KR100803490B1

KR100803490B1 - 발라시클로비어 층으로 코팅된 담체 비드를 포함하는 약학제형

Info

Publication number: KR100803490B1
Application number: KR1020027014328A
Authority: KR
Inventors: 코호 카와무라; 야스히로 미시마; 키요시 오츠카; 노부야 스기바야시; 케이이찌 스기사와; 히토미 야나기하라; 마키오 야스다
Original assignee: 글락소스미스클라인 가부시끼 가이샤
Priority date: 2000-04-28
Filing date: 2001-04-27
Publication date: 2008-02-14
Also published as: JP2003531851A; DE60125750D1; AU781197B2; DE60125750T2; JP4141688B2; EP1278515B1; AU5265801A; US20030108615A1; ATE350021T1; CA2433897A1; GB0010446D0; ES2280362T3; WO2001082905A1; EP1278515A1; JP2006290903A; KR20030011834A

Abstract

본 발명은 적어도 하나의 층이 발라시클로비어 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 활성 성분으로서 포함하는 것인, 약학적으로 허용가능한 1 이상의 층으로 코팅된 담체 비드를 포함하는 발라시클로비어를 위한 약학 제형을 제공한다. 상기 제형의 제조 방법도 제공된다.

발라시클로비어, 과립, 약학 제형

Description

발라시클로비어 층으로 코팅된 담체 비드를 포함하는 약학 제형{Pharmaceutical Formulation Comprising Carrier Beads Coated with a Layer of Valaciclovir}

본 발명은 인간을 포함하는 포유동물에게서 질병 치료에 유용한 항바이러스 약물 발라시클로비어(valaciclovir) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체의 약학 제형에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그러한 제형의 제조 방법에 관한 것이다.

화합물 9-[(2-히드록시에톡시)메틸]구아닌 (별칭으로는 아시클로비어(acyclovir) 로 알려져 있음)은 강력한 항바이러스 활성을 지니며 인간의 바이러스 감염, 특히 헤르페스 바이러스 족에 의해 유발되는 감염의 치료 및 예방에 널리 사용된다(예를 들어, 문헌 [Schaeffer 등, Nature, 272, 583-585 (1978)], 영국특허 제1523856호, 미국특허 제4,199,574호 참조). 그러나, 아시클로비어는 경구 투여시 위장관계로부터의 흡수가 불량하며 이러한 낮은 생체허용성은 특히 덜 민감한 바이러스 또는 감염체의 치료를 위해 혈장에서의 효과적인 항바이러스 수준을 이루고 유지하기 위하여 다중 고용량의 경구 약물을 투여할 필요가 있을 수 있다.

아시클로비어의 L-발린 에스테르 [2-(2-아미노-1,6-디히드로-6-옥소-퓨린-9-일)메톡시]에틸 L-발리네이트(이하, "발라시클로비어"라 함)는 아시클로비어의 항바이러스 특성을 유지하면서 훨씬 개선된 생체허용성을 지님을 보여왔다. 이 화합물의 바람직한 형태는 본 명세서에서 발라시클로비어 염산염이라 불리는 그의 염산염이다. 발라시클로비어 및 염산염을 포함하는 그의 염은 미국특허 제4,957,924호, 유럽특허 제0308065호 및 문헌[Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 3(3), 154-164 (1992)](Beauchamp 등)에 개시되어 있다.

발라시클로비어 및 그의 제조 방법은 특히, 유럽특허 제0308065호 및 PCT 공개공보 WO 96/22082(둘 다, 본 명세서에 참고로 인용됨)에 개시되어 있다. 유럽특허 제0308065호는 과립을 포함하는 경구 투여용 제형을 포괄적으로 개시하고 있지만, 경구용 과립을 위한 제형은 특정적으로 개시하고 있지 않다. WO 96/22082는 발라시클로비어의 정제로의 제형화를 개시하고 있다. 추가의 PCT 공보 WO 96/32097은 발라시클로비어와 같은 무-무정형(non-amorphous) 활성 성분을 위한 서방성 조성물을 개시하고 있다. 발라시클로비어는 제형화하기에 어려운 것으로 알려져 있다. 발라시클로비어의 제형화의 특정 난점들은 WO 96/22082에 기술되어 있다. 예를 들어, WO 96/22082는 제약학적 취급 및 필름 코팅을 위한 충분한 굳기 및 파쇄성(friability)을 갖는 정제를 얻는 것이 어렵다고 설명한다. 발라시클로비어가 정제 다이(die)에 붙을 수 있고 따라서 충분하게 윤활제를 발라줄 필요가 있다는 점에서 "점착성" 특성을 갖는다는 것이 하나의 문제이다. 발라시클로비어의 과립 제형화도 발라시클로비어의 점착성 특성으로 인한, 그리고 과립의 pH 의존 성 분해율 및 변색과 관련된 문제들로 인한 문제가 있는 것으로 밝혀졌다. 발라시클로비어 과립 자체는 잘 부서지는경향이 있고 낮은 코팅 효능을 갖는다. 또한, 발라시클로비어의 쓴 맛을 차단할 필요가 있다. 그러므로, 발라시클로비어를 위한 적합한 과립 제형을 제공하는 것이 본 발명의 목적의 하나이다.

