HU201567B - Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin - Google Patents

Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin Download PDF

Info

Publication number
HU201567B
HU201567B HU883796A HU379688A HU201567B HU 201567 B HU201567 B HU 201567B HU 883796 A HU883796 A HU 883796A HU 379688 A HU379688 A HU 379688A HU 201567 B HU201567 B HU 201567B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cyclosporin
polyethylene glycol
preparation
grade
ethanol
Prior art date
Application number
HU883796A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50851A (en
Inventor
Ernoe Orban
Tibor Balogh
Lajos Ila
Gabor Ambrus
Antalne Dr Jekkel
Sandor Elek
Laszlone Tomori
Istvan Elekes
Lajos Siklosi
Sarudy Eva Toth
Imre Moravcsik
Original Assignee
Gyogyszerkutato Intezet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gyogyszerkutato Intezet filed Critical Gyogyszerkutato Intezet
Priority to HU883796A priority Critical patent/HU201567B/hu
Priority to BE8900800A priority patent/BE1004323A4/fr
Priority to FR8909767A priority patent/FR2635265B1/fr
Priority to NO892995A priority patent/NO175287C/no
Priority to KR1019890010365A priority patent/KR0137674B1/ko
Priority to GB8916679A priority patent/GB2221157B/en
Priority to ZA895588A priority patent/ZA895588B/xx
Priority to NL8901902A priority patent/NL194578C/nl
Priority to LU87560A priority patent/LU87560A1/fr
Priority to SE8902588A priority patent/SE509174C2/sv
Priority to AT0176789A priority patent/AT402258B/de
Priority to US07/383,024 priority patent/US5047396A/en
Priority to CA000606313A priority patent/CA1332712C/en
Priority to DK198903621A priority patent/DK175540B1/da
Priority to GR890100467A priority patent/GR1002184B/el
Priority to DD89331046A priority patent/DD283934A5/de
Priority to IT8921259A priority patent/IT1231434B/it
Priority to FI893520A priority patent/FI92556C/fi
Priority to PT91246A priority patent/PT91246B/pt
Priority to AR89314460A priority patent/AR243382A1/es
Priority to IL91069A priority patent/IL91069A/xx
Priority to NZ230036A priority patent/NZ230036A/xx
Priority to DE3924207A priority patent/DE3924207A1/de
Priority to AU38845/89A priority patent/AU614862B2/en
Priority to CH2741/89A priority patent/CH679120A5/de
Priority to JP1190400A priority patent/JPH07116051B2/ja
Publication of HUT50851A publication Critical patent/HUT50851A/hu
Publication of HU201567B publication Critical patent/HU201567B/hu
Priority to US07/720,747 priority patent/US5189204A/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Description

