AT401613B - Nitroglycerinhaltige spray-präparate - Google Patents
Nitroglycerinhaltige spray-präparate Download PDFInfo
- Publication number
- AT401613B AT401613B AT0165489A AT165489A AT401613B AT 401613 B AT401613 B AT 401613B AT 0165489 A AT0165489 A AT 0165489A AT 165489 A AT165489 A AT 165489A AT 401613 B AT401613 B AT 401613B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- nitroglycerin
- mass
- spray
- component
- glycol
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 37
- 239000007921 spray Substances 0.000 title description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 claims description 44
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 claims description 44
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 23
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 15
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003975 dentin desensitizing agent Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019501 Lemon oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000010501 lemon oil Substances 0.000 description 1
- 239000004611 light stabiliser Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K3/00—Materials not provided for elsewhere
- C09K3/30—Materials not provided for elsewhere for aerosols
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
AT 401 613 B
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Nitroglycerinlösung zur Herstellung eines treibmittelfreien pharmazeutischen Spraypräparates.
Nitroglycerinhaltige Arzneimittelpräparate sind seit etwa 100 Jahren gegen Gefäß Verengung in Gebrauch. In der Praxis haben sich mehrere Typen von Präparaten herausgebildet.
In der GB-970 027 B werden nitroglycerinhaltige Aerosolpräparate beschrieben. Die Autoren dieser Patentschrift halten das sofortige (etwa innerhalb von 30 Sekunden erfolgende) Eintreten der Wirkung außer durch intravenöse Injektion nur noch durch Inhalation über die Lunge, d.h. durch pulmonale Absorption, für möglich. Die sublinguale Anwendung wird in der Patentschrift als unsicher, unregulierbar und unkontrollierbar sowie als in der Wirkung zu langsam ausgesprochen verworfen, ln der Patentschrift wird ferner zu dem Zweck, das Nitroglycerin in die Alveolen einzubringen, die Anwendung von Treibgas (die erforderlichen Druckwerte sind angegeben) für unerläßlich erachtet. Das Präparat enthält ferner als Desensitivierungsmittel Glycole (z.B. Propylenglycol, Diethylenglycol usw.). Schließlich enthalten die Präparate auch niedere Alkohole, deren Aufgabe es ist, den Zustand eines homogenen Gemisches zu bewahren. Die als Desensitivierungsmittel verwendeten Glycole sind mit dem verflüssigten Treibgas nicht mischbar, und erst durch den in einer Menge von 5-50 Masse% zugesetzten niederen Alkohol entsteht eine homogene Flüssigkeitsphase.
Gemäß der DE-3 246 081 A1 wird der Treibgasgehalt des nitroglycerinhaltigen Sprays auf 60-95 Masse% erhöht und dadurch die biologische Verwertbarkeit des Nitroglycerins gesteigert. Gemäß den Tabellen und Diagrammen, die in dieser Patentschrift enthalten sind, wird durch die Erhöhung des Treibgasanteils auf den genannten hohen Wert eindeutig die Plasmakonzentration erhöht und der therapeutisch wirksame Serumspiegel schneller erreicht.
Die beschriebenen, Treibgas enthaltenden Sprays haben zahlreiche Nachteile. Die umweltschädigende Wirkung der als Treibgas verwendeten halogenierten niederen Alkane ist allgemein bekannt. Zwischen der gefährlichen Verminderung des Ozongehaltes der oberen Luftschichten und der Verwendung gewaltiger Mengen chlorierter, fluorierter Kohlenwasserstoffe werden Zusammenhänge gesehen, und deshalb wird in mehr und mehr Ländern die Verwendung von chlorierten und fluorierten Kohlenwasserstoffen als Treibgas eingeschränkt.
Nachteilig ist ferner, daß die verflüssigten Treibgase bei ihrem Verdampfen eine Kühlwirkung haben. Die stärkste Kühlwirkung hat Freon 12 (Dichlordifluormethan), eine Komponente des am häufigsten verwendeten Treibgasgemisches; von allen üblicherweise verwendeten Treibgasen hat dieses den niedrigsten Siedepunkt.
Unter Berücksichtigung des erfindungsgemäßen Anwendungsgebietes ist noch eine weitere nachteilige Eigenschaft der Treibgase zu beachten: ihre austrocknende Wirkung. Die Austrocknung der Schleimhäute ist in jedem Falle nachteilig, bei der Anwendung von nitroglycerinhaltigen Präparaten jedoch besonders, weil bei einem Anfall von Angina pectoris der Mund ohnehin austrocknet.
