JP2004529880A

JP2004529880A - 抗ウイルス剤としての使用方法

Info

Publication number: JP2004529880A
Application number: JP2002565595A
Authority: JP
Inventors: ダグラス・ウェイン・バロー; ジョゼフ・マシュー・コラシノ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2001-02-16
Filing date: 2002-02-04
Publication date: 2004-09-30
Also published as: MXPA03007268A; CN1491111A; BR0207124A; WO2002066037A3; US20040067965A1; WO2002066037A8; WO2002066037A2; EP1377296A2; CA2432929A1

Abstract

本発明は、有効量のＡＬＩＭＴＡをヒトに投与することを含んでなる、その処置を必要とするヒトにおけるＨＣＭＶを処置する方法を提供する。

Description

【背景技術】
【０００１】
ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）は、普通、一般の人の約５０％に見られるヘルペスウイルスである。ＨＩＶを有する人の約９０％は、ＨＣＭＶを持っている。一般の人では、このウイルスは、通常、最初の感染後も身体の組織に潜伏する。しかし、このウイルスは、口、尿および生殖管に入り込み、他の人の感染源となり得る。何らかの原因で免疫系の抵抗力が弱くなると、ＨＣＭＶへの感染によって二次的なより重篤な感染が引き起こされることがある。
【０００２】
病状は、主としてその人の年齢やその人の免疫系がどの程度強いかに依存する。健康な赤ん坊が子宮内でＨＣＭＶに感染することもある。垂直感染によってＨＣＭＶを有する感染者の大体５％に深刻な出生異常が生じる。これらには、脳損傷、成長障害、失明および他の異常が挙げられる。この問題は、普通、母親が妊娠中に初めてＨＣＭＶに感染した場合に起こる。幼児期にＨＣＭＶに感染した場合、普通、症状は全く認められない。これは、ＨＣＭＶ感染の最も一般的な形態であると考えられる。
【０００３】
１０代および若年成人期には、ＨＣＭＶによる感染によって感染性単核球症、即ち「モノ（mono）」、の症状と似た症候群を引き起こすことがある。ここで、症状としては、のどの痛み、倦怠感、発熱および腺の腫れが挙げられ、数週間またはさらには数ヶ月続く。通常、治療をしなくても完治する。
【０００４】
一般的な成人では、ＨＣＭＶは休止した状態であるが、冠動脈疾患の進行と関連し得る。ＨＣＭＶ感染は、動脈性プラークやアテローム性動脈硬化症の進行に関連し得る。
【０００５】
ＨＣＭＶは、免疫系が弱まっている人に深刻な問題を引き起こし得る。これは、ＡＩＤＳを有する人または免疫抑制治療を受けている患者において最も一般的な問題である。ＨＣＭＶは、ＨＩＶ陽性患者の７５〜１００％に感染する。ＨＣＭＶに関わる最も一般的な合併症としては、脈絡網膜炎；肝炎、食道炎、大腸炎、胃炎および膵炎を含む消化管感染；脳炎および多発性神経根炎を含む神経が関係するもの；肺が関係するもの;および精巣上体炎が挙げられる。
【０００６】
広範に広がった癌を有する人または臓器または骨髄の移植を受けた人は、通常、影響を受ける。感染は、ＨＣＭＶへの初回の暴露に起因するものか、ＨＣＭＶの再活性化の結果であり得る。移植患者および癌患者においては、ＨＣＭＶは通常、肺炎または下痢を引き起こす胃腸感染症を引き起こし、死をもたらすこともある。さらに、ＨＣＭＶは、この臓器移植患者における慢性の同種移植片機能不全の進行を助長する。肺移植のレシピエントにおけるＨＣＭＶ疾患と閉塞性細気管支炎の進行との関係は、十分に解明されている。さらに、ＨＣＭＶは、同種移植片傷害につながり得る多くの危険因子の１つである。同種移植片への直接的なウイルスの侵入は、肝臓または腎臓移植患者においてＨＣＭＶ肝炎を引き起こし得る。ＨＣＭＶによって生じる直接的な症状に加えて、このウイルスによる感染によって、ニューモシスティス・カリニ肺炎やEpstein-Barrウイルス関連の移植後リンパ増殖性疾患等の、真菌性の感染や他の日和見感染に対する危険性が増加し得る。
【０００７】
大部分の人々は成人する頃までにＨＣＭＶに感染している。輸血または臓器移植を受けた人は、ＨＣＭＶ感染の危険がある。さらに、免疫系が弱い人および未出生児は、重篤な疾患に対する危険がある。
【０００８】
免疫系が弱い人における活性なＨＣＭＶの処置は、ガンシクロビル、ホスカルネットおよびシドフォビル等の抗ウイルス剤によって行う。これらの薬剤には、ガンシクロビルについては顆粒球減少や貧血；ホスカルネットについては腎毒性、神経毒性、および電解質平衡異常；およびシドフォビルについては腎毒性、神経毒性および脱毛を誘発するという副作用がある。最近、トムデックス（Tomudex）（登録商標）が、ＨＣＭＶに対する活性な薬剤であることが分かった。トムデックス（登録商標）には、発疹、下痢、骨髄による血液細胞の産生減少、発熱、吐き気と嘔吐および食欲の喪失等の副作用がある。数多くの治療法があるにもかかわらず、ＨＣＭＶは免疫抑制の患者の罹患率と死亡率の大きな原因である。
【０００９】
ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジンベースの抗葉酸剤は、癌の治療における化学療法剤として長年使用されてきた。そのようなピロロ［２,３−ｄ］ピリミジンベースの抗葉酸剤は知られている（例えば、本明細書の一部を構成する、米国特許第４,９９７,８３８号；同第５,１０６,９７４号；同第５,９３９,４２０号および同第５,８７７,１７８号を参照）。ＡＬＩＭＴＡとしても知られている、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−３,４−ジヒドロ−４−オキソ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸二ナトリウムはそのような化合物の１つである。ＡＬＩＭＴＡは、現在、種々様々な充実性腫瘍を呈している患者において、抗癌治療に使用するための臨床試験中である。大規模な研究および評価によって、ＡＬＩＭＴＡは、チミジル酸合成酵素、ジヒドロ葉酸レダクターゼおよびグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ等のいくつかの葉酸を必要とする酵素の強力なインヒビターであることが分かった。
【００１０】
驚くべきことにそして予想外にも、我々は、ＡＬＩＭＴＡが抗サイトメガロウイルス剤として有用であることを見出した。
【００１１】
本発明は、ヒトに有効量のＡＬＩＭＴＡを投与することを含んでなる、そのような処置を必要とするヒトにおいてＨＣＭＶを処置する方法を提供する。
【００１２】
本発明はさらに、ＨＣＭＶの処置のための医薬の製造のためのＡＬＩＭＴＡの使用を提供する。
【００１３】
さらに、本発明は、ＨＣＭＶに対する治療を受けている患者に販売するためのまたはその販売において使用するための治療用包装体であって、単位用量の１またはそれ以上の定期的投与がＨＣＭＶの処置に有効であるようなＡＬＩＭＴＡの量を各単位用量中に含有する１またはそれ以上の単位用量を含んでなり、ＡＬＩＭＴＡがＨＣＭＶを有する患者の処置のためのものであることを表示したラベルをさらに入れたまたは含んでなる仕上げを施された製薬的な容器を含んでなる治療用包装体を意図する。
【００１４】
さらに、本発明は、包装材および該包装材内に入れられたＡＬＩＭＴＡを含んでなる製品であって、ＡＬＩＭＴＡがＨＣＭＶの処置に治療上有効であり、該包装材がＡＬＩＭＴＡがＨＣＭＶの処置に使用できることを表示したラベルを含んでなる製品を意図する。
【００１５】
ＡＬＩＭＴＡ、即ちＮ−[４−[２−（２−アミノ−４,７−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]−ピリミジン−５−イル）エチル]ベンゾイル]−Ｌ−グルタミン酸二ナトリウムは、式Ｉ：
【化１】

