JPH07116051B2 - シクロスポリンを活性成分とする静脈内投与用製剤組成物 - Google Patents
シクロスポリンを活性成分とする静脈内投与用製剤組成物Info
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- JPH07116051B2 JPH07116051B2 JP1190400A JP19040089A JPH07116051B2 JP H07116051 B2 JPH07116051 B2 JP H07116051B2 JP 1190400 A JP1190400 A JP 1190400A JP 19040089 A JP19040089 A JP 19040089A JP H07116051 B2 JPH07116051 B2 JP H07116051B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、活性成分として、シクロスポリンを含有する
静脈内投与可能な製剤組成物に関する。
静脈内投与可能な製剤組成物に関する。
シクロスポリンは、微生物によって作られる環状オリゴ
ペプチドである。
ペプチドである。
シクロスポリンＡ、Ｃ、およびＧは、顕著な免疫抑制作
用を示す。シクロスポリンＡは、臓器移植（腎、心、
肝、肺、膵臓など）の際に、移植された臓器によって引
き起こされる拒絶反応の抑制を目的として広く用いられ
ており、また、骨髄移植の際には、移植片対宿主病の予
防のために投与される。シクロスポリンＡは、自己免疫
疾患（若年性糖尿病、関節性類リウマチ、葡萄膜炎、乾
癬など）の治療にも用いられて成功を収めている。
用を示す。シクロスポリンＡは、臓器移植（腎、心、
肝、肺、膵臓など）の際に、移植された臓器によって引
き起こされる拒絶反応の抑制を目的として広く用いられ
ており、また、骨髄移植の際には、移植片対宿主病の予
防のために投与される。シクロスポリンＡは、自己免疫
疾患（若年性糖尿病、関節性類リウマチ、葡萄膜炎、乾
癬など）の治療にも用いられて成功を収めている。
シクロスポリンは、疎水性の中性アミノ酸から生成さ
れ、水に不溶である。水に溶けないために、通常の製薬
用賦形剤と共に投与した場合、全くか、あるいはごく僅
かしか吸収されず、このような組成物は、治療の用途に
適しない。
れ、水に不溶である。水に溶けないために、通常の製薬
用賦形剤と共に投与した場合、全くか、あるいはごく僅
かしか吸収されず、このような組成物は、治療の用途に
適しない。
シクロスポリンを実際の治療に用いる場合には、これを
コロイド系として溶解させるか、あるいは分散させる必
要がある。
コロイド系として溶解させるか、あるいは分散させる必
要がある。
シクロスポリンを治療に用いることを可能にするため
に、次のような解決策が提案されている。すなわち、 （１）高分子量のポリエチレングリコールを用いて、い
わゆる「固溶体」を調整する［チョン（Chion,W.L.）お
よびリーゲルマン（Riegelman,S.）：ジャーナル・オブ
・ファーマシューティカル・サイエンセズ（J.Pharm.Sc
i.）、60巻（1971年）、1,281ページ］。
に、次のような解決策が提案されている。すなわち、 （１）高分子量のポリエチレングリコールを用いて、い
わゆる「固溶体」を調整する［チョン（Chion,W.L.）お
よびリーゲルマン（Riegelman,S.）：ジャーナル・オブ
・ファーマシューティカル・サイエンセズ（J.Pharm.Sc
i.）、60巻（1971年）、1,281ページ］。
（２）シクロスポリンを天然油に溶解させ、得られた液
剤をカプセルに収める［ファン・ホッフ（van Hoff,J.
P.）ら：ランセット（Lancet）、第２部1,456ページ（1
987年）］。
剤をカプセルに収める［ファン・ホッフ（van Hoff,J.
P.）ら：ランセット（Lancet）、第２部1,456ページ（1
987年）］。
（３）シクロスポリンを、天然植物油トリグリセリドの
エステル転移反応生成物と、ポリアルキレングリコール
と、エタノールと、植物油との混合物に溶解させる［オ
ーストリア国特許公報第375,828号、米国特許第4,388,3
07号明細書］。
エステル転移反応生成物と、ポリアルキレングリコール
と、エタノールと、植物油との混合物に溶解させる［オ
ーストリア国特許公報第375,828号、米国特許第4,388,3
07号明細書］。
（４）シクロスポリンを、エタノールおよびクレモフォ
アEL（Cremophor EL:ドイツ国ルートウィッヒスハーフ
ェンに所在のビーエーエスエフ（BASF）社製のポリオキ
シエチル化されたヒマシ油）の混合物に溶解させる［サ
ンディマン・プロダクト・インフォメーション（Sandim
mun Product Information）、サンド薬品社（バーゼ
ル）発行（1984年）、第12章］。
アEL（Cremophor EL:ドイツ国ルートウィッヒスハーフ
ェンに所在のビーエーエスエフ（BASF）社製のポリオキ
シエチル化されたヒマシ油）の混合物に溶解させる［サ
ンディマン・プロダクト・インフォメーション（Sandim
mun Product Information）、サンド薬品社（バーゼ
ル）発行（1984年）、第12章］。
（１）の方法に従って製造される製品は、経口的にのみ
投与が可能な粒剤であり、非経口投与には適しない。
投与が可能な粒剤であり、非経口投与には適しない。
（２）の方法に従って製造される製品も、経口投与に適
するだけである。
するだけである。
（３）の方法に従って製造される製品には、油脂が含ま
れるため、静脈内投与には適しないが、皮下または筋肉
内投与には用いることができる。
れるため、静脈内投与には適しないが、皮下または筋肉
内投与には用いることができる。
（４）の方法を用いて製造した組成物の静脈内投与につ
いては、広く公知である。
いては、広く公知である。
しかし、これらの組成物には、患者の耐容性が充分では