In der Ausgabe der "Roten Liste” von 1987, Herausgeber: Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e.V. Frankfurt a.M. sind ferner nitroglycerinhaltige Präparate beschrieben, die ein Trägerstoffsystem auf der Basis von Fetten und Ölen enthalten. Wie aus den dort angegebenen Zusammensetzungen hervorgeht, sind die Triglyceride von vorzugsweise gesättigten Fettsäuren mit 8-12 Kohlenstoffatomen, jedoch auch niederviskose Paraffinöle und natürliche Öle geeignet. Der Literatur zufolge (DE-3 246 081-A1) geben diese Präparate den Wirkstoff jedoch nicht genügend schnell ab; der Plasmaspiegel ist zu niedrig und erreicht seinen Spitzenwert erst innerhalb verhältnismäßig langer Zeit (etwa 4-5 Minuten). Weiterhin ist nachteilig, daß das Präparat, damit die in den Triglyceriden enthaltenen Fettsäuren nicht zersetzt, oxydiert oder ranzig werden, ein Haltbarkeitsmittel enthalten muß, was den Zusatz einer Fremdsubstanz erfordert.
Ziel der Erfindung war die Bereitstellung eines nitroglycerinhaltigen Arzneimittelpräparates, das die Nachteile der bekannten Präparate nicht aufweist, keine Treibgase enthält und einen therapeutisch wirksamen Blutspiegel in kurzer Zeit gewährleistet.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Nitroglycerinlösung, enthaltend 0,1-4 Masse% Nitroglycerin als Wirkstoff, 51-89,9 Masse% mindestens eines aliphatischen Alkohols mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen (Komponente A) sowie 10-48,9 Masse% mindestens eines Polyalkylenglycols mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in der Alkyleneinheit und einer durchschnittlichen Molmasse von 200 bis 4000 (Komponente Bi) und oder mindestens eines 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisenden Alkohols mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (Komponente B2) sowie gegebenenfalls die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe zur Herstellung eines treibmittelfreien pharmazeutischen Spray Präparates.
Die Herstellung kann erfolgen, indem man 0,1-4 Masse% Nitroglycerin, 51-89,9 Masse% aliphatische Alkohole mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen (Komponente A) und 10-48,9 Masse% von in der Alkyleneinheit 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Polyalkylenglycolen einer Molmasse zwischen 200 und 4000 (Komponente B· > und oder zwei oder drei Hydroxygruppen enthaltende Alkohole mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (Komponente B2) und gegebenenfalls die üblichen Hilfsstoffe in beliebiger Reihenfolge miteinander ver- 2
AT 401 613 B mischt und die erhaltene Lösung in Flakons abfüllt.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß durch Vermischen der angeführten Komponenten in den angegebenen Mengen auch ohne die Anwendung von Treibgasen ein Präparat hergestellt werden kann, das infolge seiner physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften bei translingualer oder sublingualer 5 Anwendung oder bei Resorption durch die Mundschleimhaut hindurch sehr schnell einen hohen Nitroglycerinspiegel im Blut bewirkt und deshalb zur Beseitigung des Schmerzes während eines Anfalls von Angina pectoris ausgezeichnet geeignet ist.
Die erfindungsgemäßen nitroglycerinhaltigen Spraypräparate werden bevorzugt sublingual angewendet, jedoch ist auch ihre translinguale Anwendung möglich. Sie können auch durch Resorption durch die io Mundschleimhaut hindurch oder durch äußerliche (transdermaie) Anwendung und Resorption durch die Haut in den Körper gelangen.
Die erfindungsgemäßen Spraypräparate enthalten 0,1-4 Masse%, vorzugsweise 0.5-2,0 Masse%, besonders bevorzugt 0,8-1,0 Masse% Nitroglycerin. Die Komponente A ist in dem Mittel in einer Menge von 51-89,9 Masse%, vorzugsweise 55-85 Masse%, die Komponente Bi und/oder B2 in einer Menge von 10-i5 48,9 Masse%. vorzugsweise 15-45 Masse%, enthalten.
Als Komponente A des erfindungsgemäßen Spraypräparates kommen Ethanol, n-Propanol. Isopropanol, ferner gerader oder verzweigter Butylalkohol in Frage. Ethylalkohol ist bevorzugt.
Als Komponente B; enthalten die Spraypräparate Polyethylenglycole und.oder Polypropylenglycole mit einer durchschnittlichen Molmasse von 200-4000. Bevorzugt werden die unter der Bezeichnung Carbowax® 20 (von UCC) im Handel befindlichen Polyethylenglycole, besonders bevorzugt das eine Molmasse von 300 aufweisende Carbowax 300, verwendet.
Als Komponente B2 werden zwei oder drei Hydroxygruppen enthaltende Alkohole mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen. vorzugsweise Glycerin. Propylenglycol oder Butylenglycol, verwendet.
Die erfindungsgemäßen Spraypräparate können neben dem Nitroglycerin und der Komponente A die 25 Komponente B^ oder B2, aber die Komponenten Bi und B2 auch gleichzeitig enthalten.
