CN1491111A - 抗病毒方法的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种在需要治疗的人中治疗HCMV的方法,该方法包括给所述人施用有效量的ALIMTA。
Description
人巨细胞病毒(HCMV)是常见于大约50%的一般人群中的疱疹病毒。大约90%具有HIV的人携带HCMV。在所述一般人群中,所述病毒在初次感染之后,在人体的组织中保持潜伏状态。不过,所述病毒可以通过口腔、尿液和生殖道中排出,作为感染其他人的传染源。如果免疫系统因为任何原因而受到损害的话,HCMV感染会导致更严重的二次感染。
症状主要取决于所述受感染人的年龄及其免疫系统的强健程度。HCMV可以感染子宫中的健康婴儿。大约5%的通过垂直传播获得HCMV的新生儿,具有严重的先天缺陷。所述缺陷可以包括脑损伤、生长缺陷、眼盲和其他缺陷。这种问题通常出现在母亲怀孕期间首次受到HCMV感染的场合。当HCMV在婴幼儿期导致感染时,它通常不会导致出现任何症状。这被认为是HCMV感染的最常见的形式。
在少年和青年阶段,HCMV感染可能导致类似于传染性单核细胞增多症“mono”的症状。其中所述症状包括咽喉痛、疲劳、发烧、和腺体肿胀,并且可能持续数周或数月。通常,在不进行治疗的情况下能够完全恢复。
在所述普通成年群体中,HCMV处在潜伏状态,但是可能与冠状动脉疾病的发生相关。HCMV感染与动脉粥样斑和粥样硬化的发生相关。
HCMV在具有减弱的免疫系统的人体中会导致严重问题。这是患有AIDS的人或接受免疫抑制治疗患者最常见的问题。HCMV能感染75-100%的HIV阳性患者。与HCMV相关的最常见的并发症包括脉络视网膜炎;胃肠道感染,包括肝炎,食道炎,结肠炎,胃炎和胰腺炎;累及神经系统,包括脑炎和多发性神经根炎;累及肺;和附睾炎。
具有播散性癌的人或接受器官或骨髓移植的人通常会受到影响。感染可能是由于第一次接触HCMV或是因为再次激活了HCMV。在移植和癌症患者中,HCMV通常会导致肺炎或引起腹泻的胃肠道感染,这些疾病可能导致死亡。另外,HCMV会导致实体器官移植受体的慢性同种异体移植机能障碍的形成。业已确立了HCMV疾病和肺移植受体的闭塞性支气管炎的形成之间的关系。另外,HCMV是可能导致同种异体损伤的多种危险因素之一。异体的直接病毒入侵可能在肝脏或肾脏移植患者体内导致HCMV肝炎。除了由HCMV产生的直接症状之外,该病毒感染可能会增加真菌和其他机会感染的危险,如卡式肺囊虫肺炎和EB病毒相关的移植后淋巴增殖病。
大多数人在其成年时受到过HCMV的感染。任何接受输血或器官移植的人都有感染HCMV的危险。另外,具有减弱的免疫系统的人和未出生的婴儿具有患严重疾病的危险。
治疗具有减弱的免疫系统的人的活性HCMV是用抗病毒制剂进行的,如更昔洛韦、膦甲酸和cidofovir。所述药物可能具有副作用,这些副作用包括由更昔洛韦引起的粒细胞减少症和贫血;由膦甲酸引起的肾中毒、神经中毒和电解质紊乱;和由cidofovir引起的肾毒性、神经毒性和脱发。最近,业已发现Tomudex具有抗HCMV的活性。Tomudex具有副作用,包括发疹、腹泻、骨髓生产血细胞的能力降低、发热、恶心和呕吐、以及食欲不振。尽管有多种治疗方法,HCMV仍然是免疫抑制患者病态率和死亡率的重要原因。
基于吡咯并[2,3-d]嘧啶的抗叶酸药多年来一直被用作癌症治疗的化疗制剂。有多种基于吡咯并[2,3-d]嘧啶的抗叶酸药是已知的(参见:例如,美国专利4,997,838;5,106,974;5,939,420;和5,877,178,以上文献被收作本文参考)。N-[4-[2-(2-氨基-3,4-二氢-4-氧-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐又被称为ALIMTA,它就是一种这样的化合物。ALIMTA在目前的临床试验中被用作抗癌治疗剂,用于治疗具有多种实体瘤的患者。深入研究和评估业已发现,ALIMTA是若干种需要叶酸的酶的有效抑制剂,包括胸苷酸合成酶,二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶。
令人吃惊的、并且出人意料的是,我们业已发现ALIMTA可以用作抗巨细胞病毒制剂。
本发明提供了一种用于治疗需要治疗的人的HCMV的方法,该方法包括给所述人施用有效量的ALIMTA。
