JPS58500327A - 水に溶解させて、ほぼ等張のニトログリセリン溶液を生成し得る製剤及びこの種のニトログリセリン溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 水に溶解させて、はぼ等張のニトログリセリン溶液を生成し得る製剤及びこの糧 のニトログリセリン溶液本発明は、水に溶解させて、ニトログリセリン約１〜Ｚ ＩＷ液１−の濃度をもった＃１ぼ等張のニトログリセリン溶液を生成し得る製剤 、及びニトログリセリン約１　ｗｌｆｆｉ液１−の濃度をもったほぼ等張のニト ログリセリン浴液に関する。

本発明の製剤を水に＠解するととによって、この製剤からニトログリセリン約１ ■／溶液１鰹の濃度をもったほぼ等張のニトログリセリン溶液を製造することが 可能である。このニトログリセリン溶液は注入液として使用することができる。

ニトログリセリン１〜／＃！液ＩＴＩＬｔの濃度により、使用者は注入量の計算 及び希釈のために簡単な基準が与えられる。その他の利益は、患者が受ける注入 量が比較的少量であること。

及び、集中処置の場合、注射のピストンポンプをほとんど交換する必要がないこ とである。

４ り Ｓ　ＴＩ’Ｒ”ｏ５８−５００３２７　（３）表１かられかるように、ニトログ リセリン溶液は既に知られている。しかし、これら公知のニトログリセリン溶液 はニトログリセリンａｍが１竪層より低いか、（必要に応じてニトログリセリン 濃度をＩ　Ｍｇ／ｍｌ　Ｋ希釈後Ｋ）毒物学的に望ましく女い高含量の有機ＩＷ 媒を含有し、また高張値をもっている。これに関してはＫｕｈｎとＬｏｏｇａｎ の「アルコール性心筋Ａｌｋｏｈｏｌｃａｒｄｉｏｌ！ｙｏｐａｔｈｉｅ　−） 　Ｉｎｔｅｒｎｉｓｔ　１９　（１９７８）　９７−１０６　に述べられている 。ニドＴ：１グリセリンのａｍが少くとも１０４省　の溶液を希釈すると、ニト ログリセリンの沈殿を招く危険性がある。Ｍａｒｔｘｎｄａｌｅの「特別薬局方 」（”　Ｔｈｅ　Ｗｉｔ、ｒａ　Ｐｈａｒｍａｃａ−ｐｏｅｉａ”）２７版、Ｐ 、１６４７゜Ｌｏｎｄｏｎを参照。ニトログリセリン小滴の形成の危険性九つい ては、　ＫｕｔｋｉｅｗｉｃｚとＫｏｗａｌａｋｉ、　Ｃｈｅｗ、　Ａｂａ、、 　７４　（１９７１）１７０、　ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　１２８　３６８ｗ　も参 照。

表２に示したように、ニトログリセリン溶液は錠剤を溶解しても製造されてきた 。しかし、得られるニトログリセリン溶液もニトログリセリンの＃１度がＩ　Ｊ ％ｌ／ｉｕ　よシ低いか、（混合剤：ニトログリセリンの比が高い結果）高張値 をもっている。ラクトース上に１０哄のニトログリセリンをもった公知の吸着質 は、混合剤二ニトログリセリン比が比較的好適である（表６）。しかし、その場 合には次の点に江目すべきである・即ち、１１ｖ／ＩＩ／のニトログリセリン濃 度を得ることができる溶液を製造するために吸着質をエタノールで抽出すること をＦｕｎｇとＲｈｏｄｅｓおよびさらにＷａｒｄ　らが提案しているのは偶然の ことではない。確かＫ、ニトログリセリンは、水、非経口投与用に通常使用され る可溶化剤およびこの可溶化剤（現在のところエタノールが最良であることがわ かっている）を含有する水溶液の中では飽和温度が低い（表４参照）。

