CN114558042A - 藏青果植物的提取物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种藏青果植物的提取物及应用，藏青果植物的提取物为鞣花酸组合物或者鞣花酸化合物，鞣花酸化合物可以作用于法尼醇X受体上，对心血管疾病产生一定的保护及治疗作用，本发明提供的藏青果植物的提取物具有很大的应用前景。

Description

藏青果植物的提取物及其应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种藏青果植物的提取物及其应用。

背景技术

心血管疾病一直作为人类疾病的头号杀手，随着社会富足程度不断增长，已经发展成全球日益增长的健康问题。但是，随着科学技术的不断发展，人体内的微生物及代谢产物等因子与心血管疾病的关系不断被发现。目前，已经确定肥胖症、糖尿病、代谢综合症与心血管之间具有一定的联系，针对心血管疾病，草药医学中大量使用了包括使用植物和果实提取物(例如石榴汁、草莓、蓝莓)。这些提取物包括许多抗氧化剂化合物，例如鞣花单宁。

发明内容

有鉴于此，有必要提供一种藏青果植物的提取物。

还有必要提供一种藏青果植物的提取物的应用。

一种藏青果植物的提取物，藏青果植物的提取物为任意比例鞣花酸化合物，或鞣花酸组合物；鞣花酸组合物与法尼醇X受体蛋白结合。

优选的，鞣花酸组合物及鞣花酸化合物可并入所有类型的载剂中，载剂包括膳食补充剂、食品添加剂、食品、复合碳水化合物、面粉、糖、饮料及其任意组合、乳剂、霜剂、洗剂、溶液、无水基质、凝胶、软膏、丸剂、片剂或胶囊。

优选的，鞣花酸组合物包含任意比例的可接受的载体或稀释剂。

优选的，鞣花酸组合物包含稳定赋形剂。

优选的，鞣花酸组合物包含崩解剂。

优选的，鞣花酸组合物包含黏结剂。

优选的，鞣花酸组合物包含润湿剂。

优选的，鞣花酸组合物包含润滑剂。

优选的，鞣花酸组合物包含表面活性剂、乳化剂或泡腾剂。

一种藏青果植物的提取物的应用，藏青果植物的提取物用于心血管疾病的治疗。

优选的，藏青果植物的提取物在体外与法尼醇X受体蛋白结合，通过调控含黄素单氧化酶FMO3及胆汁酸途径治疗及保护心血管疾病。

优选的，藏青果植物的提取物通过以下步骤获得：将橄榄仁属植物果实藏青果先粉碎至细粉，然后加入藏青果粉末5倍体积的70-90％的丙酮溶液12小时后收集，该过程重复收集2-3次，把所收集到的溶液加入事先填充准备好的大孔树脂柱进行吸附洗脱，收集乙醇洗脱液后，将提取液浓缩除醇后加入NaOH进行水解，水解后加入HCl，产生沉淀，分离，所得沉淀即为鞣花酸提取物。

本发明专利发现一种源自藏青果植物的提取物，其提取物中含有鞣花酸等化合物可以作用于法尼醇X受体(FXR)上，对心血管疾病产生一定的保护及治疗作用。

附图说明

图1为描绘来源于藏青果提取物中鞣花酸化合物结构图；

图2为描绘藏青果提取物中任意比例的鞣花酸与法尼醇X受体的相互作用关系图；

图3为描绘暴露于不同浓度藏青果提取物中鞣花酸与法尼醇X受体的结合解离程度曲线图；

图4为描绘藏青果提取物中的总色谱图及鞣花酸的提取图；

图5为描绘藏青果提取物中鞣花酸的总离子图；

图6为不同长度的鞣花酸预处理细胞12小时后的细胞活力变化柱状图。

具体实施方式

为了使本发明技术方案更容易理解，现结合附图采用具体实施例的方式，对本发明的技术方案进行清晰、完整的描述。

本发明提供了心血管疾病所面临的当前问题的解决方案，本申请提供了一种源自藏青果植物的提取物，源自藏青果植物的提取物鞣花酸化合物的结构如图1所示，鞣花酸化合物在体外可以与法尼醇X受体蛋白结合，通过调控FMO3及胆汁酸等途径治疗及保护心血管疾病。