본 발명자들은 본 발명의 약학 제형이 발라시클로비어 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 경구용 과립을 제형화하는데 특히 적합하다는 것을 발견하였다. 경구용 과립은 정제(tablet)와도 관련되는 특정 이점들을 갖는다. 즉, 이것들은 용이하게 저장할 수 있으며 장기간에 걸쳐 안정하다. 그러나, 경구용 과립은 용량을 환자의 체중에 따라 더 용이하게 조작할 수 있다는 점에서 정제에 비하여 이점을 보이므로 특정 국가들에서 선호되고 있다. 이것들은 또한 정제를 삼키기 어려운 환자들에게 더 용이하게 투여될 수 있다. 예를 들어, 과립은 어린이 및 중장년층 사람들에게 경구 투여하기에 편리하다.

따라서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 물질로 된 1 이상의 층들로 코팅된 담체 비드(bead)(여기서, 적어도 하나의 층은 발라시클로비어 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 활성 성분으로서 함유하는 약물 코팅 층임), 및 추가로 차단 코팅 층을 포함하는 약학 제형을 제공한다.

본 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 유도체"란 수용자에게 투여시 발라시클로비어 또는 그의 항바이러스 활성 대사산물 또는 잔류물을 (직접 또는 간접으로) 제공할 수 있는 발라시클로비어의 약학적으로 허용가능한 임의의 염을 의미한다.

발라시클로비어의 약학적으로 허용가능한 염은 적절한 산, 예를 들어, 염산, 황산, 인산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 아세트산 또는 p-톨루엔술폰산으로부터 유도된 산부가염이 바람직하다. 특히 바람직한 염은 발라시클로비어의 염산염이다.

발라시클로비어 또는 약학적으로 허용가능한 그의 유도체는 이하 일반적으로 '활성 성분'이라 한다.

적합한 제형은 활성 성분 1 내지 90 중량%를 함유한다. 바람직한 제형은 활성 성분 25 내지 75 중량%, 더 바람직하게는 50 내지 60 중량%를 함유한다.

본 발명에서, 활성 성분은 담체 비드 상에 제공된다. 단단한 코어(담체 비드)의 사용은 단단한 코어의 균일한 형상 및 크기로 인한 우수한 코팅 효능을 이루는 것이 가능하게 한다. 담체 비드는 약학적으로 허용가능한 물질로 된 1 이상의 층들(이들 중 적어도 하나는 활성 성분을 포함함)이 코팅될 수 있는 표면을 제공하는, 활성성분 이외의 약학적으로 허용가능한 물질을 포함한다. 적합한 담체 비드는 미정질 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스(예; 셀루피아(Celluphia) CP305 또는 셀루피아 CP203), 농-파레일(non-pareils)(수크로스로 만들어진 담체 비드)(예; Freund Industry), 락토오스, 또는 전분을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 담체 비드는 셀룰로오스(예; 셀루피아 CP305(Asahi Chemical Industry 제품))를 포함한다. 셀루피아 CP305는 순수한 셀룰로오스이다. 바람직하게는, 상기 담체 비드는 총 제형의 1 내지 50 중량%의 양으로, 더 바람직하게는 20 내지 40 중량%의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 단단한 코어의 입도 범위는 300 내지 500㎛이고, 더 바람직하게는 평균입도가 직경 400㎛이다.

본 발명의 바람직한 양태에서는, 약물 코팅 층은 결합제로서 작용하는 성분을 추가로 포함한다. 적합한 결합제는 셀룰로오스 화합물(예; 히드록시 프로필 셀룰로오스(HPC-L, Nippon Soda 제품), 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 전분 및 폴리비닐피롤리돈(예; PVP K30, PVP K90)을 포함한다. 발라시클로비어와의 강한 결합 및 우수한 코팅 효율을 제공하는, 특히 바람직한 결합제는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. PVP는 PVP K30(평균 분자량 약 40000인 1-비닐-2-피롤리돈의 선형 중합체) 또는 PVP K90(평균 분자량 약 1200000인 1-비닐2-피롤리돈의 선형 중합체)(예; ISP, BASF)일 수 있다. 특히 바람직한 것은 폴리비닐피롤리돈 등급 K30이다. 바람직하게는, 상기 결합제는 총 제형의 중량을 기준으로 1 내지 30 중량%의 양으로, 더 바람직하게는 1 내지 10 중량%의 양으로 존재한다.

발라시클로비어가 특히 불쾌한 맛을 가지므로, 본 발명의 제형은 추가로 차단 코팅 층을 포함한다. 바람직하게는, 상기 차단 코팅 층은 중합체, 윤활제 및 결합제/분해 촉진제를 포함한다. 적합한 중합체로는 유드라지트(Eudragit)[Japanese Pharmaceutical Excipients, 1998에 기술된 바와 같은 메타크릴산 공중합체(예; 유드라지트 NE30D, L30D55, L10055, L100, E100, S100, RS100L, RS30DL, RS100 또는 RS30D)]; 셀룰로오스 화합물(HPC, HPMC, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 에틸 셀룰로오스(EC), 카르복시 메틸 에틸 셀룰로오스(CMEC), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 히드록시 에틸 셀룰로오스(HEC)); 왁스(글리세릴 모노스테아레이트 등); 젤라틴 및 셀락 등이 있다. 바람직한 중합체는 메타크릴산 공중합체, 예를 들어, Eudragit, 가장 바람직하게는 Eudragit NE30D이다. Eudragit NE30D는 pH-의존성 용해성의 이점을 제공한다. 바람직하게는, 상기 중합체는 총 제형의 중량을 기준으로 1 내지 30 중량%의 양으로, 더 바람직하게는 1 내지 10 중량%의 양으로 존재한다. 적합한 윤활제는 활석, 카올린, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산을 포함한다. 바람직한 윤활제는 활석이다. 바람직하게는, 상기 윤활제는 총 제형의 중량을 기준으로 1 내지 30 중량%의 양으로, 더 바람직하게는 1 내지 10 중량%의 양으로 존재한다. 적합한 결합제/분해 촉진제로는 HPC-L, PVP, 전분, HPMC, 폴리에틸렌 글리콜 6000(PEG 6000), 폴리소르베이트 80, 트리아세틴, 이산화티타늄 및 라우릴 황산나트륨 등이 있다. 바람직한 결합제/분해 촉진제는 HPC-L이다. 바람직하게는 상기 결합제/분해 촉진제는 총 제형의 중량을 기준으로 0.1 내지 20 중량%의 양으로, 더 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%의 양으로 존재한다.