ないという欠点がある。すなわち、投与後に、これら
は、患者にとって非常に危険なアナフィラキシー反応を
しばしば生起するのである［カーハン（Kahan）ら：ラ
ンセット（Lancet）、第１部52ページ（1984年）；レウ
ニッセン（Leunissen K.M.L.）ら：ランセット、第１部
636ページ（1985年）；ハウリー（Howrie,D.L.）ら：ド
ラッグ・インテリジェンス・アンド・クリニカル・ファ
ーマシー（Drug Intell.Clin.Pham.）、第19巻（1985
年）、425ページ］。
ないという欠点がある。すなわち、投与後に、これら
は、患者にとって非常に危険なアナフィラキシー反応を
しばしば生起するのである［カーハン（Kahan）ら：ラ
ンセット（Lancet）、第１部52ページ（1984年）；レウ
ニッセン（Leunissen K.M.L.）ら：ランセット、第１部
636ページ（1985年）；ハウリー（Howrie,D.L.）ら：ド
ラッグ・インテリジェンス・アンド・クリニカル・ファ
ーマシー（Drug Intell.Clin.Pham.）、第19巻（1985
年）、425ページ］。
シクロスポリンを別の組成物として投与した場合には、
アナフィラキシー反応は起こらず、したがって、アナフ
ィラキシー反応は、もっぱら、ポリオキシエチル化され
たヒマシ油に起因すると報告されている［クレモフォア
EL、BASF社（ルートウイッヒスハーフェン）発行の技術
小冊子第MEFO74e号（1984年）］。
アナフィラキシー反応は起こらず、したがって、アナフ
ィラキシー反応は、もっぱら、ポリオキシエチル化され
たヒマシ油に起因すると報告されている［クレモフォア
EL、BASF社（ルートウイッヒスハーフェン）発行の技術
小冊子第MEFO74e号（1984年）］。
クレモフォアの活性は徹底的に研究されたとはいえ、こ
の危険な副作用の原因となる分子部分を教示する参考文
献は皆無である。
の危険な副作用の原因となる分子部分を教示する参考文
献は皆無である。
上記により、本発明の目的は、活性成分としてシクロス
ポリンを含有し、かつ公知の組成物よりも耐容性の高
い、つまりアナフィラキシー増感作用が公知のものより
も小さい静脈内投与用製剤組成物を提供することにあ
る。
ポリンを含有し、かつ公知の組成物よりも耐容性の高
い、つまりアナフィラキシー増感作用が公知のものより
も小さい静脈内投与用製剤組成物を提供することにあ
る。
既に発明者らは、静脈内投与に適したアルコールと、ポ
リエチレングリコールを用いて生成されるヒドロキシル
化飽和脂肪酸モノエステルとの混合液に、シクロスポリ
ンを溶解させた場合には、有害な副作用出現の頻度と程
度とを著しく減少させるか、あるいは、これを完全に除
去できることを発見している。
リエチレングリコールを用いて生成されるヒドロキシル
化飽和脂肪酸モノエステルとの混合液に、シクロスポリ
ンを溶解させた場合には、有害な副作用出現の頻度と程
度とを著しく減少させるか、あるいは、これを完全に除
去できることを発見している。
ポリエチレングリコールを用いて生成させたヒドロキシ
ル化飽和脂肪酸のモノエステルは、構造的にはクレモフ
ォアと類似しているので、関係技術者には、このような
化合物によって有害な副作用出現を克服することは期待
できないとされるおそれがある。
ル化飽和脂肪酸のモノエステルは、構造的にはクレモフ
ォアと類似しているので、関係技術者には、このような
化合物によって有害な副作用出現を克服することは期待
できないとされるおそれがある。
活性成分としてシクロスポリンを含有する本発明の静脈
内投与用製剤組成物には、次のものが含まれる。すなわ
ち、 （ａ）１種またはそれ以上のシクロスポリン類が１重量
部。
内投与用製剤組成物には、次のものが含まれる。すなわ
ち、 （ａ）１種またはそれ以上のシクロスポリン類が１重量
部。
（ｂ）ポリエチレングリコールを用いて生成されるヒド
ロキシル化飽和脂肪酸モノエステルまたはそれらモノエ
ステルの混合物が８〜13重量部。
ロキシル化飽和脂肪酸モノエステルまたはそれらモノエ
ステルの混合物が８〜13重量部。
（ｃ）１種またはそれ以上の静脈内投与可能な１価また
は多価アルコールが４〜10重量部。
は多価アルコールが４〜10重量部。
本発明による製剤組成物の製造方法には、次のものを混
合する段階が含まれる。すなわち、 （ａ）１種またはそれ以上のシクロスポリン類を１重量
部。
合する段階が含まれる。すなわち、 （ａ）１種またはそれ以上のシクロスポリン類を１重量
部。
（ｂ）ポリエチレングリコールを用いて生成されるヒド
ロキシル化飽和脂肪酸モノエステルまたはそれらモノエ
ステルの混合物を８〜13重量部。
ロキシル化飽和脂肪酸モノエステルまたはそれらモノエ
ステルの混合物を８〜13重量部。
（ｃ）１種またはそれ以上の静脈内投与可能な１価また
は多価アルコールが４〜10重量部。
は多価アルコールが４〜10重量部。
本発明による製剤組成物は、通常の製薬用賦形剤中では
水に不溶か、あるいは僅かに可溶である疎水性のシクロ
スポリンＡ、Ｃ、またはＧ、もしくはそれらの混合物
で、静脈内投与に適しており、前記シクロスポリン類を
水性の液剤として投与することが可能となる。
水に不溶か、あるいは僅かに可溶である疎水性のシクロ
スポリンＡ、Ｃ、またはＧ、もしくはそれらの混合物
で、静脈内投与に適しており、前記シクロスポリン類を
水性の液剤として投与することが可能となる。
本発明の組成物においては、シクロスポリン類相互に関
しては、いかなる重量比で用いることも可能である。
しては、いかなる重量比で用いることも可能である。
本発明による製剤組成物の（ｂ）の成分としては、分子
量600〜1,300、好ましくは750〜1,100のポリエチレング
リコール（PEG）を用いて生成される、炭素数10〜22の
ヒドロキシル化飽和脂肪酸のモノエステルを用いること
ができ、炭素数14〜22のものが好ましく、16〜20であれ
ば更に好ましい。また、このようなモノエステルのいか