藏青果植物的提取物为任意比例鞣花酸化合物，或鞣花酸组合物；鞣花酸组合物与法尼醇X受体蛋白结合。藏青果植物的提取物通过以下步骤获得：将橄榄仁属植物果实藏青果先粉碎至细粉，然后加入藏青果粉末5倍体积的70-90％的丙酮溶液12小时后收集，该过程重复收集2-3次，把所收集到的溶液加入事先填充准备好的大孔树脂柱进行吸附洗脱，收集乙醇洗脱液后，将提取液浓缩除醇后加入NaOH进行水解，水解后加入HCl，产生沉淀，分离，所得沉淀即为鞣花酸提取物。

请同时参阅图2、图3、图4及图5，图2为描绘藏青果提取物中任意比例的鞣花酸与法尼醇X受体的相互作用关系图，藏青果植物的提取物用于心血管疾病的治疗。藏青果植物的提取物在体外与法尼醇X受体蛋白结合，通过调控含黄素单氧化酶FMO3及胆汁酸途径治疗及保护心血管疾病。

本申请的提取物包含鞣花酸组合物和鞣花酸化合物，鞣花酸组合物还可以包含任意比例鞣花酸或更多种可接受的载体或稀释剂。这些载体/稀释剂可以是佐剂、赋形剂或载剂，如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、香料、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂、维生素、聚合物、含硅氧烷的化合物、精油、结构剂和分散剂。每种载体在与制剂的其他成分相容并且不损害对象的意义上是可接受的。在本发明的一些方面，可接受的载体可以包括至少一种亲水性聚合物，其选自树胶、纤维素醚、丙烯酸树脂、碳水化合物载体、滑石、乳糖、甘露醇、葡萄糖、水、胶制剂、蛋白质衍生化合物、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁及其任意组合。在本说明书全文中确定稀释剂或载体的非限制性实例，并通过引用并入本部分。这些成分的量可以为以组合物重量或体积计的0.0001％至99.9％，稳定化合物可以在室温下储存1至24个月。在本发明的一些方面，组合物被配制成可食用组合物、膳食补充剂、食品添加剂、食品、复合碳水化合物、面粉、糖、饮料、化妆品、散剂、片剂、胶丸、珠、可食用片剂或阻嚼剂(胶质)、胶制剂、洗剂、透皮贴剂或用于口服施用的液体溶液。

在本发明的一些方面，所配制的提取物组合物可以包含在固体纳米颗粒、含脂质的纳米颗粒、基于脂质的载体、密封导管、吸管、密封袋或其任意组合中。还可以包括以下附加成分的任意一种或任意组合或全部：水、药剂、螯合剂、防腐剂、增稠剂、含硅酮的化合物、精油、结构剂、维生素、药物成分、或抗氧化剂、或非天然存在的化合物、或这些成分的任意组合或这些成分混合物。在某些方面，组合物可以包括在前句中确定的附加成分的至少2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或全部。这些附加成分的非限制性实例在整个说明书中确定，并通过引用并入本部分。这些成分的量可以为以组合物重量或体积计的0.0001％至99.9％。

还可以包含一种或更多种载体或稀释剂，这些载体/稀释剂可以是佐剂、赋形剂或载剂，如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、香料、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂、维生素、聚合物、含硅氧烷的化合物、精油、结构剂和分散剂。每种载体在与制剂的其他成分相容并且不损害对象的意义上是可接受的。

在本发明的一些方面，载体可以包括至少一种亲水性聚合物，其选自树胶、纤维素醚、丙烯酸树脂、碳水化合物载体、滑石、乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、水、胶制剂、蛋白质衍生的化合物、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁及其任意组合。在本说明书全文中确定稀释剂或载体的非限制性实例，并通过引用并入本部分。这些成分的量可以为以组合物重量或体积计的0.0001％至99.9％，或本说明书其它部分所公开的任何整数或范围内，其通过引用并入本段。还预期的是包括本发明组合物的试剂盒。在某些实施方案中，组合物包含在容器中。容器可以是瓶、分配器、包装或吸管。容器可以分配预定量的组合物。在一些方面，组合物被分配为丸剂、片剂、胶囊、透皮贴剂、可食用咀嚼剂、霜剂、洗剂、凝胶、喷雾剂、雾剂、块、散剂或液体。容器可以包括在其表面上的标识。标识可以是单词、缩写、图片或符号。

预期本说明书中讨论的任何实施方案可以针对本发明的任何方法或组合物来实施，反之亦然。此外，本发明的组合物可以用于实现本发明的方法。

还预期的是包含本发明中提取物及提取物组合物的产品。在非限制性方面，产品可以是保健品。保健品可以是在本说明书其他章节中描述的或是本领域技术人员已知的那些保健品。产品的非限制性实例包括丸剂、片剂、可食用咀嚼剂、胶囊、霜剂、洗剂、凝胶剂、胶制剂、喷雾剂、雾剂、溶解膜、透皮贴剂、化妆品、保健品、膳食补充剂、食品添加剂、食品、复合碳水化合物、面粉、糖、饮料或液体等、或其任意组合。

