NL8901751A - Aerosolpreparaat met daarin nitroglycerine als werkzaam bestanddeel. - Google Patents
Aerosolpreparaat met daarin nitroglycerine als werkzaam bestanddeel. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8901751A NL8901751A NL8901751A NL8901751A NL8901751A NL 8901751 A NL8901751 A NL 8901751A NL 8901751 A NL8901751 A NL 8901751A NL 8901751 A NL8901751 A NL 8901751A NL 8901751 A NL8901751 A NL 8901751A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- component
- nitroglycerin
- glycol
- preparation
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K3/00—Materials not provided for elsewhere
- C09K3/30—Materials not provided for elsewhere for aerosols
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Physiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Aerosolpreparaat met daarin nitroglycerine als werkzaam bestanddeel .
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten met daarin nitroglycerine als werkzaam bestanddeel.
De farmaceutische preparaten met daarin nitroglycerine als werkzaam bestanddeel zijn tot nu toe gebruikt als anti-anginale middelen in de therapeutische praktijk gedurende bijna een eeuw.
In het Britse octrooischrift nr. 970.027 zijn aerosolpreparaten met daarin nitroglycerine als werkzaam bestanddel beschreven. Volgens dit octrooischrift kan een snel effekt (binnen 30 sec) dan pas worden verkregen wanneer de werkzame stof intraveneus wordt ingespoten dan wel in de longen wordt geïnhaleerd, d.w.z. door pulmonale absorptie. Het genoemde octrooischrift suggereert de vakman expliciet het preparaat sublinguaal niet te gebruiken, aangezien dit type toepassing wordt beschouwd als obscuur, oncontroleerbaar en onverifiëerbaar en bovendien langzamer wat betreft het verkrijgen van het gewenste effekt. Dit Britse octrooischrift gaat ervan uit dat de toepassing van een drijfgas absoluut noodzakelijk is teneinde de nitroglycerine af te staan aan de gewenste delen van het organisme, d.w.z. aan de alveoli, met het gevolg, dat dit geschrift de geschikte druk-grenzen van het drijfgas beschrijft. Bovendien bevat het preparaat glycolen (bijv. propyleenglycol, diethyleenglycol, enz.) als desensibiliseringsmiddelen. Bovendien zijn aan het preparaat 5-50 gew.% lagere alcoholen toegevoegd teneinde de homogeniteit van het systeem te waarborgen, aangezien de als desensibiliseermiddelen gebruikte glycolen niet in de vloeibare drijfgassen oplossen en derhalve de alcohol de homogene vloeibare fase waarborgt.
Volgens de gepubliceerde Duitse octrooiaanvrage (DOS) nr. 3.246.081 is het drijfgasgehalte van de nitrogly-cerinespray verhoogd tot 60-95 gew.% met het gevolg, dat de biobeschikbaarheid van nitroglycerine is opgevoerd.Volgens de in dit document beschreven tabellen en grafieken doet de toename van het drijfgasgehalte tot de bovengenoemde hoge waarde ongetwijfeld de plasmaconcentratie toenemen en vergemakkelijkt hierbij het verkrijgen van de plasmaspiegel, die correspondeert met het geschikte therapeutische effekt binnen een kortere periode.
De nitroglycerinespraypreparaten met daarin een drijfgas hebben echter een aantal ernstige nadelen.
Bekend is, dat de gehalogeneerde lagere alkanen, die als drijfgas worden gebruikt, schadelijk zijn voor het milieu. Aangenomen wordt, dat er een relatie is tussen de gevaarlijke afname van het ozongehalte van de bovenluchtlaag en de toepassing van grote hoeveelheden gefluoreerde-gechloreerde koolwaterstoffen en derhalve de toepassing van drijfgassen, gebaseerd op gefluoreerde-gechloreerde alifa-tische koolwaterstoffen in meer en meer landen wordt beperkt.
Een ander nadeel van de drijfgassen is, dat de vloeibare gassen een koeleffekt teweegbrengen. In het bijzonder vertoont een sterk koeleffekt "Freon 12" (dichloordi-fluormethaan) hetgeen één van de componenten van het meest algemeen gebruikte drijfgasmengsel is, aangezien deze component het laagste kookpunt heeft tussen de gebruikelijke drijfgassen.
Een ander nadeel, dat verbonden is aan de vloeibare drijfgassen op het gebied van de therapie is het droog-effekt. Het uitdrogen van het slijmmembraan is onder alle omstandigheden ongunstig, maar het is in het bijzonder ongunstig waneer nitroglycerinepreparaten worden gebruikt, omdat de mond uitdroogt in geval van angine-aanvallen, d.w.z. dat slechts een kleine hoeveelheid slijm wordt gevormd.