종결 블렌드(terminal blend)를 코팅된 담체 비드에 도포하여 최종 과립을 만드는 것이 바람직하다. 상기 종결 블렌드는 발라시클로비어의 점착 특성과 연관된 최종 과립의 응집 및 접착을 방지하는데 도움이 된다. 종결 블렌드는 1종 이상의 윤활제를 포함한다. 적합한 윤활제는 활석, 에어로실(aerosil), 카올린, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산이다. 바람직한 윤활제는 활석 및 에어로실이다. 활석은 정제하고 수화시킨 화학식 Mg₆(Si₂O₅)₄(OH)₄에 가까운 규산마그네슘이다. 적합한 활석은 CROWN TALC KYOKU PP(Matsumura Industrial 제품)이다. 바람직하게는, 상기 종결 블렌드는 총 제형의 중량을 기준으로 0.1 내지 20 중량%, 더 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%를 차지한다.

본 발명의 제형은 원한다면 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 그러한 모든 부형제들은 제형의 기타 성분들과 병용가능하고 환자에게 해롭지 않다는 점에서 "약학적으로 허용가능한"이어야 한다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 착색제, 향료(예; 멘톨), 감미료(예; 만니톨) 및 기타 당업계의 숙련자에게 공지된 부형제들을 포함할 수 있다.

본 발명의 바람직한 제형은

(a) 총 제형의 중량을 기준으로 담체 비드 1 내지 50 중량%;

(b) 총 제형의 중량을 기준으로 발라시클로비어 또는 약학적으로 허용가능한 그의 유도체 1 내지 90 중량%, 결합제로서 작용하는 성분 1 내지 30 중량%를 포함하는 약물 코팅 층;

(c) 총 제형의 중량을 기준으로 중합체 1 내지 30 중량%, 윤활제로 작용하는 성분 1 내지 30 중량% 및 결합제/분해 촉진제로 작용하는 성분 0.1 내지 20 중량%를 포함하는 차단 코팅 층; 및

(d) 총 제형의 중량을 기준으로 윤활제로 작용하는 성분 0.1 내지 20 중량%를 포함하는 종결 블렌드

를 포함한다.

본 발명의 특히 바람직한 제형은

(a) 총 제형의 중량을 기준으로 담체 비드 20 내지 40 중량%;

(b) 총 제형의 중량을 기준으로 발라시클로비어 또는 약학적으로 허용가능한 그의 유도체 25 내지 75 중량%, 결합제로서 작용하는 성분 1 내지 10 중량%를 포함하는 약물 코팅 층;

(c) 총 제형의 중량을 기준으로 중합체 1 내지 10 중량%, 윤활제로 작용하는 성분 1 내지 10 중량% 및 결합제/분해 촉진제로 작용하는 성분 0.1 내지 5 중량%를 포함하는 차단 코팅 층; 및

(d) 총 제형의 중량을 기준으로 윤활제로 작용하는 성분 0.1 내지 10 중량%를 포함하는 종결 블렌드

를 포함한다.

본 발명의 바람직한 특정 제형은

(a) 셀룰로오스 총 제형의 중량을 기준으로 담체 비드 약 30.6 중량%;

(b) 총 제형의 중량을 기준으로 발라시클로비어 염산염 약 55.6 중량% 및 결합제로서 폴리비닐피롤리돈 약 4.2 중량%를 포함하는 약물 코팅 층;

(c) 총 제형의 중량을 기준으로 메타크릴산 공중합체 약 4.11 중량%, 윤활제로서 활석 약 4.11 중량% 및 결합제/분해 촉진제로서 히드록시프로필셀룰로오스 약 0.89 중량%를 포함하는 차단 코팅 층; 및

(d) 총 제형의 중량을 기준으로 활석 약 0.25 중량% 및 윤활제로 작용하는 에어로실 0.25 중량%를 포함하는 종결 블렌드

를 포함한다.

본 발명은 상기 특정하고 바람직한 군들의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

일본 약전에 정의된 과립에 대한 기준을 충족시키기 위해, 하기 조건이 바람직하다:

(i) 1700㎛를 초과하는 입도를 갖는 과립이 없다.

(ii) 과립 5 중량% 이하는 1400㎛보다 더 큰 입도를 갖는다. 바람직하게는 과립의 4 중량% 이하, 예를 들어 3 중량% 이하가 1400㎛보다 큰 입도를 갖는다. 더 바람직하게는, 과립의 0.5% 미만이 1400㎛보다 큰 입도를 갖는다.