治疗剂包括含有任意比例鞣花酸化合物的混合提取物。其还包括这些化合物及其药学上可接受的盐。有用的盐是本领域技术人员已知的，包括与无机酸、有机酸、无机碱或有机碱的盐。本发明中有用的治疗剂是不论是单独施用还是与其它药物赋形剂或惰性成分组合施用，在施用于人或动物时影响所期望的、有益的、通常为药理作用的那些化合物。

术语“鞣花酸化合物”指鞣花酸或其任何类似物或其衍生物形式。

术语“基本上”及其变体定义为在很大程度上但不必完全是指定为本领域普通技术人员所理解的，在一个非限制性实施方案中，基本上指在10％以内、5％以内、1％以内或0.5％以内。

“患者”、“对象”或“个体”指哺乳动物(例如人、灵长类动物、狗、猫、牛、羊、猪、马、小鼠、大鼠、仓鼠、兔或豚鼠)。在具体的方面，患者、对象或个体是人。

“抑制”或“减少”或这些术语的任何变体包括任何可测量的降低或完全抑制以达到期望的结果。

“有效的”或“治疗”或“预防”或这些术语的任何变体指足以实现期望的、预期的或想要的结果。

当指化合物时，“类似物”指其中一个或更多个原子被其它原子取代、或其中一个或更多个原子从化合物中删除、或其中一个或更多个原子添加到化合物中、或这些修饰的任意组合的修饰的化合物。原子的这种添加、删除或取代可以在沿着化合物包含的一级结构的任何点或多个点发生。

关于母体化合物的“衍生物”指化学修饰的母体化合物或其类似物，其中至少一个取代基在母体化合物或其类似物中不存在。一个这种非限制性实例是被共价修饰的母体化合物。典型的修饰是酰胺、碳水化合物、烷基、酰基、酯、聚乙二醇化等。

“治疗上等同的”药物是与一种或更多种其它药物治疗疾病或病况上具有基本上相同效果的药物。治疗上等同的药物可以是或可以不是化学上等同的、生物等同的或一般等同的。

“生物利用度”指治疗剂例如鞣花酸从制剂中被吸收的程度。

“全身的”关于向对象递送或施用治疗剂例如鞣花酸化合物，该治疗剂在对象血浆中以生物学显著的水平可检测。

“药学上可接受的”成分、赋形剂或组分是适合用于人和/或动物、但没有不良副作用(如毒性、刺激和过敏反应)具有合理的益处/风险比的物质。

术语“哺乳动物”包括鼠科(例如大鼠、小鼠)哺乳动物、兔、猫、狗、猪和灵长类动物(例如猴、猿、人)。在本发明上下文中的具体方面，哺乳动物可以是鼠科哺乳动物或人。

术语“约”或“大约”或“基本上未改变的”定义为如本领域普通技术人员所理解的接近于，在一个非限制性实施方案中，该术语定义为10％以内、优选5％以内、更优选1以内、最优选0.5％以内。此外，“基本上无水的”指以重量或体积计小于5％、4％、3％、2％、1％或更少的水。

在权利要求和/或说明书中，当与术语“包含”一起使用时，指示物前不使用数量词可以指“一个”，但其也与“一个或更多个”、“至少一个”和“一个或多于一个”的意思一致。

如本说明书和权利要求书中使用的，词语“包含”、“具有”、“包括”、“含有”是包含性的或开放的，不排除附加的、未记载的要素或方法步骤。

组合物和使用其的方法可以“包括”本说明书全文公开的任意成分或步骤、“基本上由其组成”或“由其组成”。在一个非限制性方面，关于过渡性短语“基本上由...组成”，本说明书中公开的组合物和方法的基本的和新的特征包括组合物通过作用于法尼醇X受体达到减少或预防心血管疾病。