なる重量比での混合物をも用いることができる。特に好
適なモノエステルは、PEG部分の分子量が750〜1,150で
あるPEG-9-ヒドロキシミリスタート、PEG-9-ヒドロキシ
パルミタート、およびPEG-12-ヒドロキシステアラート
であり、あるいは、これらのいかなる重量比での混合物
であってもよい。
量600〜1,300、好ましくは750〜1,100のポリエチレング
リコール（PEG）を用いて生成される、炭素数10〜22の
ヒドロキシル化飽和脂肪酸のモノエステルを用いること
ができ、炭素数14〜22のものが好ましく、16〜20であれ
ば更に好ましい。また、このようなモノエステルのいか
なる重量比での混合物をも用いることができる。特に好
適なモノエステルは、PEG部分の分子量が750〜1,150で
あるPEG-9-ヒドロキシミリスタート、PEG-9-ヒドロキシ
パルミタート、およびPEG-12-ヒドロキシステアラート
であり、あるいは、これらのいかなる重量比での混合物
であってもよい。
上記化合物は、例えばチャンドラセカーラ・ラオ（Chan
drasekhara Rao,T.）らの方法［ジャーナル・オブ・ア
メリカン・オイル・ケミスツ・ソサエティー（J.Am.Oil
Chem.Soc.）、54巻（1977）、18ページ］を用いて製造
することができる。
drasekhara Rao,T.）らの方法［ジャーナル・オブ・ア
メリカン・オイル・ケミスツ・ソサエティー（J.Am.Oil
Chem.Soc.）、54巻（1977）、18ページ］を用いて製造
することができる。
ポリエチレングリコール‐12-ヒドロキシステアラート
は、市販のものから入手できる。このような前記（ｂ）
の成分は、共溶剤の存在下では、室温においてさえ、疎
水性であるシクロスポリンを溶解させることができる。
は、市販のものから入手できる。このような前記（ｂ）
の成分は、共溶剤の存在下では、室温においてさえ、疎
水性であるシクロスポリンを溶解させることができる。
共溶剤である（ｃ）の成分としては、静脈内投与に適し
た１価または多価アルコール、あるいはそれらアルコー
ル類のいかなる重量比での混合物をも用いることができ
る。そのようなアルコールとしては、エチルアルコー
ル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
あるいはそれらの混合物が例示される。
た１価または多価アルコール、あるいはそれらアルコー
ル類のいかなる重量比での混合物をも用いることができ
る。そのようなアルコールとしては、エチルアルコー
ル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
あるいはそれらの混合物が例示される。
本発明による製剤組成物は、シクロスポリンを（ｃ）の
成分と混合し、次いで、このようにして得られた溶液
に、（ｂ）の成分を溶解させることよって製造すること
ができる。
成分と混合し、次いで、このようにして得られた溶液
に、（ｂ）の成分を溶解させることよって製造すること
ができる。
別の実施例によれば、（ｂ）の成分を（ｃ）の成分と混
合し、このようにして得られた溶液に活性成分を溶解さ
せることもできる。混合は、10〜50℃において実施する
のが好ましい。
合し、このようにして得られた溶液に活性成分を溶解さ
せることもできる。混合は、10〜50℃において実施する
のが好ましい。
このようにして製造した組成物は更に、非経口投与に適
した製薬用賦形剤と調合することもでき、あるいはこれ
を用いずに薬剤とすることもできるが、このようにして
製造した製剤組成物は濃縮物であって、そのまま静脈内
投与に用いることはできないので、治療のための使用に
先立ち、活性成分を所望の濃度に希釈する必要がある。
した製薬用賦形剤と調合することもでき、あるいはこれ
を用いずに薬剤とすることもできるが、このようにして
製造した製剤組成物は濃縮物であって、そのまま静脈内
投与に用いることはできないので、治療のための使用に
先立ち、活性成分を所望の濃度に希釈する必要がある。
非経口的に投与できる適当な賦形剤としては、蒸溜水、
あるいは、食塩水、グルコース、デキストラン、フルク
トース、マンニトールなどの注入液のような水性液剤を
例示することができる。希釈率は、注射の際に、どれだ
けの活性成分の含有量が望ましいかによるのであって、
本発明の組成物は、水または適当な液剤を用いて、重量
比1:20ないし1:100に希釈するのが一般的である。
あるいは、食塩水、グルコース、デキストラン、フルク
トース、マンニトールなどの注入液のような水性液剤を
例示することができる。希釈率は、注射の際に、どれだ
けの活性成分の含有量が望ましいかによるのであって、
本発明の組成物は、水または適当な液剤を用いて、重量
比1:20ないし1:100に希釈するのが一般的である。
当然ながら、本発明による製剤組成物として投与される
シクロスポリンの量は、治療すべき疾患、患者の年齢お
よび状態、疾患の重篤さ、等々に左右されることにな
る。
シクロスポリンの量は、治療すべき疾患、患者の年齢お
よび状態、疾患の重篤さ、等々に左右されることにな
る。
治療上有効なシクロスポリン量は熟知されている。本発
明の組成物を用いる場合、慢性的な炎症を治療し、ある
いは免疫抑制作用を発揮させるには、日量にして、体重
1kgあたり約３〜50mgの投与が示唆される。
明の組成物を用いる場合、慢性的な炎症を治療し、ある
いは免疫抑制作用を発揮させるには、日量にして、体重
1kgあたり約３〜50mgの投与が示唆される。
上記の組成物からなる液剤は、そのままアンプルに充填
するか、あるいは、適量の蒸溜水を追加し、また、水性
液剤をアンプルに充填することもできる。
するか、あるいは、適量の蒸溜水を追加し、また、水性
液剤をアンプルに充填することもできる。
アンプルに充填するに先立ち、液剤は、濾過して無菌に
する必要がある。これは、孔径0.2μｍの再生セルロー
ス膜を用いるなどして行うことができる。アンプルへの
