JP2018530559A - ファルネソイドｘ受容体調節剤 - Google Patents

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Abstract

本願は、本願に記載されているとおりの、式Ｉ：の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を提供する。本発明は、全般的に、ＦＸＲ調節剤ならびに前記化合物を作製および使用する方法に関する。

Description

ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、胆汁酸ホメオスタシスを制御する胆汁酸センサーとして機能する核内受容体である。ＦＸＲは、様々な器官で発現し、多くの疾患および病態、例えば、肝疾患、肺疾患、腎疾患、腸疾患および心疾患など、ならびにグルコース代謝、インスリン代謝および脂質代謝を含む生物学的プロセスに関与することが示されている。複数種の天然胆汁酸がＦＸＲ調節剤であり、ＦＸＲ介在性の疾患および病態を調整することが可能である（Ｇｉｏｉｅｌｌｏ，ｅｔ ａｌ．，２０１４ Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１４，２１５９）。例えば、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）、デオキシコール酸（ＤＣＡ）、リトコール酸（ＬＣＡ）などの天然胆汁酸、ならびにそれらのタウリン抱合体およびグリシン抱合体は、ＦＸＲリガンドの役目をする。
天然胆汁酸の誘導体もまた、ＦＸＲ調節剤として記述されている。欧州特許第０３１２８６７号明細書は、ウルソデオキシコール酸、ウルソコール酸、ケノデオキシコール酸およびコール酸などの天然胆汁酸の６−メチル誘導体について記載している。国際公開第２００２／７５２９８号パンフレットは、３α，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−酸（以下、６−エチル−ケノデオキシコール酸または６−ＥＣＤＣＡとも呼ぶ）、その塩、溶媒和物およびアミノ酸抱合体をＦＸＲ調節剤として開示しており、これらはＦＸＲ介在性の疾患または病態を予防または処置するために使用することができる。
しかしながら、天然胆汁酸および胆汁酸誘導体は、他の核内ホルモン受容体も調節するだけでなく、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）ＴＧＲ５の調節剤でもあることがよく知られている。受容体選択性は、ＦＸＲなどの核内ホルモン受容体を調節することを目的とした治療用化合物の開発に関しては問題となる。非選択的治療用化合物には、副作用のリスクの増加が伴うことがある。治療用化合物の開発において克服すべき障害として他に、不適切な薬物動態学的プロファイル、安全性の問題、例えば、毒性（例えば肝臓）および望ましくない薬物・薬物相互作用などが挙げられる。
したがって、薬物開発に好適なさらなる選択的ＦＸＲ調節剤、例えば、他の核内受容体に対しては非選択的であり、および／または胆汁酸ＧＰＣＲ ＴＧＲ５を大きくは活性化しない化合物が依然として必要である。
本発明の目的は、ＦＸＲを調節する化合物を提供することである。一態様において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2018530559
［式中：
Ｒ１は、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンまたはオキソであり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３、ＯＰＯ３Ｈ２またはハロゲンであり、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
Ｒ７は、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリルまたは２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルであり、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ８およびＲ９が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｐは、０または１であり、および
Figure 2018530559
は、単結合または二重結合であるが、但し、各
Figure 2018530559
が単結合である場合、ｍ、ｎおよびｐの合計は２であり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々Ｈであり、Ｒ７はＣＯ２Ｈではない］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を提供する。
本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。
本発明はまた、ＦＸＲが介在する疾患または病態を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の有効量を投与するステップを含む方法も提供する。
本発明はまた、ＦＸＲが介在する疾患または病態を処置または予防するための医薬品の製造であって、当該医薬品が、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を含む、医薬品の製造も提供する。
本発明は、ＦＸＲが介在する疾患または病態の処置または予防に使用するための、医薬組成物を含む組成物であって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を含む組成物をさらに提供する。
別段の定めがない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書中に記載されるものに類似のまたは等価の方法および材料を、本発明の実行または試験に使用することができるが、好適な方法および材料が以下に記載される。材料、方法、および実施例は、単に説明するためのものに過ぎず、限定となることを意図するものではない。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなろう。
定義
本明細書および特許請求の範囲に使用される一定の用語をここにまとめている。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」という表現は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｄのうちのいずれか１つの化合物、または本明細書に明確に開示されている任意の化合物を指す。
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素部分を指す。「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素部分を指す。「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素部分を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素部分を指す。炭素−炭素二重結合のトランス異性体およびシス異性体の両方が「アルケニル」という用語に包含される。アルケニル部分の例として、以下に限定されるものではないが、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルおよび２−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素部分を指す。アルキニル部分の例として、以下に限定されるものではないが、エチニル、２−プロピニル、５−ブタ−１−エン−３−イニルおよび３−ヘキシニルが挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に共有結合している直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を指す。アルコキシ部分の例として、以下に限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびペントキシが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を指す。
「任意選択により置換されている」という用語は、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい、指示された部分を指し、置換されている場合は、例えば１つ、２つまたは３つの置換基で、一置換、二置換、または三置換されている。場合により、置換基はハロゲンまたはＯＨである。
本明細書で使用する場合、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」、「炭素環の（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」または「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」には、特定数の炭素を有する任意の安定な単環式または二環式の環が含まれるものとし、そのいずれもが、飽和でも不飽和でも芳香族でもよい。炭素環にはシクロアルキルおよびアリールが含まれる。例えば、Ｃ３〜Ｃ８炭素環には、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する単環式または二環式の環が含まれるものとする。炭素環の例として、以下に限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロへプテニル、シクロヘプチル、シクロへプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびフェニルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「複素環」、「複素環の」または「複素環基」には、少なくとも１つの環内ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含有する任意の環構造（飽和、不飽和または芳香族）が含まれる。複素環にはヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが含まれる。複素環の例として、以下に限定されるものではないが、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、オキセタン、ピラン、テトラヒドロピラン、アゼチジンおよびテトラヒドロフランが挙げられる。複素環基の例として、以下に限定されるものではないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリジルおよびピリミジニルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）を有する、飽和または不飽和の、非芳香族炭化水素の、単環系、または多環系（例えば、縮合環、架橋環またはスピロ環）を指す。シクロアルキルの例として、以下に限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロへプテニルが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別段の定めがない限り、１つまたは複数のヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を有する、飽和または不飽和の、非芳香族の、３〜８員の単環または二環（縮合環、架橋環またはスピロ環）を指す。ヘテロシクロアルキル基の例として、以下に限定されるものではないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒロフラニル（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、記載された部分（以下に限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、炭素環、複素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなどを含む）はいずれも、任意選択により置換されていてもよい。
「ＦＸＲ調節剤」という用語は、ＦＸＲ受容体と相互作用する任意の化合物を指す。相互作用は、ＦＸＲ受容体の、アンタゴニスト、アゴニスト、部分アゴニストまたは逆アゴニストとして作用する化合物に限定されない。一実施形態では、本発明の化合物は、ＦＸＲ受容体のアンタゴニストとして作用する。別の態様において、本発明の化合物は、ＦＸＲ受容体のアゴニストとして作用する。別の態様において、本発明の化合物は、ＦＸＲ受容体の部分アゴニストとして作用する。別の態様において、本発明の化合物は、ＦＸＲ受容体の逆アゴニストとして作用する。
「溶媒和物」とは、本明細書で使用する場合、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有する、本発明の化合物の溶媒付加形態を指す。一部の化合物には、結晶性固体状態で固定モル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、このようにして溶媒和物が形成される。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の１つまたは複数の分子と、中で水がそのＨ２Ｏとしての分子状態を保持している物質のうちの１つとの組合せによって形成され、このような組合せにより、１種または複数種の水和物を形成することが可能となる。
本明細書で使用する場合、「アミノ酸抱合体」という用語は、本発明の化合物の、任意の好適なアミノ酸との抱合体を指す。タウリン（−ＮＨ（ＣＨ２）２ＳＯ３Ｈ）、グリシン（−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ）およびサルコシン（−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）が、アミノ酸抱合体の例である。本化合物の好適なアミノ酸抱合体は、胆汁または腸液の中で完全性が増強されるという付加的な利点を有する。好適なアミノ酸は、タウリン、グリシンおよびサルコシンに限定されない。
本明細書で定義する場合、「代謝産物」という用語は、本明細書に記載の化合物の、グルクロン酸抱合誘導体および硫酸化誘導体を指し、その中で、１つまたは複数の、グルクロン酸部分または硫酸部分が本発明の化合物に結合している。グルクロン酸部分は化合物のヒドロキシル基（例えば、３−ヒドロキシル、７−ヒドロキシル、１１−ヒドロキシル、および／またはＲ７基のヒドロキシル）とのグリコシド結合によって化合物に結合することができる。化合物の硫酸化誘導体は、ヒドロキシル基（例えば、３−ヒドロキシル、７−ヒドロキシル、１１−ヒドロキシル、および／またはＲ７基のヒドロキシル）の硫酸化によって形成することができる。代謝産物の例として、以下に限定されるものではないが、本明細書に記載の化合物の、３−Ｏ−グルクロニド、７−Ｏ−グルクロニド、１１−Ｏ−グルクロニド、３−Ｏ−７−Ｏ−ジグルクロニド、３−Ｏ−１１−Ｏ−トリグルクロニド、７−Ｏ−１１−Ｏ−トリグルクロニドおよび３−Ｏ−７−Ｏ−１１−Ｏ−トリグルクロニド、ならびに本明細書に記載の化合物の、３−スルファート、７−スルファート、１１−スルファート、３，７−ビスルファート、３，１１−ビスルファート、７，１１−ビスルファートおよび３，７，１１−トリスルファートが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物が、その酸性塩または塩基性塩を形成することによって修飾される、本発明の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例として、以下に限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩、およびカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。薬学的に許容される塩には、親化合物の、例えば、無毒性の無機酸または有機酸から形成される従来の無毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の無毒性塩として、以下に限定されるものではないが、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリイアルサニル酸（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ）、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、二次酢酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸から選択される無機酸および有機酸から誘導されたものが挙げられる。
「薬学的に許容される担体」は、当技術分野において認知されており、例えば、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、添加剤、溶媒またはカプセル化材料を含み、これらは任意の対象組成物を、１つの器官または身体の部分から別の器官または身体の部分へ運搬または輸送することに関与する。各担体は、対象組成物の他の成分と適合性があり、患者に有害でないという意味で「許容される」。一定の実施形態では、薬学的に許容される担体は非発熱性である。薬学的に許容される担体の役目をすることができる材料の一部の例として、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース、（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン、（３）セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、（４）トラガント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）添加剤、例えば、カカオ脂および坐剤用ワックス、（９）油、例えば、ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油、（１０）グリコール類、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール類、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、（１３）カンテン、（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェン不含水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、ならびに（２１）医薬製剤に使用される他の無毒性の適合性物質が挙げられる。
「組成物」または「医薬組成物」とは、本発明の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を含有する製剤である。一実施形態では、医薬組成物は、バルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル剤、ＩＶバッグ、錠剤、エアゾール吸入器の単一ポンプ、またはバイアルを含む種々の形態のいずれかである。組成物の単位用量中の活性成分（例えば、本発明の化合物またはその塩の製剤）の量は有効量であり、関与する特定の処置に従って変化する。当業者は、患者の年齢および病態に依存して、投与量に慣例的な変更を加えることが必要な場合があることがわかるであろう。投与量は投与経路にも依存することになる。経口、経眼、点眼、経肺、経直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内および鼻腔内などを含む種々の経路が企図される。本願の化合物の局所投与または経皮投与用の剤形として、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤および吸入剤が挙げられる。別の実施形態では、活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体と、および必要な任意の防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合される。
「処置すること」という用語は、本明細書で使用する場合、疾患状態または病態の、緩和、減少、縮小、除去、調節または改善、すなわち後退を起こすことを指す。
「予防すること」という用語は、本明細書で使用する場合、特に患者または対象が疾患状態または病態になりやすい、またはそれになるリスクがある場合に、患者または対象に疾患状態または病態が発生するのを完全にまたはほぼ完全に止めることを指す。予防することにはまた、疾患状態または病態の発症を抑制、すなわち阻止すること、および例えば疾患状態または病態が既に存在し得る場合に、疾患状態または病態の緩和または改善、すなわち後退を起こすことも含まれ得る。
「〜のリスクを減少させること」という表現は、本明細書で使用する場合、中枢神経系疾患、炎症性疾患および／または代謝性疾患が患者に発生する見込みまたは可能性を、特に対象にそのような発生が起こりやすい場合に、下げることを指す。
「併用療法」（または「共同療法」）とは、本発明の化合物および少なくとも第２の薬剤（これらの治療剤（すなわち、本発明の化合物および少なくとも第２の薬剤）の共同作用から有益な効果を付与するように意図された特定の処置レジメンの一部として）の投与を指す。併用の有益な効果には、治療剤の併用から生じる薬物動態学的または薬力学的な共同作用が含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの治療剤の併用投与は、一般に、規定時間（通常、選択された併用に依存して、分、時間、日または週）をかけて行われる。「併用療法」は、別個の単剤療法レジメンの一部としての、これらの治療剤のうち２種以上の投与により、偶発的および恣意的に本願の併用になるものを包含するように意図されていてもよいが、一般にはそうではない。「併用療法」は、これらの治療剤の逐次投与、すなわち各治療剤が異なる時間に投与されるもの、およびこれらの治療剤、または治療剤のうち少なくとも２種の、実質的な同時投与を包含するものとする。実質的な同時投与は、例えば、固定比の各治療剤を有する単一カプセルを、または各治療剤の単一カプセルを複数種で、対象に投与することによって行うことができる。各治療剤の逐次投与または実質的な同時投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を通す直接吸収を含むが、これらに限定されない任意の適切な経路によって行うことができる。治療剤は、同じ経路でも異なる経路でも投与することができる。例えば、選択された併用の第１の治療剤は静脈内注射で投与され、併用の他方の治療剤は経口で投与されてもよい。あるいは、例えば、すべての治療剤が経口で投与されてもよく、すべての治療剤が静脈内注射で投与されてもよい。治療剤が投与される順番は厳密に重要なものではない。
「併用療法」はまた、上記の治療剤を、他の生物学的に活性な成分と、および非薬物療法（例えば、手術または機械的処置）とさらに併用して投与することも包含する。併用療法が非薬物処置をさらに含む場合、その非薬物処置は、治療剤と非薬物処置との併用の共同作用からの有益な効果が得られる限り、任意の好適な時間に行うことができる。例えば、適切と思われる場合には、非薬物処置が治療剤の投与から一時的に、おそらくは数日または数週間でさえ除外された場合でもなお有益な効果が得られる。
本発明の化合物または化合物の併用の「有効量」とは、１種または複数種の化合物の量（数量または濃度）のことである。一実施形態では、治療有効量の化合物が処置を必要とする対象に投与されると、即時にまたは化合物が１回以上投与された後に、疾患から生じる症状が改善される。対象に投与されることになる化合物の量は、特定の障害、投与方式、併用投与される化合物がある場合はそれ、ならびに対象の特徴、例えば、総体的な健康状態、他の疾患、年齢、性別、遺伝子型、体重および薬物耐性に依存することになる。当業者は、これらおよび他の因子に依って適切な投与量を決定することができるであろう。
「予防的有効量」という用語は、疾患のリスクを予防するまたは減少させるために投与される本発明の化合物または化合物の併用の量（数量または濃度）、換言すると、防止効果または予防効果をもたらすために必要な量を意味する。対象に投与されることになる本化合物の量は、特定の障害、投与方式、併用投与される化合物がある場合はそれ、ならびに対象の特徴、例えば、総体的な健康状態、他の疾患、年齢、性別、遺伝子型、体重および薬物耐性に依存することになる。当業者は、これらおよび他の因子に依って適切な投与量を決定することができるであろう。
「対象」には、哺乳動物（例えばヒト）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコおよびトリなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタおよびウマなど）、および実験動物（例えば、ラット、マウスおよびモルモットなど）が含まれる。通常、対象はヒトである。