在本发明的一些方面，含有任意比例鞣花酸提取物可以从果实和植物的提取物中分离。果实的非限制性实例包括藏青果、诃子、红树莓、石榴、草莓和蓝莓。植物的非限制性实例包括树皮提取物。树皮来源的非限制性实例包括异叶木属(Anisophylleadichostyla)；Elaeocarpus parvifolius；蓝桉(Eucalyptus globulus)；化香树(Platycarya strobilacea)；石植(Punica granatum)；栗属(Castanea)的物种；栎属(Quercus)的物种。在本发明的一些方面，造纸工业的副产品可以用作鞣花酸和/或鞣花单宁的来源。植物和果实含有天然产物鞣花单宁。可以使用已知的提取方法从植物和果实中提取鞣花单宁，例如在环境温度下搅拌使树锯肩与醇接触，然后过滤以获得提取物。提取物可以包含鞣花单宁、鞣花酸和其他产物。提取物可以经受酸水解条件以将鞣花单宁水解为开放酸形式的鞣花酸。

预期的是本发明的提取物及组合物可以包括本说明书中讨论的任何量的成分。组合物还可以包括在整个说明书中描述的附加成分(例如稳定剂、填充剂、保健品、膳食补充剂、食品添加剂、食品、药学上可接受的盐和/或其他药物成分)的任意数量的组合。组合物中任何组分的浓度可以变化。在非限制性的实施方案中，例如该组合物在其最终形式中可以包含例如至少约0.0001％、0.0002％、0.0003％、0.0004％、0.0005％、0.0006％、0.0007％、0.0008％、0.0009％、0.0010％,甚至是10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％或其中导出的任意范围的本说明书和权利要求全文中提及的成分的至少一种，基本上由其组成，或由其组成。在非限制性的方面，百分比可以按照总组合物的重量或体积计算。本领域普通技术人员会理解，浓度可以根据添加、取代和或减去给定组合物中的成分而变化。

本发明的提取物及组合物可以并入所有类型的载剂中。非限制性实例包括膳食补充剂、保健品、食品添加剂、食品、复合碳水化合物、面粉、糖、饮料及其任意组合，乳剂(例如油包水、水包油包水、水包油、水包硅酮、硅酮包水、油包水包油、硅酮包水包油乳剂)、霜剂、洗剂、溶液(水和水醇)、无水基质(粉末)、凝胶、软膏、丸剂、片剂、胶囊等。变体和其它合适的载剂对于本领域技术人员会是明显的，并且适用于本发明。

本发明的藏青果提取物可以配制成施用于人或非人动物的任何合适的组合物形式。

组合物可以由藏青果提取物单独由组成，或者可以包括和任何合适的附加成分，例如一种或更多种可接受的载体、稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于施用方式和剂型的性质。在与制剂的其他成分相容且不对对象造成伤害的意义上来说，每种载体必须是可接受的。

本发明的制剂还可以包括各种成分以帮助稳定或帮助提高本发明的有益组合物的组分的生物利用度，或作为个体饮食的附加营养。适当的添加剂可以包括维生素和生物学上可接受的矿物质。维生素的非限制性实例包括维生素A、B族维生素、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K和叶酸。矿物质的非限制性实例包括铁、钙、镁、钾、铜、铬、锌、钼、碘、硼、硒、锰、其衍生物或其组合。这些维生素和矿物质可以没有限制的来自任何来源或来源的组合。非限制性的示例性B族维生素包括但不限于硫胺素、烟酰胺、吡哆醇、核黄素、氰钴胺素、生物素、泛酸或其组合。

各种添加剂可以并入到本发明的组合物中。本发明的组合物的任选的添加剂包括但不限于透明质酸、磷脂、淀粉、糖、脂肪、抗氧化剂、氨基酸、蛋白质、调味剂、着色剂、水解淀粉及其衍生物或其组合。

药物成分，组合物可以包含药学上可接受的试剂。药物活性剂的非限制性实例包括止痛剂、麻醉剂、肛门直肠药、抗组胺剂、抗炎剂包括非制本抗炎药、抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗微生物剂、抗癌活性物质、抗肿瘤药物、生物活性的蛋白质和肽、酶、止血剂、类固醇包括激素和皮质类固醇等。

稳定赋形剂，在一些优选的实施方案中，本文描述的制剂可进一步稳定以确保其中所含的活性成分的稳定性。在一些实施方案中，稳定赋形剂选自糖，淀粉，糖醇及其混合物。用于稳定赋形剂的合适的糖的实例包括但不限于海藻糖、葡萄糖、蔗糖、果糖等。用于稳定赋形剂的合适的淀粉的实例包括但不限于羟乙基淀粉(HES)。用于稳定赋形剂的合适的糖醇的实例包括但不限于甘露醇和山梨糖醇。