(iii) 과립 15 중량% 이하는 355㎛보다 작은 입도를 갖는다. 바람직하게는 과립의 10 중량% 이하, 예를 들어 5 중량% 이하가 355㎛보다 작은 입도를 갖는다. 더 바람직하게는, 과립의 0.5% 미만이 355㎛보다 작은 입도를 갖는다. 본 발명의 과립의 98 내지 100 중량%까지 상기한 입도를 갖는 것이 바람직하다.

입도는 일본 약전 1996년도 제13판의 [Particle Size Distribution Test for Granules]에 의해 결정된다.

본 발명의 제형은 하기 특성들을 갖는 것이 바람직하다:

(i) 1700㎛를 초과하는 입도를 갖는 과립이 없다.

(ii) 과립의 95 중량% 이상이 355㎛ 내지 1400㎛의 입도를 갖는다.

(iii) 과립의 0.5 중량% 이하가 355㎛보다 작은 입도를 갖는다.

바람직하게는, 최종처리된 과립에 대한 입도 범위는 355㎛ 내지 850㎛이며, 더 바람직하게는, 평균 입도 800㎛이다.

본 발명은 의학 치료 요법에, 예를 들어 인간과 같은 포유동물 등의 동물에게서 바이러스 질병의 치료에 사용하기 위한 약학 제형을 제공한다. 상기 화합물은 헤르페스 감염원(예; 단순포진 1 및 2, 수두 바이러스(varicella zoster), 거대세포바이러스(cytomegalovirus), 엡스타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스 또는 인간 헤르페스 바이러스-6 (HHV-6))과 같은 다양한 DNA 바이러스에 의해 유발되는 질병들 및 B형 간염 바이러스에 의해 유발된 질병들의 치료에 특히 유용하다. 활성 화합물도 유두종 또는 사마귀 바이러스 감염의 치료에 사용할 수 있으며, 나아가 기타 치료제, 예를 들면 지도부딘(zidovudine)과 함께 투여하여 레트로바이러스 관련 감염 특히 HIV 감염을 치료할 수 있다.

인간 의학 치료 요법에서의 이것의 사용 이외에, 바이러스 질병의 치료를 위한 기타 동물, 예를 들어 기타 포유동물에 활성 화합물을 투여할 수 있다. 특히, 상기 화합물은 쥐의 헤르페스성 각막염, 생쥐의 헤르페스성 뇌염 및 기니어 피그의 피부 헤르페스를 유발하는 단순포진 바이러스에 대한 활성을 갖는다.

상기 지적한 각각의 유용성 및 교시에 대하여, 활성 성분의 요구량은 치료할 증상의 중한 정도 및 치료받는 자의 독자성을 포함하는 다수의 요인들에 따라 변할 것이며, 결국 치료 의사 또는 수의사의 재량일 것이다. 그러나, 일반적으로 이러한 각각의 유용성 및 교시들에 대하여, 적합한 유효 투여량은 1일 당 치료받는 자의 체중 1킬로그램 당 1 내지 150mg의 범위, 바람직하게는 5 내지 120mg의 범위에 있을 것이다(달리 지적하지 않는다면, 활성 성분의 모든 중량들은 유리 염기 발라시클로비어에 대하여 환산된다). 원하는 투여량은 하루 동안 적절한 간격으로 투 여되는 1, 2, 3 또는 4회 또는 더 많은 하위-투여량으로 제공되는 것이 바람직하다. 이러한 하위-투여량은 예를 들어, 단위 투여량 형태 당 활성 성분 약 50 내지 2000mg, 바람직하게는 약 250, 500, 1000 또는 2000mg, 가장 바람직하게는 약 500mg을 함유하는 단위 용량 형태로 투여할 수 있다.

하기 투여 처방은 예로서 제공한다: 단순포진 바이러스 형 1 및 2 감염의 치료: 1일 2회 500mg 또는 1g으로 5 내지 10일간 투여되는 총 1일 투여량 약 1 또는 2g; 단순포진 바이러스 형 1 및 2 감염의 억제: 1 내지 10년간 총 1일 투여량 약 250mg 내지 1g(환자, 연령 또는 치료 기간에 따라); 수두 바이러스 감염의 치료(예; 대상포진): 7일간 1일 3회 1g으로 투여되는 1일 투여량 약 3g; 거대세포 바이러스 감염의 억제: 1일 4회 2g으로 투여되는 총 1일 투여량 약 8g. 이식 환자의 경우 이러한 1일 투여량은 위험기간에 대하여 3 내지 6개월 동안 투여되며, HIV 양성 환자의 경우 상기 1일 투여량은 삶의 질(quality of life)을 개선하기 위한 통상적 지침에서와 같이, 예를 들어 2년 이상 동안 투여된다.

초기 결과는 현재 유효 치료 기간 동안 재발성 음부포진(genital herpes)의 효과적인 억제에 약 200mg 내지 약 1000mg의 1회 1일 투여량으로 발라시클로비어를 사용할 수 있다는 것을 지적한다. 가장 적당한 1일 투여량은 250mg, 500mg 또는 1000mg이다. 예를 들어, 500mg의 발리시클로비어 투여량은 과립 1g으로 제공될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "치료" 및 "치료하는"과 같은 파생어는 치료 및 예방 둘 다를 포함한다.

