JP2006290903A - バラシクロビル層で被覆されたキャリアビーズを含んでなる医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】バラシクロビルの適切な顆粒製剤の提供。
【解決手段】医薬上許容される物質の一以上の層で被覆されたキャリアビーズを含んでなるバラシクロビルのための医薬製剤であって、少なくとも一つの層が、活性成分として、バラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体を含んでなる医薬製剤が提供される。また、このような製剤の調製方法も提供される。
【選択図】なし
【解決手段】医薬上許容される物質の一以上の層で被覆されたキャリアビーズを含んでなるバラシクロビルのための医薬製剤であって、少なくとも一つの層が、活性成分として、バラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体を含んでなる医薬製剤が提供される。また、このような製剤の調製方法も提供される。
【選択図】なし
Description
本発明は、ヒトなどの哺乳動物における疾患の治療に有用な、抗ウイルス剤であるバラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体の医薬製剤に関するものである。本発明はまた、このような製剤の製造方法に関するものである。
アシクロビルとしても知られている化合物、9−[(2−ヒドロキシエトキシ)メチル]グアニンは強力な抗ウイルス活性を有し、ヒトにおけるウイルス感染症、特にヘルペス群ウイルスによる感染症の治療および予防に広く用いられている(例えば、Schaeffer et al., Nature, 272, 583-585 (1978)、英国特許第1523856号明細書、米国特許第4199574号明細書を参照されたい)。しかし、アシクロビルは、経口投与した際の胃腸管からの吸収性に乏しく、このような低いバイオアベイラビリティは、特に感受性の低いウイルスまたは感染症の治療のためには、血漿中における有効な抗ウイルス性濃度を実現し、維持するため高用量の経口用薬物を多数回投与する必要があることを意味する。
アシクロビルのL−バリンエステルであるL−バリン [2−(2−アミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソ−プリン−9−イル)メトキシ]エチルエステル(以下「バラシクロビル」という)は、顕著に改善されたバイオアベイラビリティを有する一方で、アシクロビルの抗ウイルス特性を保持していることが明らかにされている。この化合物の好ましい形態はその塩酸塩であり、本明細書においてこれを塩酸バラシクロビルという。バラシクロビルおよびその塩酸塩などの塩は、米国特許第4957924号明細書、欧州特許第0308065号明細書、およびBeauchamp et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 3(3), 154-164 (1992)に開示されている。
バラシクロビルおよびその製造方法は、とりわけ欧州特許第0308065号明細書およびPCT国際公開第96/22082号パンフレットに開示されており、これらの内容は参照により本明細書の開示内容の一部とされる。欧州特許第0308065号明細書には、概して顆粒剤などの経口投与用製剤が開示されているが、経口用顆粒製剤は具体的には開示されていない。国際公開第96/22082号パンフレットには、バラシクロビルの錠剤への製剤化が開示されている。さらに、国際公開第96/32097号パンフレットには、バラシクロビルのような非晶質活性成分の徐放性組成物が開示されている。
バラシクロビルは、製剤化するのが困難であるとされている。バラシクロビルを製剤化する際の困難性は、国際公開第96/22082号パンフレットに記載されている。例えば、国際公開第96/22082号パンフレットにおいては、医薬としての取り扱いおよびフィルムコーティングのための十分な硬度および破砕性を有する錠剤を得ることが困難であると説明されている。一つの問題点は、バラシクロビルが錠剤の型にこびり付くというような「粘着」特性を有し、従って、効果的な潤滑化を行なう必要があるということである。また、バラシクロビルの顆粒の製剤化には、バラシクロビルの粘着特性、さらには、pHに依存する該顆粒の溶解速度および変色に関連する問題に起因する問題点があることがわかっている。バラシクロビルの顆粒そのものは、もろく、コーティング効果が低い傾向にある。さらに、バラシクロビルの苦みを遮断する(mask)必要がある。従って、本発明の目的は、バラシクロビルの適切な顆粒製剤を提供することにある。