In de in 1987 uitgegeven "Rote Liste" zijn nitroglycerinepreparaten met vet-oliedragers beschreven. Volgens de opgesomde preparaten Cg_i2, bij voorkeur verzadigde vetzure triglyceriden (MygliolR) worden voor dit doel gebruikt, ofschoon ook paraffine-olie en natuurlijke oliën met lage viscositeit kunnen worden gebruikt. Volgens de stand der techniek [gepubliceerde Duitse octrooiaanvrage (DOS) nr. 3.246.081] blijken deze preparaten een geschikte snelle af- gif te van het werkzame bestanddeel niet te kunnen waarborgen? aan de ene kant is de plasmaspiegel laag en aan de andere kant wordt de piekwaarde bereikt binnen een vrij lange tijd (ca. 4 tot 5 min). Een ander nadeel is, dat aan het preparaat een conserveermiddel dient te worden toegevoegd teneinde het ontleden te remmen, naast remming van de oxydatie van de bestanddelen en het vermijden van het ranzig worden van het preparaat met het gevolg, dat een ander excipiëns, dat niet tot het gewenste therapeutische effekt bijdraagt, aan het preparaat dient te worden toegevoegd.
Het doel van de onderhavige uitvinding is het opheffen van de nadelen van de bekende preparaten en het waarborgen voor het bereiken van een geschikte bloedspiegel en farmacodynamisch effekt binnen een korte tijd bij toepassing voor farmaceutische preparaten met daarin nitroglycerine als werkzaam bestanddeel zonder gebruikmaking van drijfgassen.
De uitvinding is gebaseerd op de erkenning, dat wanneer nitroglycerine wordt gemengd met een C2-4 alifatische alcohol (component A) en met een polyalkyleenglycol met 2-3 koolstofatomen in de alkyleenrest (component Βχ) en/of een C2-8 alcohol met twee of drie hydroxylgroepen (component B2) in de bovengenoemde verhoudingen een drijfgas-vrij preparaat kan worden bereid, dat na toediening in hoofdzaak langs translinguale, sublinguale weg of via de mond (d.w.z. via het slijmmembraan van de mond) aan het organisme een hoge nitroglycerine bloedspiegel wordt geïnduceerd binnen een korte tijd tengevolge van zijn biochemische en biologische eigenschappen, met het gevolg, dat het in het bijzonder geschikt is voor het elimineren van anginapijn, die optreedt tijdens angina-aanvallen.
Zodoende bevat het aerosolpreparaat volgens de uitvinding nitroglycerine als werkzaam bestanddeel echter zonder drijfgas, welk preparaat de volgende samenstelling heeft: 0,1-4 gew.% nitroglycerine, 51-90 gew.% C2-4 alifatische alcohol (component A), 10-49 gew.% van een polyalkyleenglycol met 2 of 3 koolstofatomen in de alkyleenrest (component Βχ) en/of een C2-8 alcohol met twee of drie hydroxyl-groepen (component B2), eventueel te zamen met één of meer farmaceutische aanvaardbare dragers en/of verdunningsmiddelen.
Het preparaat volgens de onderhavige uitvinding wordt bereid door met elkaar vermengen van de componenten in elke willekeurige volgorde en vervolgens het mengsel over te brengen in flessen.
De nitroglycerinepreparaten volgens de uitvinding kunnen bij voorkeur sublinguaal worden toegediend maar ze kunnen ook op geschikte wijze transliguaal of via de mond worden toegediend vooral voor externe (transdermale) toepassing.
De preparaten volgens de uitvinding bevatten bij voorkeur 0,5-2,0 gew.%, in het bijzonder 0,8-1,0 gew.% nitroglycerine. Het gehalte aan component A in het preparaat bedraagt bij voorkeur 25-85 gew%. De preparaten bevatten bij voorkeur 15-45 gew.% van de componenten Βχ en/of B2.
De preparaten volgens de onderhavite uitvinding bevatten ethylalcohol, n-propylalcohol, i-propylalcohol of rechte of vertakte butylalcohol, bij voorkeur ethylalcohol als component Ά.
De preparaten bevatten polyethyleenglycol en/of polypropyleenglycol met een gemiddeld molecuulgewicht van 200 tot 4000, of een mengsel ervan, als component Βχ. Poly-ethyleenglycolen, die in de handel beschikbaar zijn als CarbowaxR, in het bijzonder Carbowax 300 met een molecuulgewicht van 300 kunnen bij voorkeur worden gebruikt.
De preparaten volgens de onderhavige uitvinding kunnen C2-8 alcoholen met twee of drie hydroxylgroepen bevatten, bij voorkeur glycerol, propyleenglycol of butyleen-glycol als component B2.
Naast nitroglycerine en component A kunnen de preparaten volgens de uitvinding component Βχ of component B2 of componenten Βχ en B2 bevatten.
Het voorkeurspreparaat volgens de onderhavige uit- vinding bevat 0,8-1,0 gew.% nitroglycerine, 55-85 gew.% ethylalcohol en 15-45 gew.% polyethyleenglycol, propyleen-glycol en/of butyleenglycol.