在一些实施方案中，稳定赋形剂在制剂中以以下量存在:约1％(重量/体积)至约60％(重量/体积)、约1％(重量/体积)至约50％(重量/体积)、约1％(重量/体积)至约40％(重量/体积)、约1％(重量/体积)至约30％(重量/体积)、约1％(重量/体积)至约20％(重量/体积)、约5％(重量/体积)至约60％(重量/体积)、约5％(重量/体积)至约50％(重量/体积)、约5％(重量/体积)至约40％(重量/体积)、约5％(重量/体积)至约30％(重量/体积)、约5％(重量/体积)至约20％(重量/体积)、约10％(重量/体积)至约60％(重量/体积)、约10％(重量/体积)至约50％(重量/体积)、约10％(重量/体积)至约40％(重量/体积)、约10％(重量/体积)至约30％(重量/体积)、或约10％(重量/体积)至约20％。在一些实施方案中，稳定赋形剂在制剂中以以下量存在:约1％(重量/体积)、约5％(重量/体积)、约10％(重量/体积)、约15％(重量/体积)、约20％(重量/体积)、约25％(重量/体积)、约30％(重量/体积)、约35％(重量/体积)、约40％(重量/体积)、约45％(重量/体积)、约50％(重量/体积)、约55％(重量/体积)或约60％(重量/体积)。

在一些实施方案中，制剂还包含附加的稳定剂，包括例如抗氧化剂、螯合剂和防腐剂。合适的抗氧化剂的实例包括但不限于抗坏血酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、一硫代甘油、硫代硫酸钠、亚硫酸盐、BHT、BHA、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯、N-乙酰基-L-半胱氨酸(NAC)和维生素E。合适的螯合剂的实例包括但不限于EDTA、酒石酸及其盐、甘油、和柠檬酸及其盐。合适的防腐剂的实例包括但不限于苄醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯及其混合物。

在一些实施方案中，制剂还包含稳定多元醇。

赋形剂，在本发明组合物中使用的赋形剂可以是固体、半固体、液体或其组合。优选地，赋形剂是固体。包含赋形剂的本发明的组合物可以通过任何已知技术制备，所述技术包括例如将赋形剂与混合。本发明的组合物每剂量单位含有期望量的鞣花酸化合物，如果旨在用于口服施用，可以是例如片剂、囊片剂、丸剂、硬胶囊或软胶囊剂、锭剂、扁囊剂、可分配的散剂、颗粒剂、混悬剂、酏剂、分散体形式或合理地适合于这种施用的任何其它形式。如果旨在用于肠胃外施用，其可以是例如混悬剂或透皮贴剂的形式。如果旨在用于直肠施用，其可以是例如栓剂的形式。目前优选的是口服剂型形式，其为各自含有预定量的的分离的剂量单位，如片剂或胶囊。

载体/稀释剂，合适的载体或稀释剂示例性地包括但不限于单独或组合的乳糖，包括无水乳糖和一水合乳糖；淀粉、包括直接可压缩淀粉和水解淀粉(例如Celutab^TM和Emdex^TM)、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、葡萄糖(例如Cerelose^TM 2000)和葡萄糖一水合物、磷酸氢钙二水合物、蔗糖基稀释剂、糖果店的糖、硫酸氢钙一水合物、硫酸钙二水合物、粒状乳酸钙三水合物、葡萄糖结合剂、肌醇、水解谷物固形物、直链淀粉，纤维素包括微晶纤维素、食品级来源的纤维素和无定形纤维素(例如RexcelJ)、粉末状纤维素、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)、碳酸钙、甘氨酸、粘土、膨润土、嵌段共聚物、聚乙烯吡咯烷酮等。这些载体或稀释剂如果存在，则总计构成组合物总重量的约5％至约99.999％、约10％至约85％和20％至约80％。所选择的载体或稀释剂优选表现出合适的流动性质，并且在期望是片剂的情况下，表现出可压缩性。

崩解剂，本发明的组合物任选地可以包括一种或更多种可接受的崩解剂作为赋形剂，特别是用于片剂制剂。合适的崩解剂包括但不限于，单独地或组合地，淀粉、包括羧甲基淀粉钠和预胶化玉米淀粉，粘土，纤维素如纯化纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠，藻酸盐，交联聚维酮和树胶例如琼脂、瓜尔胶、刺槐角豆胶、刺梧桐树胶、果胶和黄蓍胶。可以在制备组合物期间在任何合适的步骤加入崩解剂，特别是在造粒之前或在压缩之前的润滑步骤期间。这种崩解剂如果存在，总计构成组合物总重量的约0.2％至约30％，优选约0.2％至约10％，更优选约0.2％至约5％。