で示される。
【００１６】
式Ｉの化合物は、対応する４（３Ｈ）−オキソ化合物の互変異性体との平衡状態で存在し得る。説明のため、ピロロピリミジン環系についての平衡およびその番号付けを以下に示す。
【化２】

【００１７】
便宜上、４(３Ｈ）−オキソ型を式Ｉで示し、対応する命名法を本明細書において用いる。しかし、そのような表示は対応する互変異性体の４−ヒドロキシ型を含むことは理解される。
【００１８】
ＡＬＩＭＴＡは米国特許第５，３４４，９３２号において初めて教示され、その教示は本明細書の一部を構成する。
【００１９】
本発明の方法において、「処置する」または「処置すること」はその通常の意味を有し、ＨＣＭＶの進行を阻止すること、予防すること、軽減すること、改善すること、食い止めること、抑制すること、遅らせることまたは逆戻りさせること、またはＨＣＭＶの重篤度を減じることが含まれる。
【００２０】
本発明の方法において、「ＨＣＭＶ」なる語は、ヒトサイトメガロウイルスを意味する。ヒトサイトメガロウイルスは、好酸球封入体の細胞増殖および形成を引き起こすヘルペスウイルスである。
【００２１】
本発明の方法において、「有効量」なる語は、意図した結果をもたらすことが可能な化合物または薬物の量を意味する。例えば、ＨＣＭＶの処置の一環として投与されるＡＬＩＭＴＡの有効量は、ＨＣＭＶの進行を阻止する、予防する、軽減する、改善する、食い止める、抑制する、遅らせるまたは逆戻りさせる、またはＨＣＭＶの重篤度を減じるのに必要な量である。
【００２２】
本発明は、さらに、製薬的な担体とともに活性成分としてＡＬＩＭＴＡを含有する医薬製剤を用いる方法を包含する。当業者はそのような製剤、およびその製造について知っている。例えば、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES,（第16版、1980）参照。
【００２３】
本製剤は、好ましくは、各用量が、約０.１〜約１００ｍｇ、より一般的には約１０〜約３０ｍｇの活性成分をを含有する、単位投与剤型に製剤化する。「単位投与剤型」なる語は、ヒトの患者に対する単位の用量として適当な物理的に分離した単位を意味し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された予め決定した量の活性物質を、適当な製薬的賦形剤とともに含有する。
【００２４】
ＡＬＩＭＴＡは、広い投与量範囲で有効である。例えば、１日の用量は、約０.５〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。但し、実際に投与するＡＬＩＭＴＡの量は、処置する状態、選択された投与経路、個々の患者の年齢、体重および反応および患者の症状の重篤度を含む、関係する状況に照らして医師が決定するので、上記の投与量範囲は、本発明の範囲を何ら限定するものではない。場合によっては、前記の範囲の下限よりも低い投与量レベルが適当量よりも多いかも知れないし、場合によってはもっと多い量の用量でも有害な副作用をなんら引き起こすことなく用いることができるかもしれない。但し、そのような多い投与量は、予めいくつかの小さな用量に分割し１日にわたって投与する。
【００２５】
ＡＬＩＭＴＡは、製薬的に許容し得る担体または賦形剤と組み合わせて、医薬組成物の形態で投与することができ、その担体または賦形剤の割合および性質は、選択した担体および/または賦形剤におけるその化合物の溶解度および化学的特性、選択した投与経路、および標準的な薬務によって決定される。
【００２６】
医薬組成物は、製薬分野で周知の方法で製造する。例えば、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES,（第１６版、1980）参照。担体または賦形剤は、固体、半固体または液体の物質であってよく、活性成分のビークルまたは媒質として供する。適当な担体または賦形剤は当分野で周知である。医薬組成物は、経口、吸入、非経口または局所的使用に適合させることができ、錠剤、カプセル、エアゾール、吸入剤、坐剤、溶液剤、懸濁液などの形態で患者に投与することができる。
【００２７】
以下の製剤例は、単に説明であって本発明の範囲の限定を何ら意図するものではない。「活性成分」はＡＬＩＭＴＡを意味する。
【００２８】
製剤例１
活性成分４％（溶液全体）
Ｌ−システイン０．０３％(溶液全体）