De preparaten volgens de uitvinding kunnen worden aangevuld met andere bruikbare toevoegsels. Zo kunnen bijv. smaakstoffen (bijv. zoetstoffen, zoals sorbitol, saccharine, saccharinenatrium, enz.) en/of aromastoffen (bijv. menthol, pepermuntolie, vanille, anijsolie, citroenolie, enz.) en/of antioxidantia of licht-beschermende middelen (bijv. in geval van transparante aersolflessen) en/of filmvormende polymeren worden gebruikt. De filmvormende polymeren dienen voor het fixeren van het preparaat aan de huid voor het remmen of verlagen van de vloeibaarheid van het preparaat op de huid wanneer het preparaat thansdermaal wordt gebruikt, terwijl in geval van preparaten, die via de mond worden toegediend, zij de fijnheid van de spray kunnen doen af nemen, de ver-sproeiïngshoek en derhalve de verspreiding door toename van de viscositeit van het preparaat, hetgeen betekent, dat zij het slikken van het preparaat belemmeren. Als filmvormend polymeer kan polyvinylpyrrolidon, carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, ethylcellu-lose, alginezuur, propyleenglycolester, polyvinylalcohol, carboxyvinylpolymeer enz. worden gebruikt.
De preparaten kunnen op een in de farmaceutische industrie op zichzelf bekende wijze worden bereid. Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm wordt nitroglycerine opgelost in component A. Deze bewerking kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van 20'C of bij enigszins lagere temperaturen.
De component en/of B2 wordt toegevoegd, waarna de overige toevoegsels worden bijgemengd. De aldus verkregen oplossing wordt afgefiltreerd (bijv. met behulp van een zakvormige filter, filtervel, glasfilter of filterkaars), gevolgd door overbrengen in aerosolflessen. De flessen kunnen worden vervaardigd van metaal, glas, bekleed glas of geschikte kunststof.
Men kan ook aldus te werk gaan dat nitroglycerine in component Βχ en/of B2 wordt opgelost en de aldus verkregen oplossing wordt gemengd met de alcoholcomponent.
Volgens een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding wordt component A gemengd met component en/of B2, waarna nitroglycerine in het aldus verkregen mengsel wordt opgelost. De filtratie en het vullen van de oplossing kan op de bovenbeschreven wijze worden gerealiseerd.
Volgens een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige werkwijze kan nitroglycerine worden geadsorbeerd aan een farmaceutisch aanvaardbare stof met een geschikte specifieke oppervlak (bijv. lactose) waarna dit in deze vorm kan worden gebruikt. In dit geval wordt nitroglycerine opgelost te zamen met de component(en), die zijn gebruikt voor de bereiding van de oplossing uit de drager, terwijl de niet-oplosbare delen van de drager (bijv. lactose) uit de oplossing worden gefiltreerd.
De preparaten volgens de onderhavige uitvinding worden overgevuld in flessen met behulp van geschikte do-seerapparatuur (bijv. ventiel of inflator). Eén dosering weegt 20-300 mg, bij voorkeur 40-100 mg. Eén dosering omvat in het algemeen 0,1-12 mg, bij voorkeur 0,3-0,6 mg nitroglycerine .
De voordelen van het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding geschikt voor transdermale of per orale toediening en vrij van drijfgassen zijn als volgt: - het preparaat is vrij van een drijfgas, hetgeen betekent, dat het niet schadelijk is voor het milieu; - de alcoholische oplossing met een hoge alcohol-concentratie - in strijd met de vetoliedragers - is direkt mengbaar met slijm, waardoor dit resulteert in een betere en snellere adsorptie van het werkzame bestanddeel; - de hoge alcoholconcentratie resulteert in lokale hyperaemie, hetgeen bovendien leidt tot een betere en snellere resorptie; - het kan gemakkelijker op smaak worden gebracht en nauwkeuriger worden gedoseerd.
De gunstige eigenschappen van de preparaten volgens de uitvinding worden geverifieerd aan de hand van klinische proeven en bloedspiegelproeven, die goed overeenkomen met de resultaten van de klinische proeven.
1. Bloedspiecrelproeven
De plasmaconcentratie van bloedmonsters, afgenomen van patiënten 1, 2, 5, 10 en 15 min na de toediening van één dosis vordt bepaald.
Het nitroglycerinegehalte van het plasma wordt bepaald door middel van hoge-druk vloeistofchromatograf ie (HPLC) onder gebruikmaking van het isosorbidedinitraat als inwendige standaard.
De volgende preparaten worden in de proef gebruikt: A: de oplossing volgens Voorbeeld I van de onderhavige uitvinding, B: nitroglycerinespray, bereid volgens Voorbeeld I van de gepubliceerde Duitse octrooiaanvrage nr. 3.246.081, C: commercieel beschikbaar nitroglycerinepreparaat met daarin 0,9 gew.% nitroglycerine, 27 gew.% neutrale olie, 12,4% gew.% vloeibare paraffine, 2,2 gew.% ether, 0,5 gew.% smaaktoevoegsel en 57.0 gew.% van een drijfgas.
