JP2003246744A

JP2003246744A - ナンテンジツ成分含有液剤

Info

Publication number: JP2003246744A
Application number: JP2002047495A
Authority: JP
Inventors: Koichi Ito; 伊藤　　公一
Original assignee: NIPPON TENGANYAKU KENKYUSHO KK; Nitten Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: NIPPON TENGANYAKU KENKYUSHO KK; Nitten Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-02-25
Filing date: 2002-02-25
Publication date: 2003-09-02

Abstract

(57)【要約】【目的】ナンテンジツ成分の水への溶解度が高く、さ
らには長期間保存した場合においても、沈殿、浮遊物生
成などの外観劣化が生じない安定した効能のナンテンジ
ツ成分含有液剤を調製すること。【構成】ナンテンジツ成分に対する機能付与剤とし
て、ポリビニルピロリドン、非イオン系界面活性剤の中
から選択される、１種又は２種以上を含有することを特
徴とするナンテンジツ成分含有液剤。機能付与剤とし
て、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及び
／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とポリビニルピ
ロリドンとを併用することで溶解性を高め、さらにフィ
ルターを用いてろ過、または糖アルコールを添加するこ
とで安定性を高める。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はナンテンジツ成分を
溶解含有する液剤に関する。以下、本明細書において
は、液剤として液状鎮咳去痰剤を主として例にとり説明
を行うが、本発明は当該用途に限定されるものではな
い。例えば、液状であれば、胃腸薬、風邪薬等、その他
各種液剤に適用可能である。なお、鎮咳去痰剤とは、鎮
咳去痰の目的に用いるために調製された内服用薬剤のこ
とである。

【０００２】

【従来の技術】従来、ナンテンジツ成分を含有する液剤
がいくつか市販されている。特に鎮咳去痰剤に関してい
えば、服用のしやすさなどから、シロップ剤等の液剤が
多く研究されつつある。

【０００３】通常、ナンテンジツ成分含有液剤を製造す
る際には、汎用のナンテンジツエキス、例えば軟エキ
ス、流エキス、乾燥エキス、チンキ等を水に溶解させて
調製する。

【０００４】しかし、ナンテンジツエキスの水への溶解
度は十分ではなく、製剤中のナンテンジツ成分の濃度を
より高めることが求められている。濃度を高めることに
よって、定量投与器等に充填して少量投与することも可
能となるからである。また、長期間の保存により沈殿、
懸濁又は浮遊物生成などの外観劣化が生じやすく、溶解
性及び安定性に問題があった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ナンテンジ
ツ成分の水への溶解度が高く、さらには長期間保存した
場合においても、沈殿、浮遊物生成などの外観劣化が生
じない安定した効能のナンテンジツ成分含有液剤を調製
することを課題とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、上記課題を下
記構成により解決するものである。

【０００７】本発明のナンテンジツ成分含有液剤は、ナ
ンテンジツ成分を溶解含有する液剤において、ナンテン
ジツ成分に対する機能付与剤として、ポリビニルピロリ
ドン、非イオン系界面活性剤の中から選択される、１種
又は２種以上を含有することを特徴とする。後述の実施
例で示す如く、特定の機能付与剤を使用することで、ナ
ンテンジツ成分の水への溶解性、安定性、保存性等が良
好となる。

【０００８】上記構成において、非イオン系界面活性剤
としては、ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エス
テル及び／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を好適
に使用することができる。また、機能付与剤として、ポ
リオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル及び／又
はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とポリビニルピロリ
ドンとを併用すると、特に効果が顕著となる。

【０００９】上記におけるポリオキシアルキレンソルビ
タン脂肪酸エステル及び／又はポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油とポリビニルピロリドンの各濃度は、それぞれ
約１〜１０％の範囲が、十分に効果を奏しうる範囲であ
る。

【００１０】また、上記構成において、さらに機能付与
剤として３〜６価の糖アルコールを添加しても、同じく
ナンテンジツ成分含有液剤の保存性が向上する。この際
の糖アルコールの濃度としては、約１０〜１５％が至適
濃度である。また、糖アルコールとしては、ソルビトー
ルを好適に使用可能である。

