DE3001797A1 - Indoprofen-arzneimittel mit kontinuierlicher freigabe und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents
Indoprofen-arzneimittel mit kontinuierlicher freigabe und verfahren zu seiner herstellungInfo
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Description
300179?
lndoprofen-Arzneimittel mit kontinuierlicher
Freigabe und Verfahren zu seiner Herstellung
Die Erfindung· betrifft Arzneimittel mit kontinuierlicher Freigabe,
insbesondere mikroverkapseltes lndoprofen, vorzugsweise
in Forin von Tabletten.
Indoprofen ist ein relativ neues und wichtiges Arzneimittel
mit entzündungshemmenden und analgetischen Eigenschaften. Es
ist von Giraldi et al. in der GB-PS 1 3kk 663 (197*0 und
verschiedenen Aufsätzen, wie von Pedronetto et al. in The Journal of International Medical Research, Bd. 3» Nr. 1,
Seiten 16-20 (1975K beschrieben worden. Das Arzneimittel
hat die folgende allgemeine Formel
und kann als oL- \j*- (1 -Oxo-2-isoindolinyl) -phenyl!-propionsäure
bezeichnet werden. Obwohl Indoprofen ausgezeichnete entzündungshemmende
und analgetische Eigenschaften aufweist, ist seine kurze Plasma-Halbwertszeit (t , = 2,1 bis 5»^ Stunden)
beim Menschen ein Nachteil.
Kontinuierliche Freigabeformen bei Arzneimitteln sind einschlägig
bekannt. Sie sorgen für eine längere Wirkung des Arzneimittels im Magen-Darm-Trakt durch verlangsamte Freigabe über
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einen ausgedehnten Zeitraum» Eine Möglichkeit, die kontinuierliche
Freigabe zu erreichen, ist die Anwendung von Tabletten, bei denen der den Wirkstoff enthaltende Kern von einer
Schicht Tnertmaterial umgeben ist,, wie einer Enteralsubstanz,
die es gestattet, daß die Tablette den Magen unverändert passiert und erst im Darmkanal zerfällt„ Solche snteral beschichteten
Tabletten haben oft den Fehler, daß sie den Wirkstoff nicht einheitlich und konstant freigeben«
In neuerer Zeit ist aus der US-PS 3 155 590 ein Verfahren
zum Einkapseln von winzigen Aspirinteilchen mit einem polymeren Wandmaterial bekanntgeworden, das von Lebewesen unverdau·=
bar ist und die Aktivität des Aspirins um das doppelte oder dreifache gegenüber der unverkapselten Form verlängerte
Es wurde nun gefunden, daß die Wirksamkeit von Indoprofen bis auf das achtfache verlängert werden kann, wenn es durch be=
stimmte spezifische Verfahren mikroverkapselt wird, und daß
sogar noch eine weitere Steigerung der Wirksamkeit erzielt werden kann, wenn man die Mikrokapseln zu Tabletten zusammen»
preßt» Erfindungsgemäß x^erden Indoprofentabletten mit kontinuierlicher
Freigabe durch Einkapseln von Indoprofen-Mikroteilchen
in eine feste Schutzschicht aus Celluloseäther und anschließen«
des Vorpressen der Mikrokapseln zu Tabletten erzeugte
Das spezifische Verfahren zum Verkapseln der Indoprofen= Mikroteilchen besteht darin, daß die Teilchen erwärmt und dann
abgokühlt werden, während sie in spezifischen nicht mischbaren
Flüssigkeiten dispergiert sind, von denen eine ein Lösungsmittel für den Celluloseäther in der Wärme, nicht aber in der
Kälte ist. Insbesondere erfordert das Verfahren die Verwendung der folgenden drei nicht mischbaren Phasens
1) ein flüssiges Gemisch, von dem ein größerer Volumenanteil
eine niedrigviskose Flüssigkeit ist, welche in der Wärme ein Lösungsmittel für den Celluloseäther ist, und ein
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kleinerer Voliimenanteil ein Polymer ist, welches den
Celluloseäther bei kalten Temperaturen aus der Lösung heraus treibt,
2) ein CelluLoseäther, der eine feste Schutzschicht bildet,
der mit dem Polymer von 1) unverträglich ist, jedoch" in dem niedrigviskosen Flüssigkeitslösungsmittel von 1) bei
warmen Temperaturen löslich ist und der mit dem Lösungsmittel eine separate Phase bildet (wobei der Celluloseäther
in einer solchen Menge verwendet wird, daß die warme Lösung eine Viskosität von 4000 bis 10 000 cP hat und durch Rühren
zu winzigen Flüssigkeitsteilchen dispergiert werden kann, die bereit sind, die Indoprofenteilchen zu umhüllen), und
3) Tndoprofen-Mikroteilchen, die mit 1) oder 2) nicht mischbar,
aber von der warmen Lösung des Celluloseäthers in dem niedrigviskosen
Lösungsmittel benetzbar sind.