A találmány tárgya eljárás ciklosporint tartalmazó, intravénásán alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására.
A ciklosporinok mikrobiológiai eredetű ciklikus oligopeptidek. Közülük a ciklosporin A, C és G jelentős immunszupressziv hatással rendelkezik. A ciklosporin A-t széles körben alkalmazzák különböző szervátültetéseknél (vese, szív, tüdő, máj, hasnyálmirigy átültetés) a beültetett szerv kilökődésének megakadályozására, valamint csontvelő átültetésnél a beültetett csontvelő gazdaszervezettel szembeni ellenanyag termelésének meggátlására. Ugyancsak eredményesen használják a ciklosporin A-t autoimmun betegségek (juvenilis cukorbetegség, reumatoid arthritis, uveitis, psoriasis) kezelésére.
A ciklosporinok semleges, hidrofób karakterű aminosavakból állnak, s vizben oldhatatlan vegyületek. Rossz vizoldékonyságuk folytán a szokásos gyógyszer-segédanyagokkal formulázva felszívódni nem, vagy csak részben képesek, ezért az ilyen készítmények terápiás célokra nem alkalmasak.
Ahhoz, hogy a ciklosporinok a gyógyászatban felhasználhatók legyenek, azokat oldott, vagy kolloidálisan diszpergált formába kell hozni.
Ez utóbbi cél elérésére a gyakorlatban a következő megoldások ismertek:
1. / Ún. .szilárd oldatok' előállítása nagy molekulatőmegű polietilén glikolok felhasználásával. (W.L. Chion and S. Riegelman: J. Pharm. Sci 60, 1281 /1971/).
2. / Ciklosporin oldása természetes olajokban és az oldat kapszulázása. (J.P. van
Hooff, P. Bessems, G.H. Benraan, K.M.L.
Leunissen: Láncét 1987, II. 1456).
3. / Ciklosporin oldása természetes olajok (trigliceridek) polietilénglikollal képezett átészterezési termékei, továbbá etanol és növényi olaj elegyében (182 920 sz. magyar szabadalmi^ leírás).
4. / Ciklosporin oldása Cremophor EL elnevezésű polioxietilált ricinusolaj (gyártja:
BASF, Ludwigshofen, NSZK) és víz elegyében. (Sandimmun Product Information, Chapter XII. Sandoz-Pharma, Basle, 1984.).
Az 1. módszerrel előállított termékek parenterális adagolásra nem használhatók, ezek orális beadásra alkalmas pellet szemcsék.
A 2. módszerrel készült gyógyszerek ugyancsak egyedül orális felhasználási módot biztosítanak.
A 3. módszerrel előállított készítmények olajtartalmuk miatt nem használhatók intravénásán és csupán izomba és szubkután történő beadásra alkalmazhatók.
A 4. módszer szerint előállított készítmények intravénás felhasználása jól ismert. Hátrányuk azonban, hogy a beadást követően számos esetben a beteg szempontjából veszélyes anafilaxiás reakciót idéznek elő. (B.D. Kahan és mtsai.: Láncét 1984, 1:52; K.M.L.
Leunissen és mtsai.: Láncét 1985, 1:636; D.L. Howrie és mtsai.: Drug Intell. Clin. Pharm. 19, 425 /1985/).
Miután az anafilaxiás reakció a ciklosporin egyéb alkalmazása során nem következik be, annak kialakulásáért kizárólag a polioxietilált ricinusolaj felelős. (Chremophor EL, Technical Leaflet MEF 074e, BASF Ludwigshafen, 1984).
A találmány célja olyan, ciklosporinokat tartalmazó gyógyszerkészítmények kifejlesztése volt, amelyek intravénásán adagolhatok, s ugyanakkor kevésbé toxikusak, mint az ismert intravénás készítmények.