液剤の充填は、空気、あるいは窒素ガスなどの不活性気
体の存在下で行い、その後、アンプルを密封するのが一
般的である。
する必要がある。これは、孔径0.2μｍの再生セルロー
ス膜を用いるなどして行うことができる。アンプルへの
液剤の充填は、空気、あるいは窒素ガスなどの不活性気
体の存在下で行い、その後、アンプルを密封するのが一
般的である。
本発明による組成物は、病院で薬剤の保存に広く採用さ
れている５℃という低温においても、また75℃というよ
うな高温においても、長期にわたって安定である。した
がって、この組成物は、棚持ちが優れており、内容中の
活性成分は、長期保存後においてさえ沈殿することがな
く、また、温度に影響される度合いが少ない。
れている５℃という低温においても、また75℃というよ
うな高温においても、長期にわたって安定である。した
がって、この組成物は、棚持ちが優れており、内容中の
活性成分は、長期保存後においてさえ沈殿することがな
く、また、温度に影響される度合いが少ない。
本発明による製剤組成物は、公知であって容易に入手可
能な賦形剤を含み、かつ容易に製造することができる。
同時に、シクロスポリンを活性成分として含有する公知
の組成物の欠点は、本発明による組成物を実際の治療に
用いた場合には大幅に排除される。
能な賦形剤を含み、かつ容易に製造することができる。
同時に、シクロスポリンを活性成分として含有する公知
の組成物の欠点は、本発明による組成物を実際の治療に
用いた場合には大幅に排除される。
以下、本発明を制約するものではない実施例を用いて、
本発明を詳細に説明する。
本発明を詳細に説明する。
実施例1:シクロスポリンＡを活性成分とする非経口的製
剤組成物 ソリュトールHS 15（Solutol HS 15:ドイツ国ルートウ
ィッヒスハーフェン所在のBASF社製の化学名ポリエチレ
ングリコール‐660-12-ヒドロキシステアラート）65g
を、96％エタノール（米国薬局方第21巻の品質）30mlと
混合し、次いで、得られた混合物にシクロスポリンA5g
を室温で溶解させる。
剤組成物 ソリュトールHS 15（Solutol HS 15:ドイツ国ルートウ
ィッヒスハーフェン所在のBASF社製の化学名ポリエチレ
ングリコール‐660-12-ヒドロキシステアラート）65g
を、96％エタノール（米国薬局方第21巻の品質）30mlと
混合し、次いで、得られた混合物にシクロスポリンA5g
を室温で溶解させる。
得られた溶液の量を、96％エタノール（米国薬局方第21
巻の品質）を用いて100mlとする。この液体を攪拌して
均質化し、サルトリウス（Sartorius）SM11607型の孔径
0.2μｍのセルロース膜濾過器で濾過して無菌とする。
濾液を窒素ガスの雰囲気中でアンプルに充填し、この液
剤5.3mlを充填した後、アンプルを密封する。得られた
組成物は、等張にした食塩水、グルコース、デキストラ
ン、フルクトース、マンニトールなどの溶液を用いて希
釈して、静脈内投与に用いることができる。
巻の品質）を用いて100mlとする。この液体を攪拌して
均質化し、サルトリウス（Sartorius）SM11607型の孔径
0.2μｍのセルロース膜濾過器で濾過して無菌とする。
濾液を窒素ガスの雰囲気中でアンプルに充填し、この液
剤5.3mlを充填した後、アンプルを密封する。得られた
組成物は、等張にした食塩水、グルコース、デキストラ
ン、フルクトース、マンニトールなどの溶液を用いて希
釈して、静脈内投与に用いることができる。
実施例2:シクロスポリンＡを活性成分とする非経口的製
剤組成物 ポリエチレングリコール‐800-9-ヒドロキシミリスター
ト35gと、ポリエチレングリコール‐850-9-ヒドロキシ
パルミタート30gとを、1,2-プロパンジオール（米国薬
局方第21巻の品質）20mlと混合し、次いで、得られた混
合物を50℃に保って攪拌しつつ、これにシクロスポリン
A5gを溶解させる。
剤組成物 ポリエチレングリコール‐800-9-ヒドロキシミリスター
ト35gと、ポリエチレングリコール‐850-9-ヒドロキシ
パルミタート30gとを、1,2-プロパンジオール（米国薬
局方第21巻の品質）20mlと混合し、次いで、得られた混
合物を50℃に保って攪拌しつつ、これにシクロスポリン
A5gを溶解させる。
得られた溶液の量を、注射に適した蒸溜水を加えて100m
lとする。この液体を、実施例１に記載のとおり濾過し
て無菌とし、濾液を、アルゴンの雰囲気中で、アンプル
に充填する（アンプルあたり液剤5.3ml）。
lとする。この液体を、実施例１に記載のとおり濾過し
て無菌とし、濾液を、アルゴンの雰囲気中で、アンプル
に充填する（アンプルあたり液剤5.3ml）。
得られた組成物は、実施例１に記載のとおり希釈して、
静脈内投与に用いることができる。
静脈内投与に用いることができる。
実施例3:シクロスポリンＣを活性成分とする非経口的製
剤組成物 ポリエチレングリコール‐850-9-ヒドロキシパルミター
ト55gを、20mlのポリエチレングリコール300（米国薬局
方第21巻の品質）と混合し、次いで、得られた混合物
を、50℃に加熱しつつ、これに、シクロスポリンC5gを
溶解させる。
剤組成物 ポリエチレングリコール‐850-9-ヒドロキシパルミター
ト55gを、20mlのポリエチレングリコール300（米国薬局
方第21巻の品質）と混合し、次いで、得られた混合物
を、50℃に加熱しつつ、これに、シクロスポリンC5gを
溶解させる。
更に、この溶液を、実施例２に記載のとおり処理する。
得られた組成物は、実施例１に記載のとおり希釈して、
静脈内投与に用いることができる。
静脈内投与に用いることができる。
実施例4:シクロスポリンＧを活性成分とする非経口的製
剤組成物 シクロスポリンG5gを、96％エタノール（米国薬局方第2
1巻の品質）20mlに溶解させ、65gのポリエチレングリコ
ール‐950-12-ヒドロキシステアラート、好ましくはソ
リュトールHS15と混合する。96％エタノール（米国薬局