本発明者らは、本発明による医薬製剤が、バラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体を含んでなる経口用顆粒剤の製剤化に特に適していることを見出した。経口用顆粒剤は、錠剤にも見られる利点、すなわち、貯蔵するのが容易で、長期間にわたって安定であるという利点を有するが、患者の体重に応じて用量をより簡単に操作できるという点において錠剤よりも有利であり、従って、ある国においては経口用顆粒剤の方が好ましい。また、経口用顆粒剤は、錠剤を飲み込むのに困難を伴う患者にもより簡単に投与することができ、例えば、顆粒剤は、子供や年配者に経口投与するのに便利である。
従って、本発明によれば、医薬上許容される物質の一以上の層で被覆されたキャリアビーズを含んでなる医薬製剤であって、少なくとも一つの層が、活性成分として、バラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体を含んでなる薬物被覆層である医薬製剤が提供される。
本明細書において用いられる「医薬上許容される誘導体」には、受容者に投与したときにバラシクロビルまたは抗ウイルス活性を有するその代謝産物もしくは残留物を(直接的または間接的に)提供することのできる、バラシクロビルの医薬上許容されるあらゆる塩、エステル、またはそのようなエステルの塩が含まれる。
医薬上許容されるバラシクロビルの塩は、好ましくは、適切な酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、酢酸、またはp−トルエンスルホン酸から得られる酸付加塩である。特に好ましい塩は、バラシクロビルの塩酸塩である。
バラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体は、以下において総括的に「活性成分」という。
適切な製剤は1〜90重量%の活性成分を含有する。好ましい製剤は、25〜75重量%、望ましくは50〜60重量%の活性成分を含有する。
本発明において、活性成分はキャリアビーズ上に提供される。固体コア(キャリアビーズ)を用いることにより、該固体コアの均一な形状およびサイズに起因して、極めて良好なコーティング効果が得られる。キャリアビーズは、医薬上許容される物質の一以上の層であって、その少なくとも一つが活性成分を含んでなる前記層をコーティングすることのできる表面を提供する、活性成分以外の医薬上許容される物質を含んでなる。適切なキャリアビーズは、セルロース(例えば、セルフィアCP305、セルフィアCP203)、ノンパレイユ(スクロース製のキャリアビーズ)(例えば、Freund Industry)、ラクトース、スターチまたは微結晶性セルロースを含んでなることができる。好ましくは、キャリアビーズはセルロース(例えば、セルフィアCP305、旭化成工業社製)を含んでなる。セルフィアCP305は純粋なセルロースである。好ましくは、キャリアビーズは、製剤全体に対して1〜50重量%、より好ましくは20〜40重量%の量で存在する。好ましくは、固体コアの粒度の範囲は300〜500μmであり、より好ましくは、固体コアの平均粒度は直径400μmである。
本発明の好ましい態様によれば、薬物被覆層は、結合剤として作用する成分をさらに含んでなる。適切な結合剤としては、セルロース(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−L、日本曹達社製)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC))、スターチ、およびポリビニルピロリドン(例えば、PVP K30、PVP K90)が挙げられる。バラシクロビルとの強力な結合効果および良好なコーティング効果を与える特に好ましい結合剤は、ポリビニルピロリドン(PVP)である。PVPは、PVP K30(約40000の平均分子量を有する1−ビニル−2−ピロリドンの直鎖状高分子)またはPVP K90(約1200000の平均分子量を有する1−ビニル−2−ピロリドンの直鎖状高分子)(例えば、ISP社製、BASF社製)であってもよい。特に好ましいものは、ポリビニルピロリドン等級K30である。好ましくは、結合剤は、製剤全体に対して1〜30重量%、より好ましくは1〜10重量%の量で存在する。