Kutatásaink során - meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy megfelelő gyógyszer -segédanyagok (felületaktív anyagok és koszolvensek) alkalmazásával a felsorolt nehézségeket kiküszöbölhetjük, és olyan intravénásán adható készítményeket állíthatunk elő, melyek a fenti célkitűzésnek maradéktalanul megfelelnek.
A fentiek alapján, a találmány tárgya eljárás ciklosporin tartalmú, intravénásán alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, felületaktív anyagok és koszolvensek felhasználásával, amely abban áll, hogy egy, vagy több ciklosporint 200 és 900 közötti molekulatőmegű polietilénglikolnak valamely telített, 12-20 szénatomos monohidroxizsirsavval képzett monészterével, vagy ezen észterek keverékével, továbbá valamely intravénásán alkalmazható, alifás, telített, 2-7 szénatomos egy- vagy többértékű alkohollal vagy egy 190-660 közötti molekulatömegű polietilénglikollal vagy azok bármely keverékével 1:(8-13):(4-10) tömegarányban összekeverjük, és a kapott oldatból a gyógyszerkészítésben szokásos módon intravénásán alkalmazható gyógyszerkészítményt állítunk elő.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a szokásos gyógyszer-segédanyagokban oldhatatlan, vagy rosszul oldódó, hidrofób sajátságú ciklosporinok, így a ciklosporin A, ciklosporin C és ciklosporin G, illetve ezek bármilyen arányú keverékének vizes oldatban történő beadására alkalmasak.
A találmány szerinti készítményekben felületaktív anyagokként a 200-900 molekulatömegű polietilénglikolnak 12-20 szénatomos előnyösen 16-20 szénatomos - telített, monohidroxizsírsavakkal képzett monoészterei, mint például a PEG-9-hidroximirisztát, PEG-9-hidroxipalmitát és PEG-12-hidroxisztearát, illetve ezek keverékei alkalmazhatók. Ezen vegyületek előnyösen R.T. Chandrasekhara és munkatársai módszerével (J. Am. Oil. Chem. Soc. 54, 18 /1977/) állíthatók elő.
A polietilénglikol-12-hidroxisztearát kereskedelmi forgalomban van.
A felsorolt PEG-hidroxizsirsav-származékok a ciklosporinokat koszolvensek jelenlétében szobahőmérsékleten is kitűnően oldják. Koszolvensként célszerűen az intravénás injekciók gyártására hatóságilag engedélyezett
HU 201567 Β alifás, telített 2-7 szénatomos egy- vagy többértékű alkoholok, így az etil-alkohol, a propilénglikol, a glicerin, valamint a 190-660 közötti molekulatömegű polietilénglikol, illetve ezek keverékei alkalmazhatók.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben szereplő felületaktív anyagok és koszolvensek koncentrációja, valamint tömegaránya elsősorban a koszolvens oldó hatásától, annak a végleges készítményben lévő arányától függ.
A polietilén-glikol-hidroxizsirsavészter tömegaránya előnyösen (8-13):1, a koszolvens tömegaránya előnyösen (4-10,:1 a ciklospor in hoz viszonyítva.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy 8-13 tömegrész polietiléglikol-hidroxizsírsavésztert 4-10 tömegrész koszolvensben oldunk, majd szobahőmérsékleten, vagy szükség esetén 50 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten az előbbi elegyben 1 tömegrész ciklosporint oldunk.
A találmány szerinti eljárás egy további kiviteli módja szerint úgy is eljárhatunk, hogy 1 rész ciklosporint 4-10 tömegrész koszolvenssel összekeverünk, majd a kapott oldathoz 8-13 tömegrész polietilénglikol-hidroxizsírsav észtert adunk.
