AT402258B - Intravenös anwendbare pharmazeutische präparate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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Description

AT 402 258 B
Die Erfindung betrifft Cyclosporin enthaltende, intravenös anwendbare pharmazeutische Präparate sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Cyclosporine sind cyclische Oligopeptide mikrobiologischer Herkunft. Cyclosporin A, B und C entfalten eine bedeutende immunsuppressive Wirkung. Cyclosporin A wird bei verscheidenen Organtransplantationen s (Niere-, Herz-, Lungen-, Leber-, Pancreastransplantationen) weitverbreitet verwendet, um die Rejektion des überpflanzten Organs zu verhindern, sowie bei Knochenmarkverpflanzung, um die Antikörperproduktion des verpflanzten Knochenmarkes gegen den Wirtsorganismus zu vermeiden. Ebenso erfolgreich wird Cyclosporin A zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten (juvenile Zuckerkrankheit, rheumatoide Arthritis, Uveitis, Psoriasis) angewandt. 70 Die Cyclosporine bestehen aus neutralen Aminosäuren hydrophoben Charakters und sind wasserunlöslich. Infolge der schlechten Wasserlöslichkeit werden sie nach Formulierung mit den gewöhnlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen nicht oder nur teilweise resorbiert. Dadurch sind solche Präparate für therapeutische Zwecke ungeeignet.
Um in der Therapie verwendet werden zu können, sollen Cyclosporine in eine gelöste oder kolloidal 75 dispergierte Form gebracht werden.
Die folgenden Lösungen wurden entwickelt, um das obige Ziel zu erreichen: 1) Herstellung sogenannter "festen Lösungen” unter Verwendung hochmolekularer Polyethylenglykole [Chion, W. L., Riegelman, S.: J. Pharm. Sei. 60, 1281 (1971)]. 2) Lösen des Cyclosporins in natürlichen Ölen und Kapsulierung der Lösung (van Hooff et al.: Lancet, 20 1987, II. 1456). 3) Lösen des Cyclosporins in einem Gemisch der mit Polyethylenglykol gebildeten Umesterifizierungs- produkte natürlicher Öle (Triglyceride), sowie von Ethanol und einem Pflanzenöl (Österreichische
Patentschrift Nr. 375 828; US Patentschrift Nr. 4 388 307). 4) Lösen des Cyclosporins in einem Gemisch von polyoxyethyliertem hydriertem Ricinusöl (Cremophor 25 EL, BASF Ludwigshafen, Deutsche Bundesrepublik) und Ethanol (Sandimmun Product Information,
Chapter XII, Sandoz-Pharma, Basel, 1984).
Die Mittels der Methode 1) hergestellten Produkte sind zur parenteralen Verabreichung nicht anwendbar; diese sind Pellets (Pelletteilchen), die oral verabreicht werden können.
Auch die der Methode 2) gemäss gewonnenen Produkte sind nur zur oralen Dosierung geeignet. 30 Die mittels der Methode 3) erhaltenen Produkte sind infolge ihres Ölgehaltes einer intravenösen Verabreichung ungeeignet; sie können nur auf subkutanem oder intramuskulärem Wege angewandt werden.
Die intravenöse Verwendung von den gemäß Methode 4) hergestellten Präparaten ist wohlbekannt. Ihr Nachteil besteht darin, dass sie von den Kranken schlecht erträglich sind, da oft eine anaphylaktische Reaktion auftritt, die hinsichtlich der Kranken gefährlich ist [Kahan et Mitarb.: Lancet, 1984, l:52; Leunissen, 35 K. M. und Mitarb.: Lancet, 1985, l:636; Howrie, D. L. und Mitarb.: Drug Inteil. Clin. Pharm. 19, 425 (1985)].
Da keine anaphylaktische Reaktion bei der Verabreichung von Cyclosporin in anderen Formulierungen auftritt, ist das polyoxyethylierte hydrierte Ricinusöl ausschliesslich für deren Entwicklung verantwortlich (Cremophor EL, Technical Leaflet MEF 074e, BASF, Ludwigshafen, 1984). Obgleich die pharmakologische Wirkung von Cremophor eingehend untersucht wurde, gibt es keine Literaturstelle, die eine Information über 40 den für diese gefährliche Nebenwirkung verantwortlichen Molekülanteil liefert.