【００１１】上記構成において、ナンテンジツ成分含有
液剤がポアサイズ約０．１〜０．３μｍのフィルターを
用いてろ過されることが望ましい。フィルターろ過する
ことにより、外観劣化の発生が著しく低下し、安定性が
向上する。

【００１２】

【発明の実施の形態】以下、本発明の実施形態につい
て、詳細に説明を行う。なお、本明細書において、配合
量を表す「％」等は、特に断らない限り質量単位とす
る。

【００１３】本発明のナンテンジツ成分含有液剤は、ナ
ンテンジツ成分に対する機能付与剤を含有するものであ
る。ナンテンジツ成分とは、生薬の一種であって、鎮咳
去痰剤等の有効成分として公知のものである。上述の如
く、軟エキス、流エキス、乾燥エキス、チンキ等の形態
で市販されている。

【００１４】また、機能付与剤とは、薬効成分（本発明
においてはナンテンジツ成分）に、調剤、保存時におけ
る機能性、即ち溶解性、安定性、保存性等の機能を与え
うるものをいう。

【００１５】そして、機能付与剤が、ポリビニルピロリ
ドン、非イオン系界面活性剤の中から、一種又は二種以
上選択されることを特徴とするものである。

【００１６】上記非イオン系界面活性剤としては、ポリ
エチレングリコール、アルキレンオキシド、グリセリ
ン、ソルビタン、ジエタノールアミン等の親水基原料
と、高級アルコール、チオアルコール、アルキルフェノ
ール、ポリプロピレングリコール、高級脂肪酸、高級ア
ミン、高級脂肪酸アミド、油脂等の疎水基原料が結合し
てなるものが例示でき、それらのなかから単独もしくは
２種以上選択して使用可能である。

【００１７】特に、後述の実施例で示す如く、ポリオキ
シアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油を好適に使用することができる。そ
して、上記非イオン系界面活性剤は、ポリビニルピロリ
ドンと併用することで、特に溶解度上昇効果が顕著とな
る。

【００１８】なお、ポリオキシアルキレンソルビタン脂
肪酸エステルとしては、通常、ポリオキシエチレンソル
ビタン（エチレン付加数５〜２５、望ましくは１６〜２
２）と炭素数１２〜１８の高級脂肪酸とのエステルが好
適に使用できる。具体例としては、ポリソルベート２１
（モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、Ｐ
ＥＧ−２０ソルビタンココエート（ポリオキシエチレン
ヤシ油脂肪酸ソルビタン）、ポリソルベート４０（モノ
パルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ステア
リン酸ＰＥＧ−６ソルビタン（モノステアリン酸ポリオ
キシエチレンソルビタン）、ポリソルベート６０（モノ
ステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリソ
ルベート６５（トリステアリン酸ポリオキシエチレンソ
ルビタン）、オレイン酸ＰＥＧ−６ソルビタン（モノオ
レイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリソルベ
ート８０(モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタ
ン)、ポリソルベート８５（トリオレイン酸ポリオキシ
エチレンソルビタン）、などが例示できる。特に、モノ
オレイン酸エステルを使用することが望ましい。

【００１９】ここで、非イオン系界面活性剤とポリビニ
ルピロリドンの濃度としては、それぞれ約１〜１０％、
望ましくはそれぞれ約３〜７％、さらに望ましくはそれ
ぞれ約５％前後の範囲が、十分に効果を奏しうる範囲で
ある。濃度が低すぎると、ナンテンジツ成分の溶解度上
昇効果が小さい。逆に濃度を高くしても、粘性が上昇す
るだけで溶解度上昇は期待できない。

【００２０】上記機能付与剤の使用により、ナンテンジ
ツ成分の水への溶解度を向上することが可能となる。言
い換えれば、溶液中のナンテンジツ成分の濃度を機能付
与剤無添加の場合に比して、高めることができる。その
ため、製剤化したとき、少量の液剤の使用で鎮咳去痰効
果等の薬効が発揮できるという利点を有する。