表　４　＝ニトログリセリンの飽和濃度１．２−プロピレングリコール　約　− 水溶性担体上でニトログリセリンを水中に導入すると、水溶性担体は溶解し、ニ トログリセリンは濃度が局部的にその飽和濃度以上に高くなる。ニトログリセリ ンは集まって小滴又は液滴となり、その結果、ニトログリセリンの液滴が上澄み 溶液中で徐々に、＃！解する間に爆発が起る危険性がある（比較実施例１）。し たがって、この操作を用いてニトログリセリン溶液を工業的規模で製造すること はできない。

非経口投与用に通常使用される可溶化剤及びこの可溶化剤を含有する水溶液に対 するニトログリセリンの溶解度が低いＫも拘らず、意外なことに１本発明に従え ば、固体のニトログリセリン担体と共に１非経口投与用に通常使用される可溶化 剤を用いることＫよって、水に溶解させて、ニトログリセリン約１■／溶液１− の濃度をもったはぼ等張のニトログリセリン溶液を、ニトログリセリン小滴の分 離を伴わずに生成し得る製剤を提供できることが判明した。

したがって、本発明に従えば、水に溶解させて、ニトログリセリン約１１１Ｑ／ 溶液１−の濃度をもったほぼ等張のニトログリセリン溶液を生成し得る製剤であ って、（−）　ニトログリセリン。

（ｂ）　非経口投与用に通常使用される可溶化剤及び （Ｃ）　固体のニトログリセリン担体として、等張塩基性溶液に通常使用されて その溶液を等優性にする物質からなシ、 ニトログリセリン：可溶化剤の重量比がＱ、１：１〜１ｏ：１であり。

担体の量が、ニトログリセリンを約ｃＬ１）含有する一定量の製剤中のすべての 物質の合計量を約α９Ｃ１の塩化ナトリウムに相当する等張当量Ｋまで補充する ものである該製剤が提供される。

したがって、担体の量は、ニトログリセリンを０．１）含有する製剤量中のすべ ての物質の合計量を約０．９０）の塩化ナトリウムに和尚する等張当量［１で補 充する。

との等張当量とは、ニトログリセリンを約α１！７Ｆ含有する製剤量を溶解させ て、ニトログリセリン約０．１１１９／１１液１−の水溶液を生成する場合、は ぼ等張のニトログリセリン溶液を確実和するもＯである。等張溶液を製造する場 合、薬剤の個々の成分の量を塩化す）ＩＪウム当量で表わすことは、薬剤の分野 では慣用のことである。例えば、　Ｇｇｔｉｒｎｅｒ　の「調剤の原料と方法」 　じＧｒｕｎｄｓｔｏｆｆｅ　ｕｎｄ　Ｖｅｒｆａｈｒｅｕ　ｄｅｒＡｒｚｎｅ ｉｂｅ−ｒｅｉｔｕｎｇ　’″）　、　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　１９６０．　ｐ、 ２０４．　Ｔａｂｌｅ２４参照。

ニトログリセリンの（１１？の値に関しては１本発明に従えば、この値からの過 不足は、本発明に従えば１０チまで許容され、好ましくは５−まで、４ＩＫ２− までである。α９０Ｆの塩化ナトリウムに相当する等張当量に関しては５本発明 に従って許容される変動は、ニトログリセリンを約０．１１含有する一定量の本 発明の製剤を溶解させてニトログリセリン約１■／溶液１１の濃度をもったほぼ 等張のニトログリセリン水浴液を生成したとき、塩化す）ＩＪウムがＱ、６０〜 ｔ５０？の範囲内であり、または、氷点降下が１５１〜０．６３Ｇの範囲内とな るものである。ニトログリセリン１■Ｚｆｇ液１−の濃度に関しては、この濃度 からの過不足は本発明に従えば１０ｑｂまで許容され、好ましくは５−まで、特 に２チまでである。