Ziel der Erfindung war die Entwicklung eines intravenös anwendbaren pharmazeutischen Präparates, das als Wirkstoff Cyclosporin enthält und besser tolerierbar ist als die diesen Wirkstoff enthaltenden bekannten Präparate, d.h. eine geringere anaphylaktisch-hypersensibilisierende Nebenwirkung hat als jene.
Die anaphylaktisch-hypersensibilisierende Wirkung sowie die venenschädigende Wirkung der Komposi-45 tion gemäß Beispiel 1 (C + S) wurden mit dar Wirkung des handelsüblichen Präparates SandimmunR -(Sandoz) (C + C) (Cyclosporin + Cremophor + Ethanol) verglichen, um nachzuweisen, daß die erfindungsgemäße Komposition vorteilhafter ist als die bekannte. 1. Untersuchung des hypersensibilisierenden Effekts 50
Gearbeitet wurde nach der Methode von W. Lorenz und A. Schmal (Agents and Actions 12, 1/2 /1982/), die zum Nachweis der anaphylaktischen Wirkung von Lösungsvermittlern geeignet ist.
Die Untersuchung wurde an mit [5-Ethyl-5-(1-methylbutyl)]-barbitursäure-Natriumsalz (Nembutal” (EVA, Frankreich) narkotisierten, spontan atmenden Beagle-Hunden vorgenommen. Zwei Polyethylenkanülen 55 waren in die Blutgefäße der Tiere eingeführt: die eine durch die rechte Arteria femoralis hindurch in die Bauchaorta, um den systemischen Blutdruck (Systole und Diastole) zu messen, die andere in die Vena inferioris, um das Präparat in den Körper einzubringen sowie Blutproben zur Bestimmung des Histaminspiegels zu nehmen. Parallel mit der Messung des Blutdruckes wurden auch Pulszahl und Atemfrequenz 2
AT 402 258 B überwacht. Auch das Auftreten anderer klinischer Symptome (Erythema. Oedem, hautallergische Reaktionen) in Zussmmenhang mit der Anwendung des Präparates wurde studiert. Nach dem Einsetzen der Kanülen wurde 20 Minuten gewartet, dann wurden die Basiswerte bestimmt und danach die Präparate (in Form einer unverdünnten Bolusinjektion) verabreicht, wobei die Dosen 3 beziehungsweise 10 mg/kg Körpergewicht betrugen. 2, 5, 10 und 20 Minuten nach der Verabreichung wurde die Messung wiederholt.
Die Wirkung der Präparate auf den Blutdruck und den Puls wurde mittels Varianzanalyse ausgewertet. Die Oedeme und Hautrötungsreaktionen wurden nach vier Kategorien klassifiziert. Die Figuren 1 und 4 zeigen die Wirkung der Präparate auf den systolischen und diastolischen Blutdruck, die Figuren 2 und 5 die auf den Puls ausgeübte Wirkung, die Figuren 3 und 6 die Wirkung auf die Atemfrequenz, und die Hautsymptome sind in dar Tabelle I zusammengefeßt.
Auf Grund dieser Versuchsergebnisse kann festgestellt werden, daß das Präparat gemäß der vorliegenden Erfindung (C + S), in niedriger Dosis (3 mg/kg Körpergewicht) angewendet, keine signifikante cardioves-culäre Wirkung hat (nicht signifikant ein Absinken des Blutdruckes und Bradycardie verursacht), während das Vergleichspräparat (C + C) bereits in dieser geringen Dosis Blutdruck und Pulsfrequenz signifikant senkt.
Werden die Präparate in höherer Dosis verabreicht (10 mg/kg Körpergewicht), so sind die cardiovascu-lären Wirkungen des erfindungsgemäßen Präparates (C + S) wesentlich gemäßigter als die des Vergleichspräparates (C + C).
Hinsichtlich der die Atemfrequenz erhöhenden Wirkung bestand zwischen den beiden untersuchten Präparaten kein signifikanter Unterschied.
In einer Dosis von 3 mg/kg verursachen beide Präparate Oedeme und Erythema; wird jedoch die erfindungsgemäße Komposition (C + S) in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht, so verschwinden die Hautreaktionen praktisch. Deshalb ist das erfindungsgemäße Präparat, was die Hypersensibilisierungswirkung anbetrifft, besser als das Vergleichspräparat (C + C). 2. Untersuchung der lokalen Venenschädigung
Die lokale Schädigung der Venen wurde an neuseeländischen Kaninchen untersucht. Beide Kompositionen wurden mit physiologischer Kochsalzlösung auf das Zwanzigfache ihres Volumens verdünnt. 0,2 ml der Verdünnung wurden in die Vene des einen Ohres injiziert, während in die Vene des anderen Ohres physiologische Kochsalzlösung injiziert wurde.