本发明还提供了将ALIMTA用于生产用来治疗HCMV的药物的用途。
另外,本发明涉及分配给或用于分配给接受HCMV治疗的患者的治疗包装,该包装包括一个或多个单位剂量,每一个单位剂量中包括一定量的ALIMTA,以便定期施用一个或多个所述单位剂量能有效治疗HCMV;以及其最终的药物容器,所述容器还含有或包括标签,所述标签标明了ALIMTA是用于治疗具有HCMV的患者。
另外,本发明涉及一种制品,包括包装材料和容纳在所述包装材料中的ALIMTA,其中,ALIMTA对于治疗HCMV是治疗上有效的,并且,其中所述包装材料包括标明ALIMTA可用于治疗HCMV的标签。
ALIMTA,N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐通过结构式I表示:
结构式I的化合物能够以与相应的4(3H)-氧化合物的互变异构平衡形式存在。出于说明目的,下面示出了所述吡咯并嘧啶环系统的平衡式及其编号:
为了方便起见,在式I中示出了4(3H)-氧形式,并且其相应的命名被用于本说明书中。不过,应当理解的是,所述视图包括相应的互变异构4-羟基形式。
ALIMTA最初是由美国专利5344932披露的,该专利的内容被以全文形式收作本文参考。
在本发明的所述方法中,术语“治疗”具有其常见含义,它包括预防、抑制、缓解、减轻、阻止、限制、延缓或逆转进展,或减轻HCMV的严重程度。
在本发明的所述方法中,术语“HCMV”表示人巨细胞病毒。人巨细胞病毒是一种疱疹病毒,它会导致细胞增大和嗜酸性包含体的形成。
在本发明的方法中,术语“有效量”表示能够实现预期结果的一定量的化合物或药物。例如,为了治疗HCMV而使用的有效量的ALIMTA是预防、抑制、缓解、减轻、阻止、限制、延缓或逆转疾病进展,或减轻HCMV的严重程度所需要的量。
本发明还包括使用药物制剂的方法,该制剂包括与药用载体结合的、作为活性成分的ALIMTA。所有熟练的技术人员都了解所述制剂及其生产,例如,参见REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES,(16thed.1980)。
所述制剂优选制备成单位剂型,每一个剂量含有大约0.1-大约100毫克,更优选大约10-大约30毫克的活性成分。术语“单位剂型”表示适合作为人类对象的单位剂量的物理上独立的单位,每一个单位含有预定量的活性物质,经计算,该量的物质与合适的药用赋形剂结合,能产生需要的治疗效果。
ALIMTA在很大的剂量范围内都是有效的。例如,每日的剂量通常在大约0.5-大约30毫克/千克体重的范围内。不过,应当理解的是,实际施用的ALIMTA的量是由医生根据相关的情况决定的,所述相关情况包括要治疗的状况,选择的施用途径,每个患者的年龄、体重和反应,以及患者症状的严重性,因此,上述剂量范围并非是以任何形式限定本发明的范围。在某些场合下,低于上述范围下限的剂量水平可能更适用,而在其他场合下,还可以使用更大的剂量,而不会导致任何有害的副作用,其前提是,首先将所述较大的剂量分成若干较小的剂量,用于在1天内施用。
ALIMTA能够以与可以药用的载体或赋形剂组合的药物组合物形式使用,该组合物的比例和性质是由所述化合物在选择的载体和/或赋形剂中的溶解度和化学特性、所选择的施用途径、和标准药物学实践决定的。
药物组合物是用药物学领域众所周知的方式制备的,例如,参见REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES,(16th ed.1980)。所述载体或赋形剂可以是固体、半固体或液体材料,可将其用作所述活性成分的媒介物或介质。合适的载体或赋形剂为本领域所熟知。所述药物组合物适合口服、吸入、肠胃外或局部使用,并且能够以片剂、胶囊、气溶胶、吸入剂、栓剂、溶液、或悬浮液等形式给患者施用。
下面的制剂实施例仅仅是说明性的,并非要以任何形式限定本发明的范围。“活性成分”表示ALIMTA。
实施例1
活性成分 4%(总溶液)
L-半胱氨酸 0.03%(总溶液)
可以药用的赋形剂 水
用氢氧化钠将该溶液的pH调整到8.5。对调整过pH的溶液进行遮光保护。用氮气吹扫该溶液20分钟,然后进行消毒过滤。然后将该制剂分配到预先洗涤过的去致热源的小瓶中,然后用预先洗涤过的、预先消毒过的Teflon包衣的瓶塞封盖。所述瓶盖是用卷缩机连接的。所述消毒过滤和分配步骤,是用氮隔离器(5%v/v氧气)进行的。