A fenti módon előállított készítmények gyógyszer-koncentrátumok, melyek intravénás adagolásra közvetlenül nem alkalmazhatók.
A gyógyászatban használatos infúziós oldatokkal - így például izotóniás só-, glükóz-, dextrán-, fruktóz, vagy mannit-oldatokkal történő hígítás után válnak alkalmassá intravénás adagolásra. A készítmények vízzel, vagy vizes oldatokkal korlátlanul hígíthatok. A hígítás mértéke attól függ, hogy milyen hatóanyag tartalmú oldatot kívánunk előállítani. A találmány szerint előállított készítményeket általában 1:20 - 1:100 térfogatarányban célszerű hígítani, vízzel vagy a fenti infúziós oldatok bármelyikével.
A fentiek szerint előállított injekciós oldatot 0,2 um pórusátmérójü regenerált cellulóz membránon csíramentesre szűrjük, levegő vagy inért gáz jelenlétében ampullákba töltjük és az ampullákat leforrasztjuk.
A hígított oldatok stabilak, hosszú ideig tartó tárolás alatt sem válik ki belőlük a hatóanyag.
A találmány szerinti eljárással tehát egyszerűen, ismert és jól hozzáférhető segédanyagok segítségével lehet intravénás felhasználásra alkalmas, ciklosporin tartalmú oldatokat előállítani.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be:
1. példa
Ciklosporin A tartalmú parenterális készítmény előállítása g polietilénglikol-12-hidroxisztearátot, előnyösen Solutol HS 15-öt (kémiai neve: polietilénglikol-660-12-hidroxisztearát, gyártja BASF, Ludwigshafen, NSZK) 30 ml 96%-os etanollal (USP XXI szerinti minőség) elegyítünk, majd az igy kapott elegyben - szobahőmérsékleten - 5 g ciklosporin A-t oldunk.
A kapott oldat térfogatát injekcióhoz való desztillált vízzel 100 ml-re egészítjük ki. A folyadékot keveréssel homogenizáljuk, és Sartorius SM 11607 típusú zsugorított cellulóz membránon csiramentesre szűrjük. A megszűrt oldatot 5,3 ml-enként - nitrogén védőgéz alatt - ampullákba töltjük és az ampullákat leforrasztjuk. A készítmény 1:20 - 1:100 térfogatarányban izotóniás NaCl-oldattal, 5%-os glükóz oldattal, vagy más öszszetételű infúziós oldattal történő hígítás után alkalmazható intravénás kezelésre.
2. példa
Ciklosporin A tartalmú parenterális készítmény előállítása g polietilénglikol-800-9-hidroximirisztátot és 30 g polietilénglikol-850-9-hidroxipalmitátot 20 ml 1,2-propándiollal (USP XXI szerinti minőség) elegyítünk, majd az igy kapott elegyben 50 °C-on történő melegítés mellett 5 g ciklosporin A-t oldunk.
A kapott oldatot injekcióhoz való desztillált vízzel 100 ml-re egészítjük ki. A folyadékot az 1. példában leírt módon sterilre szűrjük és argon védőgáz alatt 5,3 ml-enként leampullázzuk.
A készítmény az 1. példában leírt hígítást követően alkalmazható intravénás kezelésre.
3. példa
Ciklosporin C tartalmú parenterális készítmény előállítása g polietilénglikol-850-9-hidroxipalmitátot 20 ml polietilén-glikol 300-al (USP XXI szerinti minőség) elegyítünk, majd az igy kapott elegyben, 50 °C-on történő melegítés mellett, keveréssel 5 g ciklosporin C-t oldunk.
A kapott oldatot a továbbiakban a 2. példában leírt műveleteknek vetjük alá.
A készítmény az 1. példában leírt hígítást követően alkalmazható intravénás kezelésre.