An einer dritten und vierten Gruppe von Testtieren wurden die Lösungsvermittler (Solutol und Cremo-phor) und der Träger (Ethanol) getestet. Die Solutol und Ethanol beziehungsweise Cremophor und Ethanol enthaltenden Kompositionen wurden mit physiologischer Kochsalzlösung auf das Zwanzigfache ihres Volumens verdünnt, und von dieser Verdünnung wurden 0,2 ml in die Vene des einen Ohres injiziert, während das andere Ohr wie oben beschrieben mit physiologischer Kochsalzlösung behandelt wurde.
Die lokalen Symptome wurden 24, 48 und 72 Stunden nach der Behandlung beobachtet. Dann wurden die Tiere getötet, ausbluten gelassen, und die Gewebe wurden untersucht.
Die erfindungsgemäße Komposition (C + S) wurde eben so gut toleriert wie die bekannte Komposition (C + C).
Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß die erfindungsgemäße Komposition eine schwächere Hypersensibilisierungswirkung hat als die Vergleichskomposition. Der Unterschied in der blutdrucksenkenden Wirkung ist signifikant. Die lokale Verträglichkeit beider Kompositionen ist gleich, während hinsichtlich der systemischen Verträglichkeit (Hypersensibilisierung) die erfindungsgemäße Komposition vorzuziehen ist.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Auftritt und Maß der toxischen Nebenwirkungen bedeutend erniedrigt oder völlig eliminiert werden können, wenn Cyclosporin im Gemisch eines der intravenösen Verabreichung geeigneten Alkohols und eines Monoesters einer gesättigten Hydroxyfettsäure mit Polyethylenglykol gelöst wird.
Da die aus einer gesättigten Hydroxyfettsäure und Polyethylenglykol gebildeten Monoester strukturell dem Cremophor ähnlich sind, konnte es nicht erwartet werden, daß die Erscheinung der Nebenwirkungen mittels der Anwendung dieser Verbindungen vermieden werden kann.
Das erfindungsgemäße, Cyclosporin als Wirkstoff enthaltende, intravenöse pharmazeutische Präparat enthält a) 1 Gewichtsteil von einem oder mehreren Cyclosporin(en); b) 8 bis 13 Gewichtsteile eines Monoesters einer gesättigten Hydroxyfettsäure mit Polyethylenglykol oder eines Gemisches dieser Monoester; 3
AT 402 258 B c) 4 bis 13 Gewichtsteile eines intravenös verabreichbaren, ein- oder mehrwertigen Alkohols oder eines Gemisches dieser Alkohole.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate sind zur intravenösen Verabreichung der hydrophoben Cyclosporine A, C, G oder deren Gemische geeignet, die in den gewöhnlichen pharmazeutischen Trägermitteln und Hilfsstoffen unlöslich oder wenig löslich sind, und ermöglichen die Verabreichung der obigen Cyclosporine in wässrigen Lösungen. Die Cyclosporine können in den erfindungsgemäßen Präparaten in jedem beliebigen Gewichtsverhältnis verwendet werden.
Als erfindungsgemäße Komponente b) können die Monoester von gesättigten C10-22, vorzüglich Ci4-22, mehr bevorzugt C16-20 Hydroxyfettsäuren mit Polyethylenglykol (PEG), deren Molekulargewicht 600 bis 1300, vorzüglicherweise 750 bis 1100 beträgt, oder ein Gemisch, das diese Monoester in jeglichem Gewichtverhältnis enthält, verwendet werden. Besonders vorteilhafte Monoester sind: PEG-9-hydroxymyris-tat, PEG-9-hydroxypalmitat und PEG--12-hydroxystearat mit einem Molekulargewicht von etwa 750 bis etwa 1150, oder ein Gemisch dieser Monoester, welches Monoester in beliebigem Verhältnis enthält.
Diese Verbindungen können z. B. mittels der Methode von Chandrasekhara Rao T. und Mitarb. [J. Am. Oil. Chem. Soc., 54, 15 (1977)] hergestellt werden. PEG-12-hydroxystearat ist im Handelswerkehr. In der Anwesenheit von Co-solvenzien sind diese Komponenten b) fähig, die hydrophoben Cyclosporine sogar bei Raumtemperatur zu lösen.