本明細書で使用する場合、ファルネソイドＸ受容体またはＦＸＲは、すべての哺乳動物の形態でのこの受容体を指し、例えば、選択的スプライシングアイソフォームおよび天然のアイソフォームを含む（例えば、Ｈｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ ２９０：３５−４３（２００２）を参照）。代表的なＦＸＲ種には、以下に限定されるものではないが、ラットＦＸＲ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ ０２１７４５）、マウスＦＸＲ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ ００９１０８）およびヒトＦＸＲ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ ００５１２３）が含まれる。
本発明の化合物
一態様において、本開示は、式Ｉ：
Figure 2018530559
［式中：
Ｒ１は、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンまたはオキソであり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３、ＯＰＯ３Ｈ２またはハロゲンであり、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
Ｒ７は、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリルまたは２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルであり、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ８およびＲ９が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｐは、０または１であり、および
Figure 2018530559
は、単結合または二重結合であるが、但し、各
Figure 2018530559
が単結合である場合、ｍ、ｎおよびｐの合計は２であり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々Ｈであり、Ｒ７はＣＯ２Ｈではない］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉａ：
Figure 2018530559
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、式ＩｂもしくはＩｃ：
Figure 2018530559
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ１がＯＨ、アルコキシまたはオキソである、式ＩおよびＩａ〜Ｉｃの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ１がＯＨまたはアルコキシである、式ＩおよびＩａ〜Ｉｃの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ１がハロゲンである、式ＩおよびＩａ〜Ｉｃの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ１がＯＨである、式ＩおよびＩａ〜Ｉｃの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ１がアルコキシである、式ＩおよびＩａ〜Ｉｃの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ３がＨである、式ＩおよびＩａ〜Ｉｃの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ３がＯＨまたはハロゲンである、式ＩおよびＩａ〜Ｉｃの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ３が、任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩおよびＩａ〜Ｉｃの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ６がＯＨまたはＨである、式ＩおよびＩａ〜Ｉｃの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ６が、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３またはＯＰＯ３Ｈ２である、式ＩおよびＩａ〜Ｉｃの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示、式Ｉｄ：
Figure 2018530559
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体。
実施形態のうち１つでは、本開示、化合物は、式Ｉｅ：
Figure 2018530559
のもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体である。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ７が、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯ２ＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨＯＨである、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ７が、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ２ＮＨ２、ＯＰＯ３Ｈ２またはＣＯ２Ｈである、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ７がＯＨである、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ７がＣＯ２Ｈである、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ７がＯＳＯ３Ｈである、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ７がＳＯ３Ｈである、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ７がＯＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２ＮＨ２である、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ７がＯＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３Ｈ２またはＣ（Ｏ）ＮＨＯＨである、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ７が、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリルまたは２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルである、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ７が、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ２ＮＨ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＣＯ２Ｈ、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリルまたは２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルである、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ２がＯＨである、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ２がＨまたはハロゲンである、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ２が、任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ５がＯＨまたはＨである、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ５が、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３またはＯＰＯ３Ｈ２である、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成する、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ４がＨまたはハロゲンである、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ４が、任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ４がＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ４がメチル、エチルまたはプロピルである、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、ｍが０である、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、ｍが１である、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、ｍが２である、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、ｎが１である、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、ｐが０である、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ４がα位にある、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ１がβ位にある、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉの化合物であって、
Figure 2018530559
から選択される化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物の塩を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ７がＯＳＯ３ −である、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ７がＯＳＯ３ −Ｎａ＋である、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉ：
Figure 2018530559
［式中：
Ｒ１はアルコキシまたはオキソであり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３、ＯＰＯ３Ｈ２またはハロゲンであり、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
Ｒ７は、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリルまたは２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルであり、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ８およびＲ９が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｐは、０または１であり、および
Figure 2018530559
は、単結合または二重結合である］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉ：
Figure 2018530559
［式中：
Ｒ１は、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンまたはオキソであり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３、ＯＰＯ３Ｈ２またはハロゲンであり、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
Ｒ７は、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ２ＮＨ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリルまたは２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルであり、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ８およびＲ９が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｐは、０または１であり、および
Figure 2018530559
は、単結合または二重結合である］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉ：
Figure 2018530559
［式中：
Ｒ１は、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンまたはオキソであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
Ｒ３は、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３、ＯＰＯ３Ｈ２またはハロゲンであり、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
Ｒ７は、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリルまたは２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルであり、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ８およびＲ９が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｐは、０または１であり、および
Figure 2018530559
は、単結合または二重結合である］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示、式Ｉ：
Figure 2018530559
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体、式中：
Ｒ１は、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンまたはオキソであり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ５は、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３、ＯＰＯ３Ｈ２またはハロゲンであり、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３、ＯＰＯ３Ｈ２またはハロゲンであり、
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
Ｒ７は、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリルまたは２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルであり、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ８およびＲ９が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｐは、０または１であり、および
Figure 2018530559
は、単結合または二重結合である。
実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉ：
Figure 2018530559
［式中：
Ｒ１は、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンまたはオキソであり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３、ＯＰＯ３Ｈ２またはハロゲンであり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３、ＯＰＯ３Ｈ２またはハロゲンであり、
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
Ｒ７は、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリルまたは２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルであり、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ８およびＲ９が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｐは、０または１であり、および
Figure 2018530559
は、単結合または二重結合である］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、Ｒ７がＯＨである、式Ｉの化合物を提供する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉの化合物であって、
Figure 2018530559
から選択される化合物を提供する。
一実施形態では、化合物は、式ＩＩ：
Figure 2018530559
のもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体である。
別の実施形態では、化合物は、式ＩＩＩ：
Figure 2018530559
のもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体である。
また別の実施形態では、化合物は、式ＩＶ：
Figure 2018530559
のもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体である。
一実施形態では、化合物は、式Ｖ：
Figure 2018530559
のもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体である。
別の実施形態では、化合物は、式ＶＩ：
Figure 2018530559
のもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体である。
別の実施形態では、化合物は、式ＶＩＩ：
Figure 2018530559
のもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体である。
一実施形態では、本開示は、Ｒ１がＯＨである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。別の実施形態では、本開示は、Ｒ１がハロゲンである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩの化合物に関する。別の実施形態では、Ｒ１はフルオロである。別の実施形態では、本開示は、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルコキシである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。一実施形態では、本開示は、Ｒ１がオキソである、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物に関する。
別の実施形態では、本開示は、Ｒ２がＯＨである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。一実施形態では、本開示は、Ｒ２がＨまたはハロゲンである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。別の実施形態では、本開示は、Ｒ２が、任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。
一実施形態では、本開示は、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＯＨである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。
一実施形態では、本開示は、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＨまたはハロゲンである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。
一実施形態では、本開示は、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２が、任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。
一実施形態では、本開示は、Ｒ３がＨである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。一実施形態では、本開示は、Ｒ３がＯＨまたはハロゲンである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。別の実施形態では、本開示は、Ｒ３が、任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。
一実施形態では、本開示は、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＨである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。
一実施形態では、本開示は、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＯＨまたはハロゲンである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。
一実施形態では、本開示は、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３が、任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。
一実施形態では、本開示は、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成する、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。
一実施形態では、本開示は、Ｒ４がＨまたはハロゲンである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。一実施形態では、本開示は、Ｒ４が、任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。一実施形態では、Ｒ４はＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニルである。一実施形態では、Ｒ４はメチル、エチルまたはプロピルである。一実施形態では、Ｒ４はエチルである。
一実施形態では、本開示は、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がメチル、エチルまたはプロピルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。
一実施形態では、本開示は、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が、任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。
一実施形態では、本開示は、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはアルキニルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。
一実施形態では、本開示は、Ｒ５がＯＨまたはＨである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。別の実施形態では、Ｒ５はＯＳＯ３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３またはＯＰＯ３Ｈ２である。別の実施形態では、Ｒ５はハロゲンである。
一実施形態では、本開示は、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ５がＯＨまたはＨである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。
