KR20050114061A

KR20050114061A - Ｌ-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산 또는 그 염을유효성분으로 함유하는 건선 치료용 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20050114061A
Application number: KR1020040039259A
Authority: KR
Inventors: 김우현; 임철완; 김한욱; 윤석권
Original assignee: 주식회사 에이.비.아이
Priority date: 2004-05-31
Filing date: 2004-05-31
Publication date: 2005-12-05

Abstract

본 발명은 Ｌ-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 건선 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로, Ｌ-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산 또는 그 염은 기존에 경구 또는 비경구적으로 적용 시 생체에 대한 안전성이 충분히 확인된 물질이며, 이러한 Ｌ-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산 또는 그 염을 건선 환부에 도포하였을 때 현저한 건선 호전 효과를 확인할 수 있었는 바, 이는 부작용이 없고 뛰어난 효과를 갖는 건선치료제로서 이용될 수 있다.

Description

Ｌ-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산 또는 그 염을 유효성분으로 함유하는 건선 치료용 약제학적 조성물 {Pharmaceutical composition consisting of L-2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid or its salts for psoriasis therapeutic agent}

본 발명은 L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산 또는 그 염을 유효성분으로 함유하는 건선 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에서 L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산 또는 그 염을 함유하는 약제학적 조성물은 건선 환자의 환부에 도포할 때 이를 호전시키는 뛰어난 치료효과가 있었다.

건선은 정확한 원인이 밝혀지지 않은 만성 경과를 보이는 질환이다. 홍반성, 인설성 병변들이 무릎, 팔꿈치, 엉덩이, 두피 등에 주로 발생하지만 몸의 다른 부위도 침범할 수 있다. 건선은 피부과 외래에서 흔한 피부질환 중 하나로서 여름철에는 호전이 되고 겨울철에는 악화되는 경향이 있다. 건선은 일반적으로 전신건강에 큰 영향을 미치는 질환은 아니지만 피부에 저명하게 나타나는 홍반성 인설성 병변으로 인하여 환자의 정서에 피해를 주고 실제 일상생활에서도 상당한 불편을 초래하게 된다. 건선은 현재까지 완치시키는 방법은 없으므로 부작용이 적으면서 치료에 대한 환자의 순응도가 높은 치료법을 찾는 것이 중요하다.

건선의 치료는 국소적인 치료, 전신적인 약물 투여, 광선치료 등으로 나눌 수 있다. 국소적 치료는 병변의 침범 면적이 적을 때 시행하는 것이 좋다. 국소치료제로는 스테로이드, 칼시포트리올 (calcipotriol), 안스랄린 (anthralin), 타르 (tar) 등이 있다. 국소 스테로이드 제제는 건선의 치료에 현재까지도 많이 이용되고 있는 약제중의 하나이다. 국소 스테로이드제의 부작용으로는 피부 위축과 모세혈관 확장 등이 있으며, 장기간 넓은 부위에 도포할 경우 피부를 통한 스테로이드의 흡수에 의하여 전신적인 부작용이 발생할 가능성도 있다. 건선의 병변이 홍반 및 자각증상 등의 염증성 경향이 클 때는 피부자극을 일으키지 않도록 치료를 하는 것이 중요하다. 건선의 치료에 피부자극이 수반될 경우에는 건선의 악화요인이 될 수도 있다.

건선 병변의 침범 면적이 광범위하면 전신적인 약물복용 또는 광선치료 등을 시행하는 것이 좋다. 전신치료제로는 아시트레틴 (acitretin), 사이클로스포린 (cyclosporine), 메소트렉세이트 (methotrexate) 등이 있으며 약제들의 각각의 특성에 따른 부작용들이 초래될 가능성이 있으므로 주기적인 검사가 필요하다. 따라서 위험이 없고 생리적으로 부작용이 최소화된 약물의 개발이 절실히 요망된다.

본 발명에서 사용된 약물은 L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산(L-2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid)으로 생체내에서 ATP 존재하에 5-옥소-프로린아제에 의해 최종적으로 이산화탄소(CO₂)와 L-시스테인(L-cysteine)으로 분해된다 (참조; Willamson, J. M & Meister, A., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78: 936-939, 1981; Ensunsa, et al., Am. J. Physiol., 264: E782-E789, 1993; Enderson, M. E. & Meister, A., Methods Enzymol., 143: 313-325, 1987). 5-옥소-L-프로린아제는 미생물에서 동물에 이르기까지 다양하게 생물체에 존재하며, 특히 포유동물의 신장, 심장을 비롯하여 여러 장기조직에 다양하게 존재하고 있음이 알려졌다 (참조; Willamson, J. M & Meister, A., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78: 936-939, 1981; Vita, J. A. 등, J. Clin. Invest., 110: 1408-1414, 1998; Enderson, M. E. & Meister, A., Methods Enzymol., 143: 313-325, 1987).