Als Co-solvenzien [d.h. Komponenten c)] können intravenös verabreichbare, ein- oder mehrwertige Alkohole oder deren Gemisch, welches diese Alkohole in beliebigem Verhältnis enthält, verwendet werden. Beispiele dieser Alkohole sind z. B. Ethanol, Propylenglykol, Polyethylenglykol oder deren Gemisch.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate können derart hergestellt werden, daß das Cyclosporin mit der Komponente c) gemischt und dann die Komponente b) in der so erhaltenen Lösung gelöst wird. Nach einer anderen Ausführungsform kann die Komponente b) mit der Komponente c) gemischt und dann der Wirkstoff in der so gewonnenen Lösung gelöst werden. Das Vermischen wird bevorzugt bei einer Temperatur von 10 bis 50°C ausgeführt.
Die in dieser Weise hergestellten Präparate können mit oder ohne weitere pharmazeutische, intravenös anwendbare Hilfstoffe formuliert werden; vor der therapeutischen Verwendung sollen sie aber bis auf den gewünschten Wirkstoffgehalt verdünnt werden, da die derart hergestellten pharmazeutischen Präparate Konzentrate sind, die der intravenösen Verabreichung unmittelbar ungeeignet sind.
Intravenös verabreichbare, geeignete Trägermittel sind Wasser oder wässrige Lösungen, 2. B. Infusionslösungen, wie physiologische Kochsalzlösung, Glucose-, Dextran-, Fructose- oder Mannitlösungen. Die Verdünnung hängt von dem gewünschten Wirkstoffgehalt der Injektionslösung ab: daher werden die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate in einem Gewichtsverhältnis von 1:20 bis 1:100 mit Wasser oder mit einer geeigneten wässrigen Lösung verdünnt.
Die Menge des Cyclosporins, die in dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparat verabreicht wird, hängt natürlich von der zu behandelnden Krankheit, dem Lebensalter und Zustand des Kranken, der Schwere der Krankheit usw. ab.
Die therapeutisch wirksamen Mengen der Cyclosporine sind wohlbekannt. Im Laufe der Verwendung der erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate ist es gerechtfertigt, eine tägliche Dosis von etwa 3 mg/kg bis auf etwa 50 mg/kg zur Behandlung chronischer Entzündungen oder zum Hervorrufen eines immunsuppressiven Effekts anzuwenden.
Die die obigen Komponenten enthaltende Lösung kann unmittelbar in Ampullen gefüllt werden oder kann mit der entsprechenden Menge destillierten Wassers ergänzt und die so erhaltene Lösung in Ampullen gefüllt werden.
Vor der Füllung in Ampullen müssen die Lösungen keimfrei filtriert werden. Dies kann z. B. mittels einer regenerierten Zellulosemembran mit einem Porendurchmesser von 0,2 um ausgeführt werden. Gewöhnlich wird die Lösung unter einem inerten Gas, z. B. Stickstoff, in die Ampullen gefüllt, die dann verschlossen werden.
Die erfindungsgemässen Präparate sind bei tieferen Temperaturen, die in den Krankenhäusern zur Lagerung von pharmazeutischen Präparaten gewöhnlicherweise verwendet werden, z. B. bei 5°C, durch eine lange Zeitperiode und auch bei höheren Temperaturen, z. B. bei 75°C, beständig. Dadurch haben die Präparate eine günstige Lagerungsdauer und eine verminderte Temperaturempfindlichkeit.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate enthalten wohlbekannte und leicht beschaffbare Trägermittel, und können leicht hergestellt werden. Die Nachteile der bisher bekannten, Cyclosporin als Wirkstoff enthaltenden Präparate können grundsätzlich eliminiert werden, wenn das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparet in der therapeutischen Praxis angewandt wird.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt. 4
AT 402 258 B
Beispiel 1
Herstellung eines parenteral anwendbaren, Cyclosporin A als Wirkstoff enthaltenden Präparates 65 g Solutol HS 15 (chemische Bezeichnung: Polyethylenglykol-660-12-hydroxystearat, hergestellt von BASF, Ludwigshafen, Deutsche Bundesrepublik) werden mit 30 ml 96 %-igem Ethanol (von der Qualität der USP XXI) gemischt, dann werden 5 g Cyclosporin A in dem derart erhaltenen Gemisch bei Raumtemperatur gelöst.