一実施形態では、本開示は、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が、任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５がＯＨまたはＨである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。
一実施形態では、本開示は、Ｒ６がＯＨまたはＨである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。別の実施形態では、本開示は、Ｒ６が、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３またはＯＰＯ３Ｈ２である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。別の実施形態では、Ｒ６はハロゲンである。
一実施形態では、本開示は、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成する、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。
一実施形態では、本開示は、Ｒ７がＯＨである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。一実施形態では、Ｒ７はＣＯ２Ｈである。一実施形態では、本開示は、Ｒ７がＯＳＯ３Ｈである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。別の実施形態では、本開示は、Ｒ７がＳＯ３Ｈである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。別の実施形態では、本開示は、Ｒ７がＯＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２ＮＨ２である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。別の実施形態では、本開示は、Ｒ７がＯＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３Ｈ２またはＣ（Ｏ）ＮＨＯＨである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。
別の実施形態では、本開示は、Ｒ７が、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリルまたは２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。別の実施形態では、本開示は、Ｒ７がテトラゾリルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。別の実施形態では、本開示は、Ｒ７がオキサジアゾリルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。別の実施形態では、本開示は、Ｒ７がチアジアゾリルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。別の実施形態では、本開示は、Ｒ７が５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。一実施形態では、本開示は、Ｒ７がオキサゾリジン−ジオニルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。一実施形態では、本開示は、Ｒ７がチアゾリジン−ジオニルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。一実施形態では、本開示は、Ｒ７が２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。
一実施形態では、本開示は、Ｒ８がＨである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。一実施形態では、Ｒ８は独立にＨまたはＯＨである。一実施形態では、Ｒ８は独立にＨまたはハロゲンである。一実施形態では、Ｒ８は独立にＨまたはアルキルである。一実施形態では、Ｒ８は独立に、Ｈ、または１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルである。
一実施形態では、本開示は、Ｒ９がＨである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。一実施形態では、Ｒ９はＨまたはＯＨである。一実施形態では、Ｒ９はＨまたはハロゲンである。一実施形態では、Ｒ９はＨまたはアルキルである。一実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、または１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルである。
一実施形態では、本開示は、Ｒ８およびＲ９がアルキルであり、それらが結合している炭素と一緒になって３、４、５または６個の原子のサイズの環を形成する、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。
一実施形態では、本開示は、Ｒ１０がＨである、式Ｉ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。一実施形態では、Ｒ１０はＨまたはＯＨである。一実施形態では、Ｒ１０はＨまたはハロゲンである。一実施形態では、Ｒ１０はＨまたはアルキルである。一実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、または１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルである。
一実施形態では、本開示は、Ｒ９およびＲ１０がアルキルであり、それらが結合している炭素と一緒になって３、４、５または６個の原子のサイズの環を形成する、式Ｉ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。
一実施形態では、本開示は、ｍが０である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。一実施形態では、本開示は、ｍが１である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。一実施形態では、本開示は、ｍが２である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。
一実施形態では、本開示は、ｎが０である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。一実施形態では、ｎは１である。
一実施形態では、本開示は、ｐが０である、式Ｉ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。一実施形態では、ｐは１である。
一実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物であって、
Figure 2018530559
から選択される化合物に関する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、式Ｉの化合物であって、
Figure 2018530559
から選択される化合物に関する。
本発明の化合物は不斉中心を有し、光学活性体またはラセミ体で単離することができる。ラセミ体の分割による、または光学活性な出発材料からの合成によるなどの、光学活性体の調製の仕方は当技術分野において周知である。オレフィンなどの多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物中に存在することができ、このようなすべての安定な異性体が本発明において企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、異性体の混合物として、または別々の異性体型として単離することができる。特定の立体化学または異性体型が特に示されていない限り、構造のすべてのキラル型、ジアステレオマー型、ラセミ型および幾何異性体型を対象とする。本発明の化合物を調製するために使用されるすべてのプロセス、およびその中で作製される中間体は、本発明の一部であると考えられる。示されるまたは記載される化合物のすべての互変異性体もまた、本発明の一部であると考えられる。さらに、本発明はまた、本明細書に記載の化合物の代謝産物も含む。
本発明はまた、同位体標識した本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体も包含し、これらは、自然界で最もよく見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって１つまたは複数の原子が置換されているという事実以外は、本願の式および下記に記載のものと同一である。本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体に組み入れることができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体、例えば３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃおよび１８Ｆなどが挙げられる。
トリチウム化、すなわち３Ｈ同位体、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製および検出が容易であるため、使用することができる。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性が高まることから生じる一定の治療上の利点（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または必要投与量の減少）をもたらすことができ、このため、状況によってはこの置換を使用してもよい。本発明の同位体標識化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体は、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いて、本発明のスキームおよび／または実施例に開示されている手順を実行することによって調製することができる。しかしながら、当業者は、すべての同位体が非同位体標識試薬の代替に含まれ得るわけではないことを認識するであろう。一実施形態では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体は同位体標識されていない。一実施形態では、本発明の重水素化した化合物は生物学的分析アッセイに有用である。別の実施形態では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体は放射標識されている。
医薬組成物
「医薬組成物」とは、対象への投与に好適な形態の１種または複数種の本発明の化合物を含有する製剤である。一実施形態では、医薬組成物は、バルクまたは単位剤形である。投与を容易にし、投与量を均一にするために、組成物を単位剤形に製剤化することが有利であり得る。本明細書で使用される単位剤形とは、処置されることになる対象への単位投与量として適した、物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性な試薬を含有する。単位剤形の仕様は、活性な試薬に独自の特徴、達成されるべき特定の治療効果、および各個体を処置するための活性剤などの調合に関する当技術分野に固有の制限によって決定され、これらに直接的に依存する。
候補の製剤として、経口、舌下、バッカル、非経口（例えば、皮下、筋肉内または静脈内）、経直腸、局所（経皮を含む）、鼻腔内および吸入の各投与に好適なものが挙げられる。特定の患者に対する最適な投与手段は、処置される疾患の性質および重症度、または使用される療法の性質、および活性化合物の性質に依存することになるが、可能な場合には、経口投与をＦＸＲ介在性の疾患および病態の予防および処置に使用してもよい。経口投与に好適な製剤は、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤などの、各々が所定量の活性化合物を含有する別個の単位として、散剤もしくは顆粒剤として、水性もしくは非水性液中の溶液剤もしくは懸濁剤として、または水中油もしくは油中水の乳剤として、提供され得る。舌下またはバッカル投与に好適な製剤として、活性化合物と、通常は糖およびアラビアゴムまたはトラガントなどの香味基剤とを含むトローチ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロース、アラビアゴムなどの不活性基剤中に活性化合物を含むパステル剤が挙げられる。
非経口投与に好適な製剤は、通常、所定濃度の活性化合物を含有する滅菌水溶液を含み、この溶液は、対象とするレシピエントの血液と等張とすることができる。非経口投与に好適な別の製剤には、生理学的に好適な共溶媒ならびに／または界面活性剤およびシクロデキストリンなどの錯化剤を含有する製剤が含まれる。水中油乳剤もまた、非経口製剤に好適な製剤である。このような溶液は静脈内に投与することができるが、皮下注射または筋肉内注射によって投与することもできる。
経直腸投与に好適な製剤は、坐剤基剤を形成する１種または複数種の固体担体、例えばカカオ脂などの中に活性成分を含む単位用量の坐剤として提供することができる。
局所適用または鼻腔内適用に好適な製剤として、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤および油剤が挙げられる。このような製剤に好適な担体として、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの組合せが挙げられる。
本発明の製剤は、任意の好適な方法によって（通常は、活性化合物を、液体もしくは微粉化固体担体またはその両方と、必要な割合で均一および均質に混合し、次いで必要に応じて、得られた混合物を所望の形状に成形することによって）調製することができる。
例えば、錠剤は、粉末または顆粒の活性成分と、１種または複数種の任意選択の成分、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または界面活性分散剤などとを含む均質混合物を圧縮することによって、または粉末化活性成分と不活性液体希釈剤との均質混合物を鋳型成形することによって、調製することができる。吸入による投与に好適な製剤には、様々な種類の定量加圧エアゾール、噴霧器または吸入器を用いて生成することができる微粒子粉剤またはミスト剤が含まれる。
経口による肺内投与では、粉末または液滴の粒径は、気管支樹内への送達を確実にするために、通常、０．５〜１０μｍの範囲であり、または約１〜５μｍとすることができる。鼻腔投与では、鼻腔内での滞留を確実にするために、１０〜５００μｍの範囲の粒径を使用することができる。
定量吸入器は、通常、活性成分を液化噴射剤に入れた懸濁製剤または溶液製剤を含有する加圧エアゾールディスペンサーである。使用の際に、これらのデバイスは、計量された体積、通常は１０〜１５０μｍを送達するようになされたバルブを通して製剤を吐出し、活性成分を含有する微粒子スプレーを生成する。好適な噴射剤として、一定のクロロフルオロカーボン化合物、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、およびこれらの混合物が挙げられる。製剤は、１種または複数種の共溶媒、例えば、オレイン酸またはトリオレイン酸ソルビタンなどのエタノール界面活性剤、抗酸化剤および好適な香味剤をさらに含有してもよい。
噴霧器は、圧縮ガス（通常、空気または酸素）を狭いベンチュリ・オリフィスに通して加速することによって、または超音波撹拌によって、活性成分の溶液または懸濁液を治療用エアゾールミストに変換する市販のデバイスである。噴霧器中での使用に好適な製剤は、液体担体に入れた活性成分からなり、４０％ｗ／ｗまでの、好ましくは２０％ｗ／ｗ未満の製剤を含む。担体は、通常、好ましくは、例えば塩化ナトリウムを添加して体液と等張にした、水または希釈水性アルコール溶液である。任意選択の添加物として、製剤が滅菌に調製されていない場合には防腐剤（例えばヒドロキシ−安息香酸メチル）、抗酸化剤、香味剤、揮発性油、緩衝剤および界面活性剤が挙げられる。
通気法による投与に好適な製剤として、吸入器を用いて、または鼻から吸い込む方法で鼻腔内に取り込まれて送達され得る微粉砕粉末が挙げられる。吸入器中で、粉末は通常、ゼラチンまたはプラスチックで作製されたカプセルまたはカートリッジの中に含有されており、カプセルまたはカートリッジはその場で孔を開けられるかまたは開封され、吸入すると、または手動操作のポンプを用いると、引き込まれてデバイスを通過する空気によって粉末が送達される。吸入器中に使用される粉末は、専ら活性成分のみか、または活性成分と、ラクトースなどの好適な粉末希釈剤と、任意選択の界面活性剤とを含む粉末ブレンドのいずれかからなる。活性成分は、通常０．１〜１００％ｗ／ｗの製剤を含む。
さらなる実施形態では、本発明は、活性成分として本発明の化合物を、少なくとも１種の医薬担体または希釈剤と一緒に、および／またはそれらと混合して含む医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は上記の疾患または病態の予防または処置に使用することができる。
担体は、薬学的に許容され、組成物中の他の成分と適合性がなければならない、すなわち組成物中の他の成分に悪影響を及ぼしてはならない。担体は固体でも液体でもよく、好ましくは単位用量製剤、例えば０．０５〜９５重量％の活性成分を含有することができる錠剤として製剤化される。所望の場合、他の生理学的に活性な成分もまた本発明の医薬組成物中に組み入れてもよい。
上記で具体的に述べた成分に加えて、本発明の製剤は、問題にしている製剤のタイプに配慮した上で、薬学分野の当業者に公知の他の薬剤を含んでもよい。例えば、経口投与に好適な製剤は香味剤を含んでもよく、鼻腔内投与に好適な製剤は香料を含んでもよい。
実施形態のうち１つでは、本開示は、式ＩおよびＩａ〜Ｉｄの化合物と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
処置方法
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物などの対象の療法に有用である。特に、本発明の化合物は、対象の疾患または病態を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の有効量を投与するステップを含む方法において有用である。一実施形態では、疾患または病態はＦＸＲ介在性である（例えば、ＦＸＲが、疾患または病態の開始または進行において役割を担う）。一実施形態では、疾患または病態はＦＸＲ活性の低下に介在される。一実施形態では、疾患または病態は、心血管疾患、慢性肝疾患、脂質障害、胃腸疾患、腎疾患、代謝性疾患、がんおよび神経系疾患から選択される。
一実施形態では、本発明は、対象の心血管疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の有効量を投与するステップを含む方法に関する。
一実施形態では、本発明は、心血管疾患の処置方法に関する。一実施形態では、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク血症および高トリグリセリド血症から選択される心血管疾患。
「高脂血症」という用語は、血中脂質値の異常な上昇の存在を指す。高脂血症は、少なくとも３つの形態：（１）高コレステロール血症、すなわちコレステロール値の上昇、（２）高トリグリセリド血症、すなわち、トリグリセリド値の上昇、および（３）複合型高脂血症、すなわち、高コレステロール血症と高トリグリセリド血症との複合で現れ得る。
「脂質異常症」という用語は、リポタンパク質値の低下および／または上昇の両方（例えば、ＬＤＬ値、ＶＬＤＬ値の上昇およびＨＤＬ値の低下）を含む、血漿中リポタンパク質値の異常を指す。
一実施形態では、本発明は、対象におけるコレステロール値の低減、または食事性コレステロールのコレステロール代謝、異化、吸収、およびコレステロール逆輸送の調節から選択される方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の有効量を投与するステップを含む方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、対象のコレステロール、トリグリセリドまたは胆汁酸の各値に悪影響を及ぼす疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の有効量を投与するステップを含む方法に関する。
一実施形態では、本発明は、対象のトリグリセリドを低下させる方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の有効量を投与するステップを含む方法に関する。
一実施形態では、本発明は、対象のコレステロール値の上昇に関連する疾患状態を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の有効量を投与するステップを含む方法に関する。一実施形態では、本発明は、対象のコレステロール値の上昇に関連する疾患状態の処置方法に関する。一実施形態では、本発明は、対象のコレステロール値の上昇に関連する疾患状態の予防方法に関する。一実施形態では、疾患状態は、冠状動脈疾患、狭心症、頚動脈疾患、卒中、脳動脈硬化性および黄色腫から選択される。
一実施形態では、本発明は、対象の脂質障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の有効量を投与するステップを含む方法に関する。一実施形態では、本発明は、脂質障害の処置方法に関する。一実施形態では、本発明は、脂質障害の予防方法に関する。
脂質障害とは、コレステロールおよびトリグリセリドの異常を指す用語である。脂質異常は、脈管疾患ならびに特に心臓発作および卒中の、リスクの上昇に関連している。脂質障害における異常は、遺伝的素因に食事摂取の性質が組み合わさったものである。多くの脂質障害が、過体重であることに関連している。脂質障害はまた、糖尿病、メタボリックシンドローム（インスリン抵抗性症候群と呼ばれることもある）、甲状腺の機能低下または一定の薬物療法（移植を受けた人々の拒絶反応抑制レジメンに使用されるものなど）から生じるものを含む他の疾患にも関連している場合がある。
一実施形態では、本発明は、対象の脂質代謝に悪影響を及ぼす疾患（すなわちリポジストロフィー）の１つまたは複数の症状を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の有効量を投与するステップを含む方法に関する。一実施形態では、本発明は、脂質代謝に悪影響を及ぼす疾患の１つまたは複数の症状の処置方法に関する。一実施形態では、本発明は、脂質代謝に悪影響を及ぼす疾患の１つまたは複数の症状の予防方法に関する。
一実施形態では、本発明は、対象の脂質蓄積を低減する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の有効量を投与するステップを含む方法に関する。
一実施形態では、本発明は、対象の慢性肝疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の有効量を投与するステップを含む方法に関する。一実施形態では、本発明は、慢性肝疾患の処置方法に関する。一実施形態では、本発明は、慢性肝疾患の予防方法に関する。一実施形態では、慢性肝疾患は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ：ＰＮＡＣ）、細菌過剰増殖または敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝臓移植関連移植片対宿主病、生体ドナー移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内または肝外悪性病変、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシスおよびα１−アンチトリプシン欠損症から選択される。
一実施形態では、本発明は、対象の胆汁うっ滞の合併症を含む、胆汁うっ滞の１つまたは複数の症状を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の有効量を投与するステップを含む方法に関する。一実施形態では、本発明は、胆汁うっ滞の１つまたは複数の症状の処置方法に関する。一実施形態では、本発明は、胆汁うっ滞の１つまたは複数の症状の予防方法に関する。
胆汁うっ滞は、通常、肝臓内（肝内）または肝臓外（肝外）の因子によって引き起こされ、血流中の胆汁酸塩、胆汁色素ビリルビンおよび脂質が正常に排出されずに蓄積される。肝内胆汁うっ滞は、身体が胆汁を排出する能力が損なわれる、小管の広範な閉塞または肝炎などの障害を特徴とする。肝内胆汁うっ滞はまた、アルコール性肝疾患、原発性胆汁性肝硬変、身体の別の部分から広がった（転移した）がん、原発性硬化性胆管炎、胆石、胆石仙痛および急性胆嚢炎に起因することもある。肝内胆汁うっ滞はまた、手術、重傷、嚢胞性線維症、感染症または静脈内栄養補給の合併症として起こることもあり、薬物誘発性のこともある。胆汁うっ滞はまた、妊娠の合併症として起こることもあり、多くの場合、第二期および第三期に発症する。