De resultaten zijn in Tabel A vermeld.
TABEL A
tijd (min) Plasmaspiegel (ng/ml)
ABC
1 3,4 0,39 0 2 3,9 0,66 0 5 4,4 1,88 0,4 10_3^2_1,99_0,37_
De resultaten zijn vermeld in een diagram in fig.
1, waarin de plasmaconcentratie (ng/ml) is uitgezet tegen de ► tijd (min).
De bovenvermelde resultaten laten zien, dat het preparaat volgens de uitvinding het niveau van 1 ng/ml waarborgt, hetgeen noodzakelijk is voor het effectief elimineren van anginale spasmen binnen 20-30 sec. Dit niveau kon worden bereikt onder gebruikmaking van preparaat B met daarin een drijfgas en wel binnen 2,5-3 min. Niet slechts de gewenste plasmaconcentratie kan worden bereikt binnen een significant kortere tijdsperiode, maar bovendien is het plasmaconcen- tratie significant hoger.
2. Klinische proeven
De klinische proeven werden uitgevoerd in 8 Hongaarse ziekenhuizen en instituten, terwijl de evaluatie van de proeven werd uitgevoerd door middel van cardiologische metingen (objectieve evaluatie), alsmede op basis van de observaties van de patiënten (subjectieve evaluatie).
Tengevolge van het effekt van de nitroglycerine-spray, die vrij is van drijfgas, bereid volgens Voorbeeld I van de onderhavige uitvinding neemt de a/H verhouding (d.w.z. de geschatte einddiastolische druk in de linker ventrikel) af tot de normale waarde, zelfs beneden 10%, gerekend van de oorspronkelijke waarde van 17,83% en wel binnen 30 sec.
De afname van de a/D verhouding, die in het begin van de proef angstaanjagend hoog is is na reeds 30 sec significant.
Een significante toename van de diastolische amplitude-index (DATI) kan reeds na 30 sec worden waargenomen.
1 min na de toediening doet de spray volgens de uitvinding de linker ventrikelejectietijd (LVET) significant dalen.
Tijdens specifieke ventrikelfunctieproeven kan een significante afname van de berekende linkerventrikel LDT en vuldruk binnen 1 min worden waargenomen.
Op basis van cardiologische onderzoekingen kan er worden samengevat, dat de nitroglycerinespray volgens de uitvinding de linker ventrikel vuldruk snel doet afnemen alsmede ook de eindsystolische druk en wel in de meeste gevallen binnen l min. Het preparaat oefent zijn activiteit uit zelfs binnen 30 sec, terwijl een gunstig haemodynamisch effekt wordt verkregen gedurende tenminste 10 min.
Vergelijkende klinische proeven werden uitgevoerd op 173 patiënten, die lijden aan anginepectoris. Drijfgasvrije spray volgens Voorbeeld I en sublinguale nitroglyce-rinetabletten werden aan de patiënten toegediend. Het preparaat volgens de uitvinding oefende zijn activiteit binnen een significant kortere tijd uit, terwijl het effekt ge- durende ca. dezelfde tijdsperiode als in het geval van de tablet aanhield en de frequentie van de bijwerkingen overeenkwam met die van de tablet.
Volgens de door aanvraagster uitgevoerde experimenten blijkt het effekt van de spray na 1 min 24 sec (gemiddelde waarde) op te treden. (De kortste periode was 36 sec, de langste periode was 3 min 2 sec.) De nitroglycerinetablet oefende echter zijn activiteit na 4 min 2 sec (gemiddelde waarde) uit. (De kortste periode was 1 min 32 sec, terwijl de langste periode 7 min 57 sec bedroeg.) De meeste van de patiënten bleken het drijfgas-vrije nitroglycerinepreparaat volgens de uitvinding beter te vinden dan de tablet en zij gaven de voorkeur aan de toepassing van het preparaat volgens de uitvinding in plaats van de tablet.
De uitvinding wordt aan de hand van het volgende niet-limitatieve voorbeelden nader toegelicht.
VOORBEELD I
Een vuloplossing werd bereid met de volgende samenstelling: component gewicht (g) gew.% nitroglycerine 0.08 0,80 ethylalcohol (98%) 7,92 79,20 propyleenglycol 2,00_ 20,00 totaal gewicht: 10,00 100,00
De nitroglycerine van farmaceutische kwaliteit werd opgelost in ethylalcohol bij een temperatuur van 20°C, waarna de oplossing werd gemengd met propyleenglycol. De gerede oplossing werd op een metalen milliporiënfilter gefiltreerd onder gebruikmaking van een filterplaat van 0,22 /um onder vacuüm, waarna het in flessen werd overgebracht.