Die so gewonnene Lösung wird mit 96 %-igem Ethanol (von der Qualität der USP XXI) bis auf 100 ml gefüllt. Die Flüssigkeit wird durch Rühren homogenisiert und durch eine Zellulosemembran mit einem Porendurchmesser von 0,2 um (vom Typ Sartorius SM 11607) keimfrei filtriert. Die filtrierte Lösung wird unter Stickstoffschutzgas in Ampullen gefüllt, und die je 5,3 ml enthaltenden Ampullen werden verschlossen. Das derart gewonnene Präparat kann nach Verdünnung z. B. mit einer isotonischen Kochsalz-, Glucose-, Dextran-, Fructose- oder Mannitlösung zur intravenösen Verabreichung verwendet werden.
Beispiel 2
Herstellung eines parenteral anwendbaren, Cyclosporin A als Wirkstoff enthaltenden Präparetes 35 g Polyethylenglykol-9-hydroxymyristat mit einem Molekulargewicht von etwa 800 und 30 g Polyeth-ylenglykol-9-hydroxypalmitat mit einem Molekulargewicht von etwa 850 werden zu 20 ml 1,2-Propandiol (von der Qualität der USP XXI) gemischt, dann werden 5 g Cyclosporin A in der derart erhaltenen Lösung unter Rühren gelöst, wobei die Temperatur des Gemisches bei 50°C gehalten wird.
Die gewonnene Lösung wird mit destilliertem, zum Injektionszweck geeignetem Wasser bis auf 100 ml gefüllt. Die Flüssigkeit wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, keimfrei filtriert und in Mengen von 5 ml unter Argonschutzgas in Ampullen gefüllt. Das so erhaltene Präparat ist nach Verdünnung, wie im Beispiel 1 beschrieben, zur intravenösen Verabreichung anwendbar.
Beispiel 3
Herstellung eines parenteral anwendbaren, Cyclosporin C als Wirkstoff enthaltenden Präparates 55 g Polyethylenglykol-9-hydroxypalmitat mit einem Molekulargewicht von etwa 850 werden zu 20 ml Polyethylenglykol 300 (von der Qualität der USP XXI) gemischt, dann werden 5 g Cyclosporin C in dem derart gewonnenen Gemisch gelöst, wobei die Lösung auf eine Temperatur von 50°C geheizt wird.
Im folgenden geht man wie im Beispiel 2 beschrieben vor. Das so erhaltene Präparat ist nach Verdünnung gemäß Beispiel 1 für die intravenöse Verabreichung geeignet.
Beispiel 4
Herstellung eines parenteral anwendbaren, Cyclosporin G als Wirkstoff enthaltenden Präparates 5 g Cyclosporin G werden in 20 ml 96 %-igem Etanol (von der Qualität USP XXI) gelöst, und diese Lösung wird mit 65 g Polyethylenglykol-12-hydroxystearat, bevorzugt mit Solutol HS 15, gemischt. Die derart erhaltene Lösung wird mit 96 %-igem Ethanol (von der Qualität der USP XXI) bis auf 100 ml gefüllt. Die Flüssigkeit wird unter Rühren homogenisiert, gemäss Beispiel 1 keimfrei filtriert und in einer Menge von je 5,3 ml unter Stickstoffschutzgas in Ampullen gefüllt. Das so erhaltene Präparat ist nach Verdünnung gemäss Beispiel 1 für die intravenöse Verabreichung geeignet.
Beispiel 5
Herstellung eines parenteral anwendbaren, Cyclosporin A als Wirkstoff enthaltenden Präparates 60 g Polyethylenglykol-12-hydroxystearat mit einem Molekulargewicht von etwa 950, bevorzugt Solutol HS 15, werden in 10 ml 95 %-igem Ethanol (von der Qualität der USP XXI) gelöst, dann werden 5 g Cyclosporin A in dem so erhaltenen Gemisch gelöst.