特定の実施態様においては、ニトログリセリン：可溶化剤の重量比は０．２：１ 〜５：１、好ましくは０．３：１〜３：１゜特にα５：１〜２：１とすることが できる。

可溶化に関しては、次の文献が一般に参照され、これらの文献の開示は本明細書 に組み入れられる：　Ｒｏｈｄｅｗｌｄの「可溶化の基礎」　（’　Ｇｒｕｎｄ ｌａｇｅｎ　ｄｅｒ　Ｌ６ｓｕｎｇｓｖｅｒｍｉｔｔｌｕｎｇ″）。

Ｐｈａｒｍ、　Ｚ、、Ｉｎ　１９　（１９７１）　／）７３．６８０；Ａｎｓｃ ｈｅｌ　の「溶媒と可溶化剤」　じＩ；ｓｕｎｇａｘｒ、ｔｔｅｌ　ｕｎｄ　Ｉ ；ｓｕｎｇｓｖｅｒｍｘｔｔｌｅｒ−）　。

辞典−薬剤、化粧品および関連分野」　じＬａｘｉｋｏｎ　ｄｅｒＨｉｌｆｓｓ ｔｏｆｆｅ　ｆｉｉｒ　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、　Ｋｏｓｍｅｔｘｋ　ａｎ６　ａ ｎ　ｒｅｎｚｅｎｄｅＧｅｂｉｅｔｅ″）　、　ｐａｇｅ　３４１と６４２等、 　Ａｕ１ｅｎｄｏｒｆ　１９７１　：５ｕｃｋｅｒ　ら、「薬剤技術Ｊ　（−Ｐ ｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ”）。

ｐａｇｅｓ　２８３等、５５１等、５５６等、　Ｓｚｕｚｔｇａｒｔ　１９７８ 　ｐＳｔｕｔｔｇａｒｔ　１９７３　；およびＢｏｈｍｓ　らの「コールツノぞ 処方書」（ＫｕｒｏｐＡｉｓｃｈｅｓ　Ａｒｚｎｅｉｂｕｃｈ″）　、　ｖｏｌ 、３．　Ｋｏｍｍｅｎｔａｒ。

ｐａｇｅｓ　６５７等、　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　１９７９゜好ましくは液体の可 溶化剤を使用しても本発明の微細な粒子状製剤を凝集させてその流動性を失なわ せるようなことがないのは意外なことである。分子分散型の可溶化剤は次の群か ら選ぶことができる。

（ａ）ト価又は多価の低級又は高級アルコール類、例えば１．２−プロパンジオ ール。

１．５−ブタンジオール、及び グリセリン。

Ｃｂ）　低級又は高級エーテルアルコール類１例えば１、２−　フロピレンクリ コール−１−ｎ−プロピルエーテル（ツルオールＯＮ　５１４９）。

１、２−　フチレンゲリコール−１−メｆルエーテル（スルホール０１５１５１ ）、 テトラエチレングリコール（テトラグリコール又はダルコア０−ル）、及び ポリエチレングリコール（平均分子量が例えば２００〜６００）％（Ｃ）低級又 は高級エーテル類、例えばイソプロピルプロピレングリコールエーテル、ジエチ レングリコールジメチルエーテル、及びテトラヒドロフルフリルメチルエーテル 。

（→　１価又は多価有機酸のエステル類、例えば乳酸エチル。

グリコールジプロピオネート、及び プロピレングリコールプロビオネート。

（−）１価又は多価有機酸類、例えば 乳酸、 の　アミド類又は有機酸類１例えば ジメチルアセトアミド。

ジメチルアセトアミド９゜ Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）２クタミド、及びＮ、Ｎ　−）メチルメトキシア セトアミド９％Ｃｇ）　アセタール類及びケタール類１例えばイングロビリデン グリセロール（グリセロールジメチルケタール）、及び グリセリンホルマール、 （ム）尿素及びその誘導体、例えば ウレタン、例えばエチルウレタン、及びテトラエチル尿素、及び （ｉ）　スルホン類１例えば テトラヒドロチオフェン−１−ジオキシド（スルホラン）。