Nur solche Celluloseäther, die bestimmte spezifische Kriterien erfüllen, können zur Herstellung des mikroverkapselten Indoprofens
verwendet werden. Zunächst muß der Celluloseäther, wenn er in warmer Lösung vorliegt, geeignet sein, die Indoprof
enteilchen zu benetzen, um so einen vollständigen flüssigen Schild um die Teilchen herum zu bilden, welcher, wenn er
abgekühlt wird, verfestigt wird, ohne Lösungsmittel zurückzuhalten. Weiterhin muß der Celluloseäther, wenn er erwärmt wird,
in dem niedrigviskosen flüssigen Lösiingsmittel löslich sein,
er muf3 geeignet sein, in dem warmen Lösungsmittel in Gegenwart des Polymeren eine separate Phase zu bilden und er muß in dem
kühlen Iösungsmit fcel in Gegenwart des Polymeren unlöslich
sein. Typische Celluloseäther, die alle drei dieser Kriterien erfüllen, sind Äthylcellulose und Äthylhydroxyläthylcellulose.
Das zur Gewinnung des mikroverkapselten Indoprofens nach der
lirfindung verwendete flüssige Gemisch enthält zwei wesentliche
Bestandteile: 1) einen größeren Teil an einer niedrig-
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viskosen Flüssigkeit, di© in der Wärme als Lösungsmittel für den Celluloseäther dient und eine den Celltiloseäther enthaltende
separate Phase bildet, und 2) einen kleineren Anteil an einem polymeren Bestandteil, mit dem der Celluloseäther nicht
mischbar ist und welcher bei kühlen Temperaturen den Celluloseäther aus der Lösung heraustreibto Typische niedrigviskose
Flüssigkeiten, die verwendbar sind, sind Cyclohexan und Toluole
Typische polymere Bestandteile sind Polybutadien und Butylkautschuk.
Unterschiedliche Mengen an Indoprofen, Celluloseäther und
flüssigem Gemisch können bei der Herstellung des verkapselten Indoprofens nach der Erfindung verwendet werden, in Abhängigkeit
von den verwendeten spezifischen Bestandteilen und der gewünschten Dicke der einkapselnden Umhüllung« Im allgemeinen
stellt jedoch das flüssige Gemisch, von dem die niedrigviskose Flüssigkeit den größeren Teil darstellt „ mindestens 70 Gew„-^o
der drei nicht mischbaren Phasen dar» Der Celluloseäther ist in einer solchen Menge anwesend,, daß die warme Lösung eine
Viskosität von etwa 2*000 bis etwa 10 000 cP aufweist„ Das
Indoprofen, welches die verbleibende nicht mischbare Phase darstellt, ist in Form von winzigen Teilchen,, die kleiner als