본 발명의 추가적 양태는 발라시클로비어 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 활성 성분으로서 포함하는 약물 코팅 층으로 담체 비드를 코팅하고, 추가로 차단 코팅층 및 경우에 따라 종결 블렌드로 코팅하는 것을 포함하는 과립 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 담체 비드를 발라시클로비어 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 약물 코팅 층으로 코팅하고, 차단 코팅 층으로 추가로 코팅하는 것을 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 약학 제형의 제조 방법을 제공한다. 상기 약학 제형의 제조 방법에서, 약물 코팅 층은 바람직하게는 수성 용매를 사용하여 담체 비드에 도포된다.

발라시클로비어를 제조하는 방법은 유럽특허 제0308065호에 개시되어 있다. 발라시클로비어 염산염(무수 결정 형태)은 WO 96/22082(그 내용은 본 명세서에 참고로 인용함)에서 기술하고 있는 바와 같이 만들 수 있다.

담체 비드는 에탄올 또는 이소프로필 알코올(IPA)과 같은 유기 용매 또는 수용액을 사용하여 과립화하여 비드로 만들 수 있다. 담체 비드는 수용액을 이용하여 과립화하는 것이 바람직하며, 수용액이 물인 경우가 더 바람직하다. 셀루피아 구형(round) 비드는 미정질 셀룰로오스 분말의 과립(물로 과립화됨(Asahi Chemical Industry 제품))이다. 과립화는 당업계의 숙련자에게 공지된 적합한 과립화기를 사용하여 행한다. 생성 과립은 체를 통과시켜 입도를 선택한다. 평균 입도 300 내지 500㎛의 담체 비드가 바람직하며, 평균 입도 400㎛ 직경이 더 바람직하다.

약학적으로 허용가능한 물질 층을 에탄올 또는 IPA를 용매로서 하는 비수성계 또는 별법으로는 수성계(예; 정제수)를 사용하여 담체 비드에 도포할 수 있다. 상기 수성계는 공정이 더 안전하고 비용이 덜 드는 이점을 제공한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 특징은 용매로서 물을 사용하여 활성 성분 층을 형성시키는 것이다. 사용된 물은 정제수(일본 약전의 표준에 따라 정제됨)가 바람직하다.

약물 코팅 층은 우선 용매(예; 정제수)를 적합하게는 65℃로 가열하고, 활성 성분 및 결합제를 상기 용매에 용해시켜 제조할 수 있다. 이어서, 이 용액을 실온으로 냉각하고 여과한다. 얻어진 수성 현탁액(활성 성분 및 결합제)을 담체 비드에 분무하고 코팅된 담체 비드를 회전 유동층 과립화기(rotated fluid bed granulator)에서 건조시킨다.

차단 코팅 층은 중합체, 윤활제 및 결합제/분해 촉진제 및 용매(예; 정제수)를 혼합하여 현탁액을 생성하고 이 현탁액을 여과시켜 제조할 수 있다. 상기 차단 코팅 현탁액을 약물 코팅된 비드에 분무하여 코팅된 담체 비드를 회전 유동층 과립화기에서 건조시킨다.

건조된 과립을 체로 걸러 적당한 입도 요구조건을 충족시킴을 확실히 한다. 최종 처리된 과립에 대한 입도 범위는 355 내지 850㎛가 바람직하다. 최종 처리된 과립의 평균 입도는 800㎛가 더 바람직하다.

마지막으로, 과립은 당업계의 숙련자에게 공지된 적합한 블렌더에서 윤활제와 함께 블렌딩된다.

생성 과립은 직접 섭취하거나 경구 투여를 위한 약학 조성물에 혼입시킬 수 있다. 과립은 물약(drench)을 만들기 위해 불활성 액상 비히클에 투여되거나, 물 또는 유성 기재와의 현탁액으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 과립은 시럽으로 투여될 수 있다. 상기 과립은 직접 섭취하는 것이 바람직하다.

제형을 밀폐되는 용기안에 도입할 수 있다. 상기 용기는 밀봉될 수 있다. 이것은 단일투여 또는 다중투여 용기일 수 있다. 용기는 병, 단지, 백 또는 봉지일 수 있다. 봉지, 특히 호일 봉지(foil-foil blisters)는 단일투여 포장으로 특 히 적합하다. 병, 특히 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병은 다중투여 포장으로 특히 적합하다.

하기 실시예들은 본 발명의 양태를 예시하지만 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어선 않된다.

실시예 1

공정	성분	양(%)
약물 코팅	담체 비드: 셀룰로오스(셀루피아 CP305) 발라시클로비어 HCl (유리염기로서) 결합제: 폴리비닐피롤리돈 (PVP K30)	30.6 55.6 (50.0) 4.2
차단 코팅	중합체: 메타크릴산 공중합체 (Eudragit NE30D) 윤활제: 활석 결합제/분해 촉진제: 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC-L)	4.11 (고체로서) 4.11 0.89
종결 블렌드	윤활제: 활석 에어로실	0.25 0.25
총계		100

1) 약물 코팅

정제수를 65℃로 가열하고 PVP K30 및 발라시클로비어 HCl을 물에 가하고 자켓 히터를 갖춘 스테인레스 혼합 탱크에서 용해시켰다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 수성 현탁액을 여과하고 셀루피아 CP305에 분무하고, 회전 유동층 과립화기에서 건조시켰다.