肝外胆汁うっ滞は、総胆管結石症（胆管結石）、良性胆道狭窄（総胆管の非がん性狭窄）、胆管癌（腺管癌）および膵臓癌に起因することが最も多い。肝外胆汁うっ滞は、多くの薬物療法の副作用として起こることもある。
本発明の化合物は、胆道閉鎖症、産科胆汁うっ滞、新生児胆汁うっ滞、薬物性胆汁うっ滞、Ｃ型肝炎感染症から生じる胆汁うっ滞、慢性胆汁うっ滞性肝疾患、例えば原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、および原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を含むが、これらに限定されない肝内または肝外の胆汁うっ滞の、１つまたは複数の症状を処置または予防するために使用することができる。
一実施形態では、本発明は、対象の肝再生を増強する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の有効量を投与するステップを含む方法に関する。一実施形態では、この方法は、肝臓移植の際に肝再生を増強する。
一実施形態では、本発明は、対象の線維症を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の有効量を投与するステップを含む方法に関する。一実施形態では、本発明は、線維症の処置方法に関する。一実施形態では、本発明は、線維症の予防方法に関する。
したがって、本明細書で使用する場合、線維症という用語は、病的状態または疾患による線維症、身体外傷による線維症（「外傷性線維症」）、放射線損傷による線維症、および化学療法剤への曝露による線維症を含む、広く認知されている線維性障害を指す。本明細書で使用する場合、「臓器線維症」という用語には、以下に限定されるものではないが、肝線維症、腎臓の線維症、肺の線維症および腸の線維症が含まれる。「外傷性線維症」には、以下に限定されるものではないが、手術（手術瘢痕）、偶発性身体外傷、熱傷、および肥厚性瘢痕化に続発する線維症が含まれる。
本明細書で使用する場合、「肝線維症」には、以下に限定されるものではないが、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスによるものなどのウイルス誘発性肝線維症；アルコール（アルコール性肝疾患）、メトトレキサートを含むがこれに限定されない一定の医薬化合物、一部の化学療法剤、およびヒ素剤または高用量のビタミンＡの慢性摂取、酸化ストレス、がん放射線療法、または四塩化炭素およびジメチルニトロソアミンを含むがこれらに限定されない一定の工業化学薬品への曝露；ならびに原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、脂肪肝、肥満症、非アルコール性脂肪性肝炎、嚢胞性線維症、ヘモクロマトーシス、自己免疫肝炎および脂肪性肝炎などの疾患を含むいずれかの原因による肝線維症が含まれる。
肝線維症の現行療法は主として、病因の除去、例えば過剰な鉄の除去（例えばヘモクロマトーシスの場合）、ウイルス量の低減（例えば慢性ウイルス性肝炎の場合）、または毒素への曝露の排除または低減（例えば、アルコール性肝疾患の場合）に向けられている。コルチコステロイドおよびコルヒチンなどの抗炎症薬も、肝線維症に至ることがある炎症の処置に使用されることが知られている。当技術分野において公知のとおり、肝線維症は、通常、生検材料の組織学的検査に基づいて、臨床的に５段階の重症度（Ｓ０、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３およびＳ４）に分類することができる。Ｓ０は線維症を示さず、Ｓ４は肝硬変を示す。肝線維症の重症度を病期分類するための様々な基準が存在するが、一般に、初期段階の線維症は、肝臓の一門脈（帯域）における、不連続な限局領域の瘢痕化によって特定され、後期段階の線維症は、架橋線維症（肝臓の各帯域にわたる瘢痕化）によって特定される。
一実施形態では、本発明は、対象の臓器線維症を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の有効量を投与するステップを含む方法に関する。一実施形態では、線維症は肝線維症である。
一実施形態では、本発明は、対象の胃腸疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の有効量を投与するステップを含む方法に関する。
一実施形態では、本発明は、胃腸疾患の処置方法に関する。一実施形態では、本発明は、胃腸疾患の予防方法に関する。一実施形態では、胃腸疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、細菌過剰増殖、吸収不良、放射線照射後大腸炎および顕微鏡的大腸炎から選択される。一実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病および潰瘍性大腸炎から選択される。
一実施形態では、本発明は、対象の腎疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の有効量を投与するステップを含む方法に関する。一実施形態では、本発明は、腎疾患の処置方法に関する。一実施形態では、本発明は、腎疾患の予防方法に関する。一実施形態では、腎疾患は、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎および多発性嚢胞腎疾患から選択される。
一実施形態では、本発明は、対象の代謝性疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の有効量を投与するステップを含む方法に関する。一実施形態では、本発明は、腎疾患の処置方法に関する。一実施形態では、本発明は、腎疾患の予防方法に関する。一実施形態では、代謝性疾患は、インスリン抵抗性、高血糖症、真性糖尿病、肥満糖尿病傾向および肥満症から選択される。一実施形態では、真性糖尿病はＩ型糖尿病である。一実施形態では、真性糖尿病はＩＩ型糖尿病である。
真性糖尿病は、広く糖尿病と呼ばれ、一般に、グルコースの産生および利用における代謝障害により、体内の適切な血糖値を維持できなくなることを特徴とする疾患または病態を指す。
ＩＩ型糖尿病の場合、疾患はインスリン抵抗性を特徴とし、インスリンが広範囲の濃度にわたってその生物学的作用を働かせる能力を失う。インスリン応答性に対するこの抵抗性により、筋肉におけるグルコース取り込み、酸化および貯蔵のインスリンによる活性化が不足し、脂肪組織における脂肪分解と肝臓におけるグルコース産生および分泌のインスリンによる抑制が不十分になる。その結果生じる状態は血糖の上昇であり、「高血糖症」と呼ばれる。高血糖症が制御されなければ、網膜症（眼の血管損傷による視力の低下または喪失）；ニューロパチー（神経系に対する血管損傷による神経損傷および足の障害）；ならびに腎症（腎臓の血管損傷による腎疾患）、高血圧症、脳血管疾患および冠状動脈性心疾患を含む、微小血管疾患および大血管疾患のリスクの増加による若年死亡率の増加につながる。したがって、グルコースホメオスタシスの制御は、糖尿病の処置にきわめて重要な手法である。
インスリン抵抗性は、高血圧症、耐糖能異常、高インスリン血症、トリグリセリド値の上昇およびＨＤＬコレステロールの低下、ならびに中心性肥満および全体的肥満の群を束ねるものと仮定されている。インスリン抵抗性と、耐糖能異常、血漿トリグリセリドの増加および高密度リポタンパク質コレステロール濃度の低下、高血圧症、高尿酸値症、低密度リポタンパク質粒子の微小化、高濃度化、ならびにプラスミノーゲン活性化因子インヒビター１の循環値の上昇とが結びつくと、「症候群Ｘ」と呼ばれている。したがって、「症候群Ｘ」を構成する一群の疾患状態、病態または障害を含む、インスリン抵抗性に関連する任意の障害を処置または予防する方法が提供される。一実施形態では、本発明は、対象のメタボリックシンドロームを処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の有効量を投与するステップを含む方法に関する。一実施形態では、本発明は、メタボリックシンドロームの処置方法に関する。別の実施形態では、本発明は、メタボリックシンドロームの予防方法に関する。
一実施形態では、本発明は、対象のがんを処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の有効量を投与するステップを含む方法に関する。一実施形態では、本発明は、がんの処置方法に関する。一実施形態では、本発明は、がんの予防方法に関する。一実施形態では、がんは、肝細胞癌、結腸直腸がん、胃がん、腎がん、前立腺がん、副腎がん、膵がん、乳がん、膀胱がん、唾液腺がん、卵巣がん、子宮体がんおよび肺がんから選択される。一実施形態では、がんは肝細胞癌である。一実施形態では、がんは結腸直腸がんである。一実施形態では、がんは胃がんである。一実施形態では、がんは腎がんである。一実施形態では、がんは前立腺がんである。一実施形態では、がんは副腎がんである。一実施形態では、がんは膵がんである。一実施形態では、がんは乳がんである。一実施形態では、がんは膀胱がんである。一実施形態では、がんは唾液腺がんである。一実施形態では、がんは卵巣がんである。一実施形態では、がんは子宮体がんである。一実施形態では、がんは肺がんである。
別の実施形態では、ソラフェニブ、スニチニブ、エルロチニブまたはイマチニブから選択される薬剤のうち少なくとも１つが、がんを処置するために、本発明の化合物と併用投与される。一実施形態では、アバレリックス、アルデロイキン（ａｌｄｅｌｅｕｋｉｎ）、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストゾール（ａｎａｓｔｏｚｏｌｅ）、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エルロチニブ、エキセメスタン、５−フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、ゴセレリン酢酸塩、イリノテカン、ラパチニブジトシル酸塩、レトゾール（ｌｅｔｏｚｏｌｅ）、ロイコボリン、レバミゾール、オキサリプラチン、パクリタキセル、パニツムマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、プロフィマー（ｐｒｏｆｉｍｅｒ）ナトリウム、タモキシフェン、トポテカンおよびトラスツズマブから選択される薬剤のうち少なくとも１つが、がんを処置するために、本発明の化合物と併用投与される。
がんの適切な処置は、腫瘍が由来する細胞のタイプ、悪性腫瘍のステージおよび重症度、ならびに腫瘍の一因となっている遺伝的異常に依存する。
がん病期分類システムは、がんの進行程度を示す。一般に、病期分類システムは、腫瘍の広がり具合を表し、予後および処置が類似している患者を同一病期分類群に入れる。一般に、浸潤性になった、または転移した腫瘍では予後が思わしくない。
病期分類システムの一種において、症例はローマ数字のＩ〜ＩＶで表される４つのステージに分類される。ステージＩでは、がんは限局的であることが多く、通常治癒可能である。ステージＩＩおよびＩＩＩＡのがんは通常、より進行しており、周辺組織に浸潤し、リンパ節に広がっている場合がある。ステージＩＶのがんは、リンパ節の外の部位に広がった転移性がんを含む。
別の病期分類システムは、カテゴリー、すなわち腫瘍（Ｔｕｍｏｒ）、リンパ節（Ｎｏｄｅ）および転移（Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）の略語であるＴＮＭ病期分類である。このシステムでは、悪性腫瘍は各カテゴリーの重症度に従って表される。例えば、Ｔは原発腫瘍の程度を０から４に分類し、０は浸潤性活性のない悪性腫瘍を表し、４は原発部位からの広がりによって他の器官に浸潤した悪性腫瘍を表す。Ｎはリンパ節転移の程度を分類し、０はリンパ節転移のない悪性腫瘍を表し、４は広範囲のリンパ節転移のある悪性腫瘍を表す。Ｍは転移の程度を０から１に分類し、０は転移のない悪性腫瘍を表し、１は転移した悪性腫瘍を表す。
これらの病期分類システムもしくはこれらの病期分類システムの変形または他の好適な病期分類システムを、肝細胞癌などの腫瘍を表すために使用することができる。がんのステージおよび特徴に依存する肝細胞がんの処置に、利用可能な選択肢はわずかしかない。処置には、手術、ソラフェニブでの処置、および標的療法が含まれる。一般に、手術は、初期ステージの限局的な肝細胞がんの処置の第一選択である。さらなる全身的処置は、浸潤性および転移性の腫瘍を処置するために使用することができる。
一実施形態では、本発明は、対象の胆石を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の有効量を投与するステップを含む方法に関する。一実施形態では、本発明は、胆石の処置方法に関する。一実施形態では、本発明は、胆石の予防方法に関する。
胆石は、胆汁成分が付加成長して胆嚢内で形成される結晶性の結石である。これらの結石は胆嚢内で形成されるが、遠位に移動して、胆嚢管、総胆管、膵管またはファーター膨大部などの胆道系の他の部分に入ることがある。まれに、重度の炎症の場合、胆石は胆嚢を侵食して、癒着した腸に入ることがあり、ともすれば、胆石性イレウスと呼ばれる閉塞を引き起こすことがある。胆嚢内に胆石が存在すると、急性胆嚢炎、胆嚢内の胆汁うっ滞を特徴とする炎症状態、ならびに多くの場合、腸内微生物、主として大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）およびバクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）種による二次感染に至ることがある。
胆道系の他の部分に胆石が存在すると、胆管の閉塞を引き起こし、上行性胆管炎または膵炎などの重篤な病態に至る可能性がある。
一実施形態では、本発明は、対象のコレステロール胆石疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の有効量を投与するステップを含む方法に関する。一実施形態では、本発明は、コレステロール胆石疾患の処置方法に関する。一実施形態では、本発明は、コレステロール胆石疾患の予防方法に関する。
一実施形態では、本発明は、対象の神経系疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の有効量を投与するステップを含む方法に関する。一実施形態では、本発明は、神経系疾患の処置方法に関する。一実施形態では、本発明は、神経系疾患の予防方法に関する。一実施形態では、神経系疾患は卒中である。
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の方法であって、さらに、化合物が、経口、非経口、筋肉内、鼻腔内、舌下、気管内、吸入、経眼、経腟、経直腸および脳室内から選択される経路で投与される方法に関する。一実施形態では、経路は経口である。
一実施形態では、本明細書に記載の方法のうち１つまたは複数において利用される化合物はＦＸＲアゴニストである。一実施形態では、化合物は選択的ＦＸＲアゴニストである。別の実施形態では、化合物はＴＧＲ５を活性化しない。一実施形態では、化合物は、代謝経路に関与する他の核内受容体を活性化しない（例えば、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイによって測定されるとおり）。一実施形態では、このような代謝経路に関与する他の核内受容体は、ＬＸＲβ、ＰＸＲ、ＣＡＲ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲγ，ＲＡＲ、ＲＡＲα、ＶＤＲ、ＴＲ、ＰＲ、ＲＸＲ、ＧＲおよびＥＲから選択される。一実施形態では、化合物はアポトーシスを誘導する。
一実施形態では、本発明は、胆汁酸ホメオスタシスに関与する１種または複数種の遺伝子の発現レベルを調整する方法に関する。
一実施形態では、本発明は、細胞に本発明の化合物を投与することによって、細胞内のＣＹＰ７αｌおよびＳＲＥＢＰ−ＩＣから選択される１種または複数種の遺伝子の発現レベルを減少させる方法に関する。一実施形態では、本発明は、細胞に本発明の化合物を投与することによって、細胞内のＯＳＴα、ＯＳＴβ、ＢＳＥＰ、ＳＨＰ、ＵＧＴ２Ｂ４、ＭＲＰ２、ＦＧＦ−１９、ＰＰＡＲγ、ＰＬＴＰ、ＡＰＯＣＩＩおよびＰＥＰＣＫから選択される１種または複数種の遺伝子の発現レベルを増加させる方法に関する。
本発明はまた、疾患または病態（例えば、ＦＸＲが介在する疾患または病態）を処置または予防するための医薬品の製造であって、当該医薬品が、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を含む、医薬品の製造にも関する。一実施形態では、本発明は、本明細書の上記に記載の疾患または病態のいずれか１つを処置または予防するための医薬品の製造であって、当該医薬品が、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を含む、医薬品の製造に関する。
本発明はまた、疾患または病態（例えば、ＦＸＲが介在する疾患または病態）を処置または予防する方法において使用するための組成物であって、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を含む組成物にも関する。一実施形態では、本発明は、本明細書の上記に記載の疾患または病態のいずれか１つを処置または予防する方法において使用するための組成物であって、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を含む組成物に関する。
本発明の方法は、有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、一定の効果を達成するのに十分な本発明の化合物の量を指す。
したがって、ＦＸＲ介在性の疾患または病態を予防または処置する方法に使用される本発明の化合物の有効量は、ＦＸＲ介在性の疾患または病態を予防または処置するのに十分な量ということになる。
同様に、胆汁うっ滞性肝疾患または胆汁流量の増加を予防または処置する方法に使用される本発明の化合物の有効量は、腸への胆汁流量を増加させるのに十分な量ということになる。
所望の生物学的効果を達成するために必要な本発明の化合物の量は、意図されている用途、投与手段およびレシピエントなどの複数の因子に依存し、最終的には担当の医師または獣医師の判断によることになる。一般に、ＦＸＲ介在性の疾患および病態の処置の典型的な１日用量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲にあると考えられる場合がある。この用量は、単回の単位用量として、または数回に分けられた単位用量として、または持続注入として投与することができる。同様の投与量が、他の疾患、病態の処置、ならびに胆汁うっ滞性肝疾患の予防および処置を含む療法に適用可能であろう。
実施形態のうち１つでは、本開示は、疾患または病態を処置または予防する方法を必要とする対象の、疾患または病態を処置または予防する方法であって、式ＩまたはＩａ〜Ｉｄの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の有効量を投与するステップを含み、当該疾患または病態がＦＸＲに介在されている、方法を証明する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、疾患または病態を処置または予防する方法を必要とする対象の、疾患または病態を処置または予防する方法であって、有効量の式ＩまたはＩａ〜Ｉｄの化合物を投与するステップを含み、当該疾患が、心血管疾患、慢性肝疾患、脂質障害、胃腸疾患、腎疾患、代謝性疾患、がんおよび神経系疾患から選択される、方法を証明する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、疾患または病態を処置または予防する方法を必要とする対象の、疾患または病態を処置または予防する方法であって、有効量の式ＩまたはＩａ〜Ｉｄの化合物を投与するステップを含み、当該疾患が、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク血症および高トリグリセリド血症から選択される心血管疾患である、方法を証明する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、疾患または病態を処置または予防する方法を必要とする対象の、疾患または病態を処置または予防する方法であって、有効量の式ＩまたはＩａ〜Ｉｄの化合物を投与するステップを含み、当該疾患が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌過剰増殖または敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝臓移植関連移植片対宿主病、生体ドナー移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内または肝外悪性病変、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシスおよびα１−アンチトリプシン欠損症から選択される慢性肝疾患である、方法を証明する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、疾患または病態を処置または予防する方法を必要とする対象の、疾患または病態を処置または予防する方法であって、有効量の式Ｉまたは式Ｉａ〜Ｉｄの化合物を投与するステップを含み、当該疾患が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、細菌過剰増殖、吸収不良、放射線照射後大腸炎および顕微鏡的大腸炎から選択される胃腸疾患である、方法を証明する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、疾患または病態を処置または予防する方法を必要とする対象の、疾患または病態を処置または予防する方法であって、有効量の式Ｉまたは式Ｉａ〜Ｉｄの化合物を投与するステップを含み、炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、方法を証明する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、疾患または病態を処置または予防する方法を必要とする対象の、疾患または病態を処置または予防する方法であって、有効量の式Ｉまたは式Ｉａ〜Ｉｄの化合物を投与するステップを含み、当該疾患が、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎および多発性嚢胞腎疾患から選択される腎疾患である、方法を証明する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、疾患または病態を処置または予防する方法を必要とする対象の、疾患または病態を処置または予防する方法であって、有効量の式Ｉまたは式Ｉａ〜Ｉｄの化合物を投与するステップを含み、当該疾患が、インスリン抵抗性、高血糖症、真性糖尿病、肥満糖尿病傾向および肥満症から選択される代謝性疾患である、方法を証明する。
実施形態のうち１つでは、本開示は、疾患または病態を処置または予防する方法を必要とする対象の、疾患または病態を処置または予防する方法であって、有効量の式Ｉまたは式Ｉａ〜Ｉｄの化合物を投与するステップを含み、当該疾患が、肝細胞癌、結腸直腸がん、胃がん、腎がん、前立腺がん、副腎がん、膵がん、乳がん、膀胱がん、唾液腺がん、卵巣がん、子宮体がんおよび肺がんから選択されるがんである、方法を証明する。
本発明の化合物の合成
以下のスキームおよび実施例は実例となるものであり、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されてはならない。
本発明は、式Ｉ
Figure 2018530559
［式中、Ｒ１〜Ｒ１０、ｍ、ｎ、ｐ、および−−−は本明細書に記載のとおりである］の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の合成方法を提供する。
本発明の合成プロセスは多種多様な官能基を許容することができ、それ故、種々の置換出発材料を使用することができる。本プロセスでは、一般に、全体のプロセスの最後または最後に近いところで所望の最終化合物が得られるが、場合によっては、その化合物を、その薬学的に許容される塩、溶媒和物またはアミノ酸抱合体にさらに変換することが望ましい場合がある。
本発明の化合物は、市販の出発材料、文献で知られている化合物を使用して、または当業者に公知の、もしくは本明細書の教示に照らすと当業者には明らかとなる、標準的な合成方法および手順を用いて容易に調製される中間体から、種々の方法で調製することができる。有機分子を調製するための標準的な合成方法および手順、ならびに官能基変換ならびに操作は、該当する科学文献から、または当分野の標準的なテキストから得ることができる。出典はいずれの１つにも複数にも限定されるものではないが、古典的テキスト、例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９（これらは参照により本明細書に援用される）は、当業者が知る、有用で認められた有機合成の参考テキストである。以下の合成方法の記述は、本発明の化合物を調製するための一般手順を例示するものであり、それを限定するものではない。