製薬的に許容し得る賦形剤水
【００２９】
溶液のｐＨを水酸化ナトリウムを用いて８．５に調製した。ｐＨを調製した溶液を光から保護した。この溶液を窒素で２０分間パージした後、濾過滅菌した。この製剤を、予め洗浄した、脱ピロゲン化したバイアルに分注した後、予め洗浄、消毒したテフロンコーティングを施した栓で栓をした。クリンパー（crimper）を用いてキャップを取り付けた。滅菌濾過および分注の工程は、窒素アイソレーターを用いて行った（５％ｖ／ｖ酸素）。
【００３０】
有用性試験法
抗サイトメガロウイルスとしてのＡＬＩＭＴＡの予想外の活性は、ヒト包皮または胎児肺細胞において行う試験によって証明することができる。この試験に必要な材料はすべて商業的に入手可能である。記載した試験方法は、文献において詳細に説明されている。例えば、Colacino, JM and Lopez C., 1983, "Efficacy and selectivity of some nucleoside analogs as anti-human cytomegalovirus agents." Antimicrob. Agents Chemother. 24:505-508; Colacino, JM and Lopez C., 1985, "Antiviral activity of 2'-deoxy-2'-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl-5-iodocytosine against human cytomegalovirus in human skin fibroblasts." Antimicrob. Agents Chemother. 28:252-258; and Mauldin, SC, Paget CJ Jr., Jones CD, Colacino JM, Baxter AJ, Staschke KA, Johansson NG, and Vrang L., 1998, "Synthesis and antiviral activity of prodrugs of the nucleoside 1-[2',3'-dideoxy-3'-C-(hydroxymethyl)-beta-D-erythropentofuranosyl] cytosine." Bioorg. Med. Chem. 6:577-585を参照。
【００３１】
ＡＬＩＭＴＡは、当分野で周知の方法によって製造した。例えば、C.J. Barnett, et al., 1999, "A Practical Synthesis of Multitargeted Antifolate LY231514." Org. Process Res. and Dev., 3, 184-188を参照。そして、リン酸緩衝化生理食塩水中でＡＬＩＭＴＡの懸濁液原液を調製した後、適宜希釈する。
【００３２】
培養細胞
ヒトにおけるＨＣＭＶの処置とよく相関する、ＨＣＭＶに対する種々クラスの薬剤の活性を検出するための一般に認められている手順は、培養細胞中でのウイルス複製の阻害、およびＡＬＩＭＴＡの存在下でのウイルス複製とＡＬＩＭＴＡ非存在下でのウイルス複製との比較である。
【００３３】
ヒト線維芽細胞、包皮または肺細胞をヒトサイトメガロウイルスに感染させる。この細胞を、ＡＬＩＭＴＡを含まないまたは増加した濃度で含有する標準的な細胞培養培地を用いて培養する。一定期間の後、処置なしの対照感染培養細胞において観察されるプラーク数を、処置ありの感染培養細胞において観察されるプラーク数と比較する。さらに、処置なしの対照感染培養細胞において産生したウイルスの収量を、処置ありの培養細胞において産生したウイルスの収量と比較する。
【００３４】
ウイルス複製の阻害百分率を計算し、ウイルス複製を５０％（ＩＣ５０）および９０％（ＩＣ９０）阻害するのに必要な分子の濃度を直線回帰分析によって計算することができる。細胞傷害性でない濃度での５０以上の阻害百分率は、選択的な抗ウイルス活性を意味し、その薬剤がＨＣＭＶによって引き起こされる感染の処置に有用であることを示す。ＡＬＩＭＴＡは、０．２９μＭ（ＩＣ５０）の濃度で５０％を越える阻害を示し、＞１００μＭ（ＴＣ５０）の濃度で細胞複製を５０％阻害し、選択性指数(ＴＣ５０／ＩＣ５０）は＞３４４．８であった。
【００３５】
結果：
【表１】