VOORBEELD II
Een vuloplossing werd bereid met de volgende samenstelling: component gewicht (g) gew.% nitroglycerine 0,08 0,80 ethylalcohol (98%) 5,50 55,00
Carbowax 300 (polyoxyethyleen 300) 4,37 43,70 : polyvinylpyrrolidon 0,05 0,50 totaal gewicht 10,00 100.00
De nitroglycerine van farmaceutische kwaliteit werd opgelost in Carbowax 300 bij een temperatuur van 20eC, waarna de oplossing werd gemengd met de oplossing van polyvinylpyrrolidon en ethylalcohol. De aldus verkregen oplossing werd afgefiltreerd op een membraanfilterplaat (millipore) van 0,22 /urn, waarna de oplossing werd overgevuld in aerosol-flessen.
VOORBEELD III
Een vuloplossing werd bereid met de volgende samenstelling: component gewicht (g) gew.% nitroglycerine 0,20 2,00 butyleenglycol 1,50 15,00 aromastof 0,02 0,20 hydroxypropylmethylcellulose 0,02 0,20 ethylalcohol 8,16_82,60 totaal gewicht 10,00 100,00
Het preparaat werd als volgt bereid:
Nitroglycerine werd opgelost in ethylalcohol, waarna de oplossing werd gemengd met butyleenglycol, gevolgd door het oplossen van hydroxypropylmethylcellulose in deze oplossing. De aldus verkregen oplossing werd afgefiltreerd op de in Voorbeeld I of II beschreven wijze. In een afzonderlijke stap werd de aromastof opgelost in een kléine hoeveelheid ethylalcohol, waarna deze oplossing werd toegevoegd aan de afgefiltreerde oplossing. Het vullen in de flessen en het sluiten van de flessen werd uitgevoerd op de in Voorbeelden I of II beschreven wijze.
VOORBEELD IV
Een vuloplossing werd bereid met de volgende samenstel1ing: component gewicht (g) gew.% nitroglycerine 0,10 l,00 ethylalcohol (98%) 6,50 65,00 glycerol 0,50 5,00 i Carbowax 300 (polyoxyethyleen 300) 2,70 27,00 aromastof 0,20_ 2,00 totaal gewicht 10,00 100,00
De ethylalcoholoplossing van nitroglycerine werd gemengd met glycerol en Carbowax 400. De aromastof werd opgelost in een kleine hoeveelheid ethylalcohol en aan de gefiltreerde oplossing toegevoegd. Filtreren, vullen en sluiten werden uitgevoerd op de hierboven beschreven wijze.
VOORBEELD V
Een vuloplossing met de volgende samenstelling werd bereid volgens Voorbeeld I: component gewicht (g) gew.% nitroglycerine 0,01 0,10 ethylalcohol (98%) 8,95 89,50 polyethyleenglycol 400 0,60 6,00 propyleenglycol 0,40 4,00 aromastof 0,04 0,40 totaal gewicht: 10,00 100,00
VOORBEELD VI
Een vuloplossing met de volgende samenstelling werd bereid volgens Voorbeeld I: component gewicht (g) gew.% nitroglycerine 0,40 4,00 n-butylalcohol 5,10 51,00 polyethyleenglycol 200 4,00 40,00 sorbitol 0,45 4,50 aromastof 0,05 0,50 totaal gewicht: 10,00 100,00
VOORBEELD VII
Een vuloplossing met de volgende samenstelling werd bereid volgens Voorbeeld I: component gewicht (g) gew.% nitroglycerine 0,01 0,10 ethylalcohol (98%) 9,00 90,00 propyleenglycol 0,99 9,90 totaal gewicht: 10,00 100,00
Claims (13)
1. Aerosolpreparaat vrij van drijfgas, welk preparaat als werkzaam bestanddeel nitroglycerine bevat, met het kenmerk, dat de samenstelling van dit preparaat is als volgt: 0,1-4 gew.% nitroglycerine, 51-90 gew.% van een C2-4 alifatische alcohol (component A), 10-49 gew.% van een polyalkyleenglycol met 2 of 3 koolstofatomen in de alkyleenrest (component B]J en/of een C2-8 alcohol met twee of drie hydroxylgroe-pen (component B2) eventueel te zamen met één of meer farmaceutisch aanvaardbare dragers en/of verdunningsmiddelen.
2. Preparaat volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat dit als component A ethylalcohol bevat.
3. Preparaat volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat dit preparaat als component Βχ polyethyleenglycol of polypropyleenglycol bevat.
4. Preparaat volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat dit preparaat als component B2 glycerol, propyleenglycol of butyleenglycol bevat.
5. Preparaat volgens conclusie l,met het kenmerk, dat dit de volgende samenstelling heeft: 0,8-1,0 gew.% nitroglycerine, 55-85 gew.% ethylalcohol en 15-45 gew.% polyethyleenglycol, propyleengly-col en/of butyleenglycol.