500 Mikron sind, vorzugsweise kleiner als 50 MikronB vorhanden.
Die während der Stufen der Herstellung des eingekapselten Indoprofens angewendeten Temperaturen können schwanken in
Abhängigkeit von dem spezifischen flüssigen Gemisch und dem verwendeten Celluloseäther. Im allgemeinen werden jedoch die
drei nicht mischbaren Phasen auf eine Temperatur im Bereich von etwa 50 C bis etwa 90 C erwärmt us
temperatur oder etwas darüber abgekühlt,
von etwa 50 C bis etwa 90 C erwärmt und dann auf etwa Raum-
Das Verpressen des mikroverkapselten Indoprofens zu Tabletten kann nach den üblichen Tablettiermethoden erfolgen.
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Neben den vorstehend genannten wesentlichen Bestandteilen können auch andere übliche Tablettenbestandteile in den Tabletten
vorhanden sein. So können Antioxydantien, wie Ascorbinsäure oder Natriumetabilsulfit, Gleitmittel, wie Talkum, Magnesiumstearat
oder Natriumlaurylsulfat, Füllstoffe, wie Lactosecalciumdiphosphat, und Farbstoffe gewünschtenfalls zugesetzt
werden. Es wird jedoch betont, daß das verarbeitete mikroverkapselte Indoprofen der entscheidende erfindungsgemäße
Bestandteil ist.
Es kann auch wünschenswert sein, andere Medikamente in die
Tabletten einzuarbeiten, wie andere Analgetika, Antihistamine, Hypoglykämika, Antidepressantien, Bronchodilatoren, Sedativa,
Dekongestantien, Antispasmodika u. dgl.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne jedoch deren Bereich einzuschränken. Alle angegebenen
Teile und Prozentsätze sind Gewichtsteile bzw. Gewichtsprozente, wenn es nicht anders angegeben ist.
Dieses Beispiel erläutert die Mikroverkapselung von Indoprofen in Äthylcellulose.
Die folgenden Bestandteile wurden verwendet:
1) Cyclohexan als niedrigviskose Flüssigkeit,
2) Butylkautschuk mit einer Viskosität von 60-75 "Mooney"
8 Minuten bei 100° C als polymere Komponente des flüssigen
Gemisches,
3) Äthylcellulose mit einem Äthoxylgehalt von etwa 48,5 Gew.-^
und einer Viskosität von 90-9^ cP, als 5 Gew. -folge Lösung
in einem 20-^-Alkohol/Toluol-Lösungsmittel, als Celluloseether,
und
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BAD ORIGINAL
k) Indoprofenteilchen mit einer Größe von weniger als
20 Mikron.
Zu 200 Teilen einer 3 "»igen Lösung des oben beschriebenen
Butylkautschuk^ in Cyclohexan werden k Teile der genannten
Äthylcellulose und kS Teile der genannten Indoprofenteilchen
zugesetzt und das Ganze auf 80 C erhitzt, wobei in dem Maße gerührt wird, daß eine separate Phase von Äthylcellulosetröpfchen
in Cyclohexan mit einer durchschnittlichen Tropfengröße von etwa 2 Mikron erzeugt wird0 Die Tröpfchen umhüllen
die Indoprofenteilchen. Die Dispersion wird dann langsam unter kontinuierlichem Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt.
Während des Abkühlens scheidet sich die Äthylcellulose als fester überzug auf den Indoprofenteilchen ab. Das erhaltene
mikroverkapselte Tndoprofen wird abzentrifugiert und getrocknet.
Das mikroverkapselte Produkt eignet sich entweder allein oder in Kombination mit üblichen pharmazeutischen Mitteln zum
Einbringen in Kapseln oder zum Verprassen zu Tabletten.
Dieses Beispiel erläutert die Änderung des Indoprofen-Plasraaspiegels
über einen bestimmten Zeitraum bei Mäusen, denen i'eines Indoprofen, und bei Mäusen, denen mikroverkapseltes
Indoprofen verabreicht wurde.