Eine besonders bevorzugte Variante des erfindungsgemäßen Spraypräparates enthält 0,8-1,0 Masse% Nitroglycerin. 55-85 Masse% Ethanol und insgesamt 15-45 Masse% Polyethylenglycol, Propylenglycol und/oder Butylenglycol.
Die erfindungsgemäßen Spraypräparate können des weiteren die üblichen Zusatzstoffe enthalten, von 30 denen als Beispiele die folgenden genannt seien: geschmacksverbessemde Zusätze (zum Beispiel Süßstoffe wie Sorbit, Saccharin. Natriumsaccharinat usw.) und.oder Aromastoffe (z.B. Menthol, Pfefferminzöl. Vanillin. Anisöl, Citronenöl usw.) und oder Antioxydantien beziehungsweise Lichtschutzstoffe (wenn der Aerosolflakon durchsichtig ist) und oder filmbildende Polymere.
Die filmbildenden Polymere dienen dazu, im Falle transdermaler Anwendung das Spraypräparat auf der 35 Haut zu fixieren oder doch wenigstens das Herabfließen oder -tropfen zu hindern. Bei in der Mundhöhle anzuwendenden Spraypräparaten haben die Polymere die Aufgabe, durch eine geringe Erhöhung der Viskosität die Feinheit des Sprays und den Sprühkegelwinkel zu verringern. Als filmbildende Polymere kommen Polyvinylpyrrolidon. Carboxymethylcellulose. Hydroxypropylmethylcellulose. Methylcellulose, Eth-ylcellulose. Alginsäure, Propylenglycoiester, Polyvinylalkohol. Carboxyvinylpolymer usw. in Frage, uo Die Spraypräparate werden mittels der in der Arzneimittelherstellung üblichen Methoden und Technologien hergestellt. Zweckmäßig wird das Nitroglycerin in der Komponente A aufgelöst, und zwar bei Temperaturen um oder etwas unter 20 "C. Dann werden die Komponenten B· und oder B2 sowie die übrigen Zusätze zugegeben. Die Lesung wird (durch ein Sackfilter, Filterpapier. Glasfritte oder eine Filterkerze) filtriert und dann in Aerosoiflakons gefüllt. Die Flakons bestehen aus Metall. Glas, mit einem 35 Überzug versehenem Glas oder geeigten Kunststoffen.
Es ist auch möglich, das Nitroglycerin in den Komponenten B· und/oder B; zu lösen und dann diese Lösung mit der Alkohol-Komponente zu vermischen. Schließlich ist es auch möglich, die Komponente A mit den Komponenten B· und.oder B: zu vermischen und das Nitroglycerin in diesem Gemisch aufzulösen. Filtrieren und Abfüllen der erhaltenen Lesung erfolgen auf die bereits beschriebene Weise. 50 Das Nitroglycerin kann auch auf einer physiologisch unbedenklichen Substanz mit geeigneter spezifischer Oberfläche, zum Beispiel auf Milchzucker, adsorbiert und in dieser Form verwendet werden. Mit den flüssigen Komponenten wird das Nitroglycerin von dem Milchzucker abgewaschen, der nicht lösliche Rest des Milchzuckers wird abfiltriert.
Die erfindungsgemäßen Spraypräparate werden in Flakons abgefüllt, die über eine geeignete Dosiervor-55 richtung verfügen. Die einmalige Dosis beträgt 20-300 mg. vorzugsweise 40-100 mg. Diese Dosis enthält im allgemeinen 0.1-12 mg. vorzugsweise 0.3-0.6 mg, Nitroglycerin.
Das erfindungsgemäße Spraypräparat hat folgende Vorteile: - es ist umweltfreundlich, weil es keine Treibgase enthält: 3
AT 401 613 B - die Alkohol in hoher Konzentration enthaltende alkoholische Lösung ist im Gegensatz zu den Trägerstoffen auf Öl- und Fettbasis unmittelbar mit dem Speichel mischbar und wird dadurch schneller resorbiert; - der hohe Alkoholgehalt ruft örtlich eine intensive Durchblutung hervor, was der schnellen Resorption 5 ebenfalls förderlich ist; - das Präparat kann leicht aromatisiert werden, und die genaue Dosierung ist einfach.
