湿度条件下加速12天前后的X-射线粉末衍射(XRPD)对比图；
图8是实施例1提供的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I、呋塞米、呋塞米和氨苯蝶啶的物理混合在pH＝2.0条件下的呋塞米的平衡溶解度图；
图9是实施例1提供的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I在pH＝2.0条件下的呋塞米的固有溶出速率图；
图10是实施例1提供的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I的X-射线单晶衍射(SCXRD)图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清晰，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I的制备方法：
将9.8mg式(1)氨苯蝶啶和12.8mg式(2)呋塞米按照化学计量比为1:1，加到18mL四氢呋喃/水/丙酮(体积比1:1:1)的混合溶剂中，于70℃下加热溶清，置于70℃过夜挥发，所得固体为呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I。对所得到的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I进行X-射线粉末衍射、X-射线单晶衍射、热失重分析、差示扫描量热分析、傅里叶变换红外光谱、拉曼光谱、吸湿性分析等多种表征和检测。其X-射线粉末衍射图如附图1所示，热失重分析结果如附图2所示，差示扫描量热分析如附图3所示，傅里叶变换红外光谱如附图4所示，拉曼光谱如附图5所示，动态水蒸汽吸附如附图6所示，在40℃，75％相对湿度加速稳定性条件下考察12天的X-射线粉末衍射图对比如附图7所示。
实施例2
呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I的制备方法：
将9.8mg式(1)氨苯蝶啶和12.8mg式(2)呋塞米按照化学计量比为1:1，加到18mL四氢呋喃/水/丙酮(体积比1:1:1)的混合溶剂中，于60℃下加热溶清，置于60℃过夜挥发，经检测，挥干所得固体为呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I。
实施例3
呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I的制备方法：
将9.8mg式(1)氨苯蝶啶和12.8mg式(2)呋塞米按照化学计量比为1:1，加到18mL四氢呋喃/水/丙酮(体积比1:1:1)的混合溶剂中，于50℃下加热溶清，置于50℃过夜挥发，经检测，挥干所得固体为呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I。
实施例4
呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I的制备方法：
将9.8mg式(1)氨苯蝶啶和12.8mg式(2)呋塞米按照化学计量比为1:1，加到14mL四氢呋喃/甲醇(体积比1:1)的混合溶剂中，于70℃下加热溶清，置于50℃过夜挥发，经检测，挥干所得固体为呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I。
实施例5
呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I的制备方法：
将9.8mg式(1)氨苯蝶啶和12.8mg式(2)呋塞米按照化学计量比为1:1，加到14mL四氢呋喃/甲醇(体积比1:1)的混合溶剂中，于70℃下加热溶清，置于60℃过夜挥发，经检测，挥干所得固体为呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I。
实施例6
呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I的制备方法：
将9.8mg式(1)氨苯蝶啶和12.8mg式(2)呋塞米按照化学计量比为1:1，加到14mL四氢呋喃/甲醇(体积比1:1)的混合溶剂中，于70℃下加热溶清，置于70℃过夜挥发，经检测，挥干所得固体为呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I。
实施例7
呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I的制备方法：
将9.8mg式(1)氨苯蝶啶和12.8mg式(2)呋塞米按照化学计量比为1:1，加到18mL四氢呋喃/甲醇/甲基叔丁基醚(体积比1:1:1)的混合溶剂中，于70℃下加热溶清，置于50℃过夜挥发，经检测，挥干所得固体为呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I。
实施例8
呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I的制备方法：
将9.8mg式(1)氨苯蝶啶和12.8mg式(2)呋塞米按照化学计量比为1:1，加到18mL四氢呋喃/甲醇/丙酮(体积比1:1:1)的混合溶剂中，于70℃下加热溶清，置于50℃过夜挥发，经检测，挥干所得固体为呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I。
实施例9
呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I的制备方法：
将9.8mg式(1)氨苯蝶啶和12.8mg式(2)呋塞米按照化学计量比为1:1，加到18mL四氢呋喃/甲醇/丙酮(体积比1:1:1)的混合溶剂中，于70℃下加热溶清，置于70℃过夜挥发，经检测，挥干所得固体为呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I。
实施例10
呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I的制备方法：
将9.8mg式(1)氨苯蝶啶和12.8mg式(2)呋塞米按照化学计量比为1:1，加到18mL四氢呋喃/水/丁酮(体积比1:1:1)的混合溶剂中，于70℃下加热溶清，置于70℃过夜挥发，经检测，挥干所得固体为呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I。
对实施例1～10制得的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I进行X-射线粉末衍射分析，其采用德国布鲁克仪器有限公司Bruker D8advance型的衍射仪，采用Mo Kα射线
电压为40kV，电流为40mA，步径：0.02°，每步用时0.1s，扫描范围3～40°，其分析结果如附图1所示。
对实施例1～10制得的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I进行热失重分析，其采用德国耐驰科学仪器有限公司TG20F3型热重分析仪，保护气为干燥氮气，升温速率为10℃/min，温度范围为30～400℃，吹扫气：25mL/min，保护气：15mL/min，其分析结果如附图2所示。