应用测试方法
通过用人包皮或胎儿肺细胞进行的试验,证实了ALIMTA作为抗巨细胞病毒制剂的出乎预料的活性。进行该试验所需要的所有材料都可以从商业渠道获得。该试验方法在文献中有大量报导,例如,参见Colacino,JM和Lopez C.,1983,“某些核苷酸类似物作为抗人巨细胞病毒制剂的效力和选择性”Antimicrob.Agents Chemother.24:505-508;Colacino,JM和Lopez C.,1985,“2’-脱氧-2’-氟-β-D-阿糖呋喃糖基-5-碘代胞嘧啶在人皮肤成纤维细胞中抗人巨细胞病毒的抗病毒活性”,Antimicrob.Agents Chernother.28:252-258;和Mauldin,SC,Paget CJ Jr.,Jones CD,Colacino JM,BaxterAJ,Staschke KA,Johansson NG,和Vrang L.,1998,“核苷1-[2′,3′双脱氧-3′-C-(羟基甲基)-β-D-erythropentofuranosyl]胞嘧啶的前药的合成和抗病毒活性”。Bioorg.Med.Chem.6:577-585。
ALIMTA是通过本领域众所周知的方法制备的,例如,参见C.J.Barnett等,1999,“多导向抗叶酸药LY231514的实践合成”。Org.Process Res.and Dev.,3,184-188。然后用磷酸缓冲的盐溶液制备ALIMTA的母悬浮液,并且在需要的时候进行适当稀释。
细胞培养
用于检测不同类型药物抗HCMV的活性的可以接受的方法是抑制细胞培养物中病毒的复制,并且比较在存在ALIMTA的条件下的病毒复制和不存在ALIMTA的条件下的病毒的复制,所述药物与在人体中的HCMV的治疗之间存在良好的相关性。
用人巨细胞病毒感染人成纤维细胞、包皮或胎儿肺细胞。所述细胞是用不含或含有浓度不断增加的ALIMTA的标准细胞培养基培养的。在一段时间之后,将在未处理过的感染细胞对照培养物上出现的噬斑数量,与在处理过的感染细胞培养物上出现的噬斑数量进行比较。另外,将在未处理过的感染细胞对照培养物中产生的病毒的产量,与在处理过的感染细胞培养物中生产的病毒产量进行比较。
可以确定病毒复制抑制的百分比,并且可以通过线性回归分析,计算抑制50%病毒复制(IC50)和90%病素复制(IC90)所需要的分子浓度。在没有细胞毒性的浓度下的50%或更高的抑制百分比,表明具有选择性的抗病毒活性,并且表明该药物可用于治疗由HCMV导致的感染。ALIMTA在0.29μM的浓度下具有超过50%的抑制作用(IC50),并且在>100μM的浓度下抑制细胞复制的50%(TC50),得到>344.8的选择性指数(TC50/IC50)。
结果:
HCMV筛选概述 | |||
化合物 化合物 | 结果 | ||
IC50 | TC50 | TI | 评价 |
ALIMTA 0.29μM | >100μM | >344.8 | 高活性 |
更昔洛韦 6.37μM | >100μM | >15.7 | 对照 |
IC50=HCMV菌株AD 169诱导的在MRC-5细胞中噬斑形成的50%抑制浓度。
TC50=用Promega′s Cell Titer 96 Aqueous One溶液在MRC-5细胞中测定的50%细胞毒性浓度
TI(治疗指数)=TC50/IC50
Claims (4)
1.一种用于在需要治疗的人中治疗HCMV的方法,该方法包括给所述人施用有效量的ALIMTA。
2.将ALIMTA用于生产用来治疗HCMV的药物的用途。
3.一种分配给或用于分配给接受HCMV治疗的患者的治疗包装,该包装包括一个或多个单位剂量,每一个单位剂量中包括一定量的ALIMTA,以便定期施用一个或多个所述单位剂量能有效治疗HCMV;以及其最终的药物容器,所述容器还含有或包括标签,所述标签标明了ALIMTA是用于治疗具有HCMV的患者。
4.一种制品,包括包装材料和容纳在所述包装材料中的ALIMTA,其中,ALIMTA对于治疗HCMV是治疗上有效的,并且,其中所述包装材料包括标明ALIMTA可用于治疗HCMV的标签。
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