その他１次の群から選ばれたコロイド分散型の可溶化剤を使用することができる 。

セルロースミｌ導Ｌ　例、ｔばカルボキシメチルセルロース（セルは一スダリコ レート）。

プルｐニック、 テトロニック、及び ひまし油／エチレンオキシド縮合物（クレモホール）。

ニトログリセリン担体としては、塩基性注入溶液または等張塩基性溶液の製造の ために通常使用される固体物質が考えられる。この種の溶液の例には、α９チ濃 度の塩化ナトリウム溶液、Ｏ，Ｓ＊濃度のグルコース溶液、リンゲル溶液、リン ゲルラクテート溶液及び完全電解質の溶液及びこれらの混合物がある。ニトログ リセリン担体の例には、％に塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ク ルコース、ラクトース及びレグロース及びこれらの混合物がある（Ａｈｎｅｆｅ ｌｄとＳｃｈｍｉｋｚ　の「注入溶液及び注入治療の基礎４系」（”Ｓｙｇｔｅ ｍａｔｉｓｉｅｒｕｎｇｅｎ　ｖａｎ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎｓｌｏａｕｎｇｅｎ　 ｕｎｄＧｒｕｎｄｌａｇｅｎ　ｄｅｒ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎｓｔｈｅｒａｐｉｅ” ）　、　Ｋａｒｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ１９８０参照）。

本発明の製剤の製造は１例えば、ニトログリセリン、可溶化剤及びニトロ／す七 リン担体を揮発性溶媒中で混合した後に、＃！媒を蒸発除去することによって行 なうことができる。

本発明の製剤組成物は、工業的規模で１００Ｃまで、％に７０Ｃまでの温度で溶 解させると、ニトログリセリンを沈殿することなく、ニトログリセリン約１ｍ？ ／溶液１−の濃度をもったほぼ等張のニトログリセリン溶液を確実に生成するこ とができる。

本発明の溶液はそのままで使用することができ、さらに希釈する必ｌ！はない。

こうして、希釈の間に生じる汚染の危険性や、活性物質と注入溶液との間の配合 禁忌の可能性も避けられる（Ａｈｎ６ｆ６１ｄとＳｃｈｍｉｔｚの前出文献、ｐ 、６７　と７３参照）。本発明の浴液にエタノールが全く含まれていないことは 、毒物学的観点から特に有利である。

本発明を実施例と比較例によって以下に詳＠ＶＣ説明する。

実施例１〜４及び比較例１ いずれの場合も、ニトログリセリンα５ｆＰ、可溶化剤は必要に応じて０．５Ｆ 、及び無水グルコース２５）の混合物を調製した。いずれの場合も各混合物２， ５？を水５０献中に攪拌混合した。可溶化剤が存在する場合、約６０’Ｃより高 い温度ではニトログリセリンはもはや沈殿しなかった。詳細は次表５に示した。

表　５ 実施例　１１．２−プロピレングリコール　ＸＸ−２ポリエチレングリコール（ Ｍ２Ｏ３）　ｘ　ｘ　−３Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド　ＸＸ　−比較実施例 １　可溶化剤なし　ＸＸＸ （ａ）　爆発物工業の安全規制に基づいて、ニトログリセリン１６ゆをエーテル ８ないし１０１！に溶解し、これに１．２−プロピレン１６に９を混合した。次 にこの溶液を混合器中で空気を導入しながらグルコース７６．８ｋＩＩと均一に 混合を続けてエーテルを蒸発させた。