对实施例1～10制得的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I进行差示扫描量热分析，其采用美国TA仪器公司的DSC Q2000差示量热仪检测，气氛为氮气，氮气流速为50mL/min，加热速度为10℃/min，其分析结果如附图3所示。
对实施例1～10制得的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I进行傅里叶变换红外光谱分析，其采用美国尼高力公司的Nicolet 6700FT-IR红外光谱分析仪于室温检测，检测范围为：4000～400cm-1，其分析结果如附图4所示。
对实施例1～10制得的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I进行拉曼光谱分析，其采用美国尼高力公司的Thermo DXR显微拉曼光谱仪于室温检测，检测范围为：3200～300cm-1，其分析结果如附图5所示。
对实施例1～10制得的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I进行吸湿性分析。其采用英国SMS公司的SMS DVS Intrinsic动态蒸汽吸附仪于25℃下检测，检测范围为：0％～95％相对湿度，其分析结果见附图6所示。
对实施例1～10制得的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I进行平衡溶解度和固有溶出速率实验中涉及呋塞米浓度测定，其液相条件采用安捷伦1260系列高效液相色谱仪，流动相为乙腈：10mM KH2PO4(pH＝2.55)＝30:70(0min)、40:60(2～8min)、30:70(8.01～10min)，柱温为25℃，流速为1.0mL/min。
成盐制备实验涉及到甲醇、四氢呋喃等试剂均为分析纯，由国药集团化学试剂有限公司提供，所用试剂和溶剂除特别说明外，均未经过特别处理。氨苯蝶啶原料药购买自上海阿达马斯试剂有限公司，纯度大于98％；呋塞米原料药购买自上海阿达马斯试剂有限公司，纯度大于98％。高效液相色谱实验涉及甲醇为色谱纯，由EMD米利波尔公司提供。
测试例1
呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I在pH＝2.0条件下平衡溶解度实验，采用由实施例1制备得到的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I。具体方法为取过量实施例1的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I粉末、呋塞米和氨苯蝶啶以等摩尔比组成的物理混合、呋塞米分别加入pH＝2.0甘氨酸-盐酸缓冲溶液(1mL)中，室温混悬至少24h，离心，过滤得滤液用高效液相色谱分析测定呋塞米浓度。其分析结果如图8所示，实施例1的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I中呋塞米的平衡溶解度为呋塞米单体15.3倍，物理混合中呋塞米的平衡溶解度为呋塞米单体的1.2倍。
测试例2
呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I的固有溶出速率实验，采用由实施例1制备得到的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I。具体方法为取呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I粉末压片于5mL溶出介质中，使用微量溶出仪，采用pH＝2.0甘氨酸-盐酸缓冲溶液作为溶出介质，搅拌速度为100rpm，溶出温度为37℃，每隔一段时间取0.1mL溶液，取样时间点为5、10、20、30、60、80min，用高效液相色谱监测各个时间点的溶液浓度，最终得到呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I的溶出速率曲线。其分析结果如图9所示，盐中呋塞米的固有溶出速率为呋塞米单体的9.5倍。固有溶出速率可直观反映固体口服药物剂型在体内的溶出情况，通常与药物从固体制剂中溶出量和溶出速率正相关。因此，固有溶出速率的提高更有助于药物在体内的吸收。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I，其特征在于：由呋塞米与氨苯蝶啶组成，呋塞米与氨苯蝶啶的摩尔比为1:1，呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角为4.2±0.2、8.4±0.2、12.6±0.2、16.9±0.2、21.2±0.2、23.2±0.2、24.4±0.2、25.5±0.2度处具有特征峰。
2.如权利要求1所述的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I，其特征在于：差示扫描量热分析图谱在温度为290±2℃有放热峰。
3.如权利要求1所述的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I，其特征在于：红外图谱在3422cm-1、3391cm-1、3332cm-1、3181cm-1、1668cm-1、1630cm-1、1599cm-1、1548cm-1、1493cm-1、1444cm-1、1329cm-1、1269cm-1、1160cm-1、1076cm-1、1053cm-1、1012cm-1、944cm-1、846cm-1、746cm-1、577cm-1处具有特征峰。
4.如权利要求1所述的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I，其特征在于：热失重分析在290±2℃开始失重。
5.权利要求1-4中任一项所述呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将氨苯蝶啶和呋塞米加入到溶剂中，加热溶清，挥发结晶得到；所述溶剂为水，醇类，呋喃类，酮类，醚类中的一种或多种。
6.权利要求5所述呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、水、四氢呋喃、丙酮中的多种的混合溶剂。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述呋塞米和氨苯蝶啶的摩尔比为1:1～1:4，所述的呋塞米与溶剂的重量体积比为(2～50)mg:18mL；所述氨苯蝶啶与溶剂的重量体积比为(2～30)mg:18mL。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述呋塞米和氨苯蝶啶的摩尔比为1:1，所述的呋塞米与溶剂的重量体积比为(2～30)mg:18mL；所述氨苯蝶啶与溶剂的重量体积比为(2～20)mg:18mL。
9.一种药物组合物，包含权利要求1-4中任一项所述的呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I及可接受药物载体。
10.权利要求1-4中任一项所述呋塞米-氨苯蝶啶盐晶型I或权利要求9所述药物组合物在制备治疗水肿性疾病的利尿剂药物中的应用。
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