【００２１】そして、機能付与剤としてさらに、３〜６
価の糖アルコールを含有してもよい。３〜６価の糖アル
コールを含有することで、ナンテンジツ成分含有液剤の
保存性が向上する。この際の糖アルコールの濃度として
は、約０．１〜３０％、望ましくは、約５〜２０％、さ
らに望ましくは約１０〜１５％とする。濃度が高すぎて
も低すぎても保存性向上効果が小さい。

【００２２】上記糖アルコールとしては、グリセリン
（３価）、エリスリトール（４価）、トレイトール（４
価）、アラビトール（５価）、リビトール（５価）、キ
シリトール（５価）、ソルビトール（６価）、マンニト
ール（６価）、ズルシトール（６価）、イノシトール
（６価）等が例示できる。特に、後述の実施例で示す如
く、ソルビトールを使用すると、低温域（５℃前後）か
ら高温域（６０℃前後）にわたり、保存性がより良好と
なる。

【００２３】なお、糖アルコールを添加するとナンテン
ジツ成分の溶解性もより向上し、さらに風味も良好とな
るため服用しやすくなるという効果を奏する。

【００２４】さらに、ナンテンジツ成分含有液剤の保存
性を向上させるために、上記ナンテンジツ成分含有液剤
を、ポアサイズ約０．１〜０．３μｍ、望ましくは約
０．２〜０．２５μｍ、さらに望ましくは約０．２２μ
ｍ前後のフィルターを用いてろ過するとよい。フィルタ
ーろ過することにより、外観劣化の発生が著しく低下す
る。

【００２５】これは、ナンテンジツ成分含有液剤を調製
する際に使用するナンテンジツエキスに含まれるなんら
かの成分がフィルターろ過により取り除かれるためであ
ると推定される。即ち、凝集等に関与する成分が水溶液
中から取り除かれ、沈殿等の外観劣化の発生が抑えられ
るものと思われる。

【００２６】そして、当該ナンテンジツ成分含有液剤
は、液状鎮咳去痰剤として有効利用できる。液状鎮咳去
痰剤とする際のナンテンジツ成分の配合量は、一般用医
薬品製造承認基準に従って最適な濃度を決定することが
できる。

【００２７】なお、本発明の液剤には、溶解安定性に影
響を与えない限り、必要に応じてキキョウ、カンゾウ、
セネガ、キョウニン、ニンジン、イカリソウ、オウギ、
ゴオウ、オウセイ、ゴミシ、オンジ、ガラナ、クコシ、
ケイヒ、ジオウ、トウキ、タイソウ、マオウ、ハンゲ、
シャゼンソウ、トコン、オウヒ、ゲンジン、ボタンピ、
ハッカ、バクモンドウ、シャクヤク、バイモ、ショウキ
ョウ、サイシン、ウイキョウ、チョウジ、ブクリョウ、
チンピ、ソヨウ、ソウハクヒ、オウゴン、セキサン、シ
ャゼンシ、アセンヤク、シャジン、カロニン、チクセツ
ニンジン、シオン、ジャコウなどの生薬の抽出物、塩酸
アロクラミド、塩酸クロペラスチン、クエン酸ペントキ
シベリン（クエン酸カルベタペンタン）、クエン酸チペ
ピジン、ジブナートナトリウム、臭化水素酸デキストロ
メトルファン、デキストロメトルファンフェノールフタ
リン塩、ヒベンズ酸チペピジン、フェンジゾ酸クロペラ
スチン、りん酸コデイン、りん酸ジヒドロコデイン、塩
酸ノスカピン、ノスカピン等の鎮咳剤、塩酸トリメトキ
ノール、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸メトキ
シフェナミン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、ｌ−塩
酸メチルエフェドリン等の交感神経興奮薬、アミノフィ
リン、ジプロフィリン、テオフィリン、プロキシフィリ
ン、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水
カフェイン等の中枢神経興奮薬、塩化アンモニウム、ｌ
−メントール、アンモニア・ウイキョウ精、グアヤコー
ルスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、クレゾール
スルホン酸カリウム等の去痰剤、塩化リゾチーム、塩酸
エチルシステイン、塩酸メチルシステイン等の消炎酵
素、塩酸イソペンジル、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフ
ェテロール、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒ
ドラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、
塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸プロメタ
ジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジス
ルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タン
ニン酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸フェネタジン、
テオクル酸ジフェニルピラリン、プロメタジンメチレン
サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マ
レイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフ
ェニラミン、りん酸ジフェテロール等の抗ヒスタミン、
アセトアミノフェンなどの解熱鎮痛薬、硝酸チアミン、
りん酸リボフラミンナトリウム、塩酸ピリドキシン、シ
アノコバラミンやニコチン酸アミドなどのビタミン類を
はじめとする生理活性成分を配合することができる。