2) 차단 코팅

HPC-L을 정제수에 용해시키고 활성 및 Eudragit NE30D를 용액에 가하고, 스 테인레스 혼합 탱크에서 분산시켰다. 이 코팅 현탁액을 여과하고 약물 코팅된 비드에 분무하고 동일한 기계에서 건조시켰다.

3) 종결 블렌드

차단 코팅된 비드, 활석 및 에어로실을 V자형 블렌드에서 블렌딩하였다.

4) 포장

얻어진 최종 과립(비드)을 병, 단지, 백 또는 봉지에 충전시켰다.

외양: 백색 구형 과립

하기 도식 1은 Eudragit NE30D를 포함하는 차단 코팅 층이 도포된 발라시클로비어 HCl을 포함하는 약물 코팅 층으로 코팅된 셀루피아 CP305의 담체 비드 제조를 보여준다.

<도식 1>

실시예 2

담체 비드	수크로오스	농파레일 #32-42 농파레일 #20-40 농파레일 #20-24	20-40%
	락토오스	락토오스 #50 락토오스 #30-50
	미정질 셀룰로오스	셀루피아 CP203
약물 코팅 층 중의 결합제	셀룰로오스 화합물	HPC-L	1-30%
	전분	옥수수 전분
	포비돈(PVP)	PVP K90
차단 코팅 층 중의 중합체	Eudragit	L100 L30D55 RS30D	1-25%
차단 코팅 층 중의 중합체	셀룰로오스 화합물	에틸 셀룰로오스	1-25%
차단 코팅 층 중의 결합제/분해 촉진제	셀룰로오스 화합물	HPMC	0.5-10%
차단 코팅 층 중의 결합제/분해 촉진제	기타	PEG 6000 폴르소르베이트 80 트리아세틴 이산화티타늄 SLS TEC	0.5-10%

1) 약물 코팅

별법으로는, 담체 비드로서, 농파레일(#32-32, #20-40, #20-24), 락토오스(#50, #30-50) 또는 셀루피아 CP203를 사용할 수 있다. 이러한 성분들의 양은 총 제형의 중량을 기준으로 20 내지 40 중량%이다. HPC-L, 옥수수 전분 또는 PVP K90은 결합제로서 사용할 수 있으며 그 양은 총 제형의 중량을 기준으로 1 내지 30 중량%이다.

2) 차단 코팅

별법으로는, 차단 코팅 중합체로서, Eudragit(L100, L30D55, RS30D) 또는 에틸 셀룰로오스를 사용할 수 있다. 이러한 성분들의 양은 총 제형의 중량을 기준으로 1 내지 30 중량%, 예를 들어 1 내지 25 중량%이다. 기타 결합제/분해 촉진제(HPMC, 폴리에틸렌글리콜 6000(PEG 6000), 폴리소르베이트 80, 트리아세틴, 이산화티타늄, 라우릴 황산나트륨(SLS) 또는 트리에틸 시트레이트(TEC))를 사용할 수 있으며, 그 양은 총 제형의 중량을 기준으로 0.1 내지 20 중량%, 예를 들면, 0.5 내지 10 중량%이다.

본 명세서 및 하기 청구범위 전체를 통하여, 그 내용이 달리 요구하지 않는다면, 단어 '포함하다' 및 '포함한다' 및 '포함하는'과 같은 파생어들은 언급된 전체를 포함하거나 전체의 단계 또는 군을 포함하는 것을 의미하는 것이지, 임의의 다른 전체를 배제하거나 전체 또는 단계들의 단계 또는 군을 배제하는 것이 아니라는 것을 이해하여야 한다.

이러한 기재 및 청구항이 일부분을 형성하는 본원은 임의의 후속 출원에 대하여 선행기술로서의 근거로서 이용될 수 있다. 그러한 후속 출원의 청구항들은 하기 특징들의 임의의 신규 특징 또는 조합에 관한 것일 수 있다. 이것은 생성물, 조성물, 공정 또는 용도 청구항의 형태를 취할 수 있으며, 하기 청구항들 중 하나 이상을 예의 형식으로 제한없이 포함할 수 있다.

Claims

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1층 이상이 발라시클로비어 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 활성 성분으로서 포함하는 약물 코팅 층인, 1층 이상의 약학적으로 허용가능한 물질로 코팅된 담체 비드(bead); 및

차단 코팅 층

을 포함하고, 이때 상기 "약학적으로 허용가능한 유도체"가 수용자에게 투여시 발라시클로비어 또는 그의 항바이러스 활성 대사산물 또는 잔류물을 (직접 또는 간접으로) 제공할 수 있는 발라시클로비어의 약학적으로 허용가능한 임의의 염을 의미하는 것인 약학 제형.
제17항에 있어서, 코팅된 담체 비드가 과립이고, 이때

(i) 1700㎛를 초과하는 입도를 갖는 과립이 없으며,

(ii) 과립의 5 중량% 이하는 1400㎛보다 큰 입도를 가지고,

(iii) 과립의 15 중량% 이하는 355㎛보다 작은 입도를 갖는 것인 약학 제형.
제18항에 있어서, 과립의 5 중량% 이하가 355㎛보다 작은 입도를 갖는 것인 약학 제형.
제18항에 있어서,