L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산은 구조중에 -SH기를 포함하고 있어 체내에서 발생된 산소유리기에 의한 독성을 제거하는 효과가 있고 (참조; Porta, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 257: 331-334, 1990; Boesgaard S, 등, Circulation, 87: 547-553, 1993), L-시스테인(L-cysteine)과 글루타치온(glutathione)의 생성을 향상시킴으로써 내인성 독성(endotoxin) (참조; Hazelton, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 237: 341-349, 1985; Olney, J. W., 등, Science, 248: 596-599, 1990)의 제거 및 시스플레틴(cisplatin), 독소루비신(doxorubicin) 또는 사이클로포스파미드(cyclophosphamide) 등과 같은 화학치료제(chemotherapeutic agents)의 독성에 대한 해독작용이 우수한 것으로 알려졌다 (참조; Willamson, J. M & Meister, A., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78: 936-939, 1981; del Olmo, et al., Melanoma Res., 10: 103-112, 2000). 특히 마우스에 과량 (9.5 mmol/kg)의 아세트아미노펜 (acetaminophen)을 경구투여 했을 때 이 약물이 유도하는 간독성으로 인한 90% 이상의 치사율을 L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산을 전처리 함으로써 90%이상이 생존하여 이 약물에 대한 독성의 제거 효과가 매우 뛰어난 것으로 알려졌다 (참조; Hazelton, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 237: 341-349, 1986). 또한 L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산은 동맥경화를 비롯한 심혈관계 질병의 치료 (참조; Vite, et al., J. Clin. Invest., 101: 1408-1414, 1998; Poon, et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 158: 1109-1113, 1998) 및 후천성 면역 결핍 증후군(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)에서 나타나는 시스테인 및 글루타치온의 결핍에 따른 독성을 해소시키는데 매우 우수한 효과가 있는 것으로 알려졌다 (참조; Roederer, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A., 87: 4884-4888, 1990).

상기에서 설명한 바와 같이 L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산은 체내의 독성을 제거하는 우수한 효과가 있으며, 포유동물을 대상으로 복강, 경구, 피하 등 다양한 경로를 통해 투여할 수 있는 농도가 kg 당 2.5-15 mmol (0.37-2.21 g/kg)로 안전성이 매우 높은 약물로 알려져 있다 (참조; Enderson, M. E. & Meister, A., Methods Enzymol., 143: 313-325, 1987).

L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산에 관한 선행특허로는, 한국등록특허 제0282283호 "티아- 또는 옥사졸리디논 유도체를 함유하는 약학 조성물"에서 티아- 혹은 옥사졸리디논 유도체의 협심증 예방·치료 용도와 궤양성질환 예방·치료 용도에 대해 개시한 바 있고, 한국등록특허 제0229696호 "탈색제로서 프로시스테인의 용도"에서는 피부의 탈색 또는 미백제로서 L-2-옥소티아졸리딘-4-카르복실산의 용도에 대해 개시한 바 있으며, 한국등록특허 제0241643호 "당뇨병치료제인 치환된 N-(인돌-2-카르보닐)-β-알라님아미드 및 그의 유도체"에서는 옥소티아졸리딘 유도체의 당뇨병 및 고콜레스테롤 혈증 치료 용도에 대해 개시한 바 있으며, 한국특허출원 제1996-69236호 "신규한 L-2-옥소티아졸리딘-4-카르복실산 유도체 및 그의 피부 보호용 용도"에서는 신체에 대해 외래인 성분에 의해 야기되는 자극, 민감에 대해 피부를 보호하기 위한 L-2-옥소티아졸리딘-4-카르복실산의 용도에 대해 개시한 바 있다.

그러나 지금까지 L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산의 건선 치료제로서의 용도는 전혀 알려져 있지 있다. 본 발명자들은 상기와 같은 점에 착안하여 생체내 독성을 제거시키는 물질의 일종으로 생체에 대한 안전성이 매우 높은 약물로 알려져 있는 L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산 제제를, 건선 치료용으로 제공하고자 하였다.

본 발명의 목적은, 생체에 대한 안전성이 높은 물질로 알려져 있는 L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산을, 건선 치료제로서의 신규한 용도로 제공하는 것이다.