Die positiven Eigenschaften der erfindungsgemäßen Präparate wurden durch klinische Untersuchungen bestätigt, deren Ergebnisse gute Übereinstimmung mit den parallel vorgenommenen Blutspiegelmessungen zeigen. io 1. Blutspiegelmessung
Die Messung der Plasmakonzentration wird an Kranken vorgenommen. Nach Einsprühen einer Dosis wird nach der 1., 2., 5., 10. und 15. Minute eine Probe genommen. Der Nitroglyceringehalt des Blutplasmas is wird mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) gemessen, als Hausetalon dient Isosorbiddi-nitrat. Zu den Versuchen wurden folgende Präparate verwendet: A) die gemäß Beispiel 1 der vorliegenden Beschreibung hergestellte Lösung
B) Nitroglycerinspray, hergestellt gemäß Beispiel 1 der DE-3 246 081-A C) ein handelsübliches Präparat, das 0,9 Masse% Nitroglycerin, 27 Masse% eines indifferenten Öls, 12.4 20 Masse% flüssiges Paraffin, 2.2 Masse% Ether, 0,5 Masse% Geschmacksmittel und 57.0 Masse%
Treibgas enthält.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Zeit (min) Plasmaspiegel (ng/ml) A B C 1 3,4 0.39 0 2 3,9 0.66 0 5 4,4 1.88 0,4 10 3.2 1.99 0,37 25 30
Diese Ergebnisse sind in Form eines Diagramms in der Fig. gezeigt. Auf der Abszisse ist die Zeit, auf der Ordinate die Plasmakonzentration (ng ml) aufgetragen. 35 Aus den Ergebnissen ist ersichtlich, daß das erfindungsgemäße Spraypräparat bereits nach 20-30 Sekunden die zur effektiven Unterdrückung der Anginakrämpfe erforderliche therapeutische Konzentration von etwa 1 ng ml gewährleistet, während das Präparat B diese Konzentration nach etwa 2,5-3 Minuten bewirkt. Die gewünschte Plasmakonzentration wird durch das erfindungsgemäße Spraypräparat nicht nur schneller erreicht, sondern darüberhinaus stellt sich durch das erfindungsgemäße Spraypräparat auch ein -o bedeutend höherer Plasmaspiegel ein. 2. Klinische Ergebnisse
Die klinischen Untersuchungen wurden in 8 ungarischen Krankenhäusern beziehungsweise Instituten J5 vorgenommen, und die Auswertung erfolgte einesteils mittels kardiologischer (objektiver) Untersuchungsmethoden. andererseits durch die Summierung der (subjektiven) Wahrnehmungen der Patienten.
Durch die Wirkung des erfindungsgemäßen (gemäß Beispiel 1 hergestellten), treibgasfreien Nitroglycerinsprays sank das Verhältnis aH, d.h. der geschätzte Druck am Ende der Diastole in der linken Herzkammer, innerhalb von 30 Sekunden von dem anfänglichen Wert von 17.83 % auf den normalen Wert, so sogar noch etwa 10 °'o unter diesen.
Das zu Beginn der Untersuchung krankhaft hohe a D-Verhältnis war bereits nach 30 Sekunden signifikant abgesunken. im Amplitudenindex der Diastole (DATI) war bereits nach 30 Sekunden ein signifikanter Anstieg nachweisbar. 55 Die Ejektionszeit der linken Kammer beginnt eine Minute nach Verabreichung des erfindungsgemäßen Sorays signifikant abzusinken.
Bei speziellen Kammerfunktionsuntersuchungen wurde gefunden, daß bereits eine Minute nach Verab-reicnung des Sprays der LDT- bzw. Fülldruck der linken Kammer signifikant absinkt. 4
AT 401 613 B
Auf Grund der kardiologischen Untersuchungen kann zusammenfassend festgestellt werden, daß der erfindungsgemäße Nitroglycerinspray den Fülldruck der linken Kammer und den Diastolenenddruck sehr schnell herabsetzt, in den meisten Fällen innerhalb einer Minute. Die Wirkung des Präparates beginnt bereits nach 30 Sekunden einzusetzen und bleibt über wenigstens 10 Minuten lang bestehen. 5 An 173 unter Angina pectoris leidenden Patienten wurden vergleichende klinische Untersuchungen vorgenommen, in denen der gemäß Beispiel 1 der vorliegenden Anmeldung hergestellte Spray mit den sublingual anzuwendenden Nitroglycerintabletten verglichen wurde. Der erfindungsgemäße Spray wirkte wesentlich schneller, seine Wirkungsdauer unterschied sich nicht wesentlich von der Wirkungsdauer der Tablette. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen war praktisch die gleiche wie im Falle der Tabletten. Den io Versuchen nach stellte sich die Wirkung des erfindungsgemäßen Sprays durchschnittlich nach 1 Minute 24 Sekunden ein (die kürzeste individuelle Dauer war 36 Sekunden, die längste 3 Minuten 2 Sekunden). Demgegenüber vergingen im Falle der Tabletten bis zum Wirkungseintritt durchschnittlich 4 Minuten 2 Sekunden (Minimum 1 Minute 32 Sekunden, Maximum 7 Minuten 57 Sekunden). Die überwiegende Mehrheit der Befragten gab dem erfindungsgemäßen Spray den Vorzug. is Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert
Beispiel 1:
Gemäß folgender Rezeptur wird eine Lösung bereitet: 20
Nitroglycerin 0,08 g Ethanol (98 %-ig) 7.92 g Propylenglycol 2.00 g insgesamt 10,00 g
Das Nitroglycerin von Arzneimittelreinheit wird bei 20 *C in dem Ethanol gelöst und die Lösung dann mit dem Propylenglycol vermischt. Die fertige Lösung wird durch einen Metallfilterapparat vom Typ Millipore unter Verwendung eines Filterblattes von 0,22 um Porenweite mit Hilfe von Vakuum filtriert und 3C dann in Aerosolflakons gefüllt.