バラシクロビルは特に不快な味を有するため、本発明による製剤は、好ましくはマスク被覆層をさらに含んでなる。好ましくは、マスク被覆層は、高分子、潤滑剤および結合剤/溶解促進剤を含んでなる。適切な高分子としては、オイドラギット(Japanese Pharmaceutical Excipients, 1998に記載のメタクリル酸共重合体(例えば、NE30D、L30D55、L10055、L100、E100、S100、RS100L、RS30DL、RS100、RS30D))、セルロース(HPC、HPMC、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースエステル(HPMCP)、エチルセルロース(EC)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC))、ワックス(モノステアリン酸グリセリル等)、ゼラチンおよびセラックが挙げられる。好ましい高分子は、メタクリル酸共重合体、例えばオイドラギットであり、最も好ましくはオイドラギットNE30Dである。オイドラギットNE30Dによれば、pHに依存しない溶解性という利点が得られる。好ましくは、高分子は、製剤全体に対して1〜30重量%、より好ましくは1〜10重量%の量で存在する。適切な潤滑剤としては、タルク、カオリン、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。好ましい潤滑剤はタルクである。好ましくは、潤滑剤は、製剤全体に対して1〜30重量%、より好ましくは1〜10重量%の量で存在する。適切な結合剤/溶解促進剤としては、HPC−L、PVP、スターチ、HPMC、ポリエチレングリコール6000(PEG6000)、ポリソルベート80、トリアセチン、二酸化チタンおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。好ましくは、結合剤/溶解促進剤はHPC−Lである。好ましくは、結合剤/溶解促進剤は、製剤全体に対して0.1〜20重量%、より好ましくは0.1〜5重量%の量で存在する。
好ましくは、コーティングされたキャリアビーズに仕上げ用ブレンドを適用して最終的な顆粒剤を製造する。仕上げ用ブレンドは、バラシクロビルの粘着特性に関連する最終的な顆粒剤の凝集および粘着を防止するのに役立つ。仕上げ用ブレンドは1種以上の潤滑剤を含んでなる。適切な潤滑剤は、タルク、アエロジル、カオリン、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸である。好ましい潤滑剤はタルクおよびアエロジルである。タルクは、水和され、精製されたケイ酸マグネシウムであり、式Mg6(Si2O5)4(OH)4に近い。適切なタルクはCROWN TALC KYOKU PP(松村工業社製)である。好ましくは、仕上げ用ブレンドは、製剤全体の0.1〜20重量%、より好ましくは0.1〜10重量%を構成する。
本発明による製剤は、所望により、1種以上の医薬上許容される担体または賦形剤をさらに含んでもよい。このような賦形剤はいずれも、製剤の他の成分と適合するものであり、患者にとって有害でないという意味において「医薬上許容される」ものでなければならない。医薬上許容される賦形剤としては、着色料、メンソールなどの香料、マンニトールなどの甘味料、および当業者に知られている他の賦形剤が挙げられる。
本発明による好ましい製剤は、
(a)製剤全体の1〜50重量%を構成するキャリアビーズ、
(b)製剤全体に対して1〜90重量%のバラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体、および製剤全体に対して1〜30重量%の結合剤として作用する成分を含んでなる薬物被覆層、
(c)製剤全体に対して1〜30重量%の高分子、製剤全体に対して1〜30重量%の潤滑剤として作用する成分、および製剤全体に対して0.1〜20重量%の結合剤/溶解促進剤として作用する成分を含んでなるマスク被覆層、ならびに
(d)製剤全体に対して0.1〜20重量%の潤滑剤として作用する成分を含んでなる仕上げ用ブレンド、
を含んでなる。
(a)製剤全体の1〜50重量%を構成するキャリアビーズ、
(b)製剤全体に対して1〜90重量%のバラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体、および製剤全体に対して1〜30重量%の結合剤として作用する成分を含んでなる薬物被覆層、