Claims (5)

1./ Eljárás ciklosporin tartalmú, intravénásán alkalmazható gyógyszerkészítmények 5 előállítására, felületaktív anyagok és koszolvensek felhasználásával, azzal jellemezve, hogy egy vagy több ciklosporint 200 és 900 közötti molekulatömegű polietilénglikolnak valamely telített, 12-20 szénatomos monohidroxizsírsavval képzett monoészterével vagy ezen észterek keverékével, továbbá valamely intravénásán alkalmazható alifás, telített,
2-7 szénatomos, egy- vagy többértékű alkohollal vagy 190 és 660 közötti molekulatömegű polietilénglikollal vagy azok keverékével 1:(8-13):(4-10) tömegarányban összekeverjük, és a kapott oldatból a gyógyszerkészítésben szokásos módon intravénásán alkalmazható gyógyszerkészítményt állítunk elő.
20 2./ Az 1./ igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ciklosporinként ciklosporin A-t, és/vagy ciklosporin C-t, és/vagy ciklosporin G-t alkalmazunk.
3. / 1./ vagy 2./ igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polietilénglikolmonohidroxizsírsav-monoészterként polietilénglikol-800-9-hidroximirisztótot, polietilénglikol-850-9-hidroxipalmitátot vagy polietilénglikol-660-12-hidroxisztearátot alkalmazunk.
4. / 1./-3./ igénypont bármelyike szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy alifás, telített, 2-7 szénatomos egy- vagy többértékű alkoholként etilalkoholt vagy propilénglikolt használunk.
Ciklosporin G tartalmú parenterális készítmény előállítása
5 g ciklosporin G-t 20 ml 96%-os etanolban (USP XXI szerinti minőség) oldunk és az oldatot 65 g polietilénglikol-660-12-hidroxi sztearáttal (előnyösen Solutol HS 15—tel) elegyítjük. Az igy kapott oldatot 96%-os etanol- 10 lal (USP XXI minőség) 100 ml-re egészítjük ki. Az oldatot keveréssel homogenizáljuk, az
1. példában leírt módon sterilre szűrjük és nitrogén védögáz alatt 5,3 ml-enként leampullázzuk. A készítmény az 1. példában leírt 15 hígítást követően alkalmazható intravénás kezelésre.
5. példa
Ciklosporin A tartalmú parenterális készítmény előállítása
60 g polietilénglikol-660-12-hidroxisztea- 25 rátot, előnyösen Solutol HS 15-öt 10 ml 96%-os etanollal (USP XXI szerinti minőség) elegyítünk, majd az így kapott elegyben szobahőmérsékleten 5 g ciklosporin A-t oldunk.
Az így kapott oldatot 96%-os etanollal (USP 30 XXI minőség) 100 ml-re egészítjük ki. Az oldatot keveréssel homogenizáljuk, és az 1, példában leírt módon sterilre szűrjük, majd nitrogén védőgáz alatt 5,3 ml-enként leampullázzuk.
A készítmény az 1. példában leírt hígítást követően alkalmazható intravénás kezelésre.
Az 1-5. példákban leírt készítményeket stabilitási vizsgálatnak vetettük alá. Az oldatokat tartalmazó ampullákat 0, 5, 25, 60 és 75 °C-os tárolótérbe helyeztük, és azok tartalmát nagynyomású folyadékkromatográfiával vizsgáltuk.
Megállapítottuk, hogy a vizsgált mintákban 6 hónap elteltével kiválás nem volt észlelhető. Az oldatokban HPLC-vel kimutatható bomlás nem ment végbe.
HU883796A 1988-07-21 1988-07-21 Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin HU201567B (en)