本出願で使用するすべての略語は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．もしくはＭＥＲＣＫ ＩＮＤＥＸ，ＭＥＲＣＫ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．もしくは他の化学の書籍、またはＡｌｄｒｉｃｈなどの化学物質供給業者による化学物質のカタログに見出されるものであるか、または当技術分野において公知の用法に従っている。
本発明の化合物を生成する合成プロセスは、以下のスキーム１〜６に記載の手順に従って使用することができる。
本発明の化合物の薬理学試験
一般に、本発明の化合物の薬物候補としての可能性は、当技術分野において公知の種々のアッセイを使用して試験することができる。例えば、ＦＸＲのｉｎ−ｖｉｔｒｏ検証では、その活性および選択性はＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（生化学アッセイ）を使用して評価することができ、遺伝子発現はＲＴ−ＰＣＲ（ＦＸＲ標的遺伝子）を使用して評価することができ、細胞毒性（例えばＨｅｐＧ２）は、ＡＴＰ含量、ＬＤＨ放出およびカスパーゼ−３活性化を使用して評価することができる。ＴＧＲ５のｉｎ−ｖｉｔｒｏ検証では、その活性および選択性は、ＨＴＲ−ＦＲＥＴ（細胞ベースアッセイ）を使用して評価することができ、遺伝子発現は、ＲＴ−ＰＣＲ（ＴＧＲ５標的遺伝子（すなわちｃＦＯＳ））を使用して評価することができ、細胞毒性（例えばＨｅｐＧ２）は、ＡＴＰ含量、ＬＤＨ放出およびカスパーゼ−３活性化を使用して評価することができる。以下の化合物を、下記の実施例において対照として使用することができる。
本明細書で使用する場合、化合物Ａは
Figure 2018530559
であり、オベチコール酸、ＩＮＴ−７４７、６−ＥＣＤＣＡ、６−α−エチルケノデオキシコール酸、または６α−エチル−３α，７α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−酸としても知られている。
本明細書で使用する場合、化合物Ｂは
Figure 2018530559
であり、ＩＮＴ−７６７または６α−エチル−３α，７α，２３−トリヒドロキシ−２４−ノル−５β−コラン−２３−硫酸ナトリウム塩としても知られている。
本明細書で使用する場合、化合物Ｃは
Figure 2018530559
であり、ＩＮＴ−７７７または６α−エチル−２３（Ｓ）−メチル−３α，７α，１２αトリヒドロキシ−５β−コラン−２４−酸としても知られている。
本明細書で使用する場合、化合物Ｄは
Figure 2018530559
であり、６α−エチル−２３（Ｒ）−メチルケノデオキシコール酸、およびＳ−ＥＭＣＤＣＡとしても知られている。
本明細書で使用する場合、化合物Ｅは
Figure 2018530559
である。
本明細書で使用する場合、コール酸は
Figure 2018530559
であり、ＣＡとしても知られている。
本明細書で使用する場合、ケノデオキシコール酸は
Figure 2018530559
であり、ＣＤＣＡとしても知られている。
本明細書で使用する場合、ウルソデオキシコール酸は
Figure 2018530559
であり、ＵＤＣＡとしても知られている。
本明細書で使用する場合、タウロケノデオキシコール酸は
Figure 2018530559
であり、ＴＣＤＣＡとしても知られている。
本明細書で使用する場合、タウロウルソデオキシコール酸は
Figure 2018530559
であり、ＴＵＤＣＡとしても知られている。
本明細書で使用する場合、リトコール酸は
Figure 2018530559
であり、ＬＣＡとしても知られている。
実施例１。３α，７α，１１β−トリヒドロキシ−６α−エチル−２４−ノル−５β−コラン−２３−酸（化合物１）の合成
Figure 2018530559
化合物１を、スキーム１に記載の手順に従って、６−エチル−コール酸（６−ＥＣＡ、化合物Ａ１）を出発材料として調製した。化合物Ａ１は、当技術分野において公知の方法で調製した。例えば、化合物Ａ１は、Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，７９５８−７９６１に記載されている手順によって調製することができる。
Figure 2018530559
スキーム１。試薬および条件：ａ）ＭｅＯＨ、ｐ−ＴＳＡ、超音波；ｂ）Ｅｔ２Ｏ中ＰｈＭｇＢｒ、ＴＨＦ、還流；ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、還流、次いで室温；ｃ）ＭｅＯＡｃ、ｐ−ＴＳＡ、還流；ｄ）ＰＣＣ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｅ）Ａｃ２Ｏ、Ｂｉ（ＯＴｆ）３、ＣＨ２Ｃｌ２；ｆ）ＮａＩＯ４、Ｈ２Ｏ、Ｈ２ＳＯ４、ＲｕＣｌ３、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃ；ｇ）ＭｅＯＨ、ｐ−ＴＳＡ、還流；ｈ）Ｂｒ２、ベンゼン、３０℃；ｉ）ＮａＢＨ４、ＮａＯＡｃ、ピリジン、２５℃；ｊ）ＨＩ、ＡｃＯＨ；ｋ）ＣｒＯ３、ＡｃＯＨ；ｌ）亜鉛末、ＮａＯＡｃ、ＡｃＯＨ、還流；ｍ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、還流；およびｎ）ＮａＢＨ４、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ。
３α，７α，１２α−トリヒドロキシ−６α−エチル−５β−ビスノルコラニルジフェニルエチレン（化合物Ｂ１）：
化合物Ａ１（８ｇ、１８．３２ｍｍｏｌ）とパラ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）（３５２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液を３時間超音波処理した。この混合物を真空下で濃縮し、ＣＨＣｌ３で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、６α−エチルコール酸メチル誘導体７．９６ｇを得た。このようにして形成したメチルエステル（１７．６６ｍｍｏｌ）を、新たに蒸留したＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、この混合物を、アルゴン雰囲気下で磁気撹拌しながら５０℃まで加温した。次いで、Ｅｔ２Ｏ（１７６．６ｍｍｏｌ）中ＰｈＭｇＢｒを滴加し、得られた混合物を１４時間還流した。この懸濁液をＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１２０ｍＬ）で抽出した。回収した有機層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた油をＨＣｌ：ＥｔＯＨ（３：１、ｖ／ｖ）１６０ｍＬで処理し、３時間還流し、室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＨを真空下で留去し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物Ｂ１を収率７６％で得た（７．７ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）。
３α，７α−ジアセトキシ−１２−オキソ−６α−エチル−５β−ビスノルコラニルジフェニルエチレン（化合物Ｃ１）：
化合物Ｂ１（７．７ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）とｐ−ＴＳＡ（２６６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＡｃ（７０ｍＬ）溶液を２日間還流した。この混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して、３α−アセトキシ−７α，１２α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−ビスノルコラニルジフェニルエチレン８．１５ｇを得た。粗製物（８．１８ｇ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２７０ｍＬ）に溶解した。クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（２．９５ｇ）を添加し、この混合物を４時間撹拌した。得られた褐色懸濁液を濾過し、ＨＣｌ水溶液で処理し、有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから減圧下で濃縮し、粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の１２−オキソ誘導体５．６ｇ（９．３９ｍｍｏｌ）を得た。次いで、この中間体をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に溶解し、Ａｃ２Ｏ（４．５ｍＬ、４６．９５ｍｍｏｌ）、Ｂｉ（ＯＴｆ）３（３０６ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）で処理し、４０分間撹拌した。このようにして得られた懸濁液を濾過し、ＨＣｌ水溶液で酸性化した。有機相をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。粗製物をシリカゲルパッドで濾過して、５．３ｇ（８．２９ｍｍｏｌ）の化合物Ｃ１を収率６０％で得た。
３α，７α−ジアセトキシ−１２−オキソ−６α−エチル−２４−ノル−５β−コラン−２３−酸メチル（化合物Ｄ１）：
ＮａＩＯ４（１５．９７ｇ、７４．６６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＨ２Ｏおよび２Ｎ Ｈ２ＳＯ４（２．４ｍＬ）中で撹拌した。１時間後、溶液を０℃で冷却し、ＲｕＣｌ３（８５．９ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間磁気撹拌した。ＭｅＣＮ（２３．５ｍＬ）を相間移動剤として添加し、５分後に化合物Ｃ１（５．３ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３２．５ｍＬ）溶液を滴下し、１時間反応させた。この混合物を濾別し、Ｈ２Ｏに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルパッドで濾過して、６α−エチル−２４−ノル−コール酸誘導体５．３３ｇを得、これをＭｅＯＨ（９０ｍＬ）に溶解し、ｐ−ＴＳＡ（１６０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）の存在下で３時間超音波処理し、次いで１時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、ＣＨＣｌ３で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｄ１を収率８６％で得た（３．７３ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）。
１１α−臭素−３α，７α−ジアセトキシ−１２−オキソ−６α−エチル−２４−ノル−５β−コラン−２３−酸メチル（化合物Ｅ１）：
Ｂｒ２の無水ベンゼン（２Ｍ、４．６７ｍＬ）溶液を、化合物Ｄ１（３．７３ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５６ｍＬ）溶液に滴加した。得られた赤色溶液をアルゴン雰囲気下にて３０℃で３日間反応させた。この混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液に注ぎ入れ、この黄色懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。回収した有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｅ１を白黄色固体として得た（２．６５ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）。
３α，７α−ジアセトキシ−１１β，１２β−オキソ−６α−エチル−２４−ノル−５β−コラン−２３−酸メチル（化合物Ｆ１）：
ＮａＯＡｃ（２．６５ｇ、３２．８１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（８０８ｍｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）を、化合物Ｅ１（２．６５ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の新たに蒸留したピリジン（２７．５ｍＬ）溶液に添加し、この懸濁液をＮ２雰囲気下にて２５℃で１４時間反応させた。この混合物をＨＣｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、真空下で乾燥した。粗製油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１．５２ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）の化合物Ｆ１を収率６４％で得た。
１２α−ヨウ素−３α，７α−ジアセトキシ−１１−オキソ−６α−エチル−２４−ノル−５β−コラン−２３−酸メチル（化合物Ｇ１）：
化合物Ｆ１（１．５２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、ＨＩ ５７％（３．６ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で３０分間反応させた。この混合物をＮａＨＳＯ３の水溶液で処理し、氷冷Ｈ２Ｏに注ぎ入れ、濾過し、得られた固体をＡｃＯＨ（３５ｍＬ）に溶解した。ＣｒＯ３（１．４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）とＨ２Ｏ（８ｍＬ）との溶液を滴加し、この混合物を４５分間撹拌した。ＮａＨＳＯ３の水溶液で反応を停止し、氷冷水に注ぎ入れた。この懸濁液を濾過し、固体をＣＨＣｌ３に溶解した。次いでこの溶液をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｇ１を純生成物として得た（１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）。
３α，７α−ジヒドロキシ−１１−オキソ−６α−エチル−２４−ノル−５β−コラン−２３−酸（化合物Ｈ１）：
ＮａＯＡｃ（３．８ｇ、４６．７６ｍｍｏｌ）および亜鉛末（３．８ｇ、５８．４５ｍｍｏｌ）を、化合物Ｇ１（１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）溶液に添加し、得られた懸濁液を２時間還流した。混合物を濾過し、濾液を０℃のＨ２Ｏで沈殿するまで処理した。沈殿物をＣＨＣｌ３に溶解し、水性相をＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）で抽出した。回収した有機層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で処理し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで真空下で濃縮した。粗製物（８８０ｍｇ）をＭｅＯＨおよびＨ２Ｏに溶解し、ＮａＯＨ（２５．４５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３６時間還流した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＨＣｌ水溶液で処理した。これをＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）で抽出し、まとめた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して、化合物Ｈ１を得た。
３α，７α，１１β−トリヒドロキシ−６α−エチル−２４−ノル−５β−コラン−２３−酸（化合物１）：
化合物Ｈ１（６５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３３ｍＬ、４：１ｖ／ｖ）溶液に、ＮａＢＨ４（４０７ｍｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、得られた懸濁液を室温で５時間反応させた。Ｈ２ＯおよびＨＣｌ水溶液で処理してから、粗製反応混合物をＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）で抽出した。回収した有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して、６５０ｍｇの化合物１を得た（１．６９ｍｍｏｌ、定量的収率）（１からの全収率９％）。
化合物１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，ＣＨ３−２５），０．９４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１８），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，ＣＨ３−２１），１．１３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１９），３．３０−３．３５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−３），３．７１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−７），４．１９（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−１１）．１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１２．０，１４．６，１９．９，２３．５，２４．６，２７．７，２９．１，３１．９，３４．７，３５．２，３６．４，３６．９，３８．３（２ｘ），４２．６（２ｘ），４２．８，４９．５，４９．９，５２．２，５７．９，６９．０，７１．４，７３．３，１７７．７．
実施例２。３α，７α，１１β−トリヒドロキシ−６α−エチル−２４−ノル−５β−コラン−２３−オール（化合物２）の合成
Figure 2018530559
化合物２を、スキーム２に記載の手順に従って調製した。化合物２は、化合物１を出発材料として調製した。
実施例３。３α，７α，１１β，２３−テトラヒドロキシ−６α−エチル−２４−ノル−５β−コラン−２３−Ｏ−硫酸ナトリウム塩（化合物３）の合成
Figure 2018530559
化合物３を、スキーム２に記載の手順に従って調製した。化合物３は、化合物１を出発材料として調製した。
Figure 2018530559
スキーム２。試薬および条件：ｏ）Ａｃ２Ｏ、ＴＨＦ、還流；ｐ）ＥｔＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；ＮａＢＨ４、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ；およびｑ）ＰｙｒＳＯ３、ピリジン；ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、還流。
３α−アセトキシ−７α，１１β−ジヒドロキシ−６α−エチル−２４−ノル−５β−コラン−２３−酸（化合物Ｊ１）：
Ａｃ２Ｏ（２．０８ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を、化合物１（４６０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を１８時間還流した。得られた溶液をＨＣｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｊ１を得た（２５５ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）。
３α−アセトキシ−７α，１１β−ジヒドロキシ−６α−エチル−２４−ノル−５β−コラン−２３−オール（化合物Ｋ１）：
化合物Ｊ１（２５０ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）と、ＥｔＣＯＣｌ（０．５１ｍＬ、５．３２６ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（０．８１ｍＬ、５．６４９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（７．５ｍＬ）溶液を室温で１４時間反応させた。次いで反応混合物を濾過し、ＮａＢＨ４（３０６ｍｇ、８．０７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）懸濁液で処理し、２時間撹拌した。この混合物をＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。粗製物をシリカゲルパッドで濾過して、化合物Ｋ１を得た（１５０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）。
３α，７α，１１β−トリヒドロキシ−６α−エチル−２４−ノル−５β−コラン−２３−オール（２）および３α，７α，１１β，２３−テトラヒドロキシ−６α−エチル−２４−ノル−５β−コラン−２３−Ｏ−硫酸ナトリウム塩（化合物３）：
化合物Ｋ１（１５０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）溶液に、ＰｙｒＳＯ３（１３３ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をアルゴン雰囲気下で２４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、減圧で濃縮してピリジンを留去した。残渣をＮａＯＨ（２００ｍｇ、４．９９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液で処理し、終夜還流した。この混合物を真空下で乾燥してＭｅＯＨを留去し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。まとめたエーテル相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、３α，７α，１１β−トリヒドロキシ−６α−エチル−２４−ノル−５β−コラン−２３−オール（２）を純粋白色固体として得た（５５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）。水性アルカリ性相を逆相ＲＰ−１８パッドで濾過して、化合物３を純粋白色固体として得た（６０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）。
化合物２：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８８−０．９２（６Ｈ，ｍ，ＣＨ３−２５，ＣＨ３−１８），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ３−２１），１．１４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１９），３．４０−３．４７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−３），３．６２−３．７２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−２３），３．８０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−７），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７２Ｈｚ，ＣＨ−１１）．１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．６，１４．４，１８．８，２２．２，２３．８，２７．０，２８．０，３１．１，３２．９，３４．１，３５．３，３５．７，３６．４，３７．１，３８．８，４０．６，４１．６，４７．７，４８．８，５０．９，５６．８，６０．７，６８．８，７１．０，７２．３．
化合物３：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ０．９０−０．９４（６Ｈ，ｍ，ＣＨ３−２５，ＣＨ３−１８），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＣＨ３−２１），１．１５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１９），３．３２−３．４０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−３），３．７４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−７），４．０２−４．０８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−２３），４．２１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−１１）．１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１２．０，１４．６，１９．１，２３．５，２４．７，２７．７，２９．１，３１．９，３４．３，３４．８，３６．４，３６．５，３６．９，３８．３（ｘ２），４２．６，４２．８，４９．５，５０．０，５２．２，５８．２，６７．２，６９．０，７１．４，７３．３．