（ｂ）　ボイラー中で７０Ｕに予め加熱した水に攪拌しながら（α）の製剤１１ ．５５０ｋｙを分割して加えて溶解した。溶液が冷却してから全量が２２０１と なるように残りの水を加えた。次にこの溶液を貫孔性キャップの付いた１０μア ンプル又は５０１瓶に充てんすることができた。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　水に溶解させて、ニトログリセリン約１１１１？／浴液１紅の濃度をもった ほぼ等張のニトログリセリン溶液を生成し得る製剤であって。 （−）　ニトログリセリン。 （司　非経口投与用に通常使用される可溶化剤及び（Ｃ）固体のニトログリセリ ン担体として１等張塩基性浴液に通常使用されてその溶液を等張性にする物質か らなシ。 ニトログリセリン：可溶化剤の１量比がＱ、１１〜１０：１であり。 担体の量が、ニトログリセリンを約０．１１含有する一定量の製剤中のすべての 物質の合計量を約０．９０）の塩化ナトリウムに相当する等張当量にまで補充す るものである該製剤。 ２　ニトログリセリン二可溶化剤の重量比が０．２：１〜５：１、好ましくは０ ．３：１〜３：１１％にＱ、５：１〜２：１であることを特徴とする請求の範囲 第１項記載の製剤。 五　次の群から選ばれた液体可溶化剤、特に分子分散型可溶化剤を特徴とする請 求の範囲第１項又は第２項記載の製剤。 （α）　１価又は多価の、低級又は高級アルコール類１例えば１．２−プロパン ジオール、１．３−ブタンジオール及びグリセリン、 （ｂ）　低級又は高級エーテルアルコール類、例えば１．２−プロピレングリコ ール−１−３−プロピルエーテル、１．２−ブチレンクリコール−１−メチルエ ーテル、テトラエチレングリコール及びポリエチレングリコール（平均分子量が 例えば２００〜＜５ＯＤ）。 （Ｃ）　低級又は高級エーテル類１例えばインプロピルプロピレングリコールエ ーテル、ジエチレンクリコールジメチルエーテル及びテトラヒト９０フルフリル メチルエーテル。 （→　１価又は多価有機酸のエステル類、例えばグリコール七ノアセテート、グ リコールジアセテート、グリコールモノプロピオネート、ダリコールジプロピオ ネート、プロピレングリコールゾロビオネート及び乳酸エチル。 （リ　１価又は多価有機酸類１例えば乳酸。 の　有機酸のアミド類５例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、 Ｎ−（β−ヒト９０キシエチル）ラクトアミビ及びＮ、Ｎ−ジメチルメトキシア セトアミビ。 Ｃｇ）アセタール類及びケタール類、例えばインプロピリデングリセロール及び グリセリンホルマール。 （Ａ）　尿素及びウレタンのような尿素誘導体１例えばエチルウレタン及びテト ラエチル尿素及び （ｔ）　スルホン類１例えばテトラヒト９０チオフエン、及び特に次の群から選 ばれたコロイド分散型可溶化剤：セルロース誘導体、例えばセルロースグリコレ ート；プルロニック；テトロニック及びひまし油／エチレンオキシド縮合物。 ４、次の群から選ばれた担体を特徴とする請求項の１項に記載の製剤。 塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール，クルコース。 ラクトース及びレプロース，及びこれらの混合物。 ８ ５ （−）　ニトログリセリン約１ダ／溶液１１Ｌｌ。 （ｈ）　請求の範囲第１項記載の可溶化剤、及び（Ｃ）　請求の範囲第１項記載 の固体のニトログリセリン担体を含有し。 ニトログリセリン：可溶化剤が請求の範囲第１項記載の重量比であシ、そして 請求の範囲第１項記載の担体量をもった。 はぼ等張のニトログリセリン水溶液。 ＆　ニトログリセリン：可溶化剤が請求の範囲第２項記載の重量比であることを 特徴とする請求の範囲第５項記載のニトログリセリン溶液。 Ｚ　請求の範囲第３項記載の可溶化剤を特徴とする請求の範［ｌＩ第５項又は第 ６項記載のニトログリセリン溶液。 ８、請求の範囲第４項記載の担体を特徴とする請求の範囲第５．６又は７項記載 の製剤。 １１５□）−昭５８−５００３２ン（２）