(i) 1700㎛를 초과하는 입도를 갖는 과립이 없고,

(ii) 과립의 95 중량% 이상은 355㎛ 내지 1400㎛의 입도를 가지며,

(iii) 과립의 0.5 중량% 이하는 355㎛보다 작은 입도를 갖는 것인 약학 제형.
제20항에 있어서, 최종 과립의 입도 범위가 355㎛ 내지 850㎛인 약학 제형.
제18항에 있어서, 담체 비드가 300㎛ 내지 500㎛의 평균 입도를 갖는 것인 약학 제형.
제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 차단 코팅 층이 중합체, 윤활제로서 작용하는 성분, 및 결합제/분해 촉진제로서 작용하는 성분을 포함하는 것인 약학 제형.
제23항에 있어서, 중합체가 메타크릴산 공중합체, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 에틸 셀룰로오스(EC), 카르복시 메틸 에틸 셀룰로오스(CMEC), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 히드록시 에틸 셀룰로오스(HEC), 왁스, 젤라틴 및 셀락(shellac)을 포함하는 것인 약학 제형.
제24항에 있어서, 중합체가 메타크릴산 공중합체를 포함하는 것인 약학 제형.
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제23항에 있어서, 중합체가 총 제형의 중량을 기준으로 1 내지 30 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 제형.
제24항에 있어서, 중합체가 총 제형의 중량을 기준으로 1 내지 30 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 제형.
제25항에 있어서, 중합체가 총 제형의 중량을 기준으로 1 내지 30 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 제형.
제28항에 있어서, 중합체가 총 제형의 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 제형.
제23항에 있어서, 윤활제가 총 제형의 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 제형.
제29항에 있어서, 윤활제가 총 제형의 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 제형.
제23항에 있어서, 결합제/분해 촉진제가 히드록시 프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 전분, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 폴리에틸렌 글리콜 6000(PEG 6000), 폴리소르베이트 80, 트리아세틴, 이산화티탄 또는 라우릴 황산나트륨을 포함하는 것인 약학 제형.
제24항에 있어서, 결합제/분해 촉진제가 히드록시 프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 전분, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 폴리에틸렌 글리콜 6000(PEG 6000), 폴리소르베이트 80, 트리아세틴, 이산화티탄 또는 라우릴 황산나트륨을 포함하는 것인 약학 제형.
제34항에 있어서, 결합제/분해 촉진제가 히드록시 프로필 셀룰로오스인 약학 제형.
제23항에 있어서, 결합제/분해 촉진제가 총 제형의 중량을 기준으로 0.1 내지 20 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 제형.
제34항에 있어서, 결합제/분해 촉진제가 총 제형의 중량을 기준으로 0.1 내지 20 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 제형.
제37항에 있어서, 결합제/분해 촉진제가 총 제형의 중량을 기준으로 0.1 내지 5 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 제형.
삭제
제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 1 내지 90 중량%의 발라시클로비어 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 약학 제형.
제41항에 있어서, 25 내지 75 중량%의 발라시클로비어 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 약학 제형.
제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 발라시클로비어 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체가 발라시클로비어 또는 적절한 산으로부터 유래된 발라시클로비어의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염인 약학 제형.
제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 담체 비드가 셀룰로오스, 락토오스, 전분 또는 농-파레일(non-pareil)(이때, 농-파레일은 수크로오스로 제조된 담체 비드이다)을 포함하는 것인 약학 제형.
제44항에 있어서, 담체 비드가 셀룰로오스를 포함하는 것인 약학 제형.
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제45항에 있어서, 담체 비드가 미정질 셀룰로오스를 포함하는 것인 약학 제형.
제44항에 있어서, 담체 비드가 총 제형의 중량을 기준으로 1 내지 50 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 제형.
제45항에 있어서, 담체 비드가 총 제형의 중량을 기준으로 1 내지 50 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 제형.
제49항에 있어서, 담체 비드가 총 제형의 중량을 기준으로 20 내지 50 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 제형.
제49항에 있어서, 담체 비드가 총 제형의 중량을 기준으로 20 내지 40 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 제형.
제44항에 있어서, 담체 비드가 300㎛ 내지 500㎛의 평균 입도를 갖는 것인 약학 제형.
삭제
제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 코팅 층이 결합제로서 작용하는 성분을 추가로 포함하는 것인 약학 제형.
제55항에 있어서, 결합제가 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 전분 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함하는 것인 약학 제형.
제56항에 있어서, 결합제가 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함하는 것인 약학 제형.
제57항에 있어서, 결합제가 폴리비닐피롤리돈 등급 K30(PVP K30)을 포함하는 것인 약학 제형.
제55항에 있어서, 결합제가 총 제형의 중량을 기준으로 1 내지 30 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 제형.
제56항에 있어서, 결합제가 총 제형의 중량을 기준으로 1 내지 30 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 제형.
제59항에 있어서, 결합제가 총 제형의 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%의 양으로 존재하는 것인 약학 제형.
제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 종결 블렌드(terminal blend)를 추가로 포함하는 약학 제형.
제62항에 있어서, 종결 블렌드가 활석, 에어로실(aerosil), 카올린, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산으로부터 선택된 하나 이상의 윤활제를 포함하는 것인 약학 제형.
제62항에 있어서, 종결 블렌드가 총 제형의 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%를 차지하는 것인 약학 제형.
제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,

(a) 총 제형의 중량을 기준으로 담체 비드 1 내지 50 중량%;