Im folgenden wird das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren gefolgt. 5

Claims (8)

  1. AT 402 258 B Das derart gewonnene Präparat kann nach Verdünnung gemäss Beispiel 1 zur intravenösen Verabreichung verwendet werden. Prüfung der Beständigkeit Es wurde die Beständigkeit der gemäss den Beispielen 1 bis 5 hergestellten Präparate geprüft. Je 10 Ampullen, die die gemäss den Beispielen 1 bis 5 hergestellten Lösungen enthielten, wurden bei Temperaturen von 0°C, 5°C, 25°C, 60°C und 75°C gehalten, und die Veränderungen der Präparate wurden mittels Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie(HPLC) untersucht. Nach Stehen von 9 Monaten wurde eine Fällung in keiner Probe beobachtet. Durch die Prüfung der Gehalte der Ampullen mittels HPLC wurde sogar keine Spur der Zersetzung irgendeiner Komponente gefunden. Tabelle I Wirkung der Komposition C + S (Cyclosporin + Solutol) und C + C (Cyclosporin + Cremophor) auf erythemische Symptome Komposition und Dosis Nr. des Ausmass Beagle-Hundes des Oedems des Erythemas I 3 3 IV 1 1 C + S IX 1 1 3 mg/kg i.v. XV 1 1 n = 6 XVI 1 1 XVII 0 0 II 1 2 III 1 1 C + C XIV 1 1 3 mg/kg i.v. XVIII 1 1 n = 5 XIX 1 1 XXV 0 0 XXVI 0 0 C + S XXVII 1 0 10 mg/kg i.v. XXVIII 0 0 n = 5 XXIX 0 0 XX 1 1 C + C XXI 1 1 10 mg/kg i.v. XXII 2 1 n = 5 XXIII 1 2 XXIV 0 1 0 keine Wirkung 1 schwache Wirkung 2 mittlere Wirkung 3 starke Wirkung Patentansprüche 1. Intravenös anwendbares, Cyclosporin als Wirkstoff enthaltendes Präparat, das a) 1 Gewichtsteil von einem oder mehreren Cyclosporin(en); b) 8 bis 13 Gewichtsteile eines Monoesters einer gesättigten Hydroxyfettsäure mit Polyethylenglykol oder eines Gemisches dieser Monoester; 6 AT 402 258 B c) 4 bis 13 Gewichtsteile eines intravenös verabreichbaren, ein- oder mehrwertigen Alkohols oder eines Gemisches dieser Alkohole enthält.
  2. 2. Präparat nach Anspruch 1, das Cyclosporin A und/oder Cyclosporin C und/oder Cyclosporin G als Cyclosporin enthält.
  3. 3. Präparat nach Anspruch 1 oder 2, das Monoester gesättigter C10-22 Hydroxyfettsäuren mit Polyethylenglykol (PEG) mit einem Molekulargewicht von 600 bis 1300 oder ein Gemisch solcher Monoester als Komponente b) enthält.
  4. 4. Präparat nach Anspruch 1 oder 3, das Monoester gesättigter C14-22 Hydroxyfettsäuren mit Polyethylenglykol (PEG) mit einem Molekulargewicht von 760 bis 1100 oder ein Gemisch solcher Monoester als Komponente b) enthält.
  5. 5. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, das Polyethylenglykol-9-hydroxymyristat, Polyethylengly-kol-9-hydroxypalmitat oder Polyethylenglykol-12-hydroxystearat mit einem Molekulargewicht von 750 bis 1150 oder ein Gemisch solcher Monoester als Komponente b) enthält.
  6. 6. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, das Polyethylenglykol-660-12-hydroxystearat als Komponente b) enthält.