본 발명자들은 건선환자에게 L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산을 함유하는 제제를 투여한 다음 건선 환부를 관찰하고, 몇주 후 뛰어난 건선 호전 효과를 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 건선 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에서 L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산 또는 그 염을 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물은, 통상적인 방법으로 제형화함으로써 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 첨가제 또는 부형제를 사용하여 제조한다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산 또는 그 염에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 제조한다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제 등이 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌 글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene glycol), 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 피부외용제로는 로션, 연고제, 크림, 겔 또는 패취제 등이 해당되며 지방, 바셀린, 파라핀, 고급알코올, 글리세린 등 적당한 첨가제가 기제로서 포함될 수 있다. 또한 두피를 위한 샴푸제 및 액상제제도 가능하다.

본 발명에서 L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산 또는 그 염을 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물은, 목적하는 건선 질환의 치료를 위하여, 유효성분인 L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산 또는 그 염을 조성물 전체 함량에 대하여 0.01~10%(w/w) 함유하도록 제조하는 것이 바람직하다. L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산 또는 그 염의 함량이 총 조성물에 대해 0.01%(w/w) 미만이면 충분한 치료 효과가 나타나지 않으며, 10%(w/w) 이상이어도 효과가 더욱 증강되지 않으므로 0.01~10%(w/w) 함유하는 것이 바람직하다.

본 발명에서 L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산 또는 그 염을 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물의 투여형태 및 투여용량은, 성별, 나이, 환자의 상태 등을 고려하여 적절히 선택될 수 있으나, 일반적으로 1일 1회 내지 2회에 걸쳐 적량을 아침, 저녁으로 도포하는 것이 바람직하다.

본 발명에서는 전북대학교 병원 피부과 환자의 건선 환부에 1 g/100 mL 농도의 L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산을 단독으로 도포하여 관찰한 결과, 유의하게 건선 증세가 호전되는 것을 확인할 수 있었다.

이하, 본 발명의 구체적인 방법을 실시예를 들어 상세히 설명하고자 하지만 본 발명의 권리범위는 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 : L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산을 함유하는 연고제의 제조방법

L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산 5.0mg, 스테아릭산 5.5mg, 세틸알콜 150mg, 액체 파라핀 50mg, 폴리옥실스테아레이트 #40 40mg, 에틸 파라벤 0.950mg, 글리세린 105.5mg에 정제수 적량을 첨가하여 총 1000mg이 되게 하고, 일반적인 연고제 제조방법에 의해 교반 분산하여 연고제를 제조하였다.

실시예 2 : L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산을 함유하는 패취제의 제조방법

L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산 5.0mg, 타마린 검 300.0mg, 백당 500.0mg에 정제수 적량을 첨가하여 총 10.0mL가 되게 하고, 상기 성분들을 충분히 교반하여 혼화하고 유동성이 있는 상태에서 의료용 부직포에 잘 도포하여 패취제를 제조하였다.

실시예 3 : 건선 환부에 L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산 처리에 따른 효과

L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산의 건선 치료 효과를 알아보기 위하여, 환자의 건선 환부에 1 g/100 mL 농도의 L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산을 단독으로 도포하여 관찰하였다. 본 발명에서 건선환자는 전북대학교 병원 피부과 환자 중 자원자를 선택하였고, 실험재료인 L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산과 글루코스는 시그마사 제품을 사용하였다.

70% 에탄올 용액에 1% L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산(시그마, 미국)을 용해시킨 후 건선 환부에 매일 1 - 2회 도포하도록 하였다. 그 결과는 도 1과 같으며, L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산 용액을 6 주간 도포 하였을 때, 유의하게 건선 증세가 호전되는 것을 확인할 수 있었다.

본 발명은 L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 건선 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로, L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산 또는 그 염은 기존에 경구 또는 비경구적으로 적용 시 생체에 대한 안전성이 충분히 확인된 물질이며, 이러한 L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산 또는 그 염을 건선 환부에 도포하였을 때 현저한 건선 호전 효과를 확인할 수 있었는 바, 이는 부작용이 없고 뛰어난 효과를 갖는 건선치료제로서 이용될 수 있으므로 의약 산업상 매우 유용한 발명인 것이다.

도 1은 L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산 처치 전과 6주간 처치 후의 건선 환부를 보여주는 사진이다.

Claims

L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산 또는 그 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 건선 치료용 약제학적 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 L-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산 또는 그 염을 0.01~10%(w/w) 함유하는 것을 특징으로 하는 건선 치료용 약제학적 조성물.
제 1항에 있어서, 제형이 피부외용제임을 특징으로 하는 건선 치료용 약제학적 조성물.