【００２８】

【実施例】以下、本発明を完成するに至った実験例、及
び本発明の効果を確認するために行った実施例について
説明を行う。

【００２９】Ａ．ナンテンジツ成分の可溶化についての
検討以下、本実施例においては、ナンテンジツ成分として、
ナンテンジツ（南天実）乾燥エキス（以下、「ＤＮＥ」
と記す。）を用いて評価を行った。そして、ＤＮＥの可
溶化については、エキスに含まれる総アルカロイドであ
る、ｏ−メチルドメスチシン（以下、「ＯＭＤ」と記
す。）を定量の指標とした。

【００３０】なお、試薬は、下記に列挙したものを用い
た。

【００３１】ナンテンジツ乾燥エキス Lot 0I149 ア
ルプス薬品工業社製ポリソルベート８０（以下、「Ｐ８０」と記す。）（ポ
リオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（以下、「ＨＣＯ
６０」と記す。）ポリビニルピロリドンＫ−２５（以下、「ＰＶＰ」と記
す。）キシリトール＜試験例１＞ポリソルベート８０の可溶化効果ＤＮＥを２０ｍＬガラス容器３個に０．５ｇずつとり、
１０％Ｐ８０溶液を１ｍＬ、３ｍＬ、５ｍＬ加え、さら
に水を加えてそれぞれ全量１０ｍＬとすることにより、
Ｐ８０の１％溶液、３％溶液、５％溶液を調製した。硬
く蓋をして、約８０℃の水浴中で振り混ぜながら１０分
間加熱溶解した後、冷後前ろ過フィルター（ザルトリウ
ス）でろ過し、さらに０．２２μｍメンブランフィルタ
ー（ミリポア）でろ過した。

【００３２】上記各溶液をクロマトグラフィーにより分
析するために、溶液２ｍＬを正確にとり、メタノールを
加えて正確にそれぞれ５０ｍＬとした。Ｎｏ．７のろ紙
を用いてろ過した後、ろ液５ｍＬを正確にとり、メタノ
ールを加えて正確に５０ｍＬとし試料溶液とした。

【００３３】ここで対照として、ＤＮＥ０．５ｇを２０
ｍＬガラス容器にとり、水１０ｍＬを加えて、以降試験
例１と同様に操作した溶液を調製した。

【００３４】また、原末についても下記の如く試料溶液
を調製した。ＤＮＥ５００ｍｇを精密に量り、５０ｍＬ
のメスフラスコに入れる。水５ｍＬに懸濁し、メタノー
ル４０ｍＬを加えて２０分間超音波抽出した後、メタノ
ールを加えて正確に５０ｍＬとする。Ｎｏ．７のろ紙を
用いてろ過した後、ろ液１ｍＬを正確にとり、メタノー
ルで正確に５０ｍＬとし試料溶液とする。

【００３５】上記で調製した試料溶液を、島津製アイソ
クラティックシステムＬＣ１０Ａを用いて、次に示す条
件で液体クロマトグラフ法により分析した。

【００３６】＜液体クロマトグラフの操作条件＞検出器：測定波長２２０ｎｍカラム：ＹＭＣ Pack ＯＤＳＡ−３０２カラム温度：３０℃ 移動相：０．０３Ｍ重炭酸アンモニウム溶液／アセトニ
トリル（１：１）流量：１．０ｍＬ／min 圧力：７６kgf 注入量：１０μＬ結果を図１に示す。