Die Indoprofen-Plasmaspiegel wurden bei ausgewachsenen Mäusen
(22-25 g) nach oraler Gabe von entweder reinem oder mikroverkapseltem
Arzneimittel ermittelt. Jede behandelte Gruppe eines Versuches besteht aus vier Tieren, und die angegebenen
Daten sind Durchschnittswerte aller Tiere einer Gruppe. Die Tiere werden durch Enthaupten getötet. Das Blut jeder behandelten
Gruppe wird aufgefangen und in heparinierten Röhrchen vereinigt. Das Plasma wird gesammelt und zur Bestimmung der
Indoprofenkonzentration eingefroren. Die Plasraaindoprofenkonzentration
wird durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie
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mit einem UV-Detektor bestimmt - die Konzentration wird bestimmt
bei 1 284 nm.
'ι max
'ι max
Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt
.
Indoprofen-Plasmaspiegel ( ,ug/ml) bei Mäusen,
peroral verabreicht als Suspension, Mittelwert + Standardabweichung
Zeit; (h) Reines Arzneimittel Mikroverkapselt
2 2,49 - 0,45 1,10 ί 0,39
4 1,62 ± 0,15 1,03 - 0,24
8 0,89 - 0,24 0,89 - 0,16
16 0,49 - 0,17 0,57 - 0,29
32 a^ 0,43 - 0 0,66 ί 0,47
Ke, h ■"1 0, 1276 0,0155
t 1/2» h b 5,4 44,7
*) Wäßrige Suspension, enthaltend 0,5 /ί Me thylcellulose
und 0,06 'in grenzflächenaktives Mittel
a) das scheinbare Eliminationsverhältnis; K wird berechnet unter Verwendung eines 1-abteiligen offenen
flodells (wie beschrieben von J.G. Wagner, Biopharmaceutics
and Iielevant Pharmacokinetics, Seite I80,
Hamilton Press (1971))
b) Die Plasma-Halbwertszeit t /_ wird bestimmt durch
Anwendung der HeZiehung
Aus den vors teilenden Werten kann entnommen werden, daß bei Vei'abreicliung von milcroverkapseltem Arzneimittel die Plasma-Halbwertszeit
achtmal langer ist als bei unverkapseltem Arzneimittel.
030032/0606
Dieses Beispiel erläutert das Auflösungsvsrhältnis von
mikroverkapseitern Indoprofen nach dar Erfindung im Vergleich,
zu dem von unverkapseitern Mittel«
Die in-vitro-Auflösungsbestimmung wird durchgeführt unter
Verwendung einer United-States~Pharmacop®ia=Vorrichtung bei
100 UpM (The United States Pharmacopeia, 19th rev.„ Seite 6519
1975, Mark Publishing Co.)·
Kapseln werden hergestellt, indem man 50 mg reines Indoprofen
oder ein mikroverkapseltes Produkt j, das 50 mg Indoprofen ent =
hält, in harte Gelatinekapseln gibt (Größe Nr„ 2). Tabletten
werden durch Zusammenpressen von mikroverkapseltem Produkt j,
das 100 mg Indoprofen enthält, in einer Tablettenpresse unter Anwendung einer flachen Tablettenform (751^ mm) hergestellte
Kapseln bzw. Tabletten werden in einen rotierenden Korb gege~
ben und in 900 ml einer simulierten Darmflüssigkeit getaucht
(kein Pancreatin). Nach 10, 20s 3O9 60„ 120 und 180 Minuten
werden jeweils 5 ml Proben entnommen, durch sin 0„6=Mikron-Membranfilter
filtriert, und in einem UV-Spektrophotometer
wird bei /( 284 nm die Absorbanz gemessen« Der prozentuale
max
Anteil des gelösten Indoprofens xiird berechnet,, wobei jeder
Wert ein Durchschnitt aus zwei Bestimmungen iste Die Ergebnisse
sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt«
| Produkt | 10min | ,7 | Gelöste | Menge ( | io) | ,2 | 120min | ,3 | 18OHEiE, |
| 36 | ,2 | 20min | 30min | ,3 | 96 | »6 | |||
| Kapsel mit reinem Arzneimittel |
k | ,3 | 92,8 | 96,3 | 60m±n | »7 | 28 | ,0 | |
| Kapsel mit mikro- verkapseltem Mittel |
2 | 9,3 | 8,9 | 97 | 10 | 11,6 | |||
| Tablette aus MikrokapseIn |
3,5 | 17 | |||||||
| 5 | |||||||||
03003270606
- 12 - 300179?