Beispiel 2:
Gemäß folgender Rezeptur wird eine Lösung bereitet: 35
Nitroglycerin 0.08 g Ethanol 5.50 g Carbowax 300 (Polyoxyethylen 300) 4,37 g Polyvinylpyrrolidon 0,05 g insgesamt 10.00 g
Das Nitroglycerin von Heilmittelqualität wird bei 20 *C in dem Carbowax 300 gelöst und die Lösung dann mit dem Ethanol vermischt Die fertige Lösung wird wie in Beispiel 1 beschrieben filtriert und dann in -5 Aerosolflakons gefüllt.
Beispiel 3:
Gemäß folgender Rezeptur wird eine Lösung bereitet:
Nitroglycerin 0.20 g Butylenglycol 1.50 g Aromastoff 0.02 g Hydroxypropylmethylcellulose 0,02 g Ethanol 8.16 g insgesamt 10.00 g 5
AT 401 613 B
Das Nitroglycerin wird in dem Ethanol gelöst und die Lösung mit dem Butylenglycol vermischt. In dem erhaltenen Gemisch wird die Hydroxypropylmethylcellulose gelöst. Die Lösung wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise filtriert. In einem kleinen Teil des Ethanols wird der Aromastoff gelöst und diese Lösung mit der filtrierten Lösung vereinigt. Das fertige Mittel wird in Aerosolflakons gefüllt.
Beispiel 4:
Gemäß folgender Rezeptur wird eine Lösung bereitet:
Nitroglycerin 0,10 g Ethanol 6,50 g Glycerin 0.50 g Aromastoff 0,20 g Carbowax 300 (Polyoxyethylen 300) 2.70 g insgesamt 10,00 g
Das Nitroglycerin wird in dem Ethanol gelöst und die Lösung mit dem Carbowax 300 vermischt. Der Aromastoff wird in einem kleinen Teil des Alkohols gelöst und dann mit der vorher filtrierten Lösung vermischt. Die Lösung wird in Aerosolflakons gefüllt.
Beispiel 5:
Gemäß folgender Rezeptur wird eine Lösung bereitet:
Nitroglycerin 0,01 g Ethanol 8,95 g Polyethylenglycol 400 0,60 g Ethylenglycol 0,40 g Aromastoff 0.04 g insgesamt 10.00 g
Beispiel 6:
Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Nitroglycerin 0.40 g n-Butanol 5.10 g Polyethylenglycol 200 4.00 g Sorbit 0,45 g Aromastoff 0,05 g insgesamt 10,00 g
Beispiel 7:
Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt: 6
Claims (4)
- AT 401 613 B Nitroglycerin 0,01 g Ethanol 9.00 g Propylenglycol 0,99 g insgesamt 10.00 g Patentansprüche 1. Verwendung einer Nitroglycerinlösung enthaltend - 0,1 bis 4 Masse-% Nitroglycerin als Wirkstoff, - 51 bis 89,9 Masse-% mindestens eines aliphatischen Alkohols mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen (Komponente A), sowie - 10 bis 48,9 Masse-% - mindestens eines Polyalkylenglycols mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in der Alkyleneinheit und einer durchschnittlichen Molmasse von 200 bis 4000 (Komponente Bi) und/oder - mindestens eines 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisenden Alkohols mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (Komponente B2), sowie gegebenenfalls die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe zur Herstellung eines treibmittelfreien pharmazeutischen Soraypräpates.
- 2. Verwendung einer als aliphatischen Alkohol Ethanol enthaltenden Nitroglycerinlösung für den in Anspruch 1 angegebenen Zweck.
- 3. Verwendung einer als Polyalkylenglycol Polyethylenglycol und/oder Polypropylenglycol enthaltenden Nitroglycerinlösung für den in Anspruch 1 angegebenen Zweck.