方第21巻の品質）を用いて、得られた溶液の量を100ml
とする。この液体を、実施例１に記載のとおり攪拌して
均質化し、濾過して無菌とする。ついで、窒素ガスの雰
囲気中でアンプルに充填する（アンプル１個につき液体
5.3ml）。
剤組成物 シクロスポリンG5gを、96％エタノール（米国薬局方第2
1巻の品質）20mlに溶解させ、65gのポリエチレングリコ
ール‐950-12-ヒドロキシステアラート、好ましくはソ
リュトールHS15と混合する。96％エタノール（米国薬局
方第21巻の品質）を用いて、得られた溶液の量を100ml
とする。この液体を、実施例１に記載のとおり攪拌して
均質化し、濾過して無菌とする。ついで、窒素ガスの雰
囲気中でアンプルに充填する（アンプル１個につき液体
5.3ml）。
得られた組成物は、実施例１に記載のとおり希釈して、
静脈内投与に用いることができる。
静脈内投与に用いることができる。
実施例5:シクロスポリンＡを活性成分とする非経口的製
剤組成物 ポリエチレングリコール‐950-12-ヒドロキシステアラ
ート、好ましくはソリュトールHS15（ドイツ国BASF社
製）60gを、96％エタノール（米国薬局方第21巻の品
質）10mlに溶解させ、次いで、得られた混合物に、シク
ロスポリンA5gを溶解させる。
剤組成物 ポリエチレングリコール‐950-12-ヒドロキシステアラ
ート、好ましくはソリュトールHS15（ドイツ国BASF社
製）60gを、96％エタノール（米国薬局方第21巻の品
質）10mlに溶解させ、次いで、得られた混合物に、シク
ロスポリンA5gを溶解させる。
更に、実施例１に記載の処理を加える。
得られた組成物は、実施例１に記載のとおり希釈して、
静脈内投与に用いることができる。
静脈内投与に用いることができる。
安定性試験 実施例１〜５による製剤組成物の安定性を検査した。実
施例１〜５に従って製造した液剤を含むアンプルを10個
ずつ、０℃、５℃、25℃、60℃、および75℃で保存し、
高圧液体クロマトグラフィーを用いて調合物の組成の変
化を調べた。
施例１〜５に従って製造した液剤を含むアンプルを10個
ずつ、０℃、５℃、25℃、60℃、および75℃で保存し、
高圧液体クロマトグラフィーを用いて調合物の組成の変
化を調べた。
９ケ月間放置後、いずれの試料においても沈殿を認める
ことはできなかった。高圧液体クロマトグラフィーを用
いたアンプル内容の検査によれば、いかなる成分の分解
の形跡をも見出すことはできなかった。
ことはできなかった。高圧液体クロマトグラフィーを用
いたアンプル内容の検査によれば、いかなる成分の分解
の形跡をも見出すことはできなかった。
毒性試験 本発明による製剤組成物は公知の組成物よりも好適な作
用を有することを証明するため、実施例１による組成物
（Ｃ＋Ｓ）の潜在的アナフィラキシー増感作用および静
脈損傷作用を、市販商品として入手可能なサンディマン
（SandimmunR：サンド薬品社製）（Ｃ＋C:シクロスポリ
ン＋クレモフォア＋エタノール）のそれと比較した。
用を有することを証明するため、実施例１による組成物
（Ｃ＋Ｓ）の潜在的アナフィラキシー増感作用および静
脈損傷作用を、市販商品として入手可能なサンディマン
（SandimmunR：サンド薬品社製）（Ｃ＋C:シクロスポリ
ン＋クレモフォア＋エタノール）のそれと比較した。
1.増感作用 可溶化剤のアナフィラキシー作用の測定に好適なローレ
ンツ（W.Lorenz）およびシュマル（A.Schmal）の方法
［エージェンツ・アンド・アクションズ（Agents and A
ctions）、第12巻（1982年）、１〜２ページ］を用い
た。
ンツ（W.Lorenz）およびシュマル（A.Schmal）の方法
［エージェンツ・アンド・アクションズ（Agents and A
ctions）、第12巻（1982年）、１〜２ページ］を用い
た。
試験は、「ネンブタール」（Nembutal,商品名）で麻酔
したビーグル犬に対して行った。被験動物は自発呼吸を
行っていた。ポリエチレン製カニューレ２本を被験動物
の血管に通した。１本は、（収縮期および拡張期の）全
身的な血圧の測定のために右大腿動脈から腹大動脈へ挿
入し、他の１本は、組成物を投与し、かつ、血液試料を
採取してヒスタミン濃度を測定するために下大動脈に挿
入した。血圧の測定と平行して、心拍数および呼吸数も
測定した。組成物の投与に起因する他の臨床的徴候（紅
斑、浮腫、アレルギー性皮膚反応）の出現も検査した。
術後の平衡状態に達する時間として20分の経過後に基礎
値を測定し、組成物を投与（静脈内巨丸注射、希釈せ
ず）してから２、５、10、および20分後に測定を繰り返
した。組成物は体重1kgあたり3mgおよび10mgを与えた。
したビーグル犬に対して行った。被験動物は自発呼吸を
行っていた。ポリエチレン製カニューレ２本を被験動物
の血管に通した。１本は、（収縮期および拡張期の）全
身的な血圧の測定のために右大腿動脈から腹大動脈へ挿
入し、他の１本は、組成物を投与し、かつ、血液試料を
採取してヒスタミン濃度を測定するために下大動脈に挿
入した。血圧の測定と平行して、心拍数および呼吸数も
測定した。組成物の投与に起因する他の臨床的徴候（紅
斑、浮腫、アレルギー性皮膚反応）の出現も検査した。
術後の平衡状態に達する時間として20分の経過後に基礎
値を測定し、組成物を投与（静脈内巨丸注射、希釈せ
ず）してから２、５、10、および20分後に測定を繰り返
した。組成物は体重1kgあたり3mgおよび10mgを与えた。
血圧および心拍数に対する組成物の影響は、分散度分析
によって評価した。浮腫、および皮膚の紅潮反応は４段
階に類別した。第１図ないし第６図、および第１表は、
組成物のそれぞれ、収縮期および拡張期の血圧に対する
（第１図および第４図）、心拍数に対する（第２図およ
び第５図）、呼吸数に対する（第３図および第６図）、
および皮膚における徴候に対する（第１表）影響をまと
めたものである。
によって評価した。浮腫、および皮膚の紅潮反応は４段