Dieses Beispiel erläutert die Verwendung von mikroverkapseltem Indoprofen in Formulierungen mit verlangsamter Freigabe, die
noch, andere Medikamente enthalten.
In jedem Fall werden die Bestandteile in einem Zwillingstrommelmischer
5 Minuten lang vermischt und dann zu Tabletten verpreßt. Die Formulierungen 1 und 2 werden in einer Tablettenpresse
mit einer flachen Tabletfcenform zu 530-mg-Tabletten (12,7 mm)
verpreßt. Die Formulierungen 3 bis 5 werden in einer Tablettenpresse
mit einer flachen Tablettenform zu 330-mg-Tabletten
(11,1 mm) verpreßt. Es wurden die folgenden Bestandteile verwendet
:
Formulierung 1 mg pro Tablette $
Mxkroverkapseltes Indoprofen Aspirin, US-Patent Lactose (Fast flo, US-Patent)
Magnesiumsfcearat (US-Patent)
Formulierung· 2
| 118 | ,0 | 22 | ,3 |
| 325 | ,0 | 61 | ,3 |
| 79 | ,5 | 15 | ,0 |
| —L | x5_ | 1_ | Λ |
| 530 | ,0 | 100 | ,0 |
Mikroverlcapseltes Indoprofen
Acetaminophen (US-Patent) Lactose (Fast flo, US-Patent)
Maf;nesiumsteax'at (XTS-Patent)
530,0
Mxkroverkapseltes Tndoprofen !Indoprofen, rein
Lactose (Fast flo, US-Patent) Magnesxumstearat (US-Patent)
Lactose (Fast flo, US-Patent) Magnesxumstearat (US-Patent)
| 118 | ,0 | 35 | ,8 |
| 50 | ,0 | 15 | ,1 |
| 157 | ,0 | k7 | ,6 |
| _5_ | to | !_ | ±1 |
| 330 | ,0 | 100 | ,0 |
030032/Q606
Formulierung 4 mg pro Tablette
Mikroverkapseltes Indoprofen Propoxyphen-Hydrochlorid (US-Patent)
Lactose (Fast flo, US-Patent) Magnesiumstearat (US-Patent)
Formulierung 5
| 118,0 | 35,8 |
| 65,0 | 19,7 |
| 142,5 | 43,2 |
| 4,5 | 1 ,3 |
| 330,0 | 100,0 |
Mikroverkapseltes Indoprofen Phenobarbitol-Natrium (US-Patent)
Lactose (Fast flo, US-Patent) Magnesiumstearat (US-Patent)
330,0
030032/060
Claims (13)
1. Indoprofen-Arzneimittel mit kontinuierlicher Freigabe,
enthaltend Indoprof en-Mikroteilchen,, die in einer festen Schutzschicht aus Celluloseäther mikroverkapselt sind.
enthaltend Indoprof en-Mikroteilchen,, die in einer festen Schutzschicht aus Celluloseäther mikroverkapselt sind.
2. Mittel nach Anspruch 1, da'durch gekennzeichnet,, daß die
Mikrokapseln zu Tabletten verpreßt sind»
3. Mittel nach Anspruch 1„ dadurch gekennzeichnet, daß der
Celluloseäther Äthylcellulose ist,
h. Mittel nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß
noch andere Medikamente in den Tabletten anwesend sind.