6. Werkwijze voor de bereiding van aerosolprepa-raten vrij van drijf gas, welke preparaten als werkzaam bestanddeel nitroglycerine bevatten, met het kenmerk, dat 0,1-4 gew.% nitroglycerine, 51-90 gew.% van een C2-4 alifatische alcohol (component A), 10-49 gew.% polyalkyleenglycol met 2 of 3 kool- stofatomen in de alkyleenrest (component Βχ) en/of C2-8 alcohol met twee of drie hydroxylgroepen (component B2) met elkaar worden gemengd eventueel met één of meer farmaceutisch aanvaardbare dragers en/of verdunningsmiddelen in elke willekeurige volgorde, waarna de aldus verkregen oplossing wordt overgebracht in flessen.
7. Werkwijze volgens conclusie 6, m e t het kenmerk, dat als component A ethylalcohol wordt gebruikt.
8. Werkwijze volgens conclusie 6,met het kenmerk , dat als component Βχ polyethyleenglycol of polypropyleenglycol wordt gebruikt.
9. Werkwijze volgens conclusie 6, m e t het kenmerk, dat als component B2 glycerol, propyleen-glycol of butyleenglycol wordt gebruikt.
10. Werkwijze volgens conclusie 6, m e t het kenmerk , dat 0,8-1,0 gew.% nitroglycerine, 55-85 gew.% ethylalcohol en 15-45 gew.% polyethyleenglycol, propyleen-glycol en/of butyleenglycol wordt gebruikt.
11. Werkwijze volgens conclusie 6, m e t het kenmerk , dat nitroglycerine in component A wordt opgelost, waarna de aldus verkregen oplossing wordt gemengd met component Βχ en/of B2.
12. Werkwijze volgens conclusie 6, m e t het kenmerk, dat nitroglycerine in component Βχ en/of B2 wordt opgelost, waarna de aldus verkregen oplossing wordt gemengd met component A.
13. Werkwijze volgens conclusie 6, m e t het kenmerk, dat nitroglycerine in de oplossing van component A en component Βχ en/of B2 wordt opgelost.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU358588 | 1988-07-08 | ||
HU883585A HU199678B (en) | 1988-07-08 | 1988-07-08 | Process for producing aerosols containing nitroglicerol |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8901751A true NL8901751A (nl) | 1990-02-01 |
Family
ID=10964655
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8901751A NL8901751A (nl) | 1988-07-08 | 1989-07-07 | Aerosolpreparaat met daarin nitroglycerine als werkzaam bestanddeel. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5047230A (nl) |
JP (1) | JPH0651620B2 (nl) |
AT (1) | AT401613B (nl) |
BE (1) | BE1003253A3 (nl) |
BG (1) | BG89108A (nl) |
CH (1) | CH679371A5 (nl) |
CY (1) | CY1761A (nl) |
DE (1) | DE3922650A1 (nl) |
FR (1) | FR2633933B1 (nl) |
GB (1) | GB2220949B (nl) |
HU (1) | HU199678B (nl) |
IT (1) | IT1230742B (nl) |
NL (1) | NL8901751A (nl) |
RU (1) | RU1837871C (nl) |
UA (1) | UA11237A (nl) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4007705C1 (nl) * | 1990-03-10 | 1991-09-26 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Chemisch-Pharmazeutische Fabrik, 2214 Hohenlockstedt, De | |
DE4018919C2 (de) * | 1990-06-13 | 1994-08-25 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Nitroglycerin-Spray |
US5370862A (en) * | 1990-06-13 | 1994-12-06 | Schwarz Pharma Ag | Pharmaceutical hydrophilic spray containing nitroglycerin for treating angina |
DE4026072A1 (de) * | 1990-08-17 | 1992-02-20 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Nitroglycerinhaltiger, hydrophiler, waessriger pumpspray |
DE4038203A1 (de) * | 1990-11-30 | 1992-06-04 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Pharmazeutische spray-zubereitungen mit coronaraktiven wirkstoffen |
ES2292402T3 (es) * | 1994-05-27 | 2008-03-16 | Strakan International Limited | Composicion de donador de oxido nitrico y metodo para el tratamiento de afecciones anales. |
IL122752A (en) * | 1995-06-27 | 2001-07-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Stable preparations for creating propellant-free sprays |
ATE288255T1 (de) * | 1996-04-12 | 2005-02-15 | Novadel Pharma Inc | Polares bukkales spray |
US20030082107A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-01 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating an infectious disease or cancer |
US20030077228A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating endocrine disorders |
US20050281752A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-12-22 | Dugger Harry A Iii | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system |
AU4894697A (en) * | 1997-10-01 | 1999-04-23 | Flemington Pharmaceutical Corporation | Buccal, polar and non-polar spray or capsule |
US20050002867A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-01-06 | Novadel Pharma Inc. | Buccal, polar and non-polar sprays containing propofol |
US20030095925A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating metabolic disorders |