階に類別した。第１図ないし第６図、および第１表は、
組成物のそれぞれ、収縮期および拡張期の血圧に対する
（第１図および第４図）、心拍数に対する（第２図およ
び第５図）、呼吸数に対する（第３図および第６図）、
および皮膚における徴候に対する（第１表）影響をまと
めたものである。
試験結果によれば、本発明の製剤組成物（Ｃ＋Ｓ）を少
量（体重1kgあたり3mg）投与した場合は、いかなる顕著
な心血管作用も見られず（すなわち顕著な低血圧も徐脈
も出現せず）、一方、対照組成物（Ｃ＋Ｃ）は、このよ
うな低投与量においてさえ、血圧および心拍数を顕著に
低下させた。
量（体重1kgあたり3mg）投与した場合は、いかなる顕著
な心血管作用も見られず（すなわち顕著な低血圧も徐脈
も出現せず）、一方、対照組成物（Ｃ＋Ｃ）は、このよ
うな低投与量においてさえ、血圧および心拍数を顕著に
低下させた。
組成物を大量に（体重1kgあたり10mg）投与した場合
は、本発明の組成物（Ｃ＋Ｓ）は対照組成物（Ｃ＋Ｃ）
よりも基本的には穏やかな心血管作用を示す。
は、本発明の組成物（Ｃ＋Ｓ）は対照組成物（Ｃ＋Ｃ）
よりも基本的には穏やかな心血管作用を示す。
呼吸数の増加作用については、試験した組成物の間に顕
著な差はなかった。
著な差はなかった。
体重1kgあたり3mgを投与した場合、両組成物とも浮腫お
よび紅斑を生じたが、本発明の組成物（Ｃ＋Ｓ）を体重
1kgあたり10mg投与した場合は、皮膚反応は実際上消滅
した。したがって、増感作用に関しては、本発明による
組成物は、対照とされた公知組成物（Ｃ＋Ｃ）よりも好
適である。
よび紅斑を生じたが、本発明の組成物（Ｃ＋Ｓ）を体重
1kgあたり10mg投与した場合は、皮膚反応は実際上消滅
した。したがって、増感作用に関しては、本発明による
組成物は、対照とされた公知組成物（Ｃ＋Ｃ）よりも好
適である。
浮腫および紅斑に対する両組成物の作用の調査結果を第
１表に示す。
１表に示す。
2.局所的静脈損傷作用 局所的静脈損傷作用については、ニュージーランドウサ
ギに対して試験を行った。生理食塩水を用いて両組成物
を20倍の体積に希釈し、0.2mlを一方の耳の静脈に注射
し、他方の耳の静脈には生理食塩水のみを注射した。
ギに対して試験を行った。生理食塩水を用いて両組成物
を20倍の体積に希釈し、0.2mlを一方の耳の静脈に注射
し、他方の耳の静脈には生理食塩水のみを注射した。
被験動物の第３群および第４群に対しては、可溶化剤
（ソリュトールおよびクレモフォア）および担体（エタ
ノール）の試験を行った。ソリュトールとエタノール、
およびクレモフォアとエタノールの両様の構成の組成体
を生理食塩水を用いてそれぞれ20倍の体積に希釈し、同
じ量（0.2ml）を被験動物の一方の耳の静脈に投与し、
他方の耳の静脈には生理食塩水のみを注射した。
（ソリュトールおよびクレモフォア）および担体（エタ
ノール）の試験を行った。ソリュトールとエタノール、
およびクレモフォアとエタノールの両様の構成の組成体
を生理食塩水を用いてそれぞれ20倍の体積に希釈し、同
じ量（0.2ml）を被験動物の一方の耳の静脈に投与し、
他方の耳の静脈には生理食塩水のみを注射した。
上記の処置の24、48、および72時間後に局所的反応を観
察した。この最後の時間には動物を失血させ、組織の検
査を行った。
察した。この最後の時間には動物を失血させ、組織の検
査を行った。
本発明の組成物（Ｃ＋Ｓ）に対しては、対照組成物（Ｃ
＋Ｃ）に対すると同程度の耐容性が認められた。
＋Ｃ）に対すると同程度の耐容性が認められた。
以上を要約すると、本発明の製剤組成物は、増感作用を
生じる程度が対照組成物よりも少ないと言うことができ
る。その差異は、血圧降下作用に関して特に顕著であ
る。局所的な耐容性に関しては、本発明の組成物は対照
組成物と同等であるのに対し、全身的な耐容性（増感作
用）に関しては、より好適である。
生じる程度が対照組成物よりも少ないと言うことができ
る。その差異は、血圧降下作用に関して特に顕著であ
る。局所的な耐容性に関しては、本発明の組成物は対照
組成物と同等であるのに対し、全身的な耐容性（増感作
用）に関しては、より好適である。
第１図は、本発明の組成物（Ｃ＋S:シクロスポリン＋ソ
リュトール）および対照組成物（Ｃ＋C:シクロスポリン
＋クレモフォア）をそれぞれ体重1kgあたり3mgずつ静脈
内投与した場合の、収縮期および拡張期の血圧に対する
作用を示すグラフである。 第２図は、上記の投与条件における心拍数に対する作用
を示すグラフである。 第３図は、上記の投与条件における呼吸数に対する作用
を示すグラフである。 第４図は、本発明の組成物（Ｃ＋Ｓ）および対照組成物
（Ｃ＋Ｃ）をそれぞれ体重1kgあたり10mgずつ静脈内投
与した場合の、収縮期および拡張期の血圧に対する作用
を示すグラフである。 第５図は、上記の投与条件における心拍数に対する作用
を示すグラフである。 第６図は、上記の投与条件における呼吸数に対する作用
を示すグラフである。
リュトール）および対照組成物（Ｃ＋C:シクロスポリン
＋クレモフォア）をそれぞれ体重1kgあたり3mgずつ静脈
内投与した場合の、収縮期および拡張期の血圧に対する
作用を示すグラフである。 第２図は、上記の投与条件における心拍数に対する作用
を示すグラフである。 第３図は、上記の投与条件における呼吸数に対する作用
を示すグラフである。 第４図は、本発明の組成物（Ｃ＋Ｓ）および対照組成物
（Ｃ＋Ｃ）をそれぞれ体重1kgあたり10mgずつ静脈内投
与した場合の、収縮期および拡張期の血圧に対する作用
を示すグラフである。 第５図は、上記の投与条件における心拍数に対する作用
を示すグラフである。 第６図は、上記の投与条件における呼吸数に対する作用