(b) 총 제형의 중량을 기준으로, 발라시클로비어 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 1 내지 90 중량% 및 결합제로서 작용하는 성분 1 내지 30 중량%를 포함하는 약물 코팅 층;

(c) 총 제형의 중량을 기준으로, 중합체 1 내지 30 중량%, 윤활제로서 작용하는 성분 1 내지 30 중량% 및 결합제/분해 촉진제로서 작용하는 성분 0.1 내지 20 중량%를 포함하는 차단 코팅 층; 및

(d) 총 제형의 중량을 기준으로 윤활제로서 작용하는 성분 0.1 내지 20 중량%를 포함하는 종결 블렌드

를 포함하는 약학 제형.
제65항에 있어서,

(a) 총 제형의 중량을 기준으로 담체 비드 20 내지 40 중량%;

(b) 총 제형의 중량을 기준으로, 발라시클로비어 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 25 내지 75 중량% 및 결합제로서 작용하는 성분 1 내지 10 중량%를 포함하는 약물 코팅 층;

(c) 총 제형의 중량을 기준으로, 중합체 1 내지 10 중량%, 윤활제로서 작용하는 성분 1 내지 10 중량% 및 결합제/분해 촉진제로서 작용하는 성분 0.1 내지 5 중량%를 포함하는 차단 코팅 층; 및

(d) 총 제형의 중량을 기준으로 윤활제로서 작용하는 성분 0.1 내지 10 중량%를 포함하는 종결 블렌드

를 포함하는 약학 제형.
제66항에 있어서,

(a) 총 제형의 중량을 기준으로 셀룰로오스 담체 비드 약 30.6 중량%;

(b) 총 제형의 중량을 기준으로, 발라시클로비어 염산염 약 55.6 중량% 및 결합제로서 폴리비닐피롤리돈 약 4.2 중량%를 포함하는 약물 코팅 층;

(c) 총 제형의 중량을 기준으로, 메타크릴산 공중합체 약 4.11 중량%, 윤활제로서 활석 약 4.11 중량% 및 결합제/분해 촉진제로서 히드록시 프로필 셀룰로오스 약 0.89 중량%를 포함하는 차단 코팅 층; 및

(d) 총 제형의 중량을 기준으로, 활석 약 0.25 중량% 및 윤활제로 작용하는 에어로실 0.25 중량%를 포함하는 종결 블렌드

를 포함하는 약학 제형.
제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 제형.
제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 감염증의 치료를 위한 약학 제형.
제69항에 있어서, 바이러스 감염증이 헤르페스 바이러스과에 속하는 바이러스에 의해 유발된 것인 약학 제형.
담체 비드를 발라시클로비어 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 약물 코팅 층으로 코팅하고, 차단 코팅 층으로 추가로 코팅하는 것을 포함하며, 이때 상기 "약학적으로 허용가능한 유도체"가 수용자에게 투여시 발라시클로비어 또는 그의 항바이러스 활성 대사산물 또는 잔류물을 (직접 또는 간접으로) 제공할 수 있는 발라시클로비어의 약학적으로 허용가능한 임의의 염을 의미하는 것인, 제17항에 따른 약학 제형의 제조 방법.
제71항에 있어서, 1층 이상의 약학적으로 허용가능한 물질이 에탄올 또는 이소프로필 알코올(IPA)을 용매로 하는 비수성계 또는 별법으로는 수성계를 사용하여 담체 비드에 도포되는 것인 방법.
제71항에 있어서, 약물 코팅 층이 수성 용매를 사용하여 담체 비드에 도포되는 것인 방법.
제73항에 있어서, 용매로서 물을 사용하여 발라시클로비어 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 층을 형성하는 것인 방법.
제71항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서,

(a) 먼저 용매를 가열하여 발라시클로비어 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 및 결합제를 상기 용매에 용해시키는 단계;

(b) 이어서 상기 용액을 실온으로 냉각시키고 여과하는 단계;

(c) 수득된 수성 현탁액(발라시클로비어 또는 그의 유도체, 및 결합제)을 담체 비드에 분무하는 단계; 및

(d) 상기 코팅된 담체 비드를 회전 유동층 과립화기에서 건조시키는 단계

에 의해 약물 코팅 층을 제조하는 것인 방법.
제71항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서,

(a) 중합체, 윤활제, 결합제/분해 촉진제 및 용매를 혼합하여 현탁액을 생성하고 이 현탁액을 여과하는 단계;

(b) 상기 차단 코팅 현탁액을 약물-코팅된 비드에 분무하는 단계; 및

(c) 코팅된 담체 비드를 회전 유동층 과립화기에서 건조시키는 단계

에 의해 차단 코팅 층을 제조하는 것인 방법.
제76항에 있어서, 차단 코팅 층을 (a) 중합체, 윤활제, 결합제/분해 촉진제, 및 용매로서의 정제수를 혼합하여 현탁액을 생성하고 이 현탁액을 여과하는 단계에 의해 제조하는 것인 방법.
제71항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 차단 코팅 층이 중합체, 윤활제로서 작용하는 성분, 및 결합제/분해 촉진제로서 작용하는 성분을 포함하는 것이고, 상기 중합체가 메타크릴산 공중합체를 포함하는 것인 방법.
제71항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 담체 비드가 셀룰로오스를 포함하는 것인 방법.
제71항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 입도가 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 것인 방법.
제71항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 종결 블렌드로 코팅하는 것을 추가로 포함하는 방법.