US20030190286A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-10-09 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating allergies or asthma |
US20090162300A1 (en) * | 1997-10-01 | 2009-06-25 | Dugger Iii Harry A | Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam |
US20040136914A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-15 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing ondansetron |
US20030185761A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-10-02 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain |
US20050287075A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-12-29 | Dugger Harry A Iii | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain |
US20030077229A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing cardiovascular or renal drugs |
US20030095927A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating muscular and skeletal disorders |
US20030077227A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system |
US20030095926A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the gastrointestinal tract or urinary tract |
US20040136915A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-15 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing atropine |
US20050163719A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-07-28 | Dugger Harry A.Iii | Buccal, polar and non-polar spray containing diazepam |
US20040141923A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam |
US7632517B2 (en) * | 1997-10-01 | 2009-12-15 | Novadel Pharma Inc. | Buccal, polar and non-polar spray containing zolpidem |
US20040136913A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-15 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing sumatriptan |
US20050180923A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-08-18 | Dugger Harry A.Iii | Buccal, polar and non-polar spray containing testosterone |
DE19855097A1 (de) * | 1998-11-28 | 2000-05-31 | Wella Ag | Pigmenthaltiges, verschäumbares Gel |
AU2879100A (en) * | 1999-02-12 | 2000-08-29 | Miles A. Libbey Iii | Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents |
US10004684B2 (en) | 2001-02-14 | 2018-06-26 | Gw Pharma Limited | Pharmaceutical formulations |
GB0417675D0 (en) * | 2004-08-09 | 2004-09-08 | Futura Medical Dev Ltd | Composition for promoting vascular smooth muscle relaxation |
EP2767163A1 (en) * | 2005-02-17 | 2014-08-20 | Abbott Laboratories | Transmucosal administration of drug compositions for treating and preventing disorders in animals |
GB0602224D0 (en) * | 2006-02-03 | 2006-03-15 | Futura Medical Dev Ltd | Composition for promoting vascular smooth muscle relaxation |
CA2649895C (en) * | 2006-04-19 | 2013-03-26 | Novadel Pharma Inc. | Stable hydroalcoholic oral spray formulations and methods |
CA2673049C (en) * | 2006-12-22 | 2016-02-23 | Novadel Pharma Inc. | Stable anti-nausea oral spray formulations and methods |
AU2008251370A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Novadel Pharma Inc. | Anti-insomnia compositions and methods |
DE202008008079U1 (de) * | 2008-06-16 | 2008-09-04 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitung in Wasserdampf durchlässigen Behältern mit verbesserter Stabilität |
EP2600837A1 (en) | 2010-08-03 | 2013-06-12 | G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG | Use of glyceryl trinitrate for treating hematomas |
PL2678000T3 (pl) | 2011-02-25 | 2018-08-31 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg | Stabilizowane granulaty zawierające triazotan glicerolu |
US9248099B2 (en) | 2012-05-31 | 2016-02-02 | Desmoid Aktiengesellschaft | Use of stabilized granules containing glyceryl trinitrate for arteriogenesis |
PL2668947T3 (pl) | 2012-05-31 | 2017-06-30 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg | Indukcja arteriogenezy donorem NO, takim jak nitrogliceryna |
EP2878310B1 (en) * | 2013-11-29 | 2017-01-11 | G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG | Sprayable aqueous composition comprising glyceryl trinitrate |
CN104984351B (zh) * | 2015-06-15 | 2018-01-30 | 马应龙药业集团股份有限公司 | 一种硝酸甘油丙二醇溶液的制备方法 |
CN113125596B (zh) * | 2021-04-07 | 2023-01-13 | 马应龙药业集团股份有限公司 | 一种高效液相色谱法测定硝酸甘油软膏中有关物质的方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE632504A (nl) * | 1962-05-24 | |||
US4001391A (en) * | 1969-04-18 | 1977-01-04 | Plough, Inc. | Means for depositing aerosol sprays in buttery form |
US4369173A (en) * | 1974-11-27 | 1983-01-18 | Wickhen Products, Inc. | Antiperspirant compositions |
IL61721A (en) * | 1980-12-16 | 1984-03-30 | Blank Izhak | Nitroglycerin preparations |