黏结剂，本发明的组合物可以包括黏结剂或黏合剂，特别是用于片剂制剂。这样的黏结剂和黏合剂优选地赋予待压片的粉末足够的内聚力，以允许正常的加工操作，例如定型、润滑、压缩和包装，但仍允许片剂分解，并且使组合物在摄入时被吸收。当盐溶解在溶液中，这种黏结剂也可以防止或抑制本发明的共晶体的结晶或重结晶。合适的黏结剂和黏合剂包括但不限于，单独地或组合地，阿拉伯树胶；黄蓍胶、鹿糖、胶制剂、葡萄糖、淀粉例如但不限于预胶化淀粉、纤维素例如但不限于甲基纤维素和羧甲纤维素钠、海藻酸和海藻酸的盐；硅酸镁铝、PEG、瓜尔胶、多糖酸、膨润土、聚维酮、聚甲基丙烯酸酯、HPMC、羟丙基纤维素和乙基纤维素。这种黏结剂和/或黏合剂如果存在，总计构成组合物总重量的约0.5％至约25％，优选约0.75％至约15％，更优选约1％至约10％。许多黏结剂是包含酰胺基、酯基、醚基、醇基或酮基的聚合物，这样可以包含在本发明的组合物中。聚乙烯吡咯烷酮是用于缓释片剂的黏结剂的非限制性实例。聚合物黏结剂可以具有不同的分子量、交联度和聚合物等级。聚合物黏结剂也可以是共聚物，例如含有亚乙基氧单元和亚丙基氧单元的混合物的嵌段共聚物。给定聚合物中这些单元比例的变化影响性质和性能。

润湿剂，润湿剂可以用于本发明的组合物中。可以选择润湿剂以保持晶体与水紧密相结合，这是被认为改善组合物的生物利用度的条件。这种润湿剂也可以用于增溶或增加晶体的溶解度。表面活性剂可以用作润湿剂。可以在本发明组合物中用作润湿剂的表面活性剂的非限制性实例包括季铵化合物，例如苯扎氯铵，苄索氯铵和西吡氯铵，琥珀辛酯磺酸钠，聚氧乙烯烷基苯基醚，泊洛沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物)，聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油、例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸甘油单酯和聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸甘油二酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油和聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油，聚氧乙烯烷基醚、例如聚氧乙烯(20)鲸蜡硬脂基醚，聚氧乙烯脂肪酸酯、例如聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、例如聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80,丙二醇脂肪酸酯、例如丙二醇月桂酸酯，十二烷基硫酸钠，脂肪酸及其盐、例如油酸、油酸钠和油酸三乙醇胺，甘油脂肪酸酯、例如甘油单硬脂酸酯，脱水山梨糖醇酯、例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯和脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，泰洛沙泊及其混合物。这种润湿剂如果存在，总计构成组合物总重量的约0.25％至约15％，优选约0.4％至约10％，更优选约0.5％至约5％。

润滑剂，润滑剂可以包含在本发明的组合物中。合适的润滑剂包括但不限于，单独地或组合，甘油山嵛酸酯，硬脂酸及其盐、包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸钠；氢化植物油、硅胶、滑石、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、富马酸钠、氯化钠、DL-亮氨酸、PEG(例如陶氏化学公司的Carbowax^TM 4000和Carbowax^TM 6000)、油酸钠、月桂基硫酸钠和月桂基硫酸镁。这种润滑剂如果存在，总计构成组合物总重量的约0.1％至约10％，优选约0.2％至约8％，更优选约0.25％至约5％。

其他试剂，表面活性剂、乳化剂或泡腾剂可以用于组合物中。乳化剂可以用于帮助成分溶解在软明胶胶囊内。表面活性剂、乳化剂或泡腾剂的非限制性实例包括D-山梨糖醇、乙醇、角叉菜胶、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、甘油、甘油脂肪酸酯、胆固醇、白蜂蜡、琥珀辛酯磺酸钠、蔗糖脂肪酸酯、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇40硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、鲸蜡醇、胶制剂、脱水山梨醇脂肪酸酯、滑石、脱水山梨糖醇三油酸酯、石蜡、马铃薯淀粉、羟丙基纤维素、丙二醇、丙二醇脂肪酸酯、果胶、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯35蓖麻油、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、聚乙二醇400、辛基十二烷基肉豆蔻酸酯、甲基纤维素、脱水山梨糖醇单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、十二烷基二甲基氧化胺溶液、月桂基硫酸钠、聚桂醇、干燥碳酸钠、酒石酸、氢氧化钠、纯化大豆卵磷脂、大豆卵磷脂、碳酸钾、碳酸氢钠、中链甘油三酯、柠檬酸酐、棉籽油-大豆油混合物和液体石蜡。