(c)製剤全体に対して1〜30重量%の高分子、製剤全体に対して1〜30重量%の潤滑剤として作用する成分、および製剤全体に対して0.1〜20重量%の結合剤/溶解促進剤として作用する成分を含んでなるマスク被覆層、ならびに
(d)製剤全体に対して0.1〜20重量%の潤滑剤として作用する成分を含んでなる仕上げ用ブレンド、
を含んでなる。
本発明による特に好ましい製剤は、
(a)製剤全体の20〜40重量%を構成するキャリアビーズ、
(b)製剤全体に対して25〜75重量%のバラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体、および製剤全体に対して1〜10重量%の結合剤として作用する成分を含んでなる薬物被覆層、
(c)製剤全体に対して1〜10重量%の高分子、製剤全体に対して1〜10重量%の潤滑剤として作用する成分、および製剤全体に対して0.1〜5重量%の結合剤/溶解促進剤として作用する成分を含んでなるマスク被覆層、ならびに
(d)製剤全体に対して0.1〜10重量%の潤滑剤として作用する成分を含んでなる仕上げ用ブレンド、
を含んでなる。
(a)製剤全体の20〜40重量%を構成するキャリアビーズ、
(b)製剤全体に対して25〜75重量%のバラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体、および製剤全体に対して1〜10重量%の結合剤として作用する成分を含んでなる薬物被覆層、
(c)製剤全体に対して1〜10重量%の高分子、製剤全体に対して1〜10重量%の潤滑剤として作用する成分、および製剤全体に対して0.1〜5重量%の結合剤/溶解促進剤として作用する成分を含んでなるマスク被覆層、ならびに
(d)製剤全体に対して0.1〜10重量%の潤滑剤として作用する成分を含んでなる仕上げ用ブレンド、
を含んでなる。
本発明による好ましい具体的な製剤は、
(a)製剤全体の約30.6重量%を構成するセルロースキャリアビーズ、
(b)製剤全体に対して約55.6重量%の塩酸バラシクロビル、および製剤全体に対して約4.2重量%の結合剤としてのポリビニルピロリドンを含んでなる薬物被覆層、
(c)製剤全体に対して約4.11重量%のメタクリル酸共重合体、製剤全体に対して約4.11重量%の潤滑剤としてのタルク、および製剤全体に対して約0.89重量%の結合剤/溶解促進剤としてのヒドロキシプロピルセルロースを含んでなるマスク被覆層、ならびに
(d)潤滑剤として作用する、製剤全体に対して約0.25重量%のタルク、および製剤全体に対して0.25重量%のアエロジルを含んでなる仕上げ用ブレンド、
を含んでなる。
(a)製剤全体の約30.6重量%を構成するセルロースキャリアビーズ、
(b)製剤全体に対して約55.6重量%の塩酸バラシクロビル、および製剤全体に対して約4.2重量%の結合剤としてのポリビニルピロリドンを含んでなる薬物被覆層、
(c)製剤全体に対して約4.11重量%のメタクリル酸共重合体、製剤全体に対して約4.11重量%の潤滑剤としてのタルク、および製剤全体に対して約0.89重量%の結合剤/溶解促進剤としてのヒドロキシプロピルセルロースを含んでなるマスク被覆層、ならびに
(d)潤滑剤として作用する、製剤全体に対して約0.25重量%のタルク、および製剤全体に対して0.25重量%のアエロジルを含んでなる仕上げ用ブレンド、
を含んでなる。
本発明は、上述の特定の群および好ましい群のあらゆる組合せを包含するものと理解すべきである。
日本薬局方に規定されている顆粒剤についての基準を満たすためには、
(i)1700μmを超える粒度を有する顆粒が存在しないこと;
(ii)1400μmを超える粒度を有する顆粒が5重量%以下であること;好ましくは、1400μmを超える粒度を有する顆粒が4重量%以下、例えば3重量%以下であること;望ましくは、1400μmを超える粒度を有する顆粒が0.5%未満であること;
(iii)355μm未満の粒度を有する顆粒が15重量%以下であること;好ましくは、355μm未満の粒度を有する顆粒が10重量%以下、例えば5重量%以下であること;望ましくは、355μm未満の粒度を有する顆粒が0.5%未満であること;好ましくは、本発明による顆粒剤の98〜100重量%がそのような粒度を有すること、
が好ましい。
(i)1700μmを超える粒度を有する顆粒が存在しないこと;
(ii)1400μmを超える粒度を有する顆粒が5重量%以下であること;好ましくは、1400μmを超える粒度を有する顆粒が4重量%以下、例えば3重量%以下であること;望ましくは、1400μmを超える粒度を有する顆粒が0.5%未満であること;