DE3109783A1 (de) * | 1981-03-13 | 1982-10-07 | Sanol Schwarz-Monheim Gmbh, 4019 Monheim | Mit wasser zu einer etwa isotonischen nitroglycerinloesung aufloesbare zubereitung und derartige nitroglycerinloesung |
US4440777A (en) * | 1981-07-07 | 1984-04-03 | Merck & Co., Inc. | Use of eucalyptol for enhancing skin permeation of bio-affecting agents |
DE3246081A1 (de) * | 1982-12-13 | 1984-06-14 | G. Pohl-Boskamp GmbH & Co Chemisch-pharmazeutische Fabrik, 2214 Hohenlockstedt | Nitroglycerin-spray |
EP0175671A1 (de) * | 1984-08-23 | 1986-03-26 | Kuhlemann & Co. | Pharmazeutische Zubereitung sowie Verfahren zum Darreichen dieser pharmazeutischen Zubereitung |
US4885173A (en) * | 1985-05-01 | 1989-12-05 | University Of Utah | Methods and compositions for noninvasive dose-to-effect administration of drugs with cardiovascular or renal vascular activities |
DE3613187A1 (de) * | 1986-04-18 | 1987-10-22 | Mack Chem Pharm | Verwendung einer carbonsaeure in zur topischen anwendung bestimmten pharmazeutischen zubereitungen |
JPH0645538B2 (ja) * | 1987-09-30 | 1994-06-15 | 日本化薬株式会社 | ニトログリセリンスプレー剤 |
DE4018919C2 (de) * | 1990-06-13 | 1994-08-25 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Nitroglycerin-Spray |
-
1988
- 1988-07-08 HU HU883585A patent/HU199678B/hu unknown
-
1989
- 1989-07-07 NL NL8901751A patent/NL8901751A/nl not_active Application Discontinuation
- 1989-07-07 BE BE8900746A patent/BE1003253A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 FR FR8909180A patent/FR2633933B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-07 AT AT0165489A patent/AT401613B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 UA UA4614800A patent/UA11237A/uk unknown
- 1989-07-07 BG BG089108A patent/BG89108A/bg unknown
- 1989-07-07 RU SU894614800A patent/RU1837871C/ru active
- 1989-07-07 JP JP1174325A patent/JPH0651620B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-07 GB GB8915632A patent/GB2220949B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-07 CH CH2552/89A patent/CH679371A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 US US07/376,678 patent/US5047230A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-07 IT IT8921118A patent/IT1230742B/it active
- 1989-07-10 DE DE3922650A patent/DE3922650A1/de active Granted
-
1994
- 1994-07-15 CY CY176194A patent/CY1761A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH02142726A (ja) | 1990-05-31 |
GB2220949B (en) | 1992-01-22 |
CH679371A5 (nl) | 1992-02-14 |
FR2633933A1 (fr) | 1990-01-12 |
BG89108A (bg) | 1993-12-24 |
US5047230A (en) | 1991-09-10 |
AT401613B (de) | 1996-10-25 |
GB2220949A (en) | 1990-01-24 |
GB8915632D0 (en) | 1989-08-23 |
RU1837871C (ru) | 1993-08-30 |
UA11237A (uk) | 1996-12-25 |
IT8921118A0 (it) | 1989-07-07 |
ATA165489A (de) | 1996-03-15 |
JPH0651620B2 (ja) | 1994-07-06 |
FR2633933B1 (fr) | 1994-07-22 |
DE3922650C2 (nl) | 1993-03-04 |
DE3922650A1 (de) | 1990-01-11 |
IT1230742B (it) | 1991-10-29 |
HU199678B (en) | 1990-03-28 |
BE1003253A3 (fr) | 1992-02-11 |
CY1761A (en) | 1994-07-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL8901751A (nl) | Aerosolpreparaat met daarin nitroglycerine als werkzaam bestanddeel. | |
JP3350061B2 (ja) | エレトリプタンヘミスルフェートおよびカフェインを含有する医薬組成物 | |
BE1005085A3 (fr) | Medicaments. | |
JPH07309761A (ja) | デュオカルマイシン誘導体の安定化法 | |
BG63906B1 (bg) | Фармацевтичен аерозолен състав | |
FI102873B (fi) | Menetelmä nitroglyseriinipitoisen, hydrofiilisen vesipitoisen pumpatta van sumutteen valmistamiseksi | |
US6007834A (en) | Nasal melatonin composition | |
US4885305A (en) | Nasal compositions | |
JP2015511213A (ja) | 薬物送達技術 | |
JP2624396B2 (ja) | ニトログリセリンエアゾールスプレー | |
HU201242B (en) | Process for production of medical compositions containing niphedipin | |
JP3533228B2 (ja) | 低刺激性ニトログリセリン組成物及びスプレー剤 | |
GB2291593A (en) | Nifepidine spray with ethyl oleate for enhancing absorption | |
EP1315487A2 (en) | Flavoring systems for pharmaceutical compositions and methods of making such compositions | |
HU211543A9 (hu) | Hajtógáz nélküli nitroglicerin aeroszol helyi alkalmazás céljára Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik. | |
EP0228223A2 (en) | Non-irritating suprofen solution | |
KR100384346B1 (ko) | 엘레트립탄 헤미술페이트 및 카페인을 포함하는 약제학적조성물 | |
JPH07258082A (ja) | ビタミンe製剤組成物 | |
JPH07138157A (ja) | 抗潰瘍剤 | |
JPH0253406B2 (nl) | ||
MXPA99011299A (en) | Pharmaceutical compositions containing eletriptan hemisulphate and caffeine | |
SI9200365A (en) | Pharmaceutical composition on benzopyran derivatives basis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
BV | The patent application has lapsed |