ＩＣ５０＝ＭＲＣ−５細胞におけるＨＣＭＶＡＤ１６９株が誘発したプラーク形成の５０％阻害濃度
ＴＣ５０＝PromegaのCell Titer 96 Aqueous One 溶液を用いてＭＲＣ−５細胞において測定された５０％細胞傷害濃度
ＴＩ（治療指数）＝ＴＣ５０／ＩＣ５０

Claims

有効量のＡＬＩＭＴＡをヒトに投与することを含んでなる、その処置を必要とするヒトにおけるＨＣＭＶを処置する方法。
ＨＣＭＶの処置のための医薬の製造のためのＡＬＩＭＴＡの使用。
ＨＣＭＶに対する治療を受けている患者に販売するためのまたはその販売において使用するための治療用包装体であって、単位用量の１またはそれ以上の定期的投与がＨＣＭＶの処置に有効であるようなＡＬＩＭＴＡの量を各単位用量中に含有する１またはそれ以上の単位用量を含んでなり、ＡＬＩＭＴＡがＨＣＭＶを有する患者の処置のためのものであることを表示したラベルをさらに入れたまたは含んでなる仕上げを施された製薬的な容器を含んでなる治療用包装体。
包装材および該包装材内に入れられたＡＬＩＭＴＡを含んでなる製品であって、ＡＬＩＭＴＡがＨＣＭＶの処置に治療上有効であり、該包装材が、ＡＬＩＭＴＡがＨＣＭＶの処置に使用できることを表示したラベルを含んでなる製品。