を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/34 Ｇ (72)発明者 ガーボル アムブルシュ ハンガリー国1025 ブダペスト チャラー ン ウッツァ 45／ベー (72)発明者 アントーニア エッケル ネーエ ボカー ニィ ハンガリー国1071 ブダペスト ダムヤニ チ ウッツァ 38 (72)発明者 シャーンドル エレク ハンガリー国1153 ブダペスト ドボー ウッツァ 28 (72)発明者 エーヴァ トモリ ネーエ ヨスト ハンガリー国1043 ブダペスト ベルダ イェー ウッツァ 44 (72)発明者 ラヨシュ シクローシ ハンガリー国2100 ゲデレー サバドシャ ーグ テール 12／13 (72)発明者 エーヴァ トート シャルディ ハンガリー国1026 ブダペスト パシャレ ーティ ウッツァ 161 (72)発明者 イムレ モラヴチク ハンガリー国1095 ブダペスト メシュテ ル ウッツァ 38 (72)発明者 イシュトワーン エレケシュ ハンガリー国1089 ブダペスト デレイュ ウッツァ 28 (56)参考文献 特開 昭54−132223（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−43120（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−280435（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−151526（ＪＰ，Ａ)
Claims (7)
- 【請求項１】１種またはそれ以上のシクロスポリン類
と、ポリエチレングリコールを用いて生成されるヒドロ
キシル化飽和脂肪酸モノエステル、またはそれらモノエ
ステルの混合物と、１種またはそれ以上の静脈内投与可
能な１価または多価アルコールとを重量比1:8〜13:4〜1
0の割合で含むシクロスポリンを活性成分とする静脈内
投与用製剤組成物。 - 【請求項２】シクロスポリンとして、シクロスポリン
Ａ、シクロスポリンＣ、およびシクロスポリンＧからな
る群より選択されるものを１種またはそれ以上含む請求
項（１）記載の静脈内投与用製剤組成物。 - 【請求項３】分子量600〜1,300のポリエチレングリコー
ル（PEG）を用いて生成される炭素数10〜22のヒドロキ
シル化飽和脂肪酸モノエステルからなる群より選択され
るものを１種またはそれ以上含む請求項（１）記載の静
脈内投与用製剤組成物。 - 【請求項４】モノエステルとして、分子量750〜1,100の
ポリエチレングリコール（PEG）を用いて生成される炭
素数14〜22のヒドロキシル化飽和脂肪酸モノエステルか
らなる群より選択されるものを１種またはそれ以上含む
請求項（１）記載の静脈内投与用製剤組成物。 - 【請求項５】モノエステルとして、ポリエチレングリコ
ール‐9-ヒドロキシミリスタート、ポリエチレングリコ
ール‐9-ヒドロキシパルミタート、およびポリエチレン
グリコール‐12-ヒドロキシステアラートからなる群よ
り選択されるものを１種またはそれ以上含む請求項
（１）記載の静脈内投与用製剤組成物。 - 【請求項６】モノエステルとして、ポリエチレングリコ
ール‐660-12-ヒドロキシステアラートを含む請求項
（１）記載の静脈内投与用製剤組成物。 - 【請求項７】静脈内投与可能なアルコールとして、エチ
ルアルコール、プロピレングリコール、およびポリエチ
レングリコールからなる群より選択されるものを１種ま
たはそれ以上含む請求項（１）記載の静脈内投与用製剤
組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU2251-3796/88 | 1988-07-21 | ||
| HU883796A HU201567B (en) | 1988-07-21 | 1988-07-21 | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03115227A JPH03115227A (ja) | 1991-05-16 |
| JPH07116051B2 true JPH07116051B2 (ja) | 1995-12-13 |
Family
ID=10965544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1190400A Expired - Fee Related JPH07116051B2 (ja) | 1988-07-21 | 1989-07-21 | シクロスポリンを活性成分とする静脈内投与用製剤組成物 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPH07116051B2 (ja) |
| KR (1) | KR0137674B1 (ja) |
| AR (1) | AR243382A1 (ja) |
| AT (1) | AT402258B (ja) |
| AU (1) | AU614862B2 (ja) |
| BE (1) | BE1004323A4 (ja) |
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| CH (1) | CH679120A5 (ja) |
| DD (1) | DD283934A5 (ja) |
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| DK (1) | DK175540B1 (ja) |
| FI (1) | FI92556C (ja) |
| FR (1) | FR2635265B1 (ja) |
| GB (1) | GB2221157B (ja) |
| GR (1) | GR1002184B (ja) |
| HU (1) | HU201567B (ja) |
| IL (1) | IL91069A (ja) |
| IT (1) | IT1231434B (ja) |
| LU (1) | LU87560A1 (ja) |
| NL (1) | NL194578C (ja) |
| NO (1) | NO175287C (ja) |
| NZ (1) | NZ230036A (ja) |