(iii)355μm未満の粒度を有する顆粒が15重量%以下であること;好ましくは、355μm未満の粒度を有する顆粒が10重量%以下、例えば5重量%以下であること;望ましくは、355μm未満の粒度を有する顆粒が0.5%未満であること;好ましくは、本発明による顆粒剤の98〜100重量%がそのような粒度を有すること、
が好ましい。
粒度は、第十三改正日本薬局方(1996年)に記載の顆粒剤の粒度分布試験によって決定される。
本発明による製剤は、好ましくは、以下の特性:
(i)1700μmを超える粒度を有する顆粒が存在しない;
(ii)少なくとも95重量%の顆粒が355μm〜1400μmの粒度を有する;
(iii)355μm未満の粒度を有する顆粒が0.5重量%以下である、
を有する。好ましくは、最終的な顆粒剤の粒度の範囲は355〜850μmであり、より好ましくは、最終的な顆粒剤の平均粒度は800μmである。
(i)1700μmを超える粒度を有する顆粒が存在しない;
(ii)少なくとも95重量%の顆粒が355μm〜1400μmの粒度を有する;
(iii)355μm未満の粒度を有する顆粒が0.5重量%以下である、
を有する。好ましくは、最終的な顆粒剤の粒度の範囲は355〜850μmであり、より好ましくは、最終的な顆粒剤の平均粒度は800μmである。
本発明によれば、内科療法、例えば、動物、例えばヒトなどの哺乳動物におけるウイルス性疾患の治療に用いるための医薬製剤が提供される。本化合物は、様々なDNAウイルスに起因する疾患、例えば、ヘルペス感染症、例えば、単純ヘルペス1型および2型、水痘−帯状疱疹、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、またはヒトヘルペスウイルス6(HHV−6)、ならびにB型肝炎に起因する疾患の治療に特に有用である。本活性化合物はまた、パピローマまたは疣贅ウイルス感染症の治療に用いることもでき、さらには、特にHIV感染症などのレトロウイルス共感染症を治療するために、他の治療薬、例えば、ジドブジンと組み合わせて投与してもよい。
ヒトの内科療法における使用に加えて、本活性化合物は、ウイルス性疾患の治療のために他の動物、例えば他の哺乳動物に投与することができる。特に、本化合物は、ウサギにおけるヘルペス性角膜炎、マウスにおけるヘルペス脳炎、およびモルモットにおける皮膚ヘルペスの原因となる単純ヘルペスウイルスに対して活性である。
上記の用途および適応症のそれぞれについて必要とされる活性成分の量は、治療すべき病態の重篤度および受容者の個体性などの幾つかの因子に依存し、最終的には担当の医師または獣医の裁量に委ねられる。しかし、一般には、これらの用途および適応症のそれぞれについての適切な有効用量は、1日あたり、受容者の体重1キログラムあたり1〜150mgの範囲、好ましくは5〜120mgの範囲(特に示さない限り、活性成分の重量はすべて、バラシクロビルの遊離塩基について算出されるものとする)とされる。望ましい用量は、好ましくは、1日にわたって適当な間隔をおいて投与される1、2、3、もしくは4、またはそれ以上の分割用量として提供される。これらの分割用量は、投薬単位形態、例えば、一つの投薬単位形態あたり約50〜2000mg、好ましくは約250、500、1000または2000mg、最も好ましくは約500mgの活性成分を含有する投薬単位形態として投与してもよい。
手引きとしては、次のような投薬管理様式がある:単純ヘルペスウイルス1型および2型感染症の治療:1日あたりの総用量を約1または2gとし、500mgまたは1gを1日2回投与し、これを5〜10日間続ける;単純ヘルペスウイルス1型および2型感染症の抑制:(患者、年齢または治療期間に応じて)1日あたりの総用量を約250mg〜1gとし、これを約1〜10年間続ける;水痘−帯状疱疹ウイルス感染症(例えば帯状疱疹)の治療:1日あたりの用量を約3gとし、1gを1日3回投与し、これを7日間続ける;サイトメガロウイルス感染症の抑制:1日あたりの総用量を約8gとし、2gを1日4回投与する。移植患者に対しては、この1日あたりの用量を、危険性のある期間、3〜6ヶ月間にわたって投与する;HIV陽性の患者に対しては、この1日あたりの用量を、生活改善を目的とする場合について通常示されるように、例えば、2年以上にわたって投与する。
また、初期の実験結果によれば、バラシクロビルは、有効な治療期間にわたって約200mg〜約1000mgを1日1回投与することにより、再発性陰部ヘルペスの有効な抑制に用いることができる。最もよく用いられる1日あたりの投薬量は、250mg、500mgまたは1000mgである。例えば、500mgのバラシクロビル用量は、1gの顆粒剤として提供してもよい。