Priority Applications (27)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU883796A HU201567B (en) 1988-07-21 1988-07-21 Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin
BE8900800A BE1004323A4 (fr) 1988-07-21 1989-07-20 Composition pharmaceutique intraveineuse et procede pour sa preparation.
FR8909767A FR2635265B1 (fr) 1988-07-21 1989-07-20 Composition pharmaceutique intraveineuse comprenant de la cyclosporine en tant que principe actif et procede pour sa preparation
DK198903621A DK175540B1 (da) 1988-07-21 1989-07-21 Farmaceutisk præparat til intravenös indgift
IT8921259A IT1231434B (it) 1988-07-21 1989-07-21 Composizione farmaceutica endovenosa e procedimento per la sua preparazione.
GB8916679A GB2221157B (en) 1988-07-21 1989-07-21 Intravenous pharmaceutical composition comprising cyclosporin and process for preparing the same
ZA895588A ZA895588B (en) 1988-07-21 1989-07-21 Intravenou pharmaceutical composition and process for preparing the same
NL8901902A NL194578C (nl) 1988-07-21 1989-07-21 Farmaceutisch preparaat met cyclosporine.
LU87560A LU87560A1 (fr) 1988-07-21 1989-07-21 Composition pharmaceutique intraveineuse et procede pour sa preparation
SE8902588A SE509174C2 (sv) 1988-07-21 1989-07-21 Intravenös, farmaceutisk komposition innehållande cyklosporin samt förfarande för framställning av densamma
AT0176789A AT402258B (de) 1988-07-21 1989-07-21 Intravenös anwendbare pharmazeutische präparate und verfahren zu ihrer herstellung
US07/383,024 US5047396A (en) 1988-07-21 1989-07-21 Intravenous pharmaceutical composition and process for preparing the same
CA000606313A CA1332712C (en) 1988-07-21 1989-07-21 Intravenous pharmaceutical composition
NO892995A NO175287C (no) 1988-07-21 1989-07-21 Fremgangsmåte for fremstilling av et intravenöst, farmasöytisk preparat
GR890100467A GR1002184B (en) 1988-07-21 1989-07-21 Method for preparating intravenous pharmaceutical compositions
DD89331046A DD283934A5 (de) 1988-07-21 1989-07-21 Intravenoes anwendbare pharmazeutische praeparate und verfahren zu ihrer herstellung
KR1019890010365A KR0137674B1 (ko) 1988-07-21 1989-07-21 정맥주사용 약학적 조성물 및 이를 제조하는 방법
FI893520A FI92556C (fi) 1988-07-21 1989-07-21 Menetelmä intravenoosisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi
PT91246A PT91246B (pt) 1988-07-21 1989-07-21 Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para administracao endovenosa, contendo ciclosporina como ingrediente activo
AR89314460A AR243382A1 (es) 1988-07-21 1989-07-21 Procedimiento para preparar composiciones farmaceuticas para administracion endovenosa.
IL91069A IL91069A (en) 1988-07-21 1989-07-21 Intravenous pharmaceutical compositions and their preparation
NZ230036A NZ230036A (en) 1988-07-21 1989-07-21 Intravenous pharmaceutical composition comprising cyclosporin
DE3924207A DE3924207A1 (de) 1988-07-21 1989-07-21 Cyclosporin(e) enthaltende, intravenoes verabreichbare arzneimittelpraeparate und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
AU38845/89A AU614862B2 (en) 1988-07-21 1989-07-21 Intravenous pharmaceutical composition comprising cyclosporins
CH2741/89A CH679120A5 (hu) 1988-07-21 1989-07-21
JP1190400A JPH07116051B2 (ja) 1988-07-21 1989-07-21 シクロスポリンを活性成分とする静脈内投与用製剤組成物
US07/720,747 US5189204A (en) 1988-07-21 1991-06-25 Optical active 3-(2-trifluoro-1-hydroxyethyl) propenyl benzyl ether, derivatives thereof, method for preparing the same and use thereof for liquid crystal compound