実施例４。３α，７α，１１β−トリヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−オール（化合物４）の合成
Figure 2018530559
４を、スキーム３に記載の手順に従って調製した。４の合成は、化合物Ｌ１を出発材料として調製した。化合物Ｌ１は、当技術分野において公知の方法で調製した。例えば、化合物Ｌ１は、米国特許出願公開第２０１４／０３７１１９０号明細書に記載されている手順によって調製することができる。
Figure 2018530559
スキーム３。試薬および条件：ｒ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、０℃から室温へ。
３α，７α，１１β−トリヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−オール（化合物４）：
化合物Ｌ１（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、０℃で冷却した、ＬｉＡｌＨ４（２１．８ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液に滴加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下にて室温で１２時間反応させた。この懸濁液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、最初にＨ２Ｏで、次にＨＣｌ水溶液で処理し、最後にＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物４を純粋白色固体として得た（２１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率９０％）。
化合物４：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ０．８８−０．９２（６Ｈ，ｍ，ＣＨ３−２６，ＣＨ３−１８），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，ＣＨ３−２１），１．１４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１９），３．３１−３．４０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−３），３．４８−３．５５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−２４），３．７３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−７），４．１９（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−１１）．１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１２．０，１４．６，１９．２，２３．５，２４．７，２７．７，２９．１，３０．３，３１．９，３３．２，３４．８，３６．４，３６．９，３７．２，３８．３（ｘ２），４２．６，４２．７，４９．５，５０．１，５２．２，５８．１，６３．６，６９．１，７１．４，７３．３．
実施例５。３α，７α，１１β−リヒドロキシ（ｒｉｈｙｄｒｏｘｙ）−６α−エチル−５β−コラン−２４−Ｏ−硫酸、ナトリウム塩（化合物５）の合成
Figure 2018530559
化合物５を、スキーム４に記載の手順に従って調製した。化合物５の合成は、化合物Ｍ１を出発材料として調製した。化合物Ｍ１は、当技術分野において公知の方法で調製した。例えば、化合物Ｍ１は、米国特許出願公開第２０１４／０３７１１９０号明細書に記載されている手順によって調製することができる。
Figure 2018530559
スキーム４。試薬および条件：ｓ）Ａｃ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３、ＴＨＦ、還流；ｔ）Ｅｔ３Ｎ、ＣｌＣＯ２Ｅｔ、ＴＨＦ、室温；ＮａＢＨ４、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ；ｕ）ＮａＢＨ４、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ；およびｖ）ＰｙｒＳＯ３、ピリジン；ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ。
３α−アセトキシ−７α−ヒドロキシ−１１−オキソ−６α−エチル−５β−コラン−２４−オール（化合物Ｎ１）：
化合物Ｍ１（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の、新たに蒸留したＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（４１７ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（０．４７ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液をアルゴン雰囲気下で２４時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機相を、ＨＣｌ水溶液、水、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、塩水で順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下で濃縮してから、粗製物を、新たに蒸留したＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．２２ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（０．１４ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴン雰囲気下にて室温で２時間反応させた。この懸濁液を濾過し、濾液をＮａＢＨ４（１２５ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）懸濁液で処理し、３時間撹拌した。この混合物をＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、このようにして化合物Ｎ１を得た（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）。
３α−アセトキシ−７α，１１β−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−オール（化合物Ｐ１）：
化合物Ｎ１（０．１５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦとＨ２Ｏとの二成分混合物溶液に、ＮａＢＨ４（３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。この懸濁液をＨＣｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機相を、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物Ｐ１を定量的収率で得た。
３α，７α，１１β−トリヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−Ｏ−硫酸、ナトリウム塩（化合物５）：
ＰｙｒＳＯ３（４８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、化合物Ｐ１（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のピリジン（２．７ｍＬ）溶液に添加し、アルゴン雰囲気下にて室温で３０時間反応させた。ピリジンを真空下で留去し、残渣をＮａＯＨ（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨとＨ２Ｏとの混合物溶液とともに３日間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを蒸発させ、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。水性アルカリ性相を逆相ＲＰ−１８パッドで濾過して、化合物５を純粋白色固体として得た（４７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率５７％）。
化合物５：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ０．８８−０．９２（６Ｈ，ｍ，ＣＨ３−１８，ＣＨ３−２６），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ３−２１），１．１４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１９），３．３２−３．３５（１Ｈ，ｂｒｍ，ＣＨ−３），３．７２（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ−７），３．９４−３．９７（２Ｈ，ｂｒｍ，ＣＨ２−２４），４．２０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ−１１）．１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１２．１，１４．７，１９．１，２３．６，２４．７，２７．１，２７．７，２９．１，３１．９，３３．１，３４．８，３６．４，３６．９，３７．０，３８．３（ｘ ２），４２．６，４２．７，４９．５，５０．１，５２．２，５８．０，６９．１，６９．７，７１．４，７３．３．
実施例６。３α，７α，１１β−トリヒドロキシ−６α−エチル−２２−（１，２，４−オキサジアゾール−５−オキソ−３−イル）−２３，２４−ビスノル−５β−コラン（化合物６）の合成
Figure 2018530559
スキーム５。試薬および条件：ａ）Ａｃ２Ｏ、Ｂｉ（ＯＴｆ）３、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）ＴＦＡＡ、ＮａＮＯ２、ＴＦＡ；ｃ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ；ｄ）ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、Ｎａ２ＣＯ３・１０Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ；ｅ）ＣｌＣＯ２Ｅｔ、ピリジン、ＴＨＦ；ｆ）ピリジン、トルエン。
３α，７α，１１β−トリアセトキシ−６α−エチル−５β−コラン−２４−酸（化合物Ｑ１）：
化合物Ｌ１（６６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）懸濁液に、Ａｃ２Ｏ（２２．７ｍｍｏｌ）およびＢｉ（ＯＴｆ）３（０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＨＣｌ ３７％で処理した。有機相を、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、Ｑ１（８２０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、収率９６％）を得、これを、さらなる精製をせずに次工程に使用した。
化合物Ｑ１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．７６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１８），０．８７−０．９０（６Ｈ，ｍ，ＣＨ３−２１，ＣＨ３−２６），１．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１９），２．０３−２．０５（６Ｈ，ｍ，ＯＣＯＣＨ３ｘ２），２．０８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＯＣＨ３），４．５２−４．６１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−３），５．２０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−７），５．２５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−１１）．
３α，７α，１１β−トリアセトキシ−６α−エチル−２４−ノル−５β−コラン−２３−ニトリル（化合物Ｒ１）：
０℃の、化合物Ｑ１（８２０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４．６ｍＬ）懸濁液をＴＦＡＡ（１．５５ｍＬ）で処理し、０℃で４５分間撹拌した。ＮａＮＯ２（４．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で４５分間、５０℃でさらに４５分間反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、砕氷に注ぎ入れた。水性相を真空下で濾過し、得られた橙黄色固体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物Ｒ１（７７０ｍｇ）を粗製物として得、これを、さらなる精製をせずに次工程に使用した。
化合物Ｒ１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．７６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１８），０．８４−０．８７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３−２５），１．０２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１９），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＣＨ３−２１），２．０１（６Ｈ，ｂｒｓ，ＯＣＯＣＨ３ｘ２），２．０７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＯＣＨ３），４．５２−４．６１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−３），５．１８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−７），５．２４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−１１）．
３α，７α，１１β−トリヒドロキシ−６α−エチル−２４−ノル−５β−コラン−２３−ニトリル（化合物Ｓ１）：
化合物Ｒ１（７７０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１．２ｇ）とともに３日間還流した。溶媒を留去してから、残渣をＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌで処理した。水性相をＣＨＣｌ３で抽出し、まとめた有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨを溶離溶媒として使用して精製し、化合物Ｓ１を高純度で得た（１８０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）。
化合物Ｓ１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８７−０．９１（６Ｈ，ｍ，ＣＨ３−１８，ＣＨ３−２５），１．１３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１９），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ３−２１），３．４２−３．５０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−３），３．７７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−７），４．２８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−１１）．
３α，７α，１１β−トリヒドロキシ−６α−エチル−２４−ノル−Ｎ−ヒドロキシ−５β−コラン−２３−アミジン（化合物Ｔ１）：
ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（５５７ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３・１０Ｈ２Ｏ（２．３０ｇ）を化合物Ｓ１（１８０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を２日間還流した。この懸濁液を室温まで冷却し、真空下で濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物は所望の中間化合物Ｔ１を含有しており、これを、さらなる精製をせずに次工程に使用した。
化合物Ｔ１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ３−２５），０．９６−０．９８（６Ｈ，ｍ，ＣＨ３−１８，ＣＨ３−２１），１．１４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１９），３．３１−３．４０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−３），３．７２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−７），４．２０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−１１）．
３α，７α，１１β−トリヒドロキシ−６α−エチル−２４−ノル−Ｎ−［（エトキシカルボニル）オキシ］−５β−コラン−２３−アミジン（化合物Ｕ１）：
０℃に冷却した、化合物Ｔ１（１８０ｍｇ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびピリジン（５０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）溶液に、ＣｌＣＯ２Ｅｔ（０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴加し、得られた懸濁液をアルゴン雰囲気下で３０分間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して化合物Ｕ１を得、これを、さらなる精製をせずに次工程に使用した。
化合物Ｕ１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８６−０．９２（６Ｈ，ｍ，ＣＨ３−２５，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，ＣＨ３−２１），１．１１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１８），１．２３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１９），３．３５−３．４４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−３），３．７７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−７），４．１３−４．３９（３Ｈ，ｍ，ＣＨ−１１，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３），４．９０−５．０５（１Ｈ，ｍ，ＮＨ）．
３α，７α，１１β−トリヒドロキシ−６α−エチル−２２−（１，２，４−オキサジアゾール−５−オキソ−３−イル）−２３，２４−ビスノル−５β−コラン（化合物６）：
化合物Ｕ１（２１０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ）およびピリジン（０．６ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で２０時間還流した。室温まで冷却してから、この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、精製して化合物６を得た（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）。
化合物６：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ０．８９−０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ３−２４），０．９６−０．９９（６Ｈ，ｍ，ＣＨ３−１８，ＣＨ３−２１），１．１５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１９），２．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），２．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．３１−３．４０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−３），３．６６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），３．７３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−７），４．２１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−１１）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ １２．０，１４．７，１９．２，２３．５，２４．７，２７．６，２９．１，３１．９，３４．５，３４．７，３６．１，３６．４，３６．９，３８．２（ｘ２），４２．６，４３．０，４９．４，４９．９，５２．２，５８．４，６８．９，７１．３，７３．３，１６９．３，１７３．０．
実施例７。３α，７α，１１β−トリヒドロキシ−６α−エチル−２３−（１，２，４−オキサジアゾール−５−オキソ−３−イル）−２３−ノル−５β−コラン（化合物７）の合成
Figure 2018530559
スキーム６。試薬および条件：ａ）ＭｅＯＨ、ｐ−ＴＳＡ、超音波；ｂ）ＭＯＭＣｌ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ；ｄ）ＣｌＣＯ２ｉＢｕ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＮＨ４ＯＨ ３０％；ｅ）ＣＮＣｌ、ＤＭＦ；ｆ）ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、Ｎａ２ＣＯ３・１０Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ；ｇ）ＣｌＣＯ２Ｅｔ、ピリジン、ＴＨＦ；ｈ）ピリジン、トルエン；ｉ）ＨＣｌ ３Ｎ、アセトン。
６α−エチル−３α，７α，１１β−トリメトキシメチルオキシ−５β−コラン−２４−酸メチル（化合物Ｖ１）：
化合物Ｌ１（７３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）とｐ−ＴＳＡ（０．１７ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、３時間超音波処理した。溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、まとめた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。粗製物（７００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１８．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１６ｍｍｏｌ）およびＭＯＭＣｌ（１５．５ｍｍｏｌ）とともに３日間還流した。この混合物を室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液、Ｈ２Ｏおよび塩水で順次洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、得られた粗製化合物Ｖ１を、さらなる精製をせずに次工程に使用した。