治疗方法，在一些实施方案中，本发明的治疗方法包括通过向患有这种疾病或病况的的对象施用用来治疗疾病、病况或病症有效量的如本文描述的稳定制剂以治疗疾病、病况或病症。在一些实施方案中，向对象施用包含化合物的稳定制剂。疾病、病况或病症可以由心肌缺血、高血糖症或肥胖症引起。

有效量或剂量的确定在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本文提供的详细公开内容。

制剂，组合物可以是例如保健品组合物。根据本发明的保健品组合物包含适于口服或肠胃外途径的制剂。具体途径的非限制性实例包括口服、经直肠、鼻内吸入、吹入、局部(包括透皮、口腔和舌下)、经阴道、经肠胃外和肺部施用。制剂可以方便地以单位剂量的形式存在，并且可以通过保健品领域众所周知的任何方法制备。这些方法包括使活性成分(例如鞣花酸化合物)与构成一种或更多种辅助成分的载体相结合的步骤。通常，制剂通过将活性成分与合适的载体如液体载体或细分散的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后如果需要，使产品成型。适用于口服施用的本发明的制剂可以作为分离的单元呈现，例如胶囊、扁囊剂或片剂，每个含有预定量的活性成分，或作为水包油液体乳剂、油包水液体乳剂或作为水溶液例如茶中的补充剂。活性成分也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂呈现。组合物还可以含有配制剂，如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。为此，可以通过任何已知的技术干燥鞣花酸合物化合物组合物，例如冻干，并在使用前重建。

适于在口中局部施用的制剂包括包含在调味基质中的活性成分的锭剂，调味基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶，包含在惰性基质中的活性成分的锭剂，惰性基质例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶，包含在合适液体载体中的活性成分的漱口水，和包含活性成分的巧克力。

根据本主题发明的适于局部施用的制剂可以配制成软膏、霜剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气溶胶或油。任选地，制剂可以包含贴片或敷料，例如浸渍有活性成分的绷带或胶布，以及任选的一种或更多种赋形剂或稀释剂。局部制剂优选地包含促进活性成分通过皮肤吸收并进入血流的化合物。

适于鼻内施用的制剂，其中载体是固体，包括具有粒度为例如约20至约500微米的粗粉末，其以吸入鼻烟的方式施用，即从靠近鼻子的粉末容器通过鼻腔通道快速吸入。其中载体是用于通过喷雾器施用的液体的合适制剂包括试剂的水溶液或油溶液。制剂优选地可以包括促进活性成分通过皮肤吸收并进入血流的化合物。

用于口服施用的液体制剂可以采用例如酏剂、溶液、糖浆或混悬剂的形式，或者其可以作为干产品存在，以在使用之前用水或其它合适的载剂构建。这种液体制剂可以通过常规方法可接受的添加剂制备，添加剂如助悬剂(例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯树胶)；非水介质(例如杏仁油、油酯、乙醇或分馏植物油)；防腐剂(例如甲基或丙基对羟基苯甲酸酯或山梨酸)。制剂还可以根据情况包含缓冲盐、防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂。

对于经口腔施用，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。

为了延长递送，可以将化合物组合物配制成透皮递送体系，其制造为贴盘或贴剂，其缓慢释放用于经皮吸收的化合物组合物。为此，可以使用渗透促进剂以促进化合物组合物的经皮渗透。

任选地，可以采用其它的递送系统。脂质体和乳剂是可以用于递送鞣花酸化合物组合物的递送载剂的众所周知的实例。也可以使用一些有机溶剂如二甲基亚砜(DMSO)，尽管通常以更大的毒性为代价。

应当理解，除了上述具体提及的成分之外，可用于本发明的制剂可以包括现有技术关于所讨论制剂类型的其他常规试剂。例如，适于口服施用的制剂可以包括其它试剂例如甜味剂、增稠剂和调味剂。还旨在将本发明的试剂、组合物和方法与其它合适的组合物和疗法组合。