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU883796A HU201567B (en) 1988-07-21 1988-07-21 Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50851A HUT50851A (en) 1990-03-28
HU201567B true HU201567B (en) 1990-11-28

Family

ID=10965544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883796A HU201567B (en) 1988-07-21 1988-07-21 Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5047396A (hu)
JP (1) JPH07116051B2 (hu)
KR (1) KR0137674B1 (hu)
AR (1) AR243382A1 (hu)
AT (1) AT402258B (hu)
AU (1) AU614862B2 (hu)
BE (1) BE1004323A4 (hu)
CA (1) CA1332712C (hu)
CH (1) CH679120A5 (hu)
DD (1) DD283934A5 (hu)
DE (1) DE3924207A1 (hu)
DK (1) DK175540B1 (hu)
FI (1) FI92556C (hu)
FR (1) FR2635265B1 (hu)
GB (1) GB2221157B (hu)
GR (1) GR1002184B (hu)
HU (1) HU201567B (hu)
IL (1) IL91069A (hu)
IT (1) IT1231434B (hu)
LU (1) LU87560A1 (hu)
NL (1) NL194578C (hu)
NO (1) NO175287C (hu)
NZ (1) NZ230036A (hu)
PT (1) PT91246B (hu)
SE (1) SE509174C2 (hu)
ZA (1) ZA895588B (hu)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6007840A (en) * 1988-09-16 1999-12-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
GB2222770B (en) * 1988-09-16 1992-07-29 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
GB2251186A (en) * 1990-12-04 1992-07-01 Randall Neal Gatz Polypeptide for use in treatment of autoimmune disease
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
US6262022B1 (en) 1992-06-25 2001-07-17 Novartis Ag Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent
ES2098739T3 (es) * 1992-05-13 1997-05-01 Sandoz Ltd Composiciones oftalmicas conteniendo una cyclosporin.
EP0589843B1 (en) 1992-09-25 2001-11-28 Novartis AG Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
DE4412201A1 (de) * 1993-04-20 1994-11-10 Rentschler Arzneimittel Neue pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung enthaltend Cyclosporin
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
US20020099067A1 (en) * 1993-07-08 2002-07-25 Ulrich Posanski Pharmaceutical compositions for sparingly soluble therapeutic agents
TW406020B (en) * 1993-09-29 2000-09-21 Bristol Myers Squibb Co Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent
DE4340781C3 (de) * 1993-11-30 2000-01-27 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR0146671B1 (ko) * 1994-02-25 1998-08-17 김충환 사이클로스포린-함유 분말 조성물
RU2158601C2 (ru) * 1994-11-03 2000-11-10 Новартис Аг Новые лекарственные формы циклоспорина для орального применения с простым составом и высокой биодоступностью и способ их получения
US5904935A (en) * 1995-06-07 1999-05-18 Alza Corporation Peptide/protein suspending formulations
PL319898A1 (en) * 1995-08-25 1997-09-01 Sangstat Medical Corp Cyclosporines containing compositions for oral administration
US5834017A (en) * 1995-08-25 1998-11-10 Sangstat Medical Corporation Oral cyclopsporin formulations
US5962019A (en) * 1995-08-25 1999-10-05 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5766629A (en) * 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5827822A (en) * 1996-03-25 1998-10-27 Sangstat Medical Corporation Cyclosporin a formulations as nanoparticles
US20050053594A1 (en) * 1995-11-16 2005-03-10 Dario Alessi RAC-PK as a therapeutic agent or in diagnostics, screening method for agents and process for activating RAC-PK
DE19544507B4 (de) * 1995-11-29 2007-11-15 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende Präparate
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
NZ336900A (en) * 1997-01-30 2001-06-29 Novartis Ag Hard gelatine capsules containing pharmaceutical compositions comprising cyclosporin A and being substantially free of any oil
SI0969856T1 (en) * 1997-03-12 2005-06-30 Abbott Laboratories Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine
US6187747B1 (en) 1997-09-08 2001-02-13 Panacea Biotech Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US6008191A (en) * 1997-09-08 1999-12-28 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
US6346511B1 (en) 1997-09-08 2002-02-12 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
AT408186B (de) * 1998-12-15 2001-09-25 Sanochemia Pharmazeutika Ag Wässerige zubereitung von beta-carotin
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
DE10015814A1 (de) * 2000-03-30 2001-10-11 Max Planck Gesellschaft Arzneimittel zur Stimulierung der Leukopoese, zur Behandlung von Tumor- und Protozoenerkrankungen und Verfahren zu seiner Herstellung
FR2826517B1 (fr) * 2001-06-20 2004-03-12 Somfy Dispositif d'alimentation pour store motorise ou similaire
KR100978836B1 (ko) * 2001-10-19 2010-08-30 이소테크니카 인코포레이티드 신규한 시클로스포린 유사체 미세유화액 예비농축물
US6979672B2 (en) 2002-12-20 2005-12-27 Polichem, S.A. Cyclosporin-based pharmaceutical compositions
US20050059583A1 (en) 2003-09-15 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components
US7202209B2 (en) 2005-07-13 2007-04-10 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7297679B2 (en) 2005-07-13 2007-11-20 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7288520B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-30 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7276476B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-02 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015693A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015691A1 (en) 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7501393B2 (en) * 2005-07-27 2009-03-10 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US7745400B2 (en) * 2005-10-14 2010-06-29 Gregg Feinerman Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US9839667B2 (en) 2005-10-14 2017-12-12 Allergan, Inc. Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
GB2451811A (en) 2007-08-09 2009-02-18 Ems Sa Delivery composition for solubilising water-insoluble pharmaceutical active ingredients
JP4815418B2 (ja) * 2007-10-19 2011-11-16 カヤバ工業株式会社 空圧緩衝器
RU2519193C2 (ru) 2008-09-12 2014-06-10 Критикал Фармасьютикалс Лимитед Усовершенствование всасывания терапевтических средств через слизистые оболочки или кожу
FR2948568B1 (fr) * 2009-07-30 2012-08-24 Sanofi Aventis Formulation pharmaceutique
CA3122934A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Fusion protein comprising a fragment of cd40 and method of producing same
SI3307322T1 (sl) 2015-09-04 2021-08-31 Primatope Therapeutics Inc. Humanizirana protitelesa proti CD40 in njihove uporabe