化合物Ｖ１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１８），０．８５−０．８９（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３−２６），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，ＣＨ３−２１），１．１０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１９），３．３４−３．４０（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ−３，ＯＣＨ２ＯＣＨ３ｘ３），３．５３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−７），３．６５（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），３．９３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−１１），４．５５−４．７０（６Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＯＣＨ３ｘ３）．
６α−エチル−３α，７α，１１β−トリメトキシメチルオキシ−５β−コラン−２４−アミド（化合物Ｗ１）：
化合物Ｖ１（９８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で反応させた。溶媒を真空下で留去し、残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ １Ｎで処理した。この懸濁液をＣＨＣｌ３（３×１０ｍＬ）で抽出し、まとめた有機相をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物（８４０ｍｇ）を新たに蒸留したＴＨＦ（１８ｍＬ）に溶解し、０℃で冷却し、Ｅｔ３Ｎ（０．２８８ｍＬ）およびＣｌＣＯ２ｉＢｕ（０．２５０ｍＬ）とともにアルゴン雰囲気下で２０分間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ ３０％（０．２８ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を室温で４０分間反応させた。この混合物をＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機相を、ＨＣｌ １Ｎ、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物Ｗ１（９００ｍｇ）を得、これを、さらなる精製をせずに次工程に使用した。
化合物Ｗ１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．６２−０．８２（９Ｈ，ｍ，ＣＨ３−１８，ＣＨ３−２１，ＣＨ３−２６），０．９９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１９），３．２２−３．３０（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ−３，ＯＣＨ２ＯＣＨ３ｘ３），３．４２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−７），３．８２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−１１），４．４６−４．５７（６Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＯＣＨ３ｘ３），６．０３（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＯＮＨ２），６．２７（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＯＮＨ２）．
６α−エチル−３α，７α，１１β−トリメトキシメチルオキシ−５β−コラン−２４−ニトリル（化合物Ｘ１）：
化合物Ｗ１（８９０ｍｇ）とＣＮＣｌ（５７８ｍｇ）とのＤＭＦ（２２ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下にて室温で１２時間撹拌した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、ＰＥＴ−ＥｔＯＡｃを溶離溶媒系として使用して精製し、化合物Ｘ１を淡黄色油状物として得た（２６０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）。
化合物Ｘ１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８３−０．８８（６Ｈ，ｍ，ＣＨ３−１８，ＣＨ３−２６），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ３−２１），１．０５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１９），３．３３−３．４０（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ−３，ＯＣＨ２ＯＣＨ３ｘ３），３．５２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−７），３．９１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−１１），４．５５−４．６９（６Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＯＣＨ３ｘ３）．
６α−エチル−３α，７α，１１β−トリメトキシメチルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−５β−コラン−２４−アミジン（化合物Ｙ１）：
ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３８６ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３・（１．６ｇ）を、化合物Ｘ１（１７０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）溶液に添加し、出発材料を消費するまで還流した。懸濁液を室温まで冷却し、真空下で濾過した。残留固体をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄し、濾過した有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物は所望の中間化合物Ｙ１を含有しており、これを、さらなる精製をせずに次工程に使用した。
化合物Ｙ１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．７７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１８），０．８１−０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３−２６），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，ＣＨ３−２１），１．０５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１９），３．３０−３．３６（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ−３，ＯＣＨ２ＯＣＨ３ｘ３），３．４８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−７），３．８８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−１１），４．５１−４．６５（６Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＯＣＨ３ｘ３），４．７６（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ，ＮＨ−ＯＨ）．
６α−エチル−３α，７α，１１β−トリメトキシメチルオキシ−Ｎ−［（エトキシカルボニル）オキシ］−５β−コラン−２４−アミジン（化合物Ｚ１）：
０℃で冷却した、化合物Ｙ１（２００ｍｇ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）とピリジン（０．４６ｍｍｏｌ）との溶液に、ＣｌＣＯ２Ｅｔ（０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴加し、得られた懸濁液をアルゴン雰囲気下で３０分間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。回収した有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して化合物Ｚ１を得、これを、さらなる精製をせずに次工程に使用した。
化合物Ｚ１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．７７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１８），０．８１−０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３−２６），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，ＣＨ３−２１），１．０５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１９），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３），３．３０−３．３６（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ−３，ＯＣＨ２ＯＣＨ３ｘ３），３．４８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−７），３．８８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−１１），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３），４．５１−４．６５（６Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＯＣＨ３ｘ３），４．８８（２Ｈ，ｂｒｍ，ＮＨ，ＮＨ−ＯＨ）．
３α，７α，１１β−トリヒドロキシ−６α−エチル−２３−（１，２，４−オキサジアゾール−５−オキソ−３−イル）−２４−ノル−５β−コラン（化合物７）：
前工程で得られた化合物Ｚ１（２００ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下で８時間還流し、室温でさらに１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ １Ｎ、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液および塩水で順次洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をアセトン（１５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ ３Ｎ（１．５ｍＬ）とともに４０℃で６時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏで希釈し、有機層を減圧下で濃縮した。次いで水性相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、まとめた有機層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で処理し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物７を白色固体として得た（２９．６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）。
化合物７：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ０．８９−０．９３（６Ｈ，ｍ，ＣＨ３−１８，ＣＨ３−２５），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ３−２１），１．１５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−１９），２．０７−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−２３），２．５８−２．６８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−２３），３．３２−３．３６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−３），３．７３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−７），４．２０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ−１１）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１２．０，１４．６，１８．７，２３．０，２３．５，２４．７，２７．７，２９．１，３０．８，３１．９，３３．１，３４．７，３６．４，３６．８，３６．９，３８．３（ｘ２），４２．６，４２．８，５０．０，５２．２，５７．６，６９．０，７１．４，７３．３，１６２．２，１６２．８．
実施例６。化合物１〜７のＦＸＲ／ＴＧＲ５活性
核内で、リガンドが結合した核内受容体（ＮＲ）は、基底転写機構と直接相互作用することにより、または活性化補助因子と呼ばれる架橋因子と接触することにより、転写の開始を調節する（Ｏｎａｔｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，２７０，１３５４−１３５７；Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９９８，２７３，３０８４７−３０８５０；およびＺｈｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒ，１９９６，６，１８５−１９５）。ＮＲの、その活性化補助因子とのリガンド依存性の相互作用は、受容体のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に位置する活性化機能２（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ２：ＡＦ−２）と、活性化補助因子に位置する核内受容体ボックス（ＮＲボックス）の間で発生する（Ｎｏｌｔｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９８，３９５，１３７−１４３）。ＮＲボックス中に存在するＬＸＸＬＬペプチド配列は、様々なタンパク質のＡＦ−２領域との相互作用を容易にするシグネチャーモチーフとなることが、複数の証拠によって実証されている（Ｈｅｅｒｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８７，７３３−７３６；およびＴｏｒｃｈｉａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８７，６７７−６８４）。
ＦＸＲと、ステロイド受容体活性化補助因子１（ＳＲＣ−１）のＮＲボックス中に存在するＬＸＸＬＬモチーフとの間で行われる二分子相互作用を利用して、新規な調節剤を同定するためにＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎを使用した。
ヒトＦＸＲ−ＬＢＤ−ＧＳＴを、ビオチン化ＬＸＸＬＬ ＳＲＣ−１ペプチドの存在下で、指定のリガンドの濃度を漸増してインキュベートした。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎシグナルは、受容体−活性化補助因子複合体が形成されると増加する。本発明の化合物は強力なＦＸＲアゴニストである。データを表１および表２に示す。
胆汁酸（ＢＡ）は、いくつかの核内ホルモン受容体を調節するだけではなく、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）ＴＧＲ５のアゴニストでもある（Ｍａｋｉｓｈｉｍａ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，２８４，１３６２−１３６５；Ｐａｒｋｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，２８４，１３６５−１３６８；Ｍａｒｕｙａｍａ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２００２，２９８，７１４−７１９；およびＫａｗａｍａｔａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００３，２７８，９４３５−９４４０）。ＦＸＲおよびＴＧＲ５によるシグナリングは、いくつかの代謝経路を調節し、ＢＡ合成および腸肝再循環だけではなく、トリグリセリド、コレステロール、グルコースおよびエネルギーホメオスタシスも調整する。本発明の化合物がＴＧＲ５を活性化する能力を評価するために、本発明の化合物および他の比較化合物を、細胞内ｃＡＭＰの増加をＴＧＲ５活性化の読み出し情報としてスクリーニングした。ＴＧＲ５を恒常的に発現するヒト腸内分泌ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞を、漸増濃度の本発明の化合物に曝露し、細胞内ｃＡＭＰ値をＴＲ−ＦＲＥＴによって測定した。リトコール酸（ＬＣＡ）を陽性対照として使用した。本発明の化合物は、ＴＧＲ５よりＦＸＲの方に高選択性を示す。データを示す。
Figure 2018530559
Figure 2018530559
Figure 2018530559
Figure 2018530559
実施例７。核内受容体選択性プロファイル
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイを使用すると、代謝経路に関与する以下の核内受容体に対する本発明の化合物の選択性を評価することができる：ＬＸＲβ、ＰＸＲ、ＣＡＲ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲγ、ＲＡＲ、ＲＡＲα、ＶＤＲ、ＴＲ、ＰＲ、ＲＸＲ、ＧＲおよびＥＲ。
化合物Ｌ１、３、５、６および７を、利用可能な核内受容体のパネルに対して、アゴニストモードおよびアンタゴニストモードの両方で試験した。いずれの化合物も、受容体のいずかをアゴニストモード（２００μＭまでの用量反応）でもアンタゴニストモード（１０μＭの固定濃度）でも活性化しなかった。
実施例８。ＦＸＲ標的遺伝子パネル
本発明の化合物がＦＸＲ標的遺伝子を調節する能力を評価するために、定量的ＲＴ−ＰＣＲアッセイを行う。本発明の化合物が内在性ＦＸＲ遺伝子ネットワークを調整することができるかどうかを判定するのに適切な細胞株として、ＨｅｐＧ２細胞を選択する。本発明の化合物がＦＸＲ標的遺伝子を誘導する能力は、１μΜの化合物Ａ、Ｂおよび本発明の化合物で終夜処理した細胞から全ＲＮＡを単離することによって査定される。化合物Ａは強力なＦＸＲ選択的アゴニストとして確立しており、化合物Ｂは強力な二重ＦＸＲ／ＴＧＲ５アゴニストとして確立している。
ＦＸＲは、ＢＡホメオスタシスに関与するいくつかの標的遺伝子の発現を調整する。要するに、ＦＸＲは、いくつかの代謝経路、すなわち、脂質代謝、胆汁酸代謝および炭水化物代謝などに中心的な役割を果たす。遺伝子発現プロファイリングに関しては、脂質代謝に関与するタンパク質をコードする遺伝子として、例えば、ＡＰＯＣＩＩ、ＡＰＯＥ、ＡＰＯＡＩ、ＳＲＥＢＰ−１Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｒ、ＰＬＴＰおよびＬＰＬが挙げられ、胆汁酸代謝に関与するタンパク質をコードする遺伝子として、例えば、ＯＳＴα／β、ＢＳＥＰ、ＭＲＰ２、ＳＨＰ、ＣＹＰ７Ａ１、ＦＧＦ１９、ＳＵＬＴ２Ａ１およびＵＧＴ２Ｂ４が挙げられ、炭水化物代謝に関与するタンパク質をコードする遺伝子として、例えば、ＰＧＣｌａ、ＰＥＰＣＫおよびＧＬＵＴ２が挙げられる。ＦＸＲ標的遺伝子、すなわち、ＢＳＥＰ、ＳＨＰ、ＯＳＴβおよびＣＹＰ７Ａ１を、ＨｅｐＧ２細胞に化合物３、５、６および７で１８時間刺激することによって評価した。化合物Ｌ１を対照として使用した。化合物３、５、６および７は、ＦＸＲ標的遺伝子を調節する肝細胞中で、顕著にＦＸＲに結合する。
実施例９。Ｉｎ−ｖｉｔｒｏ細胞毒性
本発明の化合物のｉｎ−ｖｉｔｒｏ細胞毒性を評価するために、２つの異なるアッセイ法を使用する。これらのアッセイは、ＡＴＰ値を測定することによって細胞生存率を評価し、ＬＤＨ放出を測定することによって細胞毒性を評価する。アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）ヌクレオチドは、あらゆる細胞内で補酵素として使用される多官能性分子であり、ミトコンドリアのＤＮＡの不可欠部分であるため、基本的分子レベルでのエネルギー源である（Ｋａｎｇａｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９８４，６２，３３８−３４３；Ｃｒｏｕｃｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９９３，１６０，８１−８８；およびＰｅｔｔｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌｕｍｉｎ．Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎ．１９９５，１０，２９−３４）。それは、細胞内エネルギー移動に関して、「分子単位の通貨」と呼ばれている。これは代謝におけるＡＴＰの重要な役割を確言するものであり、ＡＴＰ含量の低下は、細胞傷害が現れる最初の段階である（Ｓｔｏｒｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９６，３６８，５９−１０１；およびＣｒｅｅ ａｎｄ Ａｎｄｒｅｏｔｔｉ，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ Ｉｎ−Ｖｉｔｒｏ，１９９７，１１，５５３−５５６）。
細胞の生存率を測定する別の方法は、細胞の区画化を規定する膜の統合性を検出することである。損傷した細胞膜において細胞質からの成分の漏出を測定することは、膜統合性の損失を示し、ＬＤＨ放出は細胞における共通毒性を判定するために使用される方法である。ＨｅｐＧ２細胞を本発明の化合物で処理し、段階希釈を行う。無細胞および無処理の細胞とともに、アッセイ対照として、ＬＣＡ希釈液を、プレーティングした細胞に添加する。アッセイは、各試験化合物濃度につき３連で行う。
細胞生存率を、曝露時間および試験化合物の濃度に関連した細胞内ＡＴＰの測定値として判定した（Ｓｕｓｓｍａｎ，Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｌ Ｎｏｔｅｓ，Ｉｓｓｕｅ ３，２００２）。データを表５Ａおよび表５Ｂに示す。
Figure 2018530559
Figure 2018530559
タモキシフェンをアッセイの陽性対照として使用し、ＬＣＡを参照として使用した。
実施例１０。ＣＹＰ４５０スクリーニング
本発明の化合物の薬物・薬物相互作用の可能性を評価するために、主要な６種のＣＹＰ４５０アイソフォーム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ４）を調査する（Ｏｂａｃｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ，２００６，３１６，３３６−３４８）。
本発明の化合物とシトクロムＰ４５０酵素との間の相互作用を判定するために、本発明の化合物を、組換えＣＹＰ４５０タンパク質（ｂａｃｕｌｏｓｏｍｅｓ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、基質および阻害剤を使用して、化合物が蛍光シグナルの生成を阻害する（または阻害しない）能力によって分析する（Ｂｉｄｓｔｒｕｐ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００３，５６，３０５−１４）。陽性対照として、各ＣＹＰ４５０アイソフォームの選択的阻害剤を同一プレート中で試験する。
Figure 2018530559
実施例１１。ヒトＥＲＧカリウムチャネル