5. Mittel nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, daß das
andere Medikament Aspirin ist.
6. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das andere Medikament Propoxyphen-Hydrochlorid ist.
030032/Of-OS
MÜNCHEN: TELEFON (089) 236585
KABEL: PROPINDUS -TELEX O5S4S44
KABEL: PROPINDUS -TELEX O5S4S44
BERLIN: TELEFON (O3O) 8312088
KABEL: PROPINDUS · TELEX O184OS7
KABEL: PROPINDUS · TELEX O184OS7
7. Mittel nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, daß das
andere Medikament reines Indoprofen ist,
8. Mittel nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, daß das
andere Medikament Acetaminophen ist.
9. Mittel nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, daß das
andere Medikament Phenobarbitol ist.
10. Verfahren zur Herstellung von Tabletten von mikroverkapseltem Indoprofen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man 1) eine Dispersion von Indoprofen-Mikroteilchen
in einem flüssigen Gemisch mit einem Celluloseäther erhitzt, wobei das flüssige Gemisch aus einem größeren Volumenanteil
an einer niedrigviskosen Flüssigkeit, die ein Lösungsmittel für den Celluloseäther ist, und einem kleineren Volumenanteil
an einem Polymeren besteht, das mit dem Celluloseäther unverträglich ist, wobei der Celluloseäther in dem niedrigviskosen Anteil des flüssigen Gemisches in der Wärme löslich
ist unter Bildung einer separaten Phase, daß der Celluloseäther in einer solchen Menge anwesend ist, daß die warme
Lösung eine Viskosität von 4000 bis 10 000 cP hat und durch Rühren zu winzigen Flüssigkeitströpfchen aufgebrochen werden
kann, wobei die Indoprofen-Mikroteilchen und der Celluloseäther
weniger als 30 Gew.-?<6 der Dispersion ausmachen, daß
man 2) die erwärmte Dispersion unter Rühren auf eine Temperatur abkühlt, bei der der Celluloseäther eine feste Schutzschicht
um jedes Indoprofen-Mikroteilchen bildet, daß man 3) das mikroverkapselte Indoprofen abtrennt und k) das
niikroverkapselte Indoprofen zu Tabletten verpreßt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß
der Celluloseäther Äthylcellulose ist.
030Ö32/QR06
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß
die niedrigviskose Flüssigkeit Cyclohexan ist»
13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere Butylkautschuk ist.
030032/0606
BAD ORiGfNAL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US697179A | 1979-01-25 | 1979-01-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3001797A1 true DE3001797A1 (de) | 1980-08-07 |
Family
ID=21723530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19803001797 Withdrawn DE3001797A1 (de) | 1979-01-25 | 1980-01-18 | Indoprofen-arzneimittel mit kontinuierlicher freigabe und verfahren zu seiner herstellung |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
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| GB (1) | GB2041222B (de) |
| IT (1) | IT1129713B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0436729A1 (de) * | 1989-08-01 | 1991-07-17 | Kanebo, Ltd. | Mikrokapsel, mikrokapseln enthaltende behandlungsflüssigkeit und textilstruktur, die daran haftende mikrokapseln hat |
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-
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- 1980-01-18 DE DE19803001797 patent/DE3001797A1/de not_active Withdrawn
- 1980-01-24 GB GB8002402A patent/GB2041222B/en not_active Expired
- 1980-01-24 JP JP640080A patent/JPS55100314A/ja active Pending
- 1980-01-24 IT IT19430/80A patent/IT1129713B/it active
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| Publication number | Publication date |
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| FR2447192B1 (de) | 1983-08-19 |
| JPS55100314A (en) | 1980-07-31 |
| IT8019430A0 (it) | 1980-01-24 |
| FR2447192A1 (fr) | 1980-08-22 |
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