本明細書において、「治療」という用語および「治療する」などのその派生語は、治療と予防の両方を含む。
本発明のさらに別の態様によれば、キャリアビーズを、バラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体を活性成分として含んでなる薬物被覆層でコーティングすることを含んでなり、適当であれば、マスク被覆層および/または仕上げ用ブレンドでさらにコーティングすることを含んでなる、顆粒剤の製造方法が提供される。
バラシクロビルの製法は欧州特許第0308065号明細書に記載されている。塩酸バラシクロビル(無水結晶型)は、国際公開第96/22082号パンフレットの記載に従って製造することができる。これらの文献の内容は、参照することにより本明細書の開示内容の一部とされる。
キャリアビーズは、水性溶液またはエタノールもしくはIPAなどの有機溶媒を用いて顆粒化してビーズとすることができる。好ましくは、キャリアビーズは水性溶液を用いて顆粒化され、より好ましくは、この水性溶液は水である。セルフィア球形ビーズは、水を用いて顆粒化された微結晶性セルロース粉末の顆粒である(旭化成工業社製)。顆粒化は、当業者に知られているように、適切な造粒装置を用いて行なわれる。得られる顆粒は、篩に通して粒度選択を行なってもよい。平均粒度300〜500μmのキャリアビーズが好ましく、より好ましくは、平均粒度は直径400μmである。
医薬上許容される物質の層は、エタノールまたはIPAを溶媒とする非水系を用いてキャリアビーズに適用してもよく、あるいは、水系、例えば精製水を用いてキャリアビーズに適用してもよい。水系には、プロセスがより安全で安価になるという利点がある。従って、本発明の一つの好ましい特徴は、活性成分の層を形成するために、水が溶媒として使用されることである。使用される水は、好ましくは精製水であり、この精製は日本薬局方の基準に従う。
薬物被覆層は、まず、溶媒、例えば精製水を、適切には65℃に加熱し、そして、その溶媒に活性成分および結合剤を溶解させることにより調製することができる。次いで、この溶液は、室温まで冷却され、濾過される。得られる水性懸濁液(前記活性成分および結合剤)はキャリアビーズ上に噴射され、そして、この被覆されたキャリアビーズは回転流動床造粒装置中で乾燥させる。
マスク被覆層は、高分子、潤滑剤および結合剤/溶解促進剤、ならびに溶媒、例えば精製水を混合して懸濁液を形成し、この懸濁液を濾過することにより調製することができる。このマスク被覆懸濁液は、薬物がコーティングされたビーズ上に噴射され、そして、この被覆されたキャリアビーズは回転流動床造粒装置中で乾燥させる。
乾燥させた顆粒は、適切な粒度条件を満たすように、篩にかけられる。好ましくは、最終的に得られる顆粒の粒度範囲は355〜850μmである。より好ましくは、最終的に得られる顆粒の平均粒度は800μmである。
最後に、顆粒は、当業者に知られている適切な混合装置中で潤滑剤と混合される。
得られる顆粒は、直接摂取してもよく、または経口投与のための医薬組成物中に組み込んでもよい。この顆粒は、飲薬を形成するように不活性液体ビヒクルにおいて投与してもよく、または水もしくは油性基剤での懸濁液として投与してもよい。例えば、前記顆粒はシロップとして投与してもよい。好ましくは、前記顆粒は直接摂取される。
本製剤は、容器中に導入し、その後この容器を閉じることができる。容器は密封してもよい。この容器は、単一投薬量または多数回投薬量容器とすることができる。この容器は、瓶、広口瓶、袋またはサッシェとすることができる。サッシェ、特にホイルサッシェ(ホイル−ホイルブリスター)は、単一投薬量を包装するのに特に適している。瓶、特に高密度ポリエチレン(HDPE)瓶は、多数回投薬量を包装するのに特に適している。
以下の実施例により本発明の態様を説明するが、これらの実施例は、いかなる場合にも本発明の範囲を制限するものと解してはならない。
1)薬物コーティング
精製水を65℃に加熱し、これにPVP K30および塩酸バラシクロビルを添加し、ジャケットヒーターを装着したステンレス製混合タンク中で溶解させた。次いで、この溶液を室温まで冷却した。得られた水性懸濁液を濾過し、これをセルフィアCP305上に噴射し、そして、回転流動床造粒装置中で乾燥させた。