イオンチャネル機能を判定するために、Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（商標）ｈＥＲＧ蛍光偏光アッセイは、試験化合物がｈＥＲＧチャネルを遮断する傾向の初期判断に有効な方法となるため、これを使用する（Ｄｏｒｎ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ，２００５，１０，３３９−３４７）。このアッセイは、ｈＥＲＧカリウムチャネル活性が、永久にトランスフェクトした細胞中で静止膜電位をもたらすという仮定に基づいており、このため、ｈＥＲＧチャネルを遮断すると、細胞膜の脱分極が起こるはずとなる。このアッセイは、パッチクランプ電気生理学試験と正確に相関するデータを生成することによって、潜在的なｈＥＲＧチャネル遮断剤を特定するように設計される。Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（商標）アッセイの結果は、パッチクランプ法から得られたものと高い相関性を示す（Ｄｏｒｎ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎ，２００５，１０，３３９−３４７）。
ｈＥＲＧカリウムチャネルを安定にトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣細胞由来の膜標品を使用して、Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（商標）蛍光偏光アッセイによって、このチャネルに対する本発明の化合物の潜在的阻害効果を評価する。ｈＥＲＧカリウムチャネルの阻害の結果として膜分極が失われることは、蛍光偏光（ＦＰ）の減少と直接的に相関がある。
アッセイは、試験化合物ならびに陽性対照であるＥ−４０３１およびタモキシフェンの１６点用量反応を使用して、３連で行う。Ｅ−４０３１では１５ｎＭ（ＡｍＰ＝１６３）のＩＣ５０、タモキシフェンでは１．４μΜ（ΔητΡ＝１８３）のＩＣ５０が得られている。１００ｍＰ（ミリ偏光）を超えるアッセイウィンドウが良好と考えられる。非線形回帰曲線はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．）分析によって得られ、ＩＣ５０値が計算される。
Figure 2018530559
化合物Ｌ１、３、５、６および７はｈＥＲＧカリウムチャネルを阻害しなかった。
実施例１２。生理化学的性質
本発明の化合物の生理化学的性質、例えば、水溶性、臨界ミセル濃度、表面張力、およびＬｏｇＰＡを、当技術分野において公知の方法を使用して測定した。データを表８に示す。
Figure 2018530559

Claims (64)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2018530559
    ［式中：
    Ｒ１は、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンまたはオキソであり、
    Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
    Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３、ＯＰＯ３Ｈ２またはハロゲンであり、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
    Ｒ７は、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリルまたは２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルであり、
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ８およびＲ９が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、
    ｍは、０、１または２であり、
    ｎは、０または１であり、
    ｐは、０または１であり、および
    Figure 2018530559
    は、単結合または二重結合であるが、但し、各
    Figure 2018530559
    が単結合である場合、ｍ、ｎおよびｐの合計は２であり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々Ｈであり、Ｒ７はＣＯ２Ｈではない］
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体。
  2. 前記化合物が、式Ｉａ：
    Figure 2018530559
    のもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が、式ＩｂもしくはＩｃ：
    Figure 2018530559
    のもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１がＯＨ、アルコキシまたはオキソである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１がＯＨまたはアルコキシである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ１がハロゲンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１がＯＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ１がアルコキシである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ３がＨである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ３がＯＨまたはハロゲンである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ３が、任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ６がＯＨまたはＨである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ６が、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３またはＯＰＯ３Ｈ２である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 前記化合物が、式Ｉｄ：
    Figure 2018530559
    のもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体である、請求項１に記載の化合物。
  15. 前記化合物が、式Ｉｅ：
    Figure 2018530559
    のもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体である、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒ７が、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯ２ＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨＯＨである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ７が、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ２ＮＨ２、ＯＰＯ３Ｈ２またはＣＯ２Ｈである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ７がＯＨである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ７がＣＯ２Ｈである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ７がＯＳＯ３Ｈである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ７がＳＯ３Ｈである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ７がＯＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２ＮＨ２である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ７が、ＯＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３Ｈ２またはＣ（Ｏ）ＮＨＯＨである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ７が、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリルまたは２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ７が、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ２ＮＨ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＣＯ２Ｈ、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリルまたは２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ２がＯＨである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ２がＨまたはハロゲンである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ２が、任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ５がＯＨまたはＨである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ５が、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３またはＯＰＯ３Ｈ２である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ４がＨまたはハロゲンである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｒ４が、任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ４が、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｒ４がメチル、エチルまたはプロピルである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
  36. ｍが０である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. ｍが１である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
  38. ｍが２である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
  39. ｎが１である、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
  40. ｐが０である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｒ４がα位にある、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｒ１がβ位にある、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
  43. 前記化合物が、
    Figure 2018530559
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  44. 請求項１に記載の化合物の塩。
  45. Ｒ７がＯＳＯ３ −である、請求項４４に記載の化合物。
  46. Ｒ７がＯＳＯ３ −Ｎａ＋である、請求項３５に記載の化合物。
  47. 式Ｉ：
    Figure 2018530559
    ［式中：
    Ｒ１はアルコキシまたはオキソであり、
    Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
    Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３、ＯＰＯ３Ｈ２またはハロゲンであり、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
    Ｒ７は、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリルまたは２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルであり、
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ８およびＲ９が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、
    ｍは、０、１または２であり、
    ｎは、０または１であり、
    ｐは、０または１であり、および
    Figure 2018530559
    は、単結合または二重結合である］
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体。
  48. 式Ｉ：
    Figure 2018530559
    ［式中：
    Ｒ１は、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンまたはオキソであり、
    Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
    Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３、ＯＰＯ３Ｈ２またはハロゲンであり、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
    Ｒ７は、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ２ＮＨ２、ＯＰＯ３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリルまたは２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルであり、
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ８およびＲ９が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、
    ｍは、０、１または２であり、
    ｎは、０または１であり、
    ｐは、０または１であり、および
    Figure 2018530559
    は、単結合または二重結合である］
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体。
  49. 式Ｉ：
    Figure 2018530559
    ［式中：
    Ｒ１は、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンまたはオキソであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
    Ｒ３は、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
    Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３、ＯＰＯ３Ｈ２またはハロゲンであり、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
    Ｒ７は、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリルまたは２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルであり、
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ８およびＲ９が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、
    ｍは、０、１または２であり、
    ｎは、０または１であり、
    ｐは、０または１であり、および
    Figure 2018530559
    は、単結合または二重結合である］
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体。
  50. 式Ｉ：
    Figure 2018530559
    ［式中：
    Ｒ１は、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンまたはオキソであり、
    Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
    Ｒ５は、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３、ＯＰＯ３Ｈ２またはハロゲンであり、
    Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３、ＯＰＯ３Ｈ２またはハロゲンであり、
    あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
    Ｒ７は、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリルまたは２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルであり、
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ８およびＲ９が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、
    ｍは、０、１または２であり、
    ｎは、０または１であり、
    ｐは、０または１であり、および
    Figure 2018530559
    は、単結合または二重結合である］
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体。
  51. 式Ｉ：
    Figure 2018530559
    ［式中：
    Ｒ１は、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンまたはオキソであり、
    Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
    Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３、ＯＰＯ３Ｈ２またはハロゲンであり、
    Ｒ６は、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３、ＯＰＯ３Ｈ２またはハロゲンであり、
    あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
    Ｒ７は、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリルまたは２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルであり、
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ８およびＲ９が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、
    ｍは、０、１または２であり、
    ｎは、０または１であり、
    ｐは、０または１であり、および
    Figure 2018530559
    は、単結合または二重結合である］
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体。
  52. 請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む医薬組成物。
  53. 疾患または病態を処置または予防する方法を必要とする対象の、前記疾患または病態を処置または予防する方法であって、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体の有効量を投与するステップを含み、前記疾患または病態がＦＸＲに介在されている、方法。
  54. 前記疾患が、心血管疾患、慢性肝疾患、脂質障害、胃腸疾患、腎疾患、代謝性疾患、がんおよび神経系疾患から選択される、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記疾患が、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク血症および高トリグリセリド血症から選択される心血管疾患である、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記疾患が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌過剰増殖または敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝臓移植関連移植片対宿主病、生体ドナー移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内または肝外悪性病変、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシスおよびα１−アンチトリプシン欠損症から選択される慢性肝疾患である、請求項５４に記載の方法。
  57. 前記疾患が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、細菌過剰増殖、吸収不良、放射線照射後大腸炎および顕微鏡的大腸炎から選択される胃腸疾患である、請求項５４に記載の方法。
  58. 前記炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項６０に記載の方法。
  59. 前記疾患が、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎および多発性嚢胞腎疾患から選択される腎疾患である、請求項５４に記載の方法。
  60. 前記疾患が、インスリン抵抗性、高血糖症、真性糖尿病、肥満糖尿病傾向および肥満症から選択される代謝性疾患である、請求項５４に記載の方法。
  61. 前記疾患が、肝細胞癌、結腸直腸がん、胃がん、腎がん、前立腺がん、副腎がん、膵がん、乳がん、膀胱がん、唾液腺がん、卵巣がん、子宮体がんおよび肺がんから選択されるがんである、請求項５４に記載の方法。
  62. Ｒ７がＯＨである、請求項１に記載の化合物。
  63. 前記化合物が、
    Figure 2018530559
    から選択される、請求項６２に記載の化合物。
  64. 式Ｉ：
    Figure 2018530559
    ［式中：
    Ｒ１は、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンまたはオキソであり、
    Ｒ２は、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
    Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
    Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＣＯＣＨ３、ＯＰＯ３Ｈ２またはハロゲンであり、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成し、
    Ｒ７は、ＯＨ、ＯＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、オキサゾリジン−ジオニル、チアゾリジン−ジオニル、３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリルまたは２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニルであり、
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または任意選択により１つもしくは複数のハロゲンまたはＯＨで置換されているアルキルであり、あるいはＲ８およびＲ９が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、あるいはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を形成し、
    ｍは、０、１または２であり、
    ｎは、０または１であり、
    ｐは、０または１であり、および
    Figure 2018530559
    は、単結合または二重結合である］
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体。
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