【００３７】ＯＭＤの回収率は、原末を１００％とした
場合、水(対照)で７４．５％であった。一方、Ｐ８０を
添加すると１％で８６．４％、３％で９１．７％、５％
で８９．７％となった。このことからＰ８０を添加する
とＯＭＤの回収率は上昇するが、３％以上でプラトーと
なる傾向であった。また、完全な回収は認められなかっ
た。

【００３８】よって、ポリソルベート８０は、３％以上
でナンテンジツ乾燥エキスの可溶化に有効であることが
わかった。

【００３９】＜試験例２＞ＰＶＰの可溶化効果上記試験例１のＰ８０溶液をＰＶＰに変更する以外は、
試験例１と同一条件として、ＰＶＰの１％溶液、３％溶
液、５％溶液を調製し、同様に液体クロマトグラフ法に
よる分析を行った。結果を図２に示す。

【００４０】ＯＭＤの回収率は、原末を１００％とした
とき、ＰＶＰ１％で９０．７％、３％で９３．４％、５
％で９６．７％であった。このことからＰＶＰを添加す
るとＯＭＤの回収率は上昇し、検討した中では５％が一
番高かった。

【００４１】よって、ポリビニルピロリドンＫ−２５
は、ナンテンジツ乾燥エキスの可溶化に有効であり、至
適濃度は５％以上であることがわかる。

【００４２】＜試験例３＞界面活性剤とＰＶＰの併用効
果ＤＮＥを２０ｍＬガラス容器５個に０．５ｇずつとり、
ＨＣＯ６０及びＰＶＰを各１０％含む混合溶液を、０．
１ｍＬ、１ｍＬ、３ｍＬ、５ｍＬ加え、さらに水を加え
てそれぞれ全量１０ｍＬとすることにより、ＨＣＯ６０
＋ＰＶＰの０．１％＋０．１％溶液、１％＋１％溶液、
３％＋３％溶液、５％＋５％溶液を調製した。また、１
０％Ｐ８０５ｍＬ及び１０％ＰＶＰ５ｍＬを加え、Ｐ
８０＋ＰＶＰの５％＋５％溶液も調製した。以降、試験
例１と同様に処理し、液体クロマトグラフ法による分析
を行った。結果を図３に示す。

【００４３】ＯＭＤの回収率は、原末を１００％とした
とき、界面活性剤がＨＣＯ６０の場合０．１％＋０．１
％で８８．１％、１％＋１％９０．８％、３％＋３％で
９７．２％、５％＋５％で９３．９％であった。界面活
性剤がＰ８０の場合、５％＋５％で９９．８％であっ
た。ＨＣＯ６０の場合、３％＋３％までは併用効果が認
められるが、５％＋５％では回収率は低下した。一方Ｐ
８０の場合、５％＋５％でほぼ完全に回収され、ＨＣＯ
６０より可溶化に優れる結果となった。

【００４４】よって、界面活性剤とポリビニルピロリド
ンＫ−２５の併用では、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油よりもポリソルベート８０のほうが効果が高く、各５
％の併用ではほぼ完全にｏ−メチルドメスチシンが回収
されることがわかった。

【００４５】＜試験例４＞キシリトールの可溶化効果上記試験例１のＰ８０溶液を１００％キシリトールに変
更する以外は、試験例１と同一条件として、キシリトー
ルの１０％溶液、３０％溶液、５０％溶液を調製し、同
様に液体クロマトグラフ法による分析を行った。結果を
図４に示す。

【００４６】ＯＭＤの回収率は、原末を１００％とした
とき１０％で７８％、３０％で８０．８％、５０％で８
１．６％であった。このことから、可溶化効果が全くな
いわけではないが上記界面活性剤やＰＶＰと比べてナン
テンジツ乾燥エキスの可溶化に対して効果が小さいこと
が明らかとなった。

【００４７】＜試験例５＞高濃度ＤＮＥの可溶化ＤＮＥ１ｇ、２ｇ及び３ｇをそれぞれ２０ｍＬガラス容
器にとり、ＨＣＯ６０とＰＶＰ各１０％含む混合溶液１
０ｍＬを加え、試験例１と同様に操作して、ＤＮＥ１０
％溶液、２０％溶液、３０％溶液を調製した。

【００４８】そして、上記各溶液をクロマトグラフィー
により分析するために下記の如く試料を調製した。

【００４９】１０％溶液については、溶液１ｍＬを正確
にとり、メタノールを加えて正確に５０ｍＬとした。Ｎ
ｏ．７のろ紙を用いてろ過した後、ろ液５ｍＬを正確に
とり、メタノールを加えて正確に５０ｍＬとし試料溶液
とした。

【００５０】２０％溶液については、溶液１ｍＬを正確
にとり、メタノールを加えて正確に１００ｍＬとした。
Ｎｏ．７のろ紙を用いてろ過した後、ろ液５ｍＬを正確
にとり、メタノールを加えて正確に５０ｍＬとし試料溶
液とした。

【００５１】３０％溶液については、溶液１ｍＬを正確
にとり、メタノールを加えて正確に５０ｍＬとした。Ｎ
ｏ．７のろ紙を用いてろ過した後、ろ液１０ｍＬを正確
にとり、メタノールを加えて正確に３０ｍＬとした。こ
の溶液５ｍＬを正確にとり、メタノールを加えて正確に
５０ｍＬとし試料溶液とした。結果を図５に示す。

【００５２】ＯＭＤの回収率は、原末を１００％とした
とき、１０％で９５．１％、２０％で８８．２％、３０
％で７８．７％であった。ＤＮＥの濃度を上げるとＯＭ
Ｄは溶けきれずに徐々に低下することが明らかとなっ
た。

【００５３】よって、ナンテンジツ乾燥エキスは、界面
活性剤とポリビニルピロリドンＫ−２５を用いる場合、
濃度として５％が限界と考えられた。

【００５４】Ｂ．ナンテンジツ成分含有水溶液の保存安
定性の検討次に、ナンテンジツ成分含有水溶液の保存安
定性の検討、及びこれをもとにナンテンジツ乾燥エキス
を含有する鎮咳去痰剤を調製する。

【００５５】なお、保存安定性の検討において使用した
薬剤を列挙する。

【００５６】生薬：ナンテンジツ乾燥エキス(アルプス薬品工業) キキョウ乾燥エキスＳ（アルプス薬品工業）洋薬：臭化水素酸デキストロメトルファン（日本ロシュ）クエン酸チペピジングアヤコールスルホン酸カリウム（米沢浜理薬品）無水カフェイン（八代製薬）安息香酸ナトリウムカフェイン（八代製薬）マレイン酸クロルフェニラミン（金剛化学）その他の添加剤：ポリソルベート８０（花王）ポリビニルピロリドンＫ−２５（ＢＡＳＦ）グリセリン（花王）キシリトール（東和化成工業）ソルビトール（東和化成工業）１−メントール（長岡実業）ユーカリ油（高砂香料）パラオキシ安息香酸エチル（和光純薬）パラオキシ安息香酸ブチル（関東化学）アスパルテーム（味の素） (1)まず、上記Ａの方法に準じて調製したナンテンジツ
乾燥エキスを含有する下記組成の水溶液を５℃及び４０
℃に放置し、保存安定性を検討した。

【００５７】＜ナンテンジツ成分含有水溶液組成１＞ナンテンジツ乾燥エキス３．７％ポリソルベート８０５％ポリビニルピロリドンＫ−２５５％精製水適量調製したナンテンジツ乾燥エキス水溶液は黒褐色の液体
で、ｐＨは約６であった。この液をポアサイズが０．２
２μｍのメンブランフィルターでろ過したものとしない
ものの２種類に分けてガラス瓶に充填し、５℃及び４０
℃に保存して液の性状を経時的に観察した。

【００５８】結果を表１に示す。

【００５９】

【表１】

【００６０】０．２２μｍのメンブランフィルターでろ
過したサンプルは、４０℃保存では、沈殿の発生は認め
られなかったが、５℃保存では、約１ヵ月後に沈殿が発
生した。一方フィルターろ過なしでは５℃、４０℃いず
れにおいても保存早期に沈殿の発生が認められ、フィル
ターろ過の重要性が認められた。しかし、さらに長期の
安定性の確保が必要と考えられた。

【００６１】(2)次に、上記結果における５℃の保存性
向上のために、糖アルコールの添加効果を検討した。糖
アルコールは、グリセリン、キシリトール及びソルビト
ールを選択した。

【００６２】下記表２に示す各処方の水溶液を５℃、４
０℃及び６０℃に保存し、性状を観察した。

【００６３】

【表２】

【００６４】糖アルコール無添加処方の結果を表３に、
グリセリン処方の結果を表４に、キシリトール処方を表
５に、ソルビトール処方を表６に示す。

【００６５】

【表３】

【００６６】

【表４】

【００６７】

【表５】

【００６８】

【表６】

【００６９】５℃保存では、グリセリン処方において添
加濃度１５％で保存４０日後に沈殿が認められたほか
は、いずれの糖アルコールでも沈殿は認められなかっ
た。一方、糖アルコール無添加処方では保存２７日後に
沈殿が認められた。このことから、５℃では、安定化に
おいて糖アルコールの添加濃度にかかわらず、添加する
必要が考えられた。

【００７０】４０℃保存では、糖アルコールの添加、無
添加にかかわらず、全てのサンプルにおいて沈殿の発生
は認められなかった。

【００７１】６０℃保存では、糖アルコールを高濃度添
加したサンプル（２５〜３０％）では、保存一ヵ月前後
で、いずれの糖アルコールでも沈殿の発生が認められ
た。グリセリン、キシリトール処方では、添加量が少な
くなるにつれて沈殿の発生が遅れる傾向であった。ソル
ビトール処方１０〜１５％では、保存６８日後も沈殿の
発生は認められなかった。一方、糖アルコール無添加処
方では、保存２ヵ月後も澄明であった。

【００７２】以上から、ナンテンジツエキスを含む溶液
の安定化には、５℃〜６０℃の範囲内において、ソルビ
トールの１０〜１５％の添加が効果的であることが分か
った。

【００７３】(3)鎮咳去痰剤の調製以上の知見をもとに、下記処方の鎮咳去痰剤を調製して
保存安定性を確認した。

【００７４】＜鎮咳去痰剤処方１＞ナンテンジツ乾燥エキス３．７％キキョウ乾燥エキス１．５％臭化水素酸デキストロメトルファン２．２％グアヤコールスルホン酸カリウム６．３％安息香酸ナトリウムカフェイン２．３％マレイン酸クロルフェニラミン０．４４％ポリソルベート８０５％ポリビニルピロリドンＫ−２５５％ソルビトール１０％アスパルテーム０．５％エタノール１０％１−メントール０．１％ユーカリ油０．４％パラオキシ安息香酸エチル０．０１％パラオキシ安息香酸ブチル０．００５％精製水適量＜鎮咳去痰剤処方２＞ナンテンジツ乾燥エキス３．７％クエン酸チペピジン１．８％グアヤコールスルホン酸カリウム６．３％マレイン酸クロルフェニラミン０．４４％無水カフェイン２．３％ポリソルベート８０５％ポリビニルピロリドンＫ−２５５％キシリトール１５％アスパルテーム０．５％エタノール１０％１−メントール０．５％パラオキシ安息香酸エチル０．０１％パラオキシ安息香酸ブチル０．００５％精製水適量各成分を加温溶解後、精製水にて全量を１０００ｍＬと
した。これをプレフィルター（ミリポア製ＡＰ２５プレ
フィルター）でろ過後、さらに０．２２μｍメンブラン
フィルター（ミリポア製ステリベクスＧＶ）でろ過し
た。ろ過後、１０ｍＬ容量の定量経口投与器（１噴霧１
５０μＬ）に充填し、鎮咳去痰剤を調製した。