精製水を65℃に加熱し、これにPVP K30および塩酸バラシクロビルを添加し、ジャケットヒーターを装着したステンレス製混合タンク中で溶解させた。次いで、この溶液を室温まで冷却した。得られた水性懸濁液を濾過し、これをセルフィアCP305上に噴射し、そして、回転流動床造粒装置中で乾燥させた。
2)マスクコーティング
HPC−Lを精製水に溶解し、その溶液にタルクおよびオイドラギットNE30Dを添加し、そして、ステンレス製混合タンク中で分散させた。このコーティング用懸濁液を濾過し、これを薬物がコーティングされたビーズ上に噴射し、そして、前記装置中で乾燥させた。
HPC−Lを精製水に溶解し、その溶液にタルクおよびオイドラギットNE30Dを添加し、そして、ステンレス製混合タンク中で分散させた。このコーティング用懸濁液を濾過し、これを薬物がコーティングされたビーズ上に噴射し、そして、前記装置中で乾燥させた。
3)仕上げブレンド
マスクコーティングされたビーズ、タルクおよびアエロジルをV型混合機中で混合した。
マスクコーティングされたビーズ、タルクおよびアエロジルをV型混合機中で混合した。
4)包装
最終的に得られた顆粒(ビーズ)を、瓶、広口瓶、袋またはサッシェに充填した。外観は、白色球形顆粒であった。
最終的に得られた顆粒(ビーズ)を、瓶、広口瓶、袋またはサッシェに充填した。外観は、白色球形顆粒であった。
図1におけるスキーム1は、塩酸バラシクロビルを含んでなる薬物被覆層でコーティングされ、さらにオイドラギットNE30Dを含んでなるマスク被覆層が適用されるセルフィアCP305のキャリアビーズの製造を示す。
1)薬物コーティング
代替的なキャリアビーズとして、ノンパレイユ(#32−42、#20−40、#20−24)、ラクトース(#50、#30−50)またはセルフィアCP203を用いることができる。これらの成分の量は、製剤全体に対して20〜40重量%とされる。HPC−L、コーンスターチまたはPVP K90を結合剤として用いることができ、その量は、製剤全体に対して1〜30重量%とされる。
代替的なキャリアビーズとして、ノンパレイユ(#32−42、#20−40、#20−24)、ラクトース(#50、#30−50)またはセルフィアCP203を用いることができる。これらの成分の量は、製剤全体に対して20〜40重量%とされる。HPC−L、コーンスターチまたはPVP K90を結合剤として用いることができ、その量は、製剤全体に対して1〜30重量%とされる。
2)マスクコーティング
代替的なマスクコーティング用高分子として、オイドラギット(L100、L30D55、RS30D)またはエチルセルロースを用いることができる。これらの成分の量は、製剤全体に対して1〜30重量%、例えば、1〜25重量%とされる。他の結合剤/溶解促進剤(HPMC、ポリエチレングリコール6000(PEG6000)、ポリソルベート80、トリアセチン、二酸化チタン、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)またはクエン酸トリエチル(TEC))を用いることができ、その量は、製剤全体に対して0.1〜20重量%、例えば、0.5〜10重量%とされる。
代替的なマスクコーティング用高分子として、オイドラギット(L100、L30D55、RS30D)またはエチルセルロースを用いることができる。これらの成分の量は、製剤全体に対して1〜30重量%、例えば、1〜25重量%とされる。他の結合剤/溶解促進剤(HPMC、ポリエチレングリコール6000(PEG6000)、ポリソルベート80、トリアセチン、二酸化チタン、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)またはクエン酸トリエチル(TEC))を用いることができ、その量は、製剤全体に対して0.1〜20重量%、例えば、0.5〜10重量%とされる。
本明細書および特許請求の範囲の全体にわたり、「含んでなる」という用語およびその派生語は、文脈において他の意味に解する必要がない限り、記載された全体形もしくは工程または一群の全体形を含むことを意味し、他の、全体形もしくは工程または一群の全体形もしくは工程のいかなるものをも排除する意味ではないと理解される。
本明細書の記載事項および請求項をその一部とする出願は、後発の出願すべてに関する優先権の基礎として用いることができる。これらの後発出願の請求項は、本明細書に記載の新規な技術的特徴またはその組合せのいずれを対象とするものであってもよい。その請求項は、物、組成物、方法または使用の請求項の形をとることができ、単なる例示であって限定されるものではないが、本願の請求項のうちの一以上を含んでいてもよい。
Claims (16)