- 4. Verwendung einer als 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisenden Alkohol mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen Glycerin, Propylenglycol. Ethylenglycol und/oder Butylenglycol enthaltenden Nitroglycerinlösung für den in Anspruch 1 angegebenen Zweck. Hiezu 1 Blatt Zeichnungen 7
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU883585A HU199678B (en) | 1988-07-08 | 1988-07-08 | Process for producing aerosols containing nitroglicerol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA165489A ATA165489A (de) | 1996-03-15 |
| AT401613B true AT401613B (de) | 1996-10-25 |
Family
ID=10964655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT0165489A AT401613B (de) | 1988-07-08 | 1989-07-07 | Nitroglycerinhaltige spray-präparate |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5047230A (de) |
| JP (1) | JPH0651620B2 (de) |
| AT (1) | AT401613B (de) |
| BE (1) | BE1003253A3 (de) |
| BG (1) | BG89108A (de) |
| CH (1) | CH679371A5 (de) |
| CY (1) | CY1761A (de) |
| DE (1) | DE3922650A1 (de) |
| FR (1) | FR2633933B1 (de) |
| GB (1) | GB2220949B (de) |
| HU (1) | HU199678B (de) |
| IT (1) | IT1230742B (de) |
| NL (1) | NL8901751A (de) |
| RU (1) | RU1837871C (de) |
| UA (1) | UA11237A (de) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4007705C1 (de) * | 1990-03-10 | 1991-09-26 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Chemisch-Pharmazeutische Fabrik, 2214 Hohenlockstedt, De | |
| US5370862A (en) * | 1990-06-13 | 1994-12-06 | Schwarz Pharma Ag | Pharmaceutical hydrophilic spray containing nitroglycerin for treating angina |
| DE4018919C2 (de) * | 1990-06-13 | 1994-08-25 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Nitroglycerin-Spray |
| DE4026072A1 (de) * | 1990-08-17 | 1992-02-20 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Nitroglycerinhaltiger, hydrophiler, waessriger pumpspray |
| DE4038203A1 (de) * | 1990-11-30 | 1992-06-04 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Pharmazeutische spray-zubereitungen mit coronaraktiven wirkstoffen |
| ES2092460T3 (es) * | 1994-05-27 | 2001-02-01 | Cellegy Pharma Inc | Composicion dadora de oxido nitrico para el tratamiento de trastornos anales. |
| PT835098E (pt) * | 1995-06-27 | 2002-12-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nova composicao farmaceutica estavel para a producao de aerossois sem gas propulsante |
| ATE288255T1 (de) * | 1996-04-12 | 2005-02-15 | Novadel Pharma Inc | Polares bukkales spray |
| US20030095927A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating muscular and skeletal disorders |
| US20040136915A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-15 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing atropine |
| US20050281752A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-12-22 | Dugger Harry A Iii | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system |
| US20030082107A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-01 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating an infectious disease or cancer |
| US20050287075A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-12-29 | Dugger Harry A Iii | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain |
| US20040136914A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-15 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing ondansetron |
| US20040136913A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-15 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing sumatriptan |
| US7632517B2 (en) | 1997-10-01 | 2009-12-15 | Novadel Pharma Inc. | Buccal, polar and non-polar spray containing zolpidem |
| US20030185761A1 (en) | 1997-10-01 | 2003-10-02 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain |
| US20030077227A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system |
| US20030095925A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating metabolic disorders |
| CA2306024C (en) * | 1997-10-01 | 2011-04-26 | Flemington Pharmaceutical Corporation | Buccal, polar and non-polar spray or capsule |
| US20090162300A1 (en) * | 1997-10-01 | 2009-06-25 | Dugger Iii Harry A | Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam |
| US20040141923A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam |
| US20030095926A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the gastrointestinal tract or urinary tract |
| US20050180923A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-08-18 | Dugger Harry A.Iii | Buccal, polar and non-polar spray containing testosterone |
| US20030190286A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-10-09 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating allergies or asthma |