  7. 7. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, das Ethanol, Propylenglykol und/oder Polyethylenglykol als Komponente c) enthält.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von intravenös anwendbaren, Cyclosporin als Wirkstoff enthaltenden Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß a) 1 Gewichtsteil von einem oder mehreren Cyclosporin(en); b) 8 bis 13 Gewichtsteile eines Monoesters einer gesättigten Hydroxyfettsäure mit Polyethylenglykol oder eines Gemisches dieser Monoester; c) 4 bis 13 Gewichtsteile eines intravenös verabreichbaren, ein- oder mehrwertigen Alkohols oder eines Gemisches dieser Alkohole, bei einer Temperatur von 15 bis 40°C miteinander vermischt werden. Hiezu 2 Blatt Zeichnungen 7
AT0176789A 1988-07-21 1989-07-21 Intravenös anwendbare pharmazeutische präparate und verfahren zu ihrer herstellung AT402258B (de)

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GR (1) GR1002184B (de)
HU (1) HU201567B (de)
IL (1) IL91069A (de)
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NZ (1) NZ230036A (de)
PT (1) PT91246B (de)
SE (1) SE509174C2 (de)
ZA (1) ZA895588B (de)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6007840A (en) * 1988-09-16 1999-12-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
GB2222770B (en) * 1988-09-16 1992-07-29 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
GB2251186A (en) * 1990-12-04 1992-07-01 Randall Neal Gatz Polypeptide for use in treatment of autoimmune disease
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
US6262022B1 (en) 1992-06-25 2001-07-17 Novartis Ag Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent
EP0642332B1 (de) 1992-05-13 1997-01-15 Sandoz Ltd. Opthalmische zusammensetzungen enthaltend ein cyclosporin
EP1142568A1 (de) 1992-09-25 2001-10-10 Novartis AG Pharmazeutische Zusammensetzungen mit Cyclosporine
DE4412201A1 (de) * 1993-04-20 1994-11-10 Rentschler Arzneimittel Neue pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung enthaltend Cyclosporin
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
US20020099067A1 (en) * 1993-07-08 2002-07-25 Ulrich Posanski Pharmaceutical compositions for sparingly soluble therapeutic agents
TW406020B (en) * 1993-09-29 2000-09-21 Bristol Myers Squibb Co Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent
DE4340781C3 (de) * 1993-11-30 2000-01-27 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR0146671B1 (ko) * 1994-02-25 1998-08-17 김충환 사이클로스포린-함유 분말 조성물
RU2158601C2 (ru) 1994-11-03 2000-11-10 Новартис Аг Новые лекарственные формы циклоспорина для орального применения с простым составом и высокой биодоступностью и способ их получения
US5904935A (en) * 1995-06-07 1999-05-18 Alza Corporation Peptide/protein suspending formulations
US5834017A (en) * 1995-08-25 1998-11-10 Sangstat Medical Corporation Oral cyclopsporin formulations
US5962019A (en) * 1995-08-25 1999-10-05 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5827822A (en) * 1996-03-25 1998-10-27 Sangstat Medical Corporation Cyclosporin a formulations as nanoparticles
US5766629A (en) * 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
MX9702809A (es) * 1995-08-25 1998-02-28 Sangstat Medical Corp Formulaciones orales de ciclosporina.
US20050053594A1 (en) * 1995-11-16 2005-03-10 Dario Alessi RAC-PK as a therapeutic agent or in diagnostics, screening method for agents and process for activating RAC-PK
DE19549852B4 (de) * 1995-11-29 2009-06-04 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende Präparate
US5858401A (en) * 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
SK285019B6 (sk) 1997-01-30 2006-04-06 Novartis Ag Tvrdá želatínová tobolka
IL131609A0 (en) * 1997-03-12 2001-01-28 Abbott Lab Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine
US6346511B1 (en) 1997-09-08 2002-02-12 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US6008191A (en) * 1997-09-08 1999-12-28 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
US6187747B1 (en) 1997-09-08 2001-02-13 Panacea Biotech Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
AT408186B (de) * 1998-12-15 2001-09-25 Sanochemia Pharmazeutika Ag Wässerige zubereitung von beta-carotin
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
DE10015814A1 (de) * 2000-03-30 2001-10-11 Max Planck Gesellschaft Arzneimittel zur Stimulierung der Leukopoese, zur Behandlung von Tumor- und Protozoenerkrankungen und Verfahren zu seiner Herstellung
FR2826517B1 (fr) * 2001-06-20 2004-03-12 Somfy Dispositif d'alimentation pour store motorise ou similaire
MY145753A (en) * 2001-10-19 2012-03-30 Isotechnika Inc Novel cyclosporin analog formulations
US6979672B2 (en) 2002-12-20 2005-12-27 Polichem, S.A. Cyclosporin-based pharmaceutical compositions
US20050059583A1 (en) 2003-09-15 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components
US7276476B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-02 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7288520B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-30 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015691A1 (en) 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015693A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7297679B2 (en) * 2005-07-13 2007-11-20 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7202209B2 (en) 2005-07-13 2007-04-10 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7501393B2 (en) 2005-07-27 2009-03-10 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US9839667B2 (en) 2005-10-14 2017-12-12 Allergan, Inc. Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US7745400B2 (en) * 2005-10-14 2010-06-29 Gregg Feinerman Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
GB2451811A (en) 2007-08-09 2009-02-18 Ems Sa Delivery composition for solubilising water-insoluble pharmaceutical active ingredients
JP4815418B2 (ja) * 2007-10-19 2011-11-16 カヤバ工業株式会社 空圧緩衝器
KR20110056516A (ko) * 2008-09-12 2011-05-30 크리티컬 파머수티컬스 리미티드 점막 또는 피부를 통한 치료제의 흡수 개선
FR2948568B1 (fr) * 2009-07-30 2012-08-24 Sanofi Aventis Formulation pharmaceutique
EP2683406B1 (de) 2011-03-11 2019-05-08 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Anti-cd40-antikörper und ihre verwendung
SI3307322T1 (sl) 2015-09-04 2021-08-31 Primatope Therapeutics Inc. Humanizirana protitelesa proti CD40 in njihove uporabe

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3658M (fr) * 1964-02-18 1965-11-02 Michel Marie Andre Guerbet Composition huileuse pour l'injection intravasculaire.