- 医薬上許容される物質の一以上の層で被覆されたキャリアビーズを含んでなる医薬製剤であって、少なくとも一つの層が、活性成分として、バラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体を含んでなる薬物被覆層である、医薬製剤。
- 前記薬物被覆層が、結合剤として作用する成分をさらに含んでなる、請求項1に記載の医薬製剤。
- マスク被覆層をさらに含んでなる、請求項1または2に記載の医薬製剤。
- 前記マスク被覆層が、高分子、潤滑剤として作用する成分、および結合剤/溶解促進剤として作用する成分を含んでなる、請求項3に記載の医薬製剤。
- 仕上げ用ブレンドをさらに含んでなる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- (a)製剤全体の1〜50重量%を構成するキャリアビーズ、
(b)製剤全体に対して1〜90重量%のバラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体、および製剤全体に対して1〜30重量%の結合剤として作用する成分を含んでなる薬物被覆層、
(c)製剤全体に対して1〜30重量%の高分子、製剤全体に対して1〜30重量%の潤滑剤として作用する成分、および製剤全体に対して0.1〜20重量%の結合剤/溶解促進剤として作用する成分を含んでなるマスク被覆層、ならびに
(d)製剤全体に対して0.1〜20重量%の潤滑剤として作用する成分を含んでなる仕上げ用ブレンド、
を含んでなる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - (a)製剤全体の20〜40重量%を構成するキャリアビーズ、
(b)製剤全体に対して25〜75重量%のバラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体、および製剤全体に対して1〜10重量%の結合剤として作用する成分を含んでなる薬物被覆層、
(c)製剤全体に対して1〜10重量%の高分子、製剤全体に対して1〜10重量%の潤滑剤として作用する成分、および製剤全体に対して0.1〜5重量%の結合剤/溶解促進剤として作用する成分を含んでなるマスク被覆層、ならびに
(d)製剤全体に対して0.1〜10重量%の潤滑剤として作用する成分を含んでなる仕上げ用ブレンド、
を含んでなる、請求項6に記載の医薬製剤。 - (a)製剤全体の約30.6重量%を構成するセルロースキャリアビーズ、
(b)製剤全体に対して約55.6重量%の塩酸バラシクロビル、および製剤全体に対して約4.2重量%の結合剤としてのポリビニルピロリドンを含んでなる薬物被覆層、
(c)製剤全体に対して約4.11重量%のメタクリル酸共重合体、製剤全体に対して約4.11重量%の潤滑剤としてのタルク、および製剤全体に対して約0.89重量%の結合剤/溶解促進剤としてのヒドロキシプロピルセルロースを含んでなるマスク被覆層、ならびに
(d)潤滑剤として作用する、製剤全体に対して約0.25重量%のタルク、および製剤全体に対して0.25重量%のアエロジルを含んでなる仕上げ用ブレンド、
を含んでなる、請求項7に記載の医薬製剤。 - 1種以上の医薬上許容される担体または賦形剤を含んでなる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 内科療法における、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
- ウイルス感染症の治療のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
- ウイルス感染症の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与することを含んでなる、ウイルス感染症の治療方法。
- ウイルス感染症が、ヘルペスウイルス科に属するウイルスによるものである、請求項11、12または13に記載の使用または方法。
- キャリアビーズを、バラシクロビルまたは医薬上許容されるその誘導体を含んでなる薬物被覆層でコーティングすることを含んでなる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬製剤の製造方法。
- 薬物被覆層が、水性溶媒を用いてキャリアビーズに適用される、請求項15に記載の医薬製剤の製造方法。
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