在一个实施方案中，本发明的组合物可以局部施用于需要治疗的区域；这种局部施用可以通过例如口服施用例如包含活性成分的片剂、胶囊或糖浆来实现。

试剂盒，在本发明的另一个方面，本文描述了用于治疗本文所述的疾病、病况或病症的试剂盒。例如，本发明的组合物可以包含在试剂盒中。试剂盒可以包括容器。容器可以包括瓶、金属管、层压管、塑料管、分配器、吸管、加压容器、隔离容器、包装、隔室或其它类型的容器，例如注射或吹塑塑料容器，其中保存了分散体或组合物或所期望的瓶、分配器或包装。试剂盒和/或容器可以在其表面上包括标识。例如，标识可以是词语、短语、缩写、图片或符号。

容器可以分配预定量的组合物。在其它实施方案中，可以将容器挤压(例如金属管、层压管或塑料管)以分配所期望量的组合物。组合物可以作为喷雾剂、气溶胶、液体、流体、半固体或固体分配。在优选的实施方案中，组合物作为自由流动的粉末或颗粒分配。容器可以具有喷雾、栗或挤压装置。试剂盒还可以包括用于使用该试剂盒组分以及使用包含在容器中的任何其他组合物的说明书。说明书可以包括如何应用、使用和维护该组合物的说明。如果需要，组合物可以存在于可以含有包含化合物组合物的一个或更多个单位剂型的包装或分配装置中。包装可以例如包括金属箱或塑料箱，如泡罩包装。包装或分配装置可以伴有施用说明书。

将通过具体实施例详细地描述本发明。提供以下实施例用于说明目的，并不旨在以任何方式限制本发明。本领域技术人员会容易地识别可以改变或修改以产生基本相同结果的各种非关键参数。

请同时参阅图6，用0-440μM的鞣花酸预处理细胞12小时后，用CCK8检测细胞活力变化。独立试验重复3次，即n＝3，数据位平均值±标准误差(mean±SEM)，单因素方差分析(one-way analysis of variance，ANOVA)，与0μM组比较，均无显著性差异。表明在此范围内，鞣花酸对心肌细胞不具有毒性作用。

鉴于本公开，可以制备和执行本文公开和要求保护的所有组合物和/或方法而无需过多实验。虽然根据优选实施方案描述了本发明的组合物和方法，但是对于本领域技术人员明显的是，可以将变化应用于组合物和/或方法以及步骤或步骤顺序而不脱离本发明的概念、精神和范围。更具体地，明显的是，本文所述的试剂可以被化学和生理相关的一些试剂代替，同时获得相同或相似的结果。对于本领域技术人员明显的所有这种类似替代和修改被认为在由所附权利要求限定的本发明的精神、范围和概念内。

Claims (10)

1.一种藏青果植物的提取物，其特征在于：藏青果植物的提取物为任意比例鞣花酸化合物，或鞣花酸组合物；鞣花酸组合物与法尼醇X受体蛋白结合。

2.如权利要求1所述的藏青果植物的提取物，其特征在于：鞣花酸组合物包含任意比例的可接受的载体或稀释剂；鞣花酸组合物包含稳定赋形剂。

3.如权利要求2所述的藏青果植物的提取物，其特征在于：鞣花酸组合物包含崩解剂。

4.如权利要求3所述的藏青果植物的提取物，其特征在于：鞣花酸组合物包含黏结剂。

5.如权利要求4所述的藏青果植物的提取物，其特征在于：鞣花酸组合物包含润湿剂。

6.如权利要求5所述的藏青果植物的提取物，其特征在于：鞣花酸组合物包含润滑剂。

7.如权利要求6所述的藏青果植物的提取物，其特征在于：鞣花酸组合物包含表面活性剂、乳化剂或泡腾剂。

8.如权利要求7所述的藏青果植物的提取物，其特征在于：藏青果植物的提取物通过以下步骤获得：将橄榄仁属植物果实藏青果先粉碎至细粉，然后加入藏青果粉末5倍体积的70-90％的丙酮溶液，静置12小时后收集，该过程重复收集2-3次，把所收集到的溶液加入事先填充准备好的大孔树脂柱进行吸附洗脱，收集乙醇洗脱液后，将提取液浓缩除醇后加入NaOH进行水解，水解后加入HCl，产生沉淀，分离，所得沉淀即为鞣花酸提取物。

9.一种如权利要求1至8任一项所述的藏青果植物的提取物的应用，其特征在于：藏青果植物的提取物用于心血管疾病的治疗。

10.如权利要求9所述的藏青果植物的提取物的应用，其特征在于：藏青果植物的提取物在体外与法尼醇X受体蛋白结合，通过调控含黄素单氧化酶FMO3及胆汁酸途径治疗及保护心血管疾病。

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