DE2819094A1 (de) * 1977-05-10 1978-11-23 Sandoz Ag Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung
FI65914C (fi) * 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
CH641356A5 (en) * 1979-02-27 1984-02-29 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
AU534955B2 (en) * 1980-01-23 1984-02-23 Sandoz Ag Cyclosporin a to treat lymphoproliferative disorders
DE3339235A1 (de) * 1983-10-28 1985-05-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von polyurethanen
DE3339236A1 (de) * 1983-10-28 1985-05-09 Bayer Ag Arzneimittelzubereitung
AU611961B2 (en) * 1987-10-02 1991-06-27 Vsesojuzny Kardiologichesky Nauchny Tsentr Akademii Meditsinskikh Nauk Sssr Pharmaceutical preparation for curing multiple sclerosis and lateral amyotrophic sclerosis
GB8729153D0 (en) * 1987-12-14 1988-01-27 Efamol Ltd Fatty acid compositions
US4943560A (en) * 1988-04-06 1990-07-24 Regents Of The University Of Minnesota Solvent system for chronic vascular infusion of hydrophobic drugs
DE3832362A1 (de) * 1988-09-23 1990-03-29 Sandoz Ag Neue cyclopeptolide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DEVELOPEMENT RESEARCH PUBLICATION RD - 211 043A, 1981, DERWENT ABSTRACT DW 8148 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR900001364A (ko) 1990-02-27
NO892995D0 (no) 1989-07-21
FI92556B (fi) 1994-08-31
IL91069A (en) 1993-07-08
GB2221157B (en) 1991-12-18
AR243382A1 (es) 1993-08-31
BE1004323A4 (fr) 1992-11-03
SE8902588D0 (sv) 1989-07-21
DK362189A (da) 1990-01-22
SE509174C2 (sv) 1998-12-14
DD283934A5 (de) 1990-10-31
NL8901902A (nl) 1990-02-16
NO175287B (no) 1994-06-20
DK175540B1 (da) 2004-11-29
CH679120A5 (de) 1991-12-31
FI92556C (fi) 1994-12-12
GR1002184B (en) 1996-03-12
ZA895588B (en) 1990-07-25
FR2635265B1 (fr) 1995-03-17
PT91246B (pt) 1995-05-04
FI893520A (fi) 1990-01-22
GB2221157A (en) 1990-01-31
CA1332712C (en) 1994-10-25
NL194578B (nl) 2002-04-02
GR890100467A (el) 1990-06-27
DK362189D0 (da) 1989-07-21
LU87560A1 (fr) 1991-02-18
SE8902588L (sv) 1990-01-22
HUT50851A (en) 1990-03-28
FI893520A0 (fi) 1989-07-21
NL194578C (nl) 2002-08-05
DE3924207A1 (de) 1990-01-25
IT1231434B (it) 1991-12-04
DE3924207C2 (de) 1992-07-09
FR2635265A1 (fr) 1990-02-16
KR0137674B1 (ko) 1998-05-15
AU3884589A (en) 1990-02-01
AU614862B2 (en) 1991-09-12
NO892995L (no) 1990-01-22
JPH03115227A (ja) 1991-05-16
NZ230036A (en) 1991-02-26
US5047396A (en) 1991-09-10
NO175287C (no) 1994-09-28
PT91246A (pt) 1990-02-08
JPH07116051B2 (ja) 1995-12-13
ATA176789A (de) 1996-08-15
IT8921259A0 (it) 1989-07-21
HU201567B (en) 1990-11-28
GB8916679D0 (en) 1989-09-06

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