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3658M (fr) * 1964-02-18 1965-11-02 Michel Marie Andre Guerbet Composition huileuse pour l'injection intravasculaire.
DE2819094A1 (de) * 1977-05-10 1978-11-23 Sandoz Ag Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung
FI65914C (fi) * 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
CH641356A5 (en) * 1979-02-27 1984-02-29 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
AU534955B2 (en) * 1980-01-23 1984-02-23 Sandoz Ag Cyclosporin a to treat lymphoproliferative disorders
DE3339235A1 (de) * 1983-10-28 1985-05-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von polyurethanen
DE3339236A1 (de) * 1983-10-28 1985-05-09 Bayer Ag Arzneimittelzubereitung
JPH02501389A (ja) * 1987-10-02 1990-05-17 フセソユズニ　カルディオロジチェスキ　ナウチニ　ツェントル　アカデミイ　メディツィンスキフ　ナウク　エスエスエスエル 多発性硬化症及び筋萎縮側索硬化症の治療用薬用製剤
GB8729153D0 (en) * 1987-12-14 1988-01-27 Efamol Ltd Fatty acid compositions
US4943560A (en) * 1988-04-06 1990-07-24 Regents Of The University Of Minnesota Solvent system for chronic vascular infusion of hydrophobic drugs
DE3832362A1 (de) * 1988-09-23 1990-03-29 Sandoz Ag Neue cyclopeptolide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
NL8901902A (nl) 1990-02-16
FR2635265B1 (fr) 1995-03-17
AU3884589A (en) 1990-02-01
NZ230036A (en) 1991-02-26
NL194578B (nl) 2002-04-02
IL91069A (en) 1993-07-08
US5047396A (en) 1991-09-10
NO175287B (no) 1994-06-20
CH679120A5 (hu) 1991-12-31
GR890100467A (el) 1990-06-27
FR2635265A1 (fr) 1990-02-16
NO175287C (no) 1994-09-28
SE8902588D0 (sv) 1989-07-21
DE3924207A1 (de) 1990-01-25
NO892995L (no) 1990-01-22
DK175540B1 (da) 2004-11-29
JPH07116051B2 (ja) 1995-12-13
JPH03115227A (ja) 1991-05-16
GB2221157A (en) 1990-01-31
KR0137674B1 (ko) 1998-05-15
KR900001364A (ko) 1990-02-27
DE3924207C2 (hu) 1992-07-09
DK362189D0 (da) 1989-07-21
AT402258B (de) 1997-03-25
DD283934A5 (de) 1990-10-31
FI92556C (fi) 1994-12-12
DK362189A (da) 1990-01-22
FI893520A (fi) 1990-01-22
NL194578C (nl) 2002-08-05
CA1332712C (en) 1994-10-25
FI893520A0 (fi) 1989-07-21
IT1231434B (it) 1991-12-04
GR1002184B (en) 1996-03-12
LU87560A1 (fr) 1991-02-18
ATA176789A (de) 1996-08-15
BE1004323A4 (fr) 1992-11-03
NO892995D0 (no) 1989-07-21
PT91246B (pt) 1995-05-04
GB2221157B (en) 1991-12-18
PT91246A (pt) 1990-02-08
IT8921259A0 (it) 1989-07-21
AR243382A1 (es) 1993-08-31
AU614862B2 (en) 1991-09-12
GB8916679D0 (en) 1989-09-06
SE8902588L (sv) 1990-01-22
FI92556B (fi) 1994-08-31
ZA895588B (en) 1990-07-25
HUT50851A (en) 1990-03-28
SE509174C2 (sv) 1998-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU201567B (en) Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin
US5614491A (en) Liquid preparations containing cyclosporin and process for preparing same
KR100452003B1 (ko) 정맥내주사용라파마이신제형
EP0633783A1 (en) Rapamycin formulation for iv injection
EP0650729B1 (en) Rapamycin formulations for IV injection
JP2002338492A (ja) マクロライドまたはサイクロスポリンとポリエトキシル化水酸化脂肪酸を含む医薬組成物
JPH01151526A (ja) 薬理活性化合物および医薬賦形剤用可溶化剤としての水溶性モノエステル類
EP0650730A1 (en) Rapamycin formulations for oral administration
JP3584064B2 (ja) 静脈注射用ラパマイシン製剤

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: BIOGAL GYOGYSZERGYAR RT., HU

FH91 Appointment of a representative

Representative=s name: EMRI-PATENT IPARJOGVEDELMI KFT., HU

HC9A Change of name, address

Owner name: TEVA GYOGYSZERGYAR ZRT., HU

Free format text: FORMER OWNER(S): BIOGAL GYOGYSZERGYAR RT., HU