| US20050002867A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-01-06 | Novadel Pharma Inc. | Buccal, polar and non-polar sprays containing propofol |
| US20050163719A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-07-28 | Dugger Harry A.Iii | Buccal, polar and non-polar spray containing diazepam |
| US20030077228A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating endocrine disorders |
| US20030077229A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing cardiovascular or renal drugs |
| DE19855097A1 (de) * | 1998-11-28 | 2000-05-31 | Wella Ag | Pigmenthaltiges, verschäumbares Gel |
| AU2879100A (en) * | 1999-02-12 | 2000-08-29 | Miles A. Libbey Iii | Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents |
| US10004684B2 (en) | 2001-02-14 | 2018-06-26 | Gw Pharma Limited | Pharmaceutical formulations |
| GB0417675D0 (en) * | 2004-08-09 | 2004-09-08 | Futura Medical Dev Ltd | Composition for promoting vascular smooth muscle relaxation |
| WO2006089082A2 (en) * | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Velcera Pharmaceuticals | Transmucosal administration of drug compositions for treating and preventing disorders in animals |
| GB0602224D0 (en) * | 2006-02-03 | 2006-03-15 | Futura Medical Dev Ltd | Composition for promoting vascular smooth muscle relaxation |
| JP2009534387A (ja) * | 2006-04-19 | 2009-09-24 | ノヴァデル ファーマ インコーポレイテッド | 安定な含水アルコール性経口噴霧調剤物および方法 |
| US20080171089A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-17 | Blondino Frank E | Stable anti-nausea oral spray formulations and methods |
| EP2152247A4 (de) * | 2007-05-10 | 2012-12-26 | Novadel Pharma Inc | Zusammensetzungen und verfahren gegen schlaflosigkeit |
| DE202008008079U1 (de) * | 2008-06-16 | 2008-09-04 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitung in Wasserdampf durchlässigen Behältern mit verbesserter Stabilität |
| PL2467128T3 (pl) | 2010-08-03 | 2016-10-31 | Zastosowanie triazotanu glicerolu do leczenia obrzęku urazowego | |
| PL2678000T3 (pl) | 2011-02-25 | 2018-08-31 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg | Stabilizowane granulaty zawierające triazotan glicerolu |
| ES2617494T3 (es) | 2012-05-31 | 2017-06-19 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg | Inducción de arteriogénesis con un donador de óxido nítrico tal como nitroglicerina |
| US9248099B2 (en) | 2012-05-31 | 2016-02-02 | Desmoid Aktiengesellschaft | Use of stabilized granules containing glyceryl trinitrate for arteriogenesis |
| EP2878310B1 (de) * | 2013-11-29 | 2017-01-11 | G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG | Sprühbare wässrige Zusammensetzung mit Nitroglycerin |
| CN104984351B (zh) * | 2015-06-15 | 2018-01-30 | 马应龙药业集团股份有限公司 | 一种硝酸甘油丙二醇溶液的制备方法 |
| CN113125596B (zh) * | 2021-04-07 | 2023-01-13 | 马应龙药业集团股份有限公司 | 一种高效液相色谱法测定硝酸甘油软膏中有关物质的方法 |
| WO2025115019A1 (en) | 2023-11-30 | 2025-06-05 | Padagis Israel Pharmaceuticals Ltd. | Stable nitroglycerin formulations |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB970027A (en) * | 1962-05-24 | 1964-09-16 | Revlon | Aerosol compositions |
| GB2110535A (en) * | 1981-03-13 | 1983-06-22 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Preparation disolving in water to form a nitroglycerin isotonic solution and aqueous solution obtained |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4001391A (en) * | 1969-04-18 | 1977-01-04 | Plough, Inc. | Means for depositing aerosol sprays in buttery form |
| US4369173A (en) * | 1974-11-27 | 1983-01-18 | Wickhen Products, Inc. | Antiperspirant compositions |
| IL61721A (en) * | 1980-12-16 | 1984-03-30 | Blank Izhak | Nitroglycerin preparations |
| US4440777A (en) * | 1981-07-07 | 1984-04-03 | Merck & Co., Inc. | Use of eucalyptol for enhancing skin permeation of bio-affecting agents |
| DE3246081A1 (de) * | 1982-12-13 | 1984-06-14 | G. Pohl-Boskamp GmbH & Co Chemisch-pharmazeutische Fabrik, 2214 Hohenlockstedt | Nitroglycerin-spray |
| EP0175671A1 (de) * | 1984-08-23 | 1986-03-26 | Kuhlemann & Co. | Pharmazeutische Zubereitung sowie Verfahren zum Darreichen dieser pharmazeutischen Zubereitung |
| US4885173A (en) * | 1985-05-01 | 1989-12-05 | University Of Utah | Methods and compositions for noninvasive dose-to-effect administration of drugs with cardiovascular or renal vascular activities |
| DE3613187A1 (de) * | 1986-04-18 | 1987-10-22 | Mack Chem Pharm | Verwendung einer carbonsaeure in zur topischen anwendung bestimmten pharmazeutischen zubereitungen |
| JPH0645538B2 (ja) * | 1987-09-30 | 1994-06-15 | 日本化薬株式会社 | ニトログリセリンスプレー剤 |