【００７５】安定性試験上記処方の鎮咳去痰剤を１０００ｍＬ調製し、室温、５
℃及び４０℃に保存し外観を観察した。結果を表７に示
す。

【００７６】

【表７】

【００７７】いずれの処方も保存期間中、沈殿等の発生
は認められず、褐色透明の溶液を保持した。このことか
ら、いずれの製剤も長期に安定性が確保される製剤であ
ることが確認され、今回検討したナンテンジツ乾燥エキ
スの安定化は極めて効果的であったことが判明した。

【００７８】

【発明の効果】本発明は、上記構成により、溶解安定性
に優れ、長期間保存した場合にも沈殿、懸濁、浮遊物生
成などの外観劣化がほとんど発生しない安定な液剤を調
製することができた。

【図面の簡単な説明】

【図１】試験例１におけるＰ８０の可溶化効果を示すグ
ラフ図である。

【図２】試験例２におけるＰＶＰの可溶化効果を示すグ
ラフ図である。

【図３】試験例３における界面活性剤とＰＶＰの併用時
の可溶化効果を示すグラフ図である。

【図４】試験例４におけるキシリトールの可溶化効果を
示すグラフ図である。

【図５】試験例５における高濃度ナンテンジツエキスの
可溶化効果を示すグラフ図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 11/10 11/10 11/14 11/14 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB01 CC15 CC16 DD09E DD09Q DD37E DD37T DD38E DD38Q DD41 DD45R DD46T DD52T DD57 EE16E EE16Q FF11 FF15 FF36 4C088 AB63 AC04 MA05 MA17 MA52 NA02 NA03 ZA62 ZA63 ZA66

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ナンテンジツ成分を溶解含有する液剤に
おいて、ナンテンジツ成分に対する機能付与剤として、
ポリビニルピロリドン、非イオン系界面活性剤の中から
選択される、１種又は２種以上を含有することを特徴と
するナンテンジツ成分含有液剤。
【請求項２】前記非イオン系界面活性剤が、ポリオキ
シアルキレンソルビタン脂肪酸エステル及び／又はポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油であることを特徴とする請
求項１記載のナンテンジツ成分含有液剤。
【請求項３】前記機能付与剤として、ポリオキシアル
キレンソルビタン脂肪酸エステル及び／又はポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油とポリビニルピロリドンとを併用
することを特徴とする請求項２記載のナンテンジツ成分
含有液剤。
【請求項４】ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸
エステル及び／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油と
ポリビニルピロリドンの各濃度が、それぞれ約１〜１０
％であることを特徴とする請求項３記載のナンテンジツ
成分含有液剤。
【請求項５】機能付与剤として、さらに３〜６価の糖
アルコールを含有することを特徴とする請求項１、２、
３又は４記載のナンテンジツ成分含有液剤。
【請求項６】前記糖アルコールの濃度が約１０〜１５
％であることを特徴とする請求項５記載のナンテンジツ
成分含有液剤。
【請求項７】前記糖アルコールがソルビトールである
ことを特徴とする請求項５又は６記載のナンテンジツ成
分含有液剤。
【請求項８】さらに、ポアサイズ約０．１〜０．３μ
ｍのフィルターを用いてろ過処理されてなることを特徴
とする請求項７記載のナンテンジツ成分含有液剤。
【請求項９】液状鎮咳去痰剤であることを特徴とする
請求項８記載のナンテンジツ成分含有液剤。
【請求項１０】さらに、ポアサイズ約０．１〜０．３
μｍのフィルターを用いてろ過処理されてなることを特
徴とする請求項１、２、３、４、５又は６に記載のナン
テンジツ成分含有液剤。
【請求項１１】液状鎮咳去痰剤であることを特徴とす
る請求項１０記載のナンテンジツ成分含有液剤。