| PT (1) | PT91246B (ja) |
| SE (1) | SE509174C2 (ja) |
| ZA (1) | ZA895588B (ja) |
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| GB2251186A (en) * | 1990-12-04 | 1992-07-01 | Randall Neal Gatz | Polypeptide for use in treatment of autoimmune disease |
| GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
| EP0642332B1 (en) | 1992-05-13 | 1997-01-15 | Sandoz Ltd. | Ophthalmic compositions containing a cyclosporin |
| EP1142568A1 (en) | 1992-09-25 | 2001-10-10 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| DE4412201A1 (de) * | 1993-04-20 | 1994-11-10 | Rentschler Arzneimittel | Neue pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung enthaltend Cyclosporin |
| CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| US20020099067A1 (en) * | 1993-07-08 | 2002-07-25 | Ulrich Posanski | Pharmaceutical compositions for sparingly soluble therapeutic agents |
| TW406020B (en) * | 1993-09-29 | 2000-09-21 | Bristol Myers Squibb Co | Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent |
| DE4340781C3 (de) * | 1993-11-30 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| KR0146671B1 (ko) * | 1994-02-25 | 1998-08-17 | 김충환 | 사이클로스포린-함유 분말 조성물 |
| RU2158601C2 (ru) | 1994-11-03 | 2000-11-10 | Новартис Аг | Новые лекарственные формы циклоспорина для орального применения с простым составом и высокой биодоступностью и способ их получения |
| US5904935A (en) * | 1995-06-07 | 1999-05-18 | Alza Corporation | Peptide/protein suspending formulations |
| US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| US5766629A (en) * | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| MX9702809A (es) * | 1995-08-25 | 1998-02-28 | Sangstat Medical Corp | Formulaciones orales de ciclosporina. |
| US20050053594A1 (en) * | 1995-11-16 | 2005-03-10 | Dario Alessi | RAC-PK as a therapeutic agent or in diagnostics, screening method for agents and process for activating RAC-PK |
| DE19549852B4 (de) * | 1995-11-29 | 2009-06-04 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
| US5858401A (en) * | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
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| IL131609A0 (en) * | 1997-03-12 | 2001-01-28 | Abbott Lab | Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine |
| US6346511B1 (en) | 1997-09-08 | 2002-02-12 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| US6008191A (en) * | 1997-09-08 | 1999-12-28 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| US6187747B1 (en) | 1997-09-08 | 2001-02-13 | Panacea Biotech Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
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