| DE4018919C2 (de) * | 1990-06-13 | 1994-08-25 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Nitroglycerin-Spray |
-
1988
- 1988-07-08 HU HU883585A patent/HU199678B/hu unknown
-
1989
- 1989-07-07 AT AT0165489A patent/AT401613B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 NL NL8901751A patent/NL8901751A/nl not_active Application Discontinuation
- 1989-07-07 GB GB8915632A patent/GB2220949B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-07 RU SU894614800A patent/RU1837871C/ru active
- 1989-07-07 CH CH2552/89A patent/CH679371A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 FR FR8909180A patent/FR2633933B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-07 BE BE8900746A patent/BE1003253A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 IT IT8921118A patent/IT1230742B/it active
- 1989-07-07 UA UA4614800A patent/UA11237A/uk unknown
- 1989-07-07 BG BG089108A patent/BG89108A/bg unknown
- 1989-07-07 JP JP1174325A patent/JPH0651620B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-07 US US07/376,678 patent/US5047230A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-10 DE DE3922650A patent/DE3922650A1/de active Granted
-
1994
- 1994-07-15 CY CY176194A patent/CY1761A/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB970027A (en) * | 1962-05-24 | 1964-09-16 | Revlon | Aerosol compositions |
| GB2110535A (en) * | 1981-03-13 | 1983-06-22 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Preparation disolving in water to form a nitroglycerin isotonic solution and aqueous solution obtained |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SUPHAJETTRA P. ET AL, NITROGLYCERIN STABILITY IN POLYETHYLEN GLYCOL 400 AND POVIDONE SOLUTIONS J. OF PHARM. SCI., (1978), BD. 67, S. 1394-1396 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA165489A (de) | 1996-03-15 |
| IT1230742B (it) | 1991-10-29 |
| DE3922650A1 (de) | 1990-01-11 |
| JPH02142726A (ja) | 1990-05-31 |
| BG89108A (bg) | 1993-12-24 |
| GB2220949A (en) | 1990-01-24 |
| IT8921118A0 (it) | 1989-07-07 |
| BE1003253A3 (fr) | 1992-02-11 |
| GB8915632D0 (en) | 1989-08-23 |
| FR2633933A1 (fr) | 1990-01-12 |
| FR2633933B1 (fr) | 1994-07-22 |
| DE3922650C2 (de) | 1993-03-04 |
| NL8901751A (nl) | 1990-02-01 |
| RU1837871C (ru) | 1993-08-30 |
| HU199678B (en) | 1990-03-28 |
| GB2220949B (en) | 1992-01-22 |
| JPH0651620B2 (ja) | 1994-07-06 |
| CH679371A5 (de) | 1992-02-14 |
| US5047230A (en) | 1991-09-10 |
| UA11237A (uk) | 1996-12-25 |
| CY1761A (en) | 1994-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT401613B (de) | Nitroglycerinhaltige spray-präparate | |
| DE69807420T2 (de) | Pharmazeutische aerosolzusammensetzung | |
| DE60034476T2 (de) | Topische nasenbehandlung mit desloratadin und mometason furoat | |
| DE60126599T2 (de) | Cannabis enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE69936730T2 (de) | Lösungsaerosolzusammensetzungen, die HFA227 und HFA 134a enthalten | |
| DE69622980T2 (de) | Bioadhäsives Arzneimittel zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen | |
| DE69737637T2 (de) | Unpolarer Spray zur bukkalen Anwendung die Alkaloidderivate oder Analgetika enthält | |
| EP0352412B1 (de) | Ester des Retinols und/oder der Retinsäure enthaltende Aerosol-Inhalate | |
| DE60038738T2 (de) | Transnasale anticonvulsive zusammensetzungen | |
| DE69430132T2 (de) | Pernasale zusammensetzung und diese enthaltende pernasale zubereitung | |
| EP2273987B1 (de) | Filmförmige zubereitung mit öligen substanzen zur oralen verabreichung | |
| DE3887826T2 (de) | Nifedipin enthaltende Kapsel zur sofortigen oralen Freisetzung. | |
| DE4301782C1 (de) | Verwendung von Galanthamin zur Behandlung der Nicotinabhängigkeit | |
| DE19652268C2 (de) | Arzneizubereitung für die Freisetzung von Apomorphin in der Mundhöhle | |
| EP0240484B1 (de) | Pharmazeutische Zubereitung sowie Verfahren zur Herstellung derselben | |
| DE68907081T2 (de) | Mittel mit erhöhtem Penetrationsvermögen. | |
| EP0471161B1 (de) | Nitroglycerinhaltiger, hydrophiler, wässriger Pumpspray | |
| DE4038203C2 (de) | ||
| EP0856312B1 (de) | Verwendung von Trospiumchlorid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Blasenkrankheiten | |
| EP0190292B1 (de) | Pharmazeutische zubereitung | |
| EP1206245A2 (de) | Phospholipidgel | |
| DE4018919C2 (de) | Nitroglycerin-Spray | |
| DE60003183T2 (de) | Formulierungen von steroidlösungen zur inhalativen verabreichung | |
| AT402690B (de) | Sprühbare lösungen mit blutdrucksenkender wirkung und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung | |
| DE112022004882T5 (de) | Nikotinsalz umfassende orale formulierungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |