TW201718621A

TW201718621A - 法尼醇x受體調節劑

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Publication number: TW201718621A
Application number: TW105132613A
Authority: TW
Inventors: 羅伯托佩里恰裡; 安蒂莫吉奧埃洛
Original assignee: 英特賽普醫藥品公司
Priority date: 2015-10-07
Filing date: 2016-10-07
Publication date: 2017-06-01
Also published as: BR112018006892B1; AU2016335765A1; TN2018000106A1; AR106293A1; JP2018530559A; EA038665B1; HK1253558A1; BR112018006892A2; US20170101434A1; MX2018004186A; CA3000881A1; EP3359160A4; EA201890899A1; EP3359160B1; JP7021080B2; CR20180201A; CO2018003728A2; CN108348530A; IL258359A; ES2898705T3

Abstract

本案提供一種式I化合物□(I)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物，其中R1-R10、m、n、p及□係如本文中描述。本發明大致上係有關於FXR調節劑及該等化合物之製造方法及使用方法。

Description

法尼醇X受體調節劑

本發明大致上係有關於法尼醇X受體(FXR)調節劑及該等化合物之製造方法及使用方法。

法尼醇X受體(FXR)乃作為控制膽酸恆定作用之膽酸感測器的一種核受體。FXR係在各種器官表現，顯示為涉及許多疾病及病況，諸如肝病、肺病、腎病、腸病及心臟病，及涉及生物程序，包括葡萄糖代謝、胰島素代謝、及脂質代謝。眾多天然膽酸乃FXR調節劑，能夠調節FXR媒介的疾病及病況(Gioiello,et al. , 2014 Curr. Top. Med. Chem. 14, 2159)。例如，天然膽酸諸如鵝去氧膽酸(CDCA)、去氧膽酸(DCA)、石膽酸(LCA)及牛磺酸及其甘胺酸軛合物用作為FXR配位體。

天然膽酸的衍生物也已被描述為FXR調節劑。歐洲專利第0312867號描述天然膽汁酸的6-甲基衍生物，諸如熊去氧膽酸、熊膽酸、鵝去氧膽酸及膽酸。WO 2002/75298揭示3α,7α-二羥基-6α-乙基-5β-膽固烷-24-酸(後文又稱6-乙基-鵝去氧膽酸，或稱6-ECDCA)、其鹽類、溶劑合物及胺基酸軛合物作為FXR調節劑，其可使用來預防或治療FXR媒介的疾病及病況。

但眾所周知天然膽酸及膽酸衍生物不僅調節其它核激素受體，同時也是G蛋白偶合受體(GPCR) TGR5的調節劑。有關針對調節核激素受體諸如FXR的治療性化合物之發展上，受體選擇性成問題。非選擇性治療性化合物可能帶有副作用增高的風險。治療性化合物之發展上有待克服的其它障礙包括不適當的藥物動力學側寫、安全性議題諸如毒性(例如，肝毒性)、及非期望的藥物與藥物間之交互作用。

因此，仍然需要有適合用於藥物發展的其它選擇性FXR調節劑，例如，對其它核受體具有選擇性的化合物，及/或不會顯著活化膽酸GPCR TGR5的化合物。

本發明之目的係提供調節FXR的化合物。於一個態樣中，本發明提供一種式I化合物：(I)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R¹ 為OH、烷氧基、鹵素、或側氧基； R² 及R³ 各自獨立地為H、OH、鹵素、或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R² 及R³ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R⁴ 為H、鹵素、選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，烯基或炔基； R⁵ 及R⁶ 各自獨立地為H、OH、OSO₃ H、OCOCH₃ 、OPO₃ H₂ 、或鹵素或R⁵ 及R⁶ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R⁷ 為OH、OSO₃ H、SO₃ H、OSO₂ NH₂ 、SO₂ NH₂ 、OPO₃ H₂ 、PO₃ H₂ 、CO₂ H、C(O)NHOH、四唑基、、噻二唑基、、5-側氧基-1,2,4-噻二唑基、、噻唑啶-二酮基、、3-羥基異噻唑基或2,4-二氟-3-羥基苯基； R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 各自獨立地為H、OH、鹵素、或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R⁸ 及R⁹ 與其附接的碳原子一起形成包含選自N、O、及S的1或2個雜原子之3-至6-員碳環系環或雜環系環，或R⁹ 及R¹⁰ 與其附接的碳原子一起形成包含選自N、O、及S的1或2個雜原子之3-至6-員碳環系環或雜環系環； m為0、1、或2； n為0或1； p為0或1；及為單鍵或雙鍵，但限制條件為當各個為單鍵，m、n、與p之和為2，R¹ 為OH，及R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 各自為H時，R⁷ 非為CO₂ H。

本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物，及一種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。

本發明也提供一種治療或預防由FXR媒介的疾病或病況之方法，該方法包含對有需要的個體投予有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。

本發明也提供一種治療或預防由FXR媒介的疾病或病況用藥物的製造，其中該藥物包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。

本發明進一步提供用於治療或預防由FXR媒介的疾病或病況之組成物，包括醫藥組成物，其中該組成物包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。

除非另行界定，否則此處使用的全部技術及科學術語具有如本發明所屬業界的熟諳技藝人士普遍瞭解的相同定義。雖然類似於或相當於此處描述者的方法及材料可用於本發明的實務或測試，但適當的方法及材料係描述如後。該等材料、方法、及實施例僅為例示性而非意圖為限制性。

本發明的其它特徵及優點從下文詳細說明將更為明瞭。

定義在說明書及申請專利範圍中所使用的某些術語為集中於此。

如於本文中使用，用語「本發明化合物」係指式I、II、III、IV、V、VI、VII、Ia、Ib、Ic、Id、Ie中之任一者的化合物，或本文中明白揭示的任何化合物。

如於本文中使用，術語「烷基」係指直鏈或分支飽和烴部分。術語「C₁ -C₆ 烷基」係指含有1、2、3、4、5、或6個碳原子之直鏈或分支烴部分。「C₁ -C₄ 烷基」係指具有1、2、3、或4個碳原子之直鏈或分支烴部分，包括甲基、乙基、n -丙基、異丙基、n -丁基、異丁基、sec -丁基及t- 丁基。

術語「烯基」係指含具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或分支烴部分。碳-碳雙鍵的反式及順式異構物兩者係涵蓋於術語「烯基」下。烯基部分之實例包括，但非限制性，乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基及2-己烯基。

如於本文中使用，「炔基」係指含有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或分支烴部分。炔基之實例包括，但非限制性，乙炔基、2-丙炔基、5-丁-1-烯-3-炔基及3-己炔基。

術語「烷氧基」係指含有共價附接至氧原子的直鏈或分支烴。烷氧基部分之實例包括，但非限制性，甲氧基、乙氧基、異丙氧基、n- 丙氧基、n- 丁氧基、t- 丁氧基及戊氧基。

如於本文中使用，術語「鹵素」係指氟、溴、氯及碘。

術語「選擇性地經取代之」係指可經或可未經取代的指示部分，及當經取代時為諸如以1、2、或3個取代基一-、二-或三-取代。有些情況下，取代基為鹵素或OH。

如於本文中使用，「碳環」、「碳環系」、或「碳環系環」意圖涵括具有載明的碳數之任何穩定的一環系環或二環系環，其中之任一者可以是飽和、不飽和、或芳香族。碳環系環包括環烷基及芳基。例如，C₃ -C₈ 碳環系環涵括具有3、4、5、6、7、或8個碳原子的一環系環或二環系環。碳環之實例包括，但非限制性，環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基及苯基。

如於本文中使用，「雜環」、「雜環系」或「雜環基」包括含有至少一個環雜原子(例如，N、O或S)的任何環結構(飽和、不飽和、或芳香族)。雜環包括雜環烷基及雜芳基。雜環之實例包括，但非限制性，、吡咯啶、四氫噻吩、哌啶、、氧呾、哌喃、四氫哌喃、吖呾及四氫呋喃。雜環基之實例包括，但非限制性，苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、四氫呋喃基、呋喃基、呋囋基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基、異苯并呋喃基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、、亞甲基二氧基苯基、、吡啶基（pyridinyl）、吡啶基（pyridyl）及嘧啶基。

如於本文中使用，術語「環烷基」係指含有3至10個碳原子(例如，C₃ -C₆ )的飽和或不飽和非芳香族烴一-或多-環(例如，稠合環、橋接環或螺環)系。環烷基之實例包括，但非限制性，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環戊烯基、環己烯基及環庚烯基。

除非另行載明否則術語「雜環烷基」係指含有一或多個雜原子(諸如，O、N或S)的飽和或不飽和非芳香族3-8員一環系或二環系(稠合環、橋接環、或螺環)。雜環烷基之實例包括，但非限制性，哌啶基、、吡咯啶基、、四氫呋喃基、異吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、、、三唑啶基、四氫呋喃基、、吖啶基、氧呾基、噻呾基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、哌喃基、及四氫硫哌喃基等。

術語「FXR調節劑」表示與FXR受體交互作用的任何化合物。交互作用並不限於用作為FXR受體的拮抗劑、促效劑、部分促效劑或反促效劑的化合物。於一個具體例中，本發明化合物用作為FXR受體的拮抗劑。於另一個態樣中，本案化合物用作為FXR受體的促效劑。於另一個態樣中，本案化合物用作為FXR受體的部分促效劑。於另一個態樣中，本案化合物用作為FXR受體的反促效劑。

如於本文中使用，術語「溶劑合物」係指含有化學計算量或非化學計算量之溶劑的本發明化合物之溶劑加成形式。有些化合物具有將固定莫耳比的溶劑分子捕捉於結晶固態的傾向，因而形成溶劑合物。若溶劑為水，則形成的溶劑合物為水合物；及當溶劑為醇時，形成的溶劑合物為醇合物。水合物係經由一或多個分子的水組合下述物質中之一者生成，於該物質內水可保持其分子態為H₂ O，此種組合能生成一或多種水合物。

如於本文中使用，術語「胺基酸軛合物」係指本發明化合物與任何合宜胺基酸之軛合物。牛磺酸(-NH(CH₂ )₂ SO₃ H)、甘胺酸(-NHCH₂ CO₂ H)及肌胺酸(-N(CH₃ )CH₂ CO₂ H)為胺基酸軛合物之實例。合宜的化合物之胺基酸軛合物具有於膽汁或腸液內的完整性提升之額外優點。合宜胺基酸並不限於牛磺酸、甘胺酸及肌胺酸。

如於本文中定義，術語「代謝產物」係指本文描述之化合物的葡萄糖醛酸化衍生物及硫酸化衍生物，其中一或多個葡萄糖醛酸部分或硫酸酯部分係鏈接至本發明化合物。葡萄糖醛酸部分可透過與該等化合物之羥基(例如，3-羥基、7-羥基、11-羥基及/或R⁷ 基的羥基)的糖苷鍵結而鏈接至該等化合物。該等化合物之硫酸化衍生物可透過羥基(例如，3-羥基、7-羥基、11-羥基及/或R⁷ 基的羥基)的硫酸化生成。代謝產物之實例包括，但非限制性，本文描述之化合物的3-O-葡萄糖醛酸苷、7-O-葡萄糖醛酸苷、11-O-葡萄糖醛酸苷、3-O-7-O-二葡萄糖醛酸苷、3-O-11-O-三葡萄糖醛酸苷、7-O-11-O-三葡萄糖醛酸苷、及3-O-7-O-11-O-三葡萄糖醛酸苷，及本文描述之化合物的3-硫酸酯、7-硫酸酯、11-硫酸酯、3,7-二硫酸酯、3,11-二硫酸酯、7,11-二硫酸酯及3,7,11-三硫酸酯。

如於本文中使用，「醫藥上可接受之鹽類」係指本發明化合物之衍生物其中該親代化合物係藉製造其酸鹽或鹼鹽加以改性。醫藥上可接受之鹽類的實例包括，但非限制性，鹼性殘基諸如胺類之無機酸鹽類或有機酸鹽類；酸性殘基諸如羧酸類之鹼鹽類或有機鹽類；及其類。醫藥上可接受之鹽類包括例如從無毒無機酸類或無毒有機酸類生成的親代化合物之習知無毒鹽類或第四銨鹽類。舉例言之，此等習知無毒鹽類包括，但非限制性，從選自於下列中之無機酸類及有機酸類衍生的鹽類：2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、檸檬酸、伸乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醛酸、乙醛醯基對胺基苯胂酸、己基間苯二酸、肟酸(hydrabamic acid)、氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘甲酸、羥乙磺酸、乳酸、乳二酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、巴姆酸(pamoic acid)、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、次乙酸(subacetic acid)、丁二酸、胺基磺酸、胺基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸及甲苯磺酸。

用語「醫藥上可接受之載劑」乃業界認定者，及包括例如，醫藥上可接受之材料、組成物或載媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料，涉及將任何主題組成物從身體的一個器官或部分載運或轉運到身體的另一個器官或部分。各個載劑須為「可接受的」表示與主題組成物的其它組成分可相容且對病人無害。於某些具體例中，醫藥上可接受之載劑為無熱原性。可用作為醫藥上可接受之載劑的材料之有些實例包括：(1)糖類，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉類，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀西黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟類；(9)油類，諸如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇類，諸如丙二醇；(11)多元醇類，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯類，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原水；(17)等張鹽水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝液；及(21)採用於醫藥配方的其它無毒可相容性物質。

「組成物」或「醫藥上可接受之組成物」為含有本發明化合物或其鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物的配方。於一個具體例中，醫藥組成物為散裝或單位劑型。單位劑型為多種形式中之任一者，例如，膠囊劑、IV袋、錠劑、噴霧劑吸入器上的單一泵浦或小瓶。於一單位劑量組成物中之活性成分之量(例如，本發明化合物或其鹽類之配方)為有效量且係根據涉及的特定治療而改變。熟諳技藝人士將瞭解取決於例如病人的年齡及病況，可能需要對劑量作例行性變更。劑量也將取決於投予途徑。預期可有多種途徑，包括口服、經眼、眼用、經肺、經直腸、經腸道外、經皮、皮下、靜脈、肌肉、腹內、鼻內等。本案化合物之局部或經皮投予用之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏劑、糊膏劑、乳膏劑、洗劑、膠漿劑、溶液劑、貼片及吸入劑。於另一個具體例中，活性化合物於無菌條件下混合醫藥上可接受之載劑，及混合需要的任何保藏劑、緩衝劑或推進劑。

如於本文中使用，術語「治療」表示緩解、減輕、減少、消除、調控或改善，亦即，使得疾病狀態或病況的退行。

如於本文中使用，術語「預防」表示完全地或幾乎完全地停止疾病狀態或病況出現於病人或個體，特別當該病人或個體好發此種疾病狀態或病況或有罹患疾病狀態或病況的風險時尤為如此。預防也可包括抑制，亦即，停止疾病狀態或病況的發展，及緩解或改善，亦即，引發疾病狀態或病況的退行，例如，當該疾病狀態或病況可能已經存在時。

如於本文中使用，用語「降低風險」表示降低病人發生中樞神經系統疾病、發炎疾病及/或代謝性疾病的可能性或機率，特別當該病人或個體好發此種疾病時尤為如此。

「組合療法」(或「共療法」)係指本發明化合物與至少一種第二藥劑之投予作為特定治療計畫的一部分，該計畫意圖提供來自此等治療劑(亦即，本發明化合物及至少一種第二藥劑)的共同作用的有益功效。該組合的有益功效包括，但非限制性，從治療劑的組合所得的藥物動力學或藥物藥效學的共同作用。此等治療劑的組合投藥典型地係歷經界定的時間週期進行(取決於選用的組合，通常為數分鐘、數小時、數日或數週)。「組合療法」可以但通常並非意圖涵蓋此等治療劑中之二或多者投予作為分開的單一治療計畫的一部分，該等單一治療計畫係偶發地及任意地導致本案的組合。「組合療法」係意圖涵蓋以依序方式投予此等治療劑，換言之，其中各種治療劑係於不同時間投予，以及此等治療劑或該等治療劑中之至少二者以實質上同時方式投予。實質上同時投予例如可藉對該個體投予具有各種治療劑之固定比例的單一膠囊劑達成，或針對該等治療劑中之各者投予多顆單一膠囊劑達成。各種治療劑之依序投予或實質上同時投予可藉任何適當途徑執行，包括，但非限制性，口服途徑、靜脈途徑、肌肉途徑及透過黏膜組織直接吸收。治療劑可藉相同途徑投予或藉不同途徑投予。舉例言之，所選用組合的第一治療劑可藉靜脈注射投予，而該組合的其它治療劑可藉口服投予。另外，例如，全部治療劑可藉口服投予或全部治療劑可藉靜脈注射投予。治療劑的投藥順序並無狹窄地特殊限制。

「組合療法」也涵蓋投予如前述之該等治療劑進一步組合其它生物活性成分及非藥物療法(例如， 手術治療或機械治療)。當組合療法進一步包含非藥物治療時，該非藥物治療可於任何適當時間進行，只要可達成來自該等治療劑與非藥物治療的組合之共同作用的有利效果即可。例如，於適當情況下，當非藥物治療於時間上從該等治療劑之投予移開，或許達數日或甚至數週時，仍可達成有利效果。

本發明化合物或化合物之組合的「有效量」為該化合物或該等化合物之用量(份量或濃度)。於一個具體例中，當治療上有效量之化合物投予有需要治療的個體時，因疾病所產生的症狀係即刻改善或在該化合物的一次或多次投藥之後改善。欲投予個體的該化合物之用量將取決於特定病症、投予模式、組合投予化合物(若有)及個體的特性，諸如一般健康狀況、其它疾病、年齡、性別、基因型、體重及對藥物的耐受性。取決於此等因素及其它因素，熟諳技藝人士將能夠判定適當劑量。

術語「預防上有效量」表示投予用來預防或減低疾病的風險之本發明化合物或化合物之組合的用量(份量或濃度)-換言之，提供預防效果或預防性功效的用量。欲投予個體的本化合物之用量將取決於特定病症、投予模式、組合投予化合物(若有)及個體的特性，諸如一般健康狀況、其它疾病、年齡、性別、基因型、體重及對藥物的耐受性。取決於此等因素及其它因素，熟諳技藝人士將能夠判定適當劑量。

「個體」包括哺乳動物，例如，人類、伴侶動物(例如，狗、貓、鳥等)、農場動物(例如，牛、羊、豬、馬等)及實驗動物(例如，大鼠、小鼠、天竺鼠等)。典型地，個體為人類。

如於本文中使用，法尼醇X受體或FXR係指此種受體的全部哺乳動物形式包括，例如，其它剪接異構型及天然異構型(例如，參考Huber et al., Gene 290:35-43 (2002))。代表性FXR種類包括，但非限於大鼠FXR(基因存庫登錄號碼NM 021745)、小鼠FXR(基因存庫登錄號碼NM 009108)、及人FXR(基因存庫登錄號碼NM 005123)。 本發明化合物

於一個態樣中，本文揭示提供一種式I化合物：(I)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物，其中： R¹ 為OH、烷氧基、鹵素或側氧基； R² 及R³ 各自獨立地為H、OH、鹵素或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R² 及R³ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R⁴ 為H、鹵素、選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，烯基或炔基； R⁵ 及R⁶ 各自獨立地為H、OH、OSO₃ H、OCOCH₃ 、OPO₃ H₂ 或鹵素，或R⁵ 及R⁶ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R⁷ 為OH、OSO₃ H、SO₃ H、OSO₂ NH₂ 、SO₂ NH₂ 、OPO₃ H₂ 、PO₃ H₂ 、CO₂ H、C(O)NHOH、四唑基、、噻二唑基、、5-側氧基-1,2,4-噻二唑基、、噻唑啶-二酮基、、3-羥基異噻唑基或2,4-二氟-3-羥基苯基； R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 各自獨立地為H、OH、鹵素、或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R⁸ 及R⁹ 與其附接的碳原子一起形成包含選自N、O及S的1或2個雜原子之3-至6-員碳環系環或雜環系環，或R⁹ 及R¹⁰ 與其附接的碳原子一起形成包含選自N、O及S的1或2個雜原子之3-至6-員碳環系環或雜環系環； m為0、1或2； n為0或1； p為0或1；及為單鍵或雙鍵，但限制條件為當各個為單鍵，m、n與p之和為2，R¹ 為OH，及R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 各自為H時，R⁷ 非為CO₂ H。

於一個具體例中，本文揭示提供一種式Ia化合物：(Ia)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供一種式Ib或Ic化合物：(Ib)，或(Ic)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Ic化合物，其中R¹ 為OH、烷氧基或側氧基。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Ic化合物，其中R¹ 為OH或烷氧基。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Ic化合物，其中R¹ 為鹵素。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Ic化合物，其中R¹ 為OH。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Ic化合物，其中R¹ 為烷氧基。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Ic化合物，其中R³ 為H。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Ic化合物，其中R³ 為OH或鹵素。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Ic化合物，其中R³ 為選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的C₁ -C₆ 烷基。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Ic化合物，其中R⁶ 為OH或H。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Ic化合物，其中R⁶ 為OSO₃ H、OCOCH₃ 或OPO₃ H₂ 。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供一種式Id化合物：(Id)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。

於該等具體例中之一者中，本文揭示之化合物為式Ie化合物：(Ie)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中R⁷ 為OH、OSO₃ H、SO₃ H、OSO₂ NH₂ 、SO₂ NH₂ 、OPO₃ H₂ 、PO₃ H₂ 、CO₂ H或C(O)NHOH。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中R⁷ 為OH、OSO₃ H、OSO₂ NH₂ 、OPO₃ H₂ 或CO₂ H。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中R⁷ 為OH。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中R⁷ 為CO₂ H。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中R⁷ 為OSO₃ H。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中R⁷ 為SO₃ H。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中R⁷ 為OSO₂ NH₂ 或SO₂ NH₂ 。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中R⁷ 為OPO₃ H₂ 、PO₃ H₂ 或C(O)NHOH。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中R⁷ 為四唑基、二唑基、噻二唑基、5-側氧基-1,2,4-二唑基、5-側氧基-1,2,4-噻二唑基、、噻唑啶-二酮基、、3-羥基異噻唑基或2,4-二氟-3-羥基苯基。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中R⁷ 為OH、OSO₃ H、OSO₂ NH₂ , OPO₃ H₂ , CO₂ H、四唑基、、噻二唑基、、5-側氧基-1,2,4-噻二唑基、、噻唑啶-二酮基、、3-羥基異噻唑基或2,4-二氟-3-羥基苯基。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中R² 為OH。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中R² 為H或鹵素。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中R² 為選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的C₁ -C₆ 烷基。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中R⁵ 為OH或H。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中R⁵ 為OSO₃ H、OCOCH₃ 或OPO₃ H₂ 。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中R⁵ 及R⁶ 與其附接的碳原子一起形成羰基。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中R⁴ 為H或鹵素。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中R⁴ 為選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的C₁ -C₆ 烷基。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中R⁴ 為C₂ -C₆ 烯基或C₂ -C₆ 炔基。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中R⁴ 為甲基、乙基或丙基。

[1]於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中m為0。

[1]於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中m為1。

[1]於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中m為2。

[1]於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中n為1。

[1]於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中p為0。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中R⁴ 係在α-位。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中R¹ 係在β-位。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I化合物，其中該化合物係選自：。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物之鹽。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中R⁷ 為OSO₃ ^- 。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供式I及Ia-Id化合物，其中R⁷ 為OSO₃ ^- Na⁺ 。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供一種式I化合物：(I)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R¹ 為烷氧基或側氧基； R² 及R³ 各自獨立地為H、OH、鹵素或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R² 及R³ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R⁴ 為H、鹵素、選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，烯基或炔基； R⁵ 及R⁶ 各自獨立地為H、OH、OSO₃ H、OCOCH₃ 、OPO₃ H₂ 或鹵素，或R⁵ 及R⁶ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R⁷ 為OH、OSO₃ H、SO₃ H、OSO₂ NH₂ 、SO₂ NH₂ 、OPO₃ H₂ 、PO₃ H₂ 、CO₂ H、C(O)NHOH、四唑基、、噻二唑基、、5-側氧基-1,2,4-噻二唑基、、噻唑啶-二酮基、、3-羥基異噻唑基或2,4-二氟-3-羥基苯基； R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 各自獨立地為H、OH、鹵素、或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R⁸ 及R⁹ 與其附接的碳原子一起形成包含選自N、O及S的1或2個雜原子之3-至6-員碳環系環或雜環系環，或R⁹ 及R¹⁰ 與其附接的碳原子一起形成包含選自N、O及S的1或2個雜原子之3-至6-員碳環系環或雜環系環； m為0、1或2； n為0或1； p為0或1；及為單鍵或雙鍵。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供一種式I化合物：(I)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R¹ 為OH、烷氧基、鹵素或側氧基； R² 及R³ 各自獨立地為H、OH、鹵素、或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R² 及R³ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R⁴ 為H、鹵素、選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，烯基、或炔基； R⁵ 及R⁶ 各自獨立地為H、OH、OSO₃ H、OCOCH₃ 、OPO₃ H₂ 、或鹵素，或R⁵ 及R⁶ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R⁷ 為OSO₃ H、OSO₂ NH₂ 、OPO₃ H₂ 、C(O)NHOH、、5-側氧基-1,2,4-噻二唑基、、噻唑啶-二酮基、、3-羥基異噻唑基或2,4-二氟-3-羥基苯基； R⁸ 、R⁹ 、及R¹⁰ 各自獨立地為H、OH、鹵素、或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R⁸ 及R⁹ 與其附接的碳原子一起形成包含選自N、O及S的1或2個雜原子之3-至6-員碳環系環或雜環系環，或R⁹ 及R¹⁰ 與其附接的碳原子一起形成包含選自N、O及S的1或2個雜原子之3-至6-員碳環系環或雜環系環； m為0、1或2； n為0或1； p為0或1；及為單鍵或雙鍵。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供一種式I化合物：(I)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物，其中： R¹ 為OH、烷氧基、鹵素或側氧基； R² 為H、OH、鹵素或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R² 及R³ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R³ 為OH、鹵素或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R² 及R³ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R⁴ 為H、鹵素選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，烯基或炔基； R⁵ 及R⁶ 各自獨立地為H、OH、OSO₃ H、OCOCH₃ 、OPO₃ H₂ 或鹵素，或R⁵ 及R⁶ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R⁷ 為OH、OSO₃ H、SO₃ H、OSO₂ NH₂ 、SO₂ NH₂ 、OPO₃ H₂ 、PO₃ H₂ 、CO₂ H、C(O)NHOH、四唑基、、噻二唑基、、5-側氧基-1,2,4-噻二唑基、、噻唑啶-二酮基、、3-羥基異噻唑基或2,4-二氟-3-羥基苯基； R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 各自獨立地為H、OH、鹵素、或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R⁸ 及R⁹ 與其附接的碳原子一起形成包含選自N、O、及S的1或2個雜原子之3-至6-員碳環系環或雜環系環，或R⁹ 及R¹⁰ 與其附接的碳原子一起形成包含選自N、O及S的1或2個雜原子之3-至6-員碳環系環或雜環系環； m為0、1或2； n為0或1； p為0或1；及為單鍵或雙鍵。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供一種式I化合物：(I)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物，其中： R¹ 為OH、烷氧基、鹵素或側氧基； R² 及R³ 各自獨立地為H、OH、鹵素、或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R² 及R³ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R⁴ 為H、鹵素、選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，烯基、或炔基； R⁵ 為OH、OSO₃ H、OCOCH₃ 、OPO₃ H₂ 或鹵素； R⁶ 為H、OH、OSO₃ H、OCOCH₃ 、OPO₃ H₂ 或鹵素，或R⁵ 及R⁶ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R⁷ 為OH、OSO₃ H、SO₃ H、OSO₂ NH₂ 、SO₂ NH₂ 、OPO₃ H₂ 、PO₃ H₂ 、CO₂ H、C(O)NHOH、四唑基、、噻二唑基、、5-側氧基-1,2,4-噻二唑基、、噻唑啶-二酮基、、3-羥基異噻唑基或2,4-二氟-3-羥基苯基； R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 各自獨立地為H、OH、鹵素、或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R⁸ 及R⁹ 與其附接的碳原子一起形成包含選自N、O及S的1或2個雜原子之3-至6-員碳環系環或雜環系環，或R⁹ 及R¹⁰ 與其附接的碳原子一起形成包含選自N、O及S的1或2個雜原子之3-至6-員碳環系環或雜環系環； m為0、1或2； n為0或1； p為0或1；及為單鍵或雙鍵。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供一種式I化合物：(I)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物，其中： R¹ 為OH、烷氧基、鹵素或側氧基； R² 及R³ 各自獨立地為H、OH、鹵素、或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R² 及R³ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R⁴ 為H、鹵素、選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，烯基或炔基； R⁵ 為H、OH、OSO₃ H、OCOCH₃ 、OPO₃ H₂ 或鹵素； R⁶ 為OH、OSO₃ H、OCOCH₃ 、OPO₃ H₂ 或鹵素，或R⁵ 及R⁶ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R⁷ 為OH、OSO₃ H、SO₃ H、OSO₂ NH₂ 、SO₂ NH₂ 、OPO₃ H₂ 、PO₃ H₂ 、CO₂ H、C(O)NHOH、四唑基、、噻二唑基、、5-側氧基-1,2,4-噻二唑基、、噻唑啶-二酮基、、3-羥基異噻唑基或2,4-二氟-3-羥基苯基； R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 各自獨立地為H、OH、鹵素、或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R⁸ 及R⁹ 與其附接的碳原子一起形成包含選自N、O及S的1或2個雜原子之3-至6-員碳環系環或雜環系環，或R⁹ 及R¹⁰ 與其附接的碳原子一起形成包含選自N、O及S的1或2個雜原子之3-至6-員碳環系環或雜環系環； m為0、1或2； n為0或1； p為0或1；及為單鍵或雙鍵。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供一種式I化合物，其中R₇ 為OH。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供一種式I化合物，

其中該化合物係選自：。

於一個具體例中，該化合物為式II化合物： (II)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。

於另一個具體例中，該化合物為式III化合物： (III)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。

於另一個具體例中，該化合物為式IV化合物：(IV)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。

於一個具體例中，該化合物為式V化合物： (V)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。

於另一個具體例中，該化合物為式VI化合物：(VI)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。

於另一個具體例中，該化合物為式VII化合物：(VII)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R¹ 為OH。於另一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R¹ 為鹵素。於另一個具體例中，R¹ 為氟。於另一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R¹ 為C₁ -C₆ 烷氧基。於另一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R¹ 為側氧基。

於另一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R² 為OH。於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R² 為H或鹵素。於另一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R² 為選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的C₁ -C₆ 烷基。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R¹ 為OH及R² 為OH。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R¹ 為OH及R² 為H或鹵素。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R¹ 為OH及R² 為選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的C₁ -C₆ 烷基。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R³ 為H。於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R³ 為OH或鹵素。於另一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R³ 為選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的C₁ -C₆ 烷基。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R¹ 為OH，R² 為OH，及R³ 為H。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R¹ 為OH，R² 為OH，及R³ 為OH或鹵素。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R¹ 為OH，R² 為OH，及R³ 為選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的C₁ -C₆ 烷基。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R² 及R³ 與其附接的碳原子一起形成羰基。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R⁴ 為H或鹵素。[1]於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R⁴ 為選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的C₁ -C₆ 烷基。於一個具體例中，R⁴ 為C₂ -C₆ 烯基或炔基。於另一個具體例中，R⁴ 為甲基、乙基或丙基。於一個具體例中，R⁴ 為乙基。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R¹ 為OH，R² 為OH，R³ 為H，及R⁴ 為甲基、乙基或丙基。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R¹ 為OH，R² 為OH，R³ 為H，及R⁴ 為選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的C₁ -C₆ 烷基。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R¹ 為OH，R² 為OH，R³ 為H，及R⁴ 為C₂ -C₆ 烯基或炔基。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R⁵ 為OH或H。於另一個具體例中，R⁵ 為OSO₃ H、OCOCH₃ 、或OPO₃ H₂ 。於另一個具體例中，R⁵ 為鹵素。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R¹ 為OH，R² 為OH，R³ 為H，R⁴ 為甲基、乙基或丙基，及R⁵ 為OH或H。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R¹ 為OH，R² 為OH，R³ 為H，R⁴ 為選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的C₁ -C₆ 烷基，及R⁵ 為OH或H。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R⁶ 為OH或H。於另一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R⁶ 為OSO₃ H、OCOCH₃ 或OPO₃ H₂ 。於另一個具體例中，R⁶ 為鹵素。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R⁵ 及R⁶ 與其附接的碳原子一起形成羰基。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R⁷ 為OH。於一個具體例中，R⁷ 為CO₂ H。於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R⁷ 為OSO₃ H。於一分開具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R⁷ 為SO₃ H。於另一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R⁷ 為OSO₂ NH₂ 或SO₂ NH₂ 。於一分開具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R⁷ 為OPO₃ H₂ 、PO₃ H₂ 或C(O)NHOH。

於一分開具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R⁷ 為四唑基、、噻二唑基、、5-側氧基-1,2,4-噻二唑基、、噻唑啶-二酮基、、3-羥基異噻唑基或2,4-二氟-3-羥基苯基。於一分開具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R⁷ 為四唑基。於一分開具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R⁷ 為。於一分開具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R⁷ 為噻二唑基。於一分開具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R⁷ 為。於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R⁷ 為。於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R⁷ 為噻唑啶-二酮基。於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R⁷ 為2,4-二氟-3-羥基苯基。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R⁸ 為H。於一個具體例中，R⁸ 獨立地為H或OH。於一個具體例中，R⁸ 獨立地為H或鹵素。於一個具體例中，R⁸ 獨立地為H或烷基。於一個具體例中，R⁸ 獨立地為H或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R⁹ 為H。於一個具體例中，R⁹ 為H或OH。於一個具體例中，R⁹ 為H或鹵素。於一個具體例中，R⁹ 為H或烷基。於一個具體例中，R⁹ 為H或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中R⁸ 及R⁹ 為烷基及與其附接的碳原子一起形成3、4、5或6個原子大小的環。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、VI或VII化合物，其中R¹⁰ 為H。於一個具體例中，R¹⁰ 為H或OH。於一個具體例中，R¹⁰ 為H或鹵素。於一個具體例中，R¹⁰ 為H或烷基。於一個具體例中，R¹⁰ 為H或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、VI或VII化合物，其中R⁹ 及R¹⁰ 為烷基及與其附接的碳原子一起形成3、4、5或6個原子大小的環。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中m為0。於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中m為1。於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中m為2。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中n為0。於一個具體例中，n為1。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I、VI或VII化合物，其中p為0。於一個具體例中，p為1。

於一個具體例中，本文揭示係有關於式I化合物，其中該化合物係選自：。

本發明化合物具有非對稱中心且係以旋光形式或消旋形式分離。業界眾所周知如何製備光學活性形式，諸如，藉消旋形式的光學分割或藉從光學活性起始物料合成。烯烴類的許多幾何異構物及其類也能存在於本文描述之化合物，及全部此等穩定異構物皆預期涵蓋於本發明之範圍內。本發明化合物之順式及反式幾何異構物可呈異構物之混合物分離或呈分開的異構型分離。除非特別指示特定立體化學或異構型，否則意圖涵蓋結構式的全部對掌異構型、非對映異構型、消旋形式及幾何異構型。使用來製備本發明化合物之全部製程及製程中製造的中間產物皆被考慮為本發明的一部分。所顯示的或所描述的化合物之全部互變異構物也皆被考慮為本發明的一部分。再者，本發明也包括本文描述之化合物的代謝產物。

本案也涵蓋經同位素標記的本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物，其係與本案化學式及後文中引述的化合物相同，但實際上一或多個原子係由具有與自然界最常見的原子量或質量數不同的原子量或質量數的原子所置換。可摻混入本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物的同位素之實例包括氫、碳、氮、氟之同位素，諸如³ H、¹¹ C、¹⁴ C及¹⁸ F。

為了製備上容易及可檢測性故，可使用氚化亦即 ³ H同位素及碳-14亦即¹⁴ C同位素。又復，以較重的同位素，諸如氘亦即 ² H，取代能獲得自較高代謝安定性所得的某些優點，例如，延長的活體內 半生期或縮減的劑量要求，及因而於某些情況下能夠使用。經同位素標記的本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物通常可藉進行反應圖中及/或實施例中揭示的程序，藉由以方便易得的經同位素標記的反應劑取代未經同位素標記的反應劑而製備。然而，熟諳技藝人士將瞭解並非全部同位素皆可經由非經同位素標記試劑的取代而予涵括。於一個具體例中，本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物係未經同位素標記。於一個具體例中，氘化的本發明化合物用在生物分析試驗是有用的。於另一個具體例中，本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物係經放射性標記。 醫藥組成物

「醫藥組成物」為呈適合投予個體之形式的含有一或多種本發明化合物的配方。於一個具體例中，醫藥組成物為散裝或單位劑型。優異地將組成物調配成容易投藥且劑量一致的劑量單位劑型。如本文中使用，劑量單位劑型係指適合用於欲治療個體作為單位劑量的實體分開單位；各個單位含有經計算可產生期望療效的預定量之活性劑聯結需要的醫藥載劑。劑量單位劑型的規格係由活性劑的獨特特性及欲達成的特定療效決定，且直接取決於該等特性及療效，及調合此種活性劑用於一個體的治療業界所特有的限制。

可能的配方包括適合用於口服、舌下、頰用、腸道外(例如， 皮下、肌肉、或靜脈)、直腸、局部包括經皮、鼻內及吸入投藥的配方。針對特定病人之最適合的投藥手段將取決於接受治療的疾病之本質及嚴重程度或使用的療法的本質，及取決於活性化合物本質，但當可能時，口服投藥可用於FXR媒介的疾病及病況之預防與治療。適用於經口投予的配方可呈分開單元提供，諸如錠劑、膠囊劑、扁囊劑、菱形錠，各自含有預定量之活性化合物；呈散劑或粒劑；呈於水性液體的溶液劑或懸浮液劑或於非水性液體的溶液劑或懸浮液劑；或呈水中油型乳液劑或油中水型乳液劑。適合用於舌下或經頰投予的配方包括含有活性化合物及典型地矯味基劑，諸如糖及金合歡膠或西黃蓍膠的菱形錠；及包含活性化合物於惰性基劑，諸如明膠及甘油或蔗糖金合歡膠的口含片。

適合用於經腸道外投予的配方典型地包括含有預定濃度之活性化合物的無菌水性溶液劑；溶液劑可以與期望接受者的血液呈等張性。適合用於經腸道外投予的額外配方包括含有生理上合宜共溶劑及/或錯合劑諸如界面活性劑及環糊精類的配方。水中油型乳液劑也屬腸道外配方的合宜配方。雖然此等溶液劑可經靜脈投予，但也可藉皮下注射或肌肉注射投予。

適合用於經直腸投予的配方可提供為包含活性成分於形成栓劑基劑的一或多個固體載劑，例如，可可脂的單位劑量栓劑。

適合用於經局部或鼻內施用的配方包括軟膏劑、乳膏劑、擦劑、糊膏劑、膠漿劑、噴霧劑、氣霧劑及油劑。適合用於此等配方的載劑包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇類、醇類及其組合。

本發明之配方可藉任何合宜方法製備，典型地係以要求的比例藉由均勻地緻密地混合活性化合物與液體或精細分割的固體載劑或兩者，及然後，若有所需，將所得混合物成形為期望的形狀。

例如，錠劑可藉將包含活性成分及一或多種選擇性成分，諸如黏結劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、或界面活性分散劑之粉末或顆粒的緻密混合物壓縮製備；或藉將粉狀活性成分與惰性液體稀釋劑的緻密混合物模壓成型製備。適合用於藉吸入投藥的配方包括可利用各型計量劑量加壓氣霧劑、霧化器、或吹入器產生的細小粒子粉塵劑或細霧劑。

用於透過口腔的肺臟投藥，粉末或小滴的粒徑典型地係於0.5-10微米之範圍，或可以約為1-5微米，用以確保遞送入支氣管樹內部。用於經鼻投藥，於10-500微米之範圍內的粒徑可使用來確保滯留於鼻腔內。

計量劑量吸入器為加壓氣霧劑分配器，典型地含有活性成分於液化推進劑的懸浮液配方或溶液配方。於使用期間，此等裝置經由遞送計量體積，典型地10微米至150微米，的配接閥門釋放出配方而產生含有活性成分的細小粒子噴霧。適當推進劑包括某些氯氟碳化物，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷及其混合物。配方可額外含有一或多種共溶劑，例如，乙醇；界面活性劑，諸如油酸或三油酸聚山梨糖醇酯；抗氧化劑及適當矯味劑。

霧化器為將活性成分的溶液或懸浮液利用加壓氣體，典型地為空氣或氧氣，通過狹窄孔口加速，或利用超音波攪動而變換成治療性氣霧劑細霧的商業上可得的裝置。用於霧化器的適當配方包含活性成分於液體載劑且占該配方至多40% w/w，較佳地少於20% w/w。載劑典型地為水或稀水性醇系溶液，較佳地藉添加例如氯化鈉而調整成與體液呈等張性。選擇性的添加劑包括：若配方係未以無菌方式製備則包括保藏劑，例如，羥基苯甲酸甲酯、抗氧化劑、矯味劑、精油、緩衝劑及界面活性劑。

適合用於藉吹入投藥的配方包括可利用吹入器遞送的或以鼻煙方式進入鼻腔的精細磨碎粉劑。於吹入器中，粉劑係包含在典型地由明膠或塑膠製成的膠囊或卡匣內，膠囊或卡匣係在原位被穿刺或開啟，及粉末係藉吸入時抽吸通過裝置的空氣遞送，或利用手動操作的泵浦遞送。於吹入器中採用的粉劑全然係由活性成分組成，或由包含活性成分、適當粉末稀釋劑，諸如乳糖、及選擇性的界面活性劑的粉末摻合物組成。活性成分典型地係占該配方的0.1% w/w至100% w/w。

於又一個具體例中，本發明提供包含作為活性成分的本發明化合物連同及/或混合至少一種醫藥載劑或稀釋劑的一種醫藥組成物。醫藥組成物可使用於前述疾病或病況的預防或治療。

載劑為醫藥上可接受性且須與組成物中的其它組成分為可相容，亦即沒有不良效應。載劑可以是固體或液體，且較佳地係配方成單位劑量配方，例如，可含有0.05%至95%重量比之活性成分的錠劑。若屬期望，其它生理上活性成分也可摻混於本發明之醫藥組成物。

除了前文特別敘述的成分之外，本發明之配方可包括熟諳藥學業界人士經考量有關該關注配方類型而已知的其它製劑。例如，適合口服投予的配方可包括矯味劑，及適合鼻內投予的配方可包括芳香劑。

於該等具體例中之一者中，本文揭示提供包含式I及Ia-Id化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑的一種醫藥組成物。 治療方法

本發明化合物用於一個體諸如哺乳動物，包括人類的治療是有用的。特別，本發明化合物用於一個體治療或預防疾病或病況的方法是有用的，該方法包含對有需要的個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。於一個具體例中，疾病或病況為由FXR所媒介(例如，FXR在疾病或病況的起始或進展上扮演某種角色)。於一個具體例中，疾病或病況係由FXR活性的減低所媒介。於一個具體例中，疾病或病況係選自心血管病、慢性肝病、脂質病症、胃腸病、腎病、代謝性疾病、癌症及神經性疾病。

於一個具體例中，本發明係有關於一種於一個體治療或預防心血管病之方法，該方法包含對有需要的個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。於一個具體例中，本發明係有關於一種治療心血管病之方法。於一個具體例中，心血管病選自於動脈粥狀硬化、動脈硬化、血脂異常、高膽固醇血症、高脂血症、高脂蛋白血症及高三酸甘油酯血症。

術語「高脂血症」係指血液中存在有異常升高濃度的脂質。高脂血症至少可以三種形式呈現：(1) 高膽固醇血症，亦即，膽固醇濃度升高；(2) 高三酸甘油酯血症，亦即，三酸甘油酯濃度升高；及(3)組合型高脂血症，亦即，高膽固醇血症和高三酸甘油酯血症的組合。

術語「血脂異常」係指血漿中的脂蛋白濃度異常，包括脂蛋白的濃度減低及/或升高兩者(例如，LDL、VLDL的濃度升高，及HDL的濃度減低)。

於一個具體例中，本發明係有關於一種於一個體選自降低膽固醇濃度或調節膽固醇代謝、分解代謝、膳食膽固醇的吸收及逆轉膽固醇的運送之方法，該方法包含對有需要的個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。

於另一個具體例中，本發明係有關於一種於一個體治療或預防影響膽固醇、三酸甘油酯、或膽酸濃度的疾病之方法，該方法包含對有需要的個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。

於一個具體例中，本發明係有關於一種於一個體降低三酸甘油酯之方法，該方法包含對有需要的個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。

於一個具體例中，本發明係有關於一種於一個體治療或預防與升高的膽固醇濃度相關的疾病狀態之方法，該方法包含對有需要的個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。於一個具體例中，本發明係有關於一種於一個體治療與升高的膽固醇濃度相關的疾病狀態之方法。於一個具體例中，本發明係有關於一種於一個體預防與升高的膽固醇濃度相關的疾病狀態之方法。於一個具體例中，疾病狀態係選自冠心病、心絞痛、頸動脈病、中風、腦動脈硬化及黃瘤。

於一個具體例中，本發明係有關於一種於一個體治療或預防脂質病症的方法，該方法包含對該個體投予有效量之本發明化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。於一個具體例中，本發明係有關於一種治療脂質病症之方法。於一個具體例中，本發明係有關於一種預防脂質病症之方法。

脂質病症為用於膽固醇及三酸甘油酯類異常的術語。脂質異常係與血管疾病，及尤其心臟病發作及中風的風險增高有關。脂質病症中的異常乃遺傳上好發以及膳食攝取本質的組合。許多脂質病症係與體重過重有關。脂質病症也與其它疾病有關，包括糖尿病、代謝症候群(有時稱作胰島素抗阻症候群)、甲狀腺機能過低、或使用某些藥物的結果(諸如接受器官移植病人使用的抗排斥用藥)。

於一個具體例中，本發明係有關於一種於一個體治療或預防影響脂質代謝的疾病(亦即，脂肪失養症)的一或多個症狀之方法，該方法包含對有需要的個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。於一個具體例中，本發明係有關於一種治療影響脂質代謝的疾病的一或多個症狀之方法。於一個具體例中，本發明係有關於一種預防影響脂質代謝的疾病的一或多個症狀之方法。

於一個具體例中，本發明係有關於一種於一個體減少脂質蓄積之方法，該方法包含對有需要的個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物。

於一個具體例中，本發明係有關於一種於一個體治療或預防慢性肝病之方法，該方法包含對有需要的個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物。於一個具體例中，本發明係有關於一種治療慢性肝病之方法。於一個具體例中，本發明係有關於一種預防慢性肝病之方法。於一個具體例中，慢性肝病係選自：原發性膽汁性肝硬化(PBC)、腦腱性黃瘤病(CTX)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、藥物誘生性膽汁鬱積、妊娠的肝內膽汁鬱積、胃腸外營養引發的膽汁鬱積(PNAC)、細菌過度生長或敗血病引發的膽汁鬱積、自體免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝臟移植引發的移植物抗宿主病、活體捐贈者移植肝再生、先天性肝纖維化、總膽管結石病、肉芽腫性肝病、肝內或肝外惡性腫瘤、修格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、肉樣瘤病、威爾森氏病(Wilson's disease)、古屈氏病(Gaucher's disease)、血色素沈著病及α1-抗胰蛋白酶缺陷。

於一個具體例中，本發明係有關於一種於一個體治療或預防膽汁鬱積，包括膽汁鬱積的併發症的一或多個症狀之方法，該方法包含對有需要的個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。於一個具體例中，本發明係有關於一種治療膽汁鬱積的一或多個症狀之方法。於一個具體例中，本發明係有關於一種預防膽汁鬱積的一或多個症狀之方法。

膽汁鬱積典型地係由肝臟內部(肝內)或肝臟外部(肝外)的因素所引起，及結果導致膽鹽、膽色素膽紅素、及脂質於血流中蓄積而不會被正常地清除。肝內膽汁鬱積係以小膽管普遍堵塞為特徵，或以有損身體清除膽汁能力的病症諸如肝炎為特徵。肝內膽汁鬱積也可能由下列病症所引起：酒精性肝病、原發性膽汁性肝硬化、已從身體其它部位蔓延(轉移)的癌症、原發性硬化性膽管炎、膽石、膽道絞痛及急性膽囊炎。也可能因手術併發症、嚴重受傷、囊性纖維化、感染或靜脈營養而發生，或因藥物誘生。膽汁鬱積也可能呈妊娠併發症出現且常見於妊娠第二期及第三期。

肝外膽汁鬱積最常見係因總膽管結石病(膽管結石)、良性膽管狹窄(總膽管的非癌性狹窄)、膽管癌(膽管癌)及胰癌所引發。肝外膽汁鬱積可出現為許多種藥物的副作用。

本發明化合物可用來治療或預防肝內膽汁鬱積或肝外膽汁鬱積的一或多個症狀，包括，但非限制性，膽道閉鎖、產科膽汁鬱積、新生兒膽汁鬱積、藥物誘發膽汁鬱積、C型肝炎感染引發的膽汁鬱積、慢性膽汁鬱積性肝病諸如原發性膽汁性肝硬化(PBC)及原發性硬化性膽管炎(PSC)。

於一個具體例中，本發明係有關於一種於一個體促進肝臟再生之方法，該方法包含對有需要的個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物。於一個具體例中，該方法係用於肝移植促進肝臟再生。

於一個具體例中，本發明係有關於一種於一個體治療或預防纖維化之方法，該方法包含對有需要的個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。本發明係有關於一種治療纖維化之方法。本發明係有關於一種預防纖維化之方法。

因此，如於本文中使用，術語纖維化係指全部已知的纖維變性病症，包括因病理狀況或疾病所致的纖維化、因物理性創傷所致的纖維化(「創傷性纖維化」)、因放射線傷害所致的纖維化、及因暴露於化學治療所致的纖維化。如於本文中使用，術語「器官纖維化」包括但非僅限於肝纖維化、腎纖維化、肺纖維化及腸纖維化。「創傷性纖維化」包括但非僅限於繼發於手術的纖維化(手術瘢痕)、意外物理性創傷、燒燙傷及肥厚性瘢痕的纖維化。

如於本文中使用，「肝纖維化」包括因任何起因所致的肝纖維化，包括但非僅限於：病毒誘發的肝纖維化，包括因B型或C型肝炎病毒所致；暴露於酒精(酒精性肝病)、某些醫藥化合物包括但非僅限於甲胺喋呤(methotrexate)、有些化學治療劑、長期大量攝食砷化物或維生素A、氧化壓力、癌症放射性治療、或某些工業用化學品包括但非僅限於四氯化碳及二甲基亞硝胺；及疾病諸如原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、脂肪肝、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎、囊性纖維化、血色素沈著病、自體免疫性肝炎及脂肪性肝炎。目前肝纖維化的治療主要係針對去除病原因子，例如去除過量的鐵(例如，以血色素沈著病為例)，減少病毒性負荷(例如，以慢性病毒性肝炎為例)，或清除或減少暴露於毒素(例如，以酒精性肝病為例)。也已知可使用於治療發炎的抗發炎藥諸如皮質類固醇及秋水仙素可能導致肝纖維化。如業界已知，通常根據活組織生物切片檢體的組織學檢查，肝纖維化臨床上可分成五種嚴重程度階段(S0、S1、S2、S3及S4)。S0指示無纖維化，而S4指示肝硬化。雖然存在有各種用來將肝纖維化的嚴重度分期的標準，但通常纖維化早期識別為在肝臟的一個肝門(區段)有分開的侷限性瘢痕區，而纖維化的後期階段係識別為纖維化的橋連(橫跨肝臟各區段的瘢痕)。

於一個具體例中，本發明係有關於一種於一個體治療或預防器官纖維化之方法，該方法包含對有需要的個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。於一個具體例中，纖維化為肝纖維化。

於一個具體例中，本發明係有關於一種於一個體治療或預防胃腸道疾病之方法，該方法包含對有需要的個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。於一個具體例中，本發明係有關於一種治療胃腸道疾病之方法。於一個具體例中，本發明係有關於一種預防胃腸道疾病之方法。於一個具體例中，胃腸道疾病係選自發炎性腸病(IBD)、腸躁症(IBS)、細菌過度增生、吸收不良、放射線照射後大腸炎及顯微大腸炎。於發炎性腸病，發炎性腸病係選自於克隆氏病及潰瘍性大腸炎。

於一個具體例中，本發明係有關於一種於一個體治療或預防腎病之方法，該方法包含對有需要的個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。於一個具體例中，本發明係有關於一種治療腎病之方法。於一個具體例中，本發明係有關於一種預防腎病之方法。於一個具體例中，腎病係選自糖尿病性腎病變、病灶性節段性腎小球硬化(FSGS)、高血壓性腎硬化、慢性腎小球腎炎、慢性移植性腎小球病變、慢性間質性腎炎及多囊性腎病。

於一個具體例中，本發明係有關於一種於一個體治療或預防代謝性疾病的方法，該方法包含對該個體投予有效量之本發明之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。於一個具體例中，本發明係有關於一種治療腎病之方法。於一個具體例中，本發明係有關於一種預防腎病之方法。於一個具體例中，代謝性疾病係選自胰島素抗阻、高血糖、糖尿病、糖尿病性肥胖及肥胖。於一個具體例中，糖尿病為第一型糖尿病。於一個具體例中，糖尿病為第二型糖尿病。

糖尿病(Diabetes mellitus)俗稱為糖尿病(diabetes)，係指通常以葡萄糖的製造上及利用上有代謝性缺陷為特徵，結果導致無法維持體內適當的血糖濃度的疾病或病況。

以第二型糖尿病為例，該病係以胰島素抗阻為特徵，其中跨寬廣範圍的濃度，胰島素喪失發揮其生物功效的能力。此種對胰島素反應的抗阻結果導致於肌肉中葡萄糖的攝取、氧化及貯存的胰島素活化不足；及脂肪組織中的脂肪分解的胰島素抑制不足；及肝臟中葡萄糖的製造及分泌的胰島素抑制不足。結果導致的病況為血糖升高，稱作「高血糖」。不受控制的高血糖係與因小血管病及大血管病的風險增高所致的死亡率增高及過早死亡有關，包括視網膜病變(因眼睛的血管損傷導致視力受損或視力喪失)；神經病變(因神經系統的血管損傷導致神經受損及足部問題)；及腎病變(因腎臟的血管損傷導致腎病)、高血壓、腦血管病及冠心病。因此，葡萄糖體內恆定的控制乃糖尿病的治療上具有關鍵重要性的辦法。

已經有假說胰島素抗阻造成高血壓、葡萄糖不耐性、高胰島素血症、三酸甘油酯濃度升高及HDL膽固醇減低，及中樞肥胖及總體肥胖聯合成一個叢集。胰島素抗阻與葡萄糖不耐性、血漿三酸甘油酯升高及高密度脂蛋白膽固醇濃度減低、高血壓、高尿酸血症、較小的較緻密低密度脂蛋白粒子、及血纖維蛋白溶解酶原活化劑抑制劑-1的循環濃度較高的關聯性，已稱作為「X症候群」。因此，提出治療或預防胰島素抗阻的任何相關病症之方法，包括組成「X症候群」的疾病狀態、病況或病症的叢集。於一個具體例中，本發明係有關於一種於一個體治療或預防代謝性症候群之方法，該方法包含對有需要的個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。於一個具體例中，本發明係有關於一種治療代謝性症候群之方法。於一個具體例中，本發明係有關於一種預防代謝性症候群之方法。

於一個具體例中，本發明係有關於一種於一個體治療或預防癌症之方法，該方法包含對有需要的個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。於一個具體例中，本發明係有關於一種治療癌症之方法。於一個具體例中，本發明係有關於一種預防癌症之方法。於一個具體例中，癌症係選自肝細胞癌、大腸直腸癌、胃癌、腎癌、攝護腺癌、腎上腺癌、胰癌、乳癌、膀胱癌、唾液腺癌、卵巢癌、子宮體癌及肺癌。於一個具體例中，癌症為肝細胞癌。於一個具體例中，癌症為大腸直腸癌。於一個具體例中，癌症為胃癌。於一個具體例中，癌症為腎癌。於一個具體例中，癌症為攝護腺癌。於一個具體例中，癌症為腎上腺癌。於一個具體例中，癌症為胰癌。於一個具體例中，癌症為乳癌。於一個具體例中，癌症為膀胱癌。於一個具體例中，癌症為唾液腺癌。於一個具體例中，癌症為卵巢癌。於一個具體例中，癌症為子宮體癌。於一個具體例中，癌症為肺癌。

於另一個具體例中，選自於索拉非尼（Sorafenib）、舒尼替尼（Sunitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、或伊馬替尼（Imatinib）藥劑中的至少一者係與本發明化合物共同投予來治療癌症。於一個具體例中，選自於下列藥劑中的至少一者係與本發明化合物共同投予來治療癌症：阿巴瑞克（abarelix）、阿地白介素（aldeleukin）、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺（altretamine）、阿米福汀（amifostine）、阿那曲唑（anastozole）、貝伐單抗（bevacizumab）、卡培他濱（capecitabine）、卡鉑（carboplatin）、順鉑(cisplatin)、多西紫杉醇(docetaxel)、阿黴素(doxorubicin)、厄洛替尼（erlotinib）、依西美坦（exemestane）、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、氟维司群（fulvestrant）、吉西他濱（gemcitabine）、戈舍瑞林（goserelin acetate）、愛萊諾迪肯（irinotecan）、二甲苯磺酸拉帕替尼（lapatinib ditosylate）、來曲唑（letozole）、甲醯四氫葉酸（leucovorin）、左旋咪唑（levamisole）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、太平洋紫杉醇（paclitaxel）、帕尼單抗（panitumumab）、培美曲塞二鈉（pemetrexed disodium）、卜吩姆鈉（profimer sodium）、塔莫西芬(tamoxifen)、拓樸替康(topotecan)及賀癌平(trastuzumab)。

癌症的適當治療取決於腫瘤衍生自其中的細胞類型、惡性腫瘤的期別及嚴重度，及促成腫瘤的基因異常。

癌症分期系統描述癌症進行的程度。一般而言，分期系統描述腫瘤的擴散程度，及將具有相似的預後及治療的病人分類於相同的期別群組。一般而言，已經變成侵犯性或轉移性腫瘤的預後較差。

於一型分期系統中，病例被分成四期，以羅馬數字I至IV標示。於第I期，癌症經常為侷限性且通常可治癒。第II期及第IIIA期癌症通常較為惡化，可能已經侵犯周遭組織及蔓延到淋巴結。第IV期癌症包括已經蔓延到淋巴結外側部位的轉移癌。

另一種分期系統為TNM分期，其分別代表下述類別：腫瘤、淋巴結、及轉移。於此種系統中，惡性腫瘤係根據個別類別的嚴重度描述。舉例言之，T將原發性腫瘤的程度分類成0至4，0表示沒有侵犯活性的惡性腫瘤，及4表示藉從原先部位延伸已經侵犯其它器官的惡性腫瘤。N分類淋巴結的牽涉程度，0表示未涉及淋巴結的惡性腫瘤，及4表示全面性涉及淋巴結的惡性腫瘤。M將轉移程度以0至1分類，0表示無轉移的惡性腫瘤，及1表示有轉移的惡性腫瘤。

此等分期系統或此等分期系統或其它合宜分期系統的變化可使用來描述腫瘤，諸如肝細胞癌。取決於癌症的期別與特徵，只有極少數選項可供運用於肝細胞癌的治療。治療包括手術，使用索拉非尼（Sorafenib）治療，及標靶治療。通常，手術乃早期侷限性肝細胞癌的第一線治療。其它系統性治療可使用來治療侵犯性或轉移性的腫瘤。

於一個具體例中，本發明係有關於一種於一個體治療或預防膽石之方法，該方法包含對有需要的個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物。於一個具體例中，本發明係有關於一種治療膽石之方法。於一個具體例中，本發明係有關於一種預防膽石之方法。

膽石為膽囊內部因膽汁成分的積聚所形成的結晶性結石。此等結石係在膽囊內形成，但可能前進到膽道的遠端其它部分，諸如膽囊管、總膽管、胰管或壺腹。罕見地，於重度發炎的情況下，膽石可能腐蝕貫穿膽囊進入附連的腸道，潛在地可能造成阻塞，稱作膽石性腸阻塞。膽囊中存在有膽石可能導致急性膽囊炎，此乃以膽汁滯留在膽囊為特徵的發炎病況，且經常因腸道微生物，主要為大腸桿菌(Escherichia coli) 及擬桿菌屬(Bacteroides species)而導致繼發感染。

膽道的其它部分存在有膽石可能導致膽管阻塞，其可能導致嚴重病況，諸如上行性膽道炎或胰炎。

於一個具體例中，本發明係有關於一種於一個體治療或預防膽固醇性膽石病之方法，該方法包含對有需要的個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。於一個具體例中，本發明係有關於一種治療膽固醇性膽石病之方法。於一個具體例中，本發明係有關於一種預防膽固醇性膽石病之方法。

於一個具體例中，本發明係有關於一種於一個體治療或預防神經系統疾病之方法，該方法包含對有需要的個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。於一個具體例中，本發明係有關於一種治療神經系統疾病之方法。於一個具體例中，本發明係有關於一種預防神經系統疾病之方法。於一個具體例中，神經系統疾病為中風。

於一個具體例中，本發明係有關於一種如於本文中描述的方法，及進一步其中，該化合物藉選自經口、經腸道外、肌肉、鼻內、舌下、氣管內、吸入、經眼、經陰道、經直腸及腦室內的途徑投予。於一個具體例中，該途徑為口服。

於一個具體例中，於本文中描述的方法中之一或多者利用的化合物為FXR促效劑。於一個具體例中，該化合物為選擇性FXR促效劑。於另一個具體例中，該化合物不會活化TGR5。於一個具體例中，該化合物不會活化涉及代謝路徑的其它核受體(例如，藉阿爾發篩選(AlphaScreen)分析試驗測量)。於一個具體例中，涉及代謝路徑的其它核受體係選自LXRβ、PXR、CAR、PPARα、PPARδ、PPARg、RAR、 RARα、VDR、TR、PR、RXR、GR及ER。於一個具體例中，該化合物誘發細胞凋亡。

於一個具體例中，本發明係有關於一種調節涉及膽酸體內恆定的一或多個基因之表現程度的方法。

於一個具體例中，本發明係有關於一種於一細胞向下調節選自CYP7αl及SREBP-IC的一或多個基因之表現程度的方法，該方法係藉對該細胞投予本發明化合物。於一個具體例中，本發明係有關於一種於一細胞向上調節選自OSTα、OSTβ、BSEP、SHP、UGT2B4、MRP2、FGF-19、PPARγ、PLTP、APOCII及PEPCK的一或多個基因之表現程度的方法，該方法係藉對該細胞投予本發明化合物。

本發明也係有關於治療或預防疾病或病況(例如，由FXR媒介的疾病或病況)用藥物之製造，其中該藥物包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。於一個具體例中，本發明係有關於治療或預防前文描述的疾病或病況中之任一者用藥物之製造，其中該藥物包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物。

本發明也係有關於一種使用於治療或預防疾病或病況(例如，由FXR媒介的疾病或病況)的方法之組成物，其中該組成物包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。於一個具體例中，本發明係有關於使用於治療或預防前文描述的疾病或病況中之任一者的方法之組成物，其中該組成物包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。

本發明之方法包含投予有效量之本發明化合物的步驟。如於本文中使用，術語「有效量」係指足夠達成所陳述的功效之本發明化合物的用量。

因此，於FXR媒介的疾病或病況的預防或治療之方法中使用有效量之本發明化合物將屬足夠預防或治療FXR媒介的疾病或病況的用量。

同理，於膽汁鬱積性肝病的預防或治療或增加膽汁流量之方法中使用的有效量之本發明化合物將屬足夠增加膽汁流量的用量。

達成期望的生物功效需要的本發明化合物之用量將取決於多項因素，諸如，預期的用途、投予手段及接受者，及最終將由巡診醫師或獸醫師的裁決決定。通常，用於FXR媒介的疾病或病況的治療，典型每日劑量例如可預期係在約0.01毫克/千克(mg/kg)至約100 mg/kg之範圍。此種劑量可呈單一單位劑量或呈數個分開的單位劑量或呈連續輸注而投予。類似的劑量將適用於其它疾病、病況的治療及療法，包括膽汁鬱積性肝病的預防或治療。

於該等具體例中之一者中，本文揭示內容證實一種於有需要的一個體治療或預防疾病或病況之方法，該方法包含投予有效量之式I或式Ia-Id化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物，及其中該疾病或病況係由FXR媒介。

於該等具體例中之一者中，本文揭示內容證實一種於有需要的一個體治療或預防疾病或病況之方法，該方法包含投予有效量之式I或式Ia-Id化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物，及其中該疾病係選自心血管病、慢性肝病、脂質病症、胃腸病、腎病、代謝性疾病、癌症及神經性疾病。

於該等具體例中之一者中，本文揭示內容證實一種於有需要的一個體治療或預防疾病或病況之方法，該方法包含投予有效量之式I或式Ia-Id化合物，其中該疾病為選自動脈粥狀硬化、動脈硬化、血脂異常、高膽固醇血症、高脂血症、高脂蛋白血症及高三酸甘油酯血症的心血管病。

於該等具體例中之一者中，本文揭示內容證實一種於有需要的一個體治療或預防疾病或病況之方法，該方法包含投予有效量之式I或式Ia-Id化合物，其中該疾病為慢性肝病其係選自：原發性膽汁性肝硬化(PBC)、腦腱性黃瘤病(CTX)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、藥物誘生性膽汁鬱積、妊娠的肝內膽汁鬱積、胃腸外營養引發的膽汁鬱積(PNAC)、細菌過度生長或敗血病引發的膽汁鬱積、自體免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝臟移植引發的移植物抗宿主病、活體捐贈者移植肝再生、先天性肝纖維化、總膽管結石病、肉芽腫性肝病、肝內或肝外惡性腫瘤、修格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、肉樣瘤病、威爾森氏病(Wilson's disease)、古屈氏病(Gaucher's disease)、血色素沈著病及α1-抗胰蛋白酶缺陷。

於該等具體例中之一者中，本文揭示證實一種於有需要的一個體治療或預防疾病或病況之方法，該方法包含投予有效量之式I或式Ia-Id化合物，其中該疾病為胃腸道疾病，其係選自發炎性腸病(IBD)、腸躁症(IBS)、細菌過度增生、吸收不良、放射線照射後大腸炎及顯微大腸炎。

於該等具體例中之一者中，本文揭示證實一種於有需要的一個體治療或預防疾病或病況之方法，該方法包含投予有效量之式I或式Ia-Id化合物，其中該發炎性腸病為克隆氏病或潰瘍性大腸炎。

於該等具體例中之一者中，本文揭示證實一種於有需要的一個體治療或預防疾病或病況之方法，該方法包含投予有效量之式I或式Ia-Id化合物，其中該疾病為腎病，其係選自糖尿病性腎病變、病灶性節段性腎小球硬化(FSGS)、高血壓性腎硬化、慢性腎小球腎炎、慢性移植性腎小球病變、慢性間質性腎炎及多囊性腎病。

於該等具體例中之一者中，本文揭示證實一種於有需要的一個體治療或預防疾病或病況之方法，該方法包含投予有效量之式I或式Ia-Id化合物，其中該疾病為選自胰島素抗阻、高血糖、糖尿病、糖尿病性肥胖及肥胖的代謝性疾病。

於該等具體例中之一者中，本文揭示內容證實一種於有需要的一個體治療或預防疾病或病況之方法，該方法包含投予有效量之式I或式Ia-Id化合物，其中該疾病為選自肝細胞癌、大腸直腸癌、胃癌、腎癌、攝護腺癌、腎上腺癌、胰癌、乳癌、膀胱癌、唾液腺癌、卵巢癌、子宮體癌及肺癌的癌症。 本發明化合物之合成

下列反應式及實施例為例示性，絕不應解譯為限制本發明之範圍。

本發明提供一種合成式I化合物之方法， (I)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物，其中R¹ -R¹⁰ 、m、n、p及---係如於本文中描述。

本發明之合成方法可耐受各式各樣的官能基，因此可使用各種經取代之起始物料。該等方法通常在總體製程結束時或接近結束時提供期望的終化合物，但於某些情況下可能期望將該化合物進一步轉換成其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物。

本發明化合物可藉由採用熟諳技藝人士已知的，或鑑於本文教示將為熟諳技藝人士顯然易知的標準合成方法及程序，使用市售起始物料、參考文獻中已知之化合物、或始於方便製備的中間產物而以多種方式製備。用於有機分子之製備及官能基變換及操縱的標準合成方法及程序可得自相關科學參考文獻或得自本領域的標準教科書。雖然並非囿限於任一個或數個來源，傳統文檔諸如Smith, M. B., March, J., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001；及Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999(爰引於此並融入本說明書之揭示)為技藝界已知之有機合成有用的且經認可的參考教科書。後文合成方法之描述係設計用來例示，但非限制性，本發明化合物之通用製備程序。

本案中使用的全部縮寫請參見John Wiley & Sons, Inc 之「Protective Groups in Organic Synthesis」，或MERCK INDEX by MERCK & Co., Inc，或其它化學書籍或由化學品販售商諸如Aldrich印製的化學品目錄，或根據技藝界已知之用法。

獲得本發明化合物之合成方法可根據如下於反應式1-6中闡明的程序使用。 本發明化合物的藥理學

通常，本發明化合物作為藥物候選者的潛力可使用業界已知之各種分析試驗測試。舉例言之，針對FXR的試管內 驗證，其活性及選擇性可使用阿爾發篩選(生化分析試驗)評估；基因表現可使用RT-PCR(FXR標靶基因)評估；及細胞毒性(例如，HepG2)可使用ATP含量、LDH釋放、及凋亡蛋白酶(Caspase)-3活化評估。針對TGR5的試管內 驗證，其活性及選擇性可使用HTR-FRET(以細胞為基礎的分析試驗)評估；基因表現可使用RT-PCR(TGR5標靶基因(亦即，cFOS))評估；及細胞毒性(例如，HepG2)可使用ATP含量、LDH釋放、及凋亡蛋白酶(Caspase)-3活化評估。下列化合物可使用於下列實施例中作為對照。

如於本文中使用，化合物A為，其又稱作歐畢膽酸(obeticholic acid)、INT-747、6-ECDCA、6-α-乙基鵝去氧基膽酸、或6α-乙基-3α,7α-二羥基-5β-膽固烷-24-酸。

如於本文中使用，化合物B為，其又稱作INT-767或6α-乙基-3α,7α,23-三羥基-24-新-5β-膽固烷-23-硫酸酯鈉鹽。

如於本文中使用，化合物C為，其又稱作INT-777或6α-乙基-23(S)-甲基-3α,7α,12α三羥基-5β-膽固烷-24-酸。

如於本文中使用，化合物D為，其又稱作6α-乙基-23(R)-甲基鵝去氧基膽酸及S-EMCDCA。

如於本文中使用，化合物E為。

如於本文中使用，膽酸為，其又稱作CA。

如於本文中使用，鵝去氧基膽酸為，其又稱作CDCA。

如於本文中使用，熊去氧基膽酸為，其又稱作UDCA。

如於本文中使用，牛磺鵝去氧基膽酸為，其又稱作TCDCA。

如於本文中使用，牛磺熊去氧基膽酸為，其又稱作TUDCA。

如於本文中使用，石膽酸為，其又稱作LCA。實施例 實施例 1 3α,7α, 11β- 三羥基 -6α- 乙基 -24- 新 -5β- 膽固烷 -23- 酸 ( 化合物 1) 之合成

化合物1係根據反應式1中描述的程序及從6-乙基-膽酸(6-EA，化合物A1 )作為起始物料製備。化合物A1 係藉業界已知方法製備。例如，化合物A1 可藉Pellicciari, R.,et al ., J. Med. Chem. 2009,52 , 7958-7961中描述之程序製備。反應式 1

反應式1反應劑及條件： a) MeOH，p -TSA，超音波；b) PhMgBr於Et₂ O，THF，回流；HCl，EtOH，回流然後室溫；c) MeOAc，p -TSA，回流；d) PCC，CH₂ Cl₂ ；e) Ac₂ O，Bi(OTf)₃ ，CH₂ Cl₂ ；f) NaIO₄ ，H₂ O，H₂ SO₄ ，RuCl₃ ，MeCN，EtOAc；g) MeOH，p -TSA，回流；h) Br₂ ，苯，30 °C；i) NaBH₄ ，NaOAc，吡啶，25 °C；j) HI，AcOH；k) CrO₃ ，AcOH；l) 鋅粉，NaOAc，AcOH，回流；m) NaOH，MeOH，H₂ O，回流；及n) NaBH₄ ，THF，H₂ O。3α,7α,12α- 三羥基 -6α- 乙基 -5β- 貳新膽 固烷基二苯基乙烯 ( 化合物 B1) ：

化合物A1 (8 g, 18.32 mmol)及對 -甲苯磺酸(p -TSA)(352 mg, 1.83 mmol)於MeOH (200 mL)之溶液於超音波下處理3小時。混合物真空濃縮，以CHCl₃ 稀釋，及以NaHCO₃ 飽和溶液洗滌。有機相以鹽水洗滌，以無水Na₂ SO₄ 脫水及於減壓下濃縮而獲得7.96 g 6α-乙基膽酸甲酯衍生物。如此生成的甲基酯(17.66 mmol)溶解於新餾THF (80 mL)及混合物於磁力攪拌及氬氣環境下溫熱至50 °C。然後逐滴添加PhMgBr於Et₂ O (176.6 mmol)及所得混合物回流14小時。懸浮液以水性HCl (50 mL)處理及以EtOAc (3 x 120 mL)萃取。收集的有機層以NaHCO₃ 飽和溶液、鹽水洗滌，以無水Na₂ SO₄ 脫水及於減壓下濃縮。所得油使用160 mL HCl:EtOH (3:1, v/v)處理，回流3小時及於室溫攪拌隔夜。於真空去除EtOH及混合物以EtOAc (3 x 100 mL)萃取。組合有機層以NaHCO₃ 飽和溶液、鹽水洗滌，以無水Na₂ SO₄ 脫水及於減壓下濃縮。粗產物藉二氧化矽凝膠急速層析術純化獲得期望產物B1 ，76%產率(7.7 g, 13.85 mmol)。3α,7α- 二乙醯氧基 -12- 側氧基 -6α- 乙基 -5β- 貳新膽 固烷基二苯基乙烯 ( 化合物 C1) ：

化合物 B1 (7.7 g, 13.85 mmol)及p -TSA (266 mg, 1.38 mmol)於MeOAc (70 mL)之溶液回流2日。混合物以NaHCO₃ 飽和溶液、鹽水洗滌，以無水Na₂ SO₄ 脫水，及真空濃縮獲得8.15 g 3α-乙醯氧基-7α,12α-二羥基-6α-乙基-5β-貳新膽固烷基二苯基乙烯。粗產物(8.18 g)溶解於無水CH₂ Cl₂ (270 mL)。加入氯鉻酸吡啶鎓(PCC) (2.95 g)及混合物攪拌4小時。所得褐色懸浮液經過濾，以水性HCl處理，及有機層以H₂ O及鹽水洗滌。以無水Na₂ SO₄ 脫水及於減壓下濃縮之後，粗產物藉二氧化矽凝膠急速層析術純化而獲得5.6 g (9.39 mmol)期望的12-側氧基衍生物。然後中間產物溶解於CH₂ Cl₂ (80 mL)，以Ac₂ O (4.5 mL, 46.95 mmol)、Bi(OTf)₃ (306 mg, 0.469 mmol)處理，及攪拌40分鐘。如此所得的懸浮液經過濾及以水性HCl酸化。有機相以H₂ O及鹽水洗滌，以無水Na₂ SO₄ 脫水及真空濃縮。粗產物於二氧化矽凝膠墊上過濾而獲得5.3 g (8.29 mmol)化合物 C1，60%產率。3α,7α- 二乙醯氧基 -12- 側氧基 -6α- 乙基 -24- 新 -5β- 膽固烷 -23 酸甲酯 ( 化合物 D1) ：

NaIO₄ (15.97 g, 74.66 mmol)於15 mL H₂ O及2 N H₂ SO₄ (2.4 mL)中攪拌。一小時後溶液於0 °C冷卻，加入RuCl₃ (85.9 mg, 0.415 mmol)及混合物以磁力攪拌1小時。加入MeCN (23.5 mL)作為相轉移及5分鐘之後，滴加化合物 C1 (5.3 g, 8.29 mmol)於EtOAc (32.5 mL)及任其反應1小時。混合物經過濾出，傾倒入H₂ O中及以EtOAc (3 x 100 mL)萃取。組合有機層以鹽水洗滌，以無水Na₂ SO₄ 脫水及於減壓下濃縮。所得殘餘物於二氧化矽凝膠墊上過濾而獲得5.33 g 6α-乙基-24-新-膽酸衍生物，其溶解於MeOH (90 mL)，於p -TSA (160 mg, 0.829 mmol)之存在下於超音波下處理3小時，及然後回流1小時。混合物真空濃縮，以CHCl₃ 稀釋，及以NaHCO₃ 飽和溶液洗滌。有機相以鹽水洗滌，以無水Na₂ SO₄ 脫水及真空濃縮。粗產物藉二氧化矽凝膠急速層析術純化而獲得化合物D1 ，86%產率(3.73 g, 7.19 mmol)。11α- 溴 -3α,7α- 二乙醯氧基 -12- 側氧基 -6α- 乙基 -24- 新 -5β- 膽固烷 -23 酸甲酯 ( 化合物 E1) ：

Br₂ 於無水苯(2 M, 4.67 mL)之溶液逐滴添加至化合物 D1 (3.73 g, 7.19 mmol)於苯(156 mL)之溶液。讓所得紅色溶液於氬氣環境下於30 °C反應3日。混合物傾倒入Na₂ S₂ O₃ 之水性溶液內及黃色懸浮液以EtOAc (3 x 100 mL)萃取。收集的有機層以H₂ O及鹽水洗滌，以無水Na₂ SO₄ 脫水及真空濃縮。粗產物藉二氧化矽凝膠急速層析術純化而獲得化合物E1 呈白黃色固體(2.65 g, 4.43 mmol)。3α,7α- 二乙醯氧基 -11β,12β- 側氧基 -6α- 乙基 -24- 新 -5β- 膽固烷 -23 酸甲酯 ( 化合物 F1) ：

NaOAc (2.65 g, 32.81 mmol)及NaBH₄ (808 mg, 21.27 mmol)添加至化合物E1 (2.65 g, 4.43 mmol) 於新餾吡啶(27.5 mL)之溶液，及任懸浮液於N₂ 環境下於25 °C反應14小時。混合物以水性HCl處理及以EtOAc (3 x 80 mL)萃取。組合有機相以H₂ O、鹽水洗滌，及真空乾燥。粗產物油藉二氧化矽凝膠急速層析術純化獲得1.52 g (2.85 mmol)化合物F1 呈64%產率。12α- 碘 -3α,7α- 二乙醯氧基 -11- 側氧基 -6α- 乙基 -24- 新 -5β- 膽固烷 -23 酸甲酯 ( 化合物 G1) ：

於化合物F1 (1.52 g, 2.85 mmol)於AcOH (40 mL)之溶液內，逐滴加入HI 57% (3.6 g, 28.5 mmol)及讓混合物於室溫反應30分鐘。混合物以NaHSO₃ 處理，傾倒入加冰的H₂ O中，過濾，及所得固體溶解於AcOH (35 mL)。逐滴加入CrO₃ (1.4 g, 14.3 mmol)於AcOH (40 mL)及H₂ O (8 mL)之溶液及混合物攪拌45分鐘。反應以NaHSO₃ 水性溶液淬熄及傾倒入冰水中。懸浮液經過濾及固體溶解於CHCl₃ 。然後溶液以H₂ O、鹽水洗滌，以無水Na₂ SO₄ 脫水及於減壓下濃縮。粗產物藉二氧化矽凝膠急速層析術純化而獲得化合物G1 呈純質產物(1 g, 1.67 mmol)。3α,7α- 二羥基 -11- 側氧基 -6α- 乙基 -24- 新 -5β- 膽固烷 -23- 酸 ( 化合物 H1) ：

NaOAc (3.8 g, 46.76 mmol)及鋅粉(3.8 g, 58.45 mmol)添加至化合物G1 (1 g, 1.69 mmol)於AcOH (30 mL)之溶液及所得懸浮液回流2小時。混合物經過濾及濾液以H₂ O於0 °C處理直到沈澱。沈澱溶解於CHCl₃ 及水相以CHCl₃ (3 x 50 mL)萃取。收集的有機層以NaHCO₃ 飽和溶液處理，以鹽水洗滌，以無水Na₂ SO₄ 脫水及然後真空濃縮。粗產物(880 mg)溶解於MeOH及H₂ O，加入NaOH (25.45 mmol)及混合物回流36小時。所得溶液於減壓下濃縮，以H₂ O稀釋及以水性HCl處理。以CHCl₃ (3 x 50 mL)萃取及組合有機相以鹽水洗滌，以無水Na₂ SO₄ 脫水，及真空濃縮而獲得化合物H1 。3α,7α, 11β- 三羥基 -6α- 乙基 -24- 新 -5β- 膽固烷 -23- 酸 ( 化合物 1)

於化合物H1 (650 mg, 1.54 mmol)於THF:H₂ O (33 mL, 4:1 v/v)之溶液內，於0 °C逐份添加NaBH₄ (407 mg, 10.78 mmol)，及所得懸浮液任其於室溫反應5小時。以H₂ O及水性HCl處理後，粗產物反應混合物以CHCl₃ (3 x 50 mL)萃取。收集的有機層以鹽水洗滌，以無水 Na₂ SO₄ 脫水，及真空濃縮獲得650 mg化合物1 (1.69 mmol，定量產率) (自1 之總產率9%)。化合物 1：¹ H-NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 0.89 (3H, t,J = 7.33 Hz, CH ₃ -25), 0.94 (3H, s, CH ₃ -18), 1.04 (3H, d,J = 5.46 Hz, CH ₃ -21), 1.13 (3H, s, CH ₃ -19), 3.30-3.35 (1H, m, CH -3), 3.71 (1H, s, CH -7), 4.19 (1H, s, CH -11).¹³ C-NMR (400 MHz, CD₃ OD): 12.0, 14.6, 19.9, 23.5, 24.6, 27.7, 29.1, 31.9, 34.7, 35.2, 36.4, 36.9, 38.3 (2 x), 42.6 (2 x), 42.8, 49.5, 49.9, 52.2, 57.9, 69.0, 71.4, 73.3, 177.7.實施例 2 3α,7α,11β- 三羥基 -6α- 乙基 -24- 新 -5β- 膽固烷 -23- 醇 ( 化合物 2) 之合成

化合物2 係根據反應式2闡明之程序製備。化合物2 係從化合物1作為起始物料製備。實施例 3 3α,7α,11β,23- 四羥基 -6α- 乙基 -24- 新 -5β- 膽固烷 -23-O - 硫酸酯鈉鹽 ( 化合物 3) 之合成

化合物3 係根據反應式2闡明之程序製備。化合物3 係從化合物1作為起始物料製備。反應式 2

反應式2反應劑及條件： o) Ac₂ O，THF，回流；p) EtCOCl，Et₃ N，THF；NaBH₄ ，THF，H₂ O；及q) PyrSO₃ ，吡啶；NaOH，MeOH，H₂ O，回流。3α- 乙醯基 -7α,11β- 二羥基 -6α- 乙基 -24- 新 -5β- 膽固烷 -23- 酸 ( 化合物 J1) ：

Ac₂ O (2.08 mL, 21.6 mmol)添加至化合物1 (460 mg, 1.08 mmol)於THF (35 mL)之溶液及混合物回流18小時。所得溶液以水性HCl處理及以EtOAc (3 x 30 mL)萃取。組合有機相以H₂ O、鹽水洗滌，以無水Na₂ SO₄ 脫水及於減壓下濃縮。粗產物藉二氧化矽凝膠急速層析術純化而獲得化合物J1 (255 mg, 0.548 mmol)。3α- 乙醯氧基 -7α,11β- 二羥基 -6α- 乙基 -24- 新 -5β- 膽固烷 -23- 醇 ( 化合物 K1) ：

讓化合物J1 (250 mg, 0.538 mmol)，EtCOCl (0.51 mL, 5.326 mmol)，及Et₃ N (0.81 mL, 5.649 mmol)於THF (7.5 mL)之溶液於室溫反應14小時。然後反應混合物經過濾，以NaBH₄ (306 mg, 8.07 mmol)懸浮液於H₂ O (2.5 mL)處理及攪拌2小時。混合物以水性HCl酸化及以EtOAc (3 x 30 mL)萃取。組合有機萃取物以鹽水洗滌，以Na₂ SO₄ 脫水，及真空濃縮。粗產物於二氧化矽凝膠墊上過濾而獲得化合物K1 (150 mg, 0.333 mmol)。3α,7α,11β- 三羥基 -6α- 乙基 -24- 新 -5β- 膽固烷 -23- 醇 (2) 及 3α,7α,11β,23- 四羥基 -6α- 乙基 -24- 新 -5β- 膽固烷 -23-O - 硫酸酯鈉鹽 ( 化合物 3) ：

於化合物K1 (150 mg, 0.333 mmol)於吡啶(6 mL)之溶液內加入PyrSO₃ (133 mg, 0.832 mmol)及所得混合物於氬氣環境下攪拌24小時。反應混合物以H₂ O (2 mL)稀釋及減壓濃縮而去除吡啶。殘餘物以NaOH (200 mg, 4.995 mmol)於MeOH:H₂ O (10 mL)之溶液處理及回流隔夜。混合物經真空乾燥去除MeOH，以H₂ O (2 mL)稀釋，及以Et₂ O (3 x 20 mL)洗滌：組合的含醚相以鹽水洗滌，以無水Na₂ SO₄ 脫水，及藉急速層析術純化而獲得3α,7α,11β-三羥基-6α-乙基-24-新-5β-膽固烷-23-醇(2)呈純白固體(55 mg, 0.134 mmol)。水性鹼性相於反相RP-18墊上過濾而獲得化合物3 呈純白固體(60 mg, 0.117 mmol)。化合物2 ：¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 0.88-0.92 (6H, m,CH ₃ -25, CH ₃ -18), 0.97 (3H, d,J = 6.5 Hz, CH ₃ -21), 1.14 (3H, s, CH ₃ -19), 3.40-3.47 (1H, m, CH -3), 3.62-3.72 (2H, m, CH ₂ -23), 3.80 (1H, s, CH -7), 4.25 (1H, d,J = 2.72 Hz, CH -11).¹³ C-NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 11.6, 14.4, 18.8, 22.2, 23.8, 27.0, 28.0, 31.1, 32.9, 34.1, 35.3, 35.7, 36.4, 37.1, 38.8, 40.6, 41.6, 47.7, 48.8, 50.9, 56.8, 60.7, 68.8, 71.0, 72.3. 化合物3 ：¹ H-NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 0.90-0.94 (6H, m,CH ₃ -25, CH ₃ -18), 1.04 (3H, d,J = 6.4 Hz, CH ₃ -21), 1.15 (3H, s, CH ₃ -19), 3.32-3.40 (1H, m, CH -3), 3.74 (1H, s, CH -7), 4.02-4.08 (2H, m, CH ₂ -23), 4.21 (1H, s, CH -11).¹³ C-NMR (400 MHz, CD₃ OD): 12.0, 14.6, 19.1, 23.5, 24.7, 27.7, 29.1, 31.9, 34.3, 34.8, 36.4, 36.5, 36.9, 38.3 (x2), 42.6, 42.8, 49.5, 50.0, 52.2, 58.2, 67.2, 69.0, 71.4, 73.3.實施例 4 3α,7α,11β- 三羥基 -6α- 乙基 -5β- 膽固烷 -24- 醇 ( 化合物 4) 之合成

4係根據反應式3闡明的程序製備。4之合成係從化合物L1 作為起始物料製備。化合物L1 係藉業界已知方法製備。例如，化合物L1 可藉美國公告案號2014/0371190中描述之程序製備。反應式 3

反應式3反應劑及條件： r) LiAlH₄ , THF, 0 °C至室溫。3α,7α, 11β- 三羥基 -6α- 乙基 -5β- 膽固烷 -24- 醇 ( 化合物 4 ) ：

化合物L1 (25 mg, 0.057 mmol)於THF (2 mL)之溶液逐滴添加至LiAlH₄ (21.8 mg, 0.572 mmol)於THF (1 mL)於0 °C冷卻的懸浮液。讓所得混合物於氬氣環境下及室溫反應12小時。懸浮液以EtOAc (5 mL)稀釋，首先以H₂ O處理，然後以水性HCl處理，及最終以EtOAc (3 x 5 mL)萃取。組合有機層以鹽水洗滌，以無水Na₂ SO₄ 脫水及真空濃縮。粗產物藉急速層析術純化而獲得化合物4呈純白色固體(21 mg, 0.051 mmol, 90%產率)。化合物4 ：¹ H-NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 0.88-0.92 (6H, m,CH ₃ -26, CH ₃ -18), 1.00 (3H, d,J = 6.25 Hz, CH ₃ -21), 1.14 (3H, s, CH ₃ -19), 3.31-3.40 (1H, m, CH -3), 3.48-3.55 (2H, m, CH ₂ -24), 3.73 (1H, s, CH -7), 4.19 (1H, s, CH -11).¹³ C-NMR (400 MHz, CD₃ OD): 12.0, 14.6, 19.2, 23.5, 24.7, 27.7, 29.1, 30.3, 31.9, 33.2, 34.8, 36.4, 36.9, 37.2, 38.3 (x2), 42.6, 42.7, 49.5, 50.1, 52.2, 58.1, 63.6, 69.1, 71.4, 73.3.實施例 5 3α,7α,11β- 三羥基 -6α- 乙基 -5β- 膽固烷 -24-O - 硫酸酯，鈉鹽 ( 化合物 5) 之合成

化合物5 係根據反應式4闡明的程序製備。化合物5 之合成係從化合物M1 作為起始物料製備。化合物M1 係藉業界已知方法製備。例如，化合物M1 可藉美國公告案號2014/0371190中描述之程序製備。反應式 4

反應式4反應劑及條件： s) Ac₂ O，NaHCO₃ ，THF，回流；t) Et₃ N，ClCO₂ Et，THF，室溫；NaBH₄ ，THF，H₂ O；u) NaBH₄ ，THF，H₂ O；及v) PyrSO₃ ，吡啶；NaOH，MeOH，H₂ O。3α- 乙醯基 -7α- 羥基-11- 側氧基 -6α- 乙基 -5β- 膽固烷 -24- 醇 ( 化合物 N1) ：

於化合物M1 (120 mg, 0.27 mmol)於新餾THF (4 mL)之溶液內，加入NaHCO₃ (417 mg, 4.97 mmol)及Ac₂ O (0.47 mL, 4.97 mmol)及懸浮液於氬氣環境下回流24小時。混合物於室溫冷卻，以水性HCl處理及以EtOAc (3 x 10 mL)萃取。收集的有機相循序地以水性HCl、水、NaHCO₃ 飽和溶液、鹽水洗滌，及以無水Na₂ SO₄ 脫水。於減壓下濃縮之後，粗產物溶解於新餾THF (3 mL)，以Et₃ N (0.22 mL, 1.54 mmol) 及ClCO₂ Et (0.14 mL, 1.45 mmol)處理及讓混合物於氬氣環境下於室溫反應2小時。懸浮液經過濾及濾液以NaBH₄ (125 mg, 3.30 mmol)於H₂ O (1 mL)之懸浮液處理及攪拌3小時。混合物以水性HCl酸化及以EtOAc (3 x 10 mL)萃取。組合有機層以H₂ O、鹽水洗滌，以無水Na₂ SO₄ 脫水及真空濃縮。粗產物藉急速層析術純化，如此獲得化合物N1 (70 mg, 0.15 mmol)。3α- 乙醯基 -7α,11β- 二羥基 -6α- 乙基 -5β- 膽固烷 -24- 醇 ( 化合物 P1) ：

於化合物N1 (0.15 mmol)於THF及H₂ O之二元混合物的溶液內加入NaBH₄ (3.75 mmol)及混合物於室溫攪拌24小時。懸浮液以水性HCl處理及以EtOAc (3 x 10 mL)萃取。收集的有機相以H₂ O、鹽水洗滌，以無水Na₂ SO₄ 脫水及於減壓下濃縮而獲得化合物P1 ，定量產率。3α,7α,11β- 三羥基 -6α- 乙基 -5β- 膽固烷 -24-O - 硫酸酯，鈉鹽 ( 化合物 5) 之合成：

PyrSO₃ (48 mg, 0.30 mmol)添加至化合物P1 (70 mg, 0.15 mmol) 於吡啶 2.7 mL) 之溶液及讓其於氬氣環境下於室溫反應30小時。於真空去除吡啶，及殘餘物與NaOH (60 mg, 1.5 mmol)於MeOH及H₂ O之混合物之溶液攪拌3日。混合物於減壓下濃縮而蒸發去除MeOH，以H₂ O (2 mL)稀釋，及以Et₂ O (3 x 10 mL)洗滌。水性鹼性相於反相RP-18墊上過濾而獲得化合物5 (47 mg, 0.085 mmol, 57%產率)呈純白固體。化合物 5：¹ H-NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 0.88-0.92 (6H, m, CH ₃ -18, CH ₃ -26), 1.00 (3H, d, J = 6.3 Hz, CH ₃ -21), 1.14 (3H, s, CH ₃ -19), 3.32-3.35 (1H, brm, CH -3), 3.72 (1H, brs, CH -7), 3.94-3.97 (2H, brm, CH ₂ -24), 4.20 (1H, brs, CH -11).¹³ C-NMR (400 MHz, CD₃ OD): 12.1, 14.7, 19.1, 23.6, 24.7, 27.1, 27.7, 29.1, 31.9, 33.1, 34.8, 36.4, 36.9, 37.0, 38.3 (x 2), 42.6, 42.7, 49.5, 50.1, 52.2, 58.0, 69.1, 69.7, 71.4, 73.3.反應式 5

反應式5反應劑及條件： a) Ac₂ O，Bi(OTf)₃ ，CH₂ Cl₂ ；b) TFAA，NaNO₂ ，TFA；c) NaOH，MeOH；d) NH₂ OH∙HCl，Na₂ CO₃ ∙10H₂ O，EtOH；e) ClCO₂ Et，吡啶，THF；f) 吡啶，甲苯。3α,7α, 11β- 三羥基 -6α- 乙基 -5β- 膽固烷 -24- 酸 ( 化合物 Q1) ：

於化合物L1 (660 mg, 1.5 mmol)於CH₂ Cl₂ (15 mL)之懸浮液內加入Ac₂ O (22.7 mmol)及Bi(OTf)₃ (0.08 mmol)，及混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物經過濾及濾液以HCl 37%處理。有機相以H₂ O洗滌，以NaHCO₃ 飽和溶液及鹽水洗滌，以無水Na₂ SO₄ 脫水及於減壓下濃縮而獲得Q1 (820 mg, 1.46 mmol, 96%產率)，其未經進一步純化即用於次一步驟。化合物Q1 ：¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 0.76 (3H, s, CH ₃ -18), 0.87-0.90 (6H, m, CH ₃ -21, CH ₃ -26), 1.04 (3H, s, CH ₃ -19), 2.03-2.05 (6H, m, OCOCH 3 x2), 2.08 (3H, s, OCOCH ₃ ), 4.52-4.61 (1H, m, CH -3), 5.20 (1H, s, CH -7), 5.25 (1H, s, CH -11).3α,7α,11β- 三乙醯氧基 -6α- 乙基 -24- 新 -5β- 膽固烷 -23- 腈 ( 化合物 R1) ：

化合物Q1 (820 mg, 1.46 mmol)於TFA (4.6 mL)於0 °C之懸浮液以TFAA (1.55 mL)處理及於0 °C攪拌45分鐘。加入NaNO₂ (4.4 mmol)及混合物於0 °C反應45分鐘及於50 °C又反應45分鐘。反應混合物冷卻至室溫及傾倒入碎冰內。水相經真空過濾及所得橙黃色固體溶解於EtOAc (30 mL)，以NaHCO₃ 飽和溶液、H₂ O及鹽水洗滌。有機層以無水Na₂ SO₄ 脫水及於減壓下濃縮，獲得化合物R1 (770 mg)，呈粗產物，其未經進一步純化即用於次一步驟。化合物R1 ：¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 0.76 (3H, s, CH ₃ -18), 0.84-0.87 (3H, m, CH ₃ -25), 1.02 (3H, s, CH ₃ -19), 1.08 (3H, d,J = 6.4 Hz, CH ₃ -21), 2.01 (6H, brs, OCOCH ₃ x2), 2.07 (3H, s, OCOCH ₃ ), 4.52-4.61 (1H, m, CH -3), 5.18 (1H, s, CH -7), 5.24 (1H, s, CH -11).3α,7α,11β- 三羥基 -6α- 乙基 -24- 新 -5β- 膽固烷 -23- 腈 ( 化合物 S1) ：

化合物R1 (770 mg)溶解於MeOH (10 mL)及與NaOH (1.2 g)回流三日。去除溶劑之後，殘餘物溶解於CHCl₃ (30 mL)及以1 N HCl處理。水相以CHCl₃ 萃取及組合有機層以H₂ O洗滌，以無水Na₂ SO₄ 脫水及於減壓下濃縮。粗產物藉二氧化矽凝膠急速層析術純化，使用CH₂ Cl₂ 及MeOH作為洗提溶劑而獲得化合物S1 (180 mg, 0.445 mmol)，高純度等級。化合物S1 ：¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 0.87-0.91 (6H, m, CH ₃ -18, CH ₃ -25), 1.13 (3H, s, CH ₃ -19), 1.17 (3H, d,J = 6.5 Hz, CH ₃ -21), 3.42-3.50 (1H, m, CH -3), 3.77 (1H, s, CH -7), 4.28 (1H, s, CH -11).3α,7α,11β- 三羥基 -6α- 乙基 -24- 新 -N - 羥基 -5β- 膽固烷 -23- 脒 ( 化合物 T1):

NH₂ OH∙HCl (557 mg)及Na₂ CO₃ ∙10H₂ O (2.30 g)加入化合物S1 (180 mg, 0.445 mmol)於EtOH (8 mL)之溶液及所得混合物回流2日。懸浮液冷卻至室溫及真空過濾。固體以EtOAc處理及有機相以H₂ O、鹽水洗滌，以無水Na₂ SO₄ 及減壓濃縮。含有期望的中間產物化合物T1 之粗產物未經進一步純化即用於次一步驟。化合物T1 ：¹ H-NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 0.90 (3H, t,J = 7.3 Hz, CH ₃ -25), 0.96-0.98 (6H, m, CH ₃ -18, CH ₃ -21), 1.14 (3H, s, CH ₃ -19), 3.31-3.40 (1H, m, CH -3), 3.72 (1H, s, CH -7), 4.20 (1H, s, CH -11).3α,7α,11β- 三羥基 -6α- 乙基 -24- 新 -N -[( 乙氧基羰基 ) 氧基 ]-5β- 膽固烷 -23- 脒 ( 化合物 U1):

於化合物T1 (180 mg)於THF (2 mL)及吡啶(50 μL, 0.6 mmol)於0 °C冷卻的溶液內，逐滴添加ClCO₂ Et (0.45 mmol)於THF (1 mL)之溶液，及所得懸浮液於氬氣環境下攪拌30分鐘。混合物以H₂ O處理及以EtOAc (3 x 10 mL)萃取。收集的有機相以鹽水洗滌，以無水Na₂ SO₄ 脫水，真空濃縮而提供化合物U1 ，其未經進一步純化即用於次一步驟。化合物U1 ：¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 0.86-0.92 (6H, m, CH ₃ -25, CO₂ CH₂ CH ₃ ), 1.00 (3H, d,J = 6.1 Hz, CH ₃ -21), 1.11 (3H, s, CH ₃ -18), 1.23 (3H, s, CH ₃ -19), 3.35-3.44 (1H, m, CH -3), 3.77 (1H, s, CH -7), 4.13-4.39 (3H, m, CH -11, CO₂ CH ₂ CH₃ ), 4.90-5.05 (1H, m, NH ).

化合物U1 (210 mg, 0.412 mmol)溶解於甲苯(6 mL)及吡啶(0.6 mL)及於氬氣環境下回流20小時。冷卻至室溫後，混合物以EtOAc (10 mL)稀釋及以1 N HCl、H₂ O、NaHCO₃ 飽和溶液及鹽水洗滌。有機層以無水Na₂ SO₄ 脫水及於減壓下濃縮而獲得化合物6。化合物6 ：¹ H-NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 0.89-0.93 (3H, t,J = 7.3 Hz, CH₃ -24), 0.96-0.99 (6H, m, CH ₃ -18, CH ₃ -21), 1.15 (3H, s, CH ₃ -19), 2.09 (1H, d,J = 14.1 Hz), 2.37 (1H, d,J = 12.3 Hz), 2.57 (1H, d,J = 13.4 Hz), 3.31-3.40 (1H, m, CH -3), 3.66 (1H, s, OH ), 3.73 (1H, s, CH -7), 4.21 (1H, s, CH -11).¹³ C-NMR (100.6 MHz, CD₃ OD): δ 12.0, 14.7, 19.2, 23.5, 24.7, 27.6, 29.1, 31.9, 34.5, 34.7, 36.1, 36.4, 36.9, 38.2 (x2), 42.6, 43.0, 49.4, 49.9, 52.2, 58.4, 68.9, 71.3, 73.3, 169.3, 173.0. 反應式6

反應式6反應劑及條件： a) MeOH，p -TSA，超音波；b) MOMCl，DIPEA，DMAP，CH₂ Cl₂ ；c) NaOH，MeOH；d) ClCO₂ i Bu，Et₃ N，THF，NH₄ OH 30%；e) CNCl，DMF；f) NH₂ OH·HCl，Na₂ CO₃ ·10 H₂ O，EtOH；g) ClCO₂ Et，吡啶，THF；h) 吡啶，甲苯；i) HCl 3 N，丙酮。6α- 乙基 -3α,7α,11β- 三甲氧基甲基氧基 -5β- 膽固烷 -24- 酸甲酯 ( 化合物 V1) ：

化合物L1 (730 mg, 1.7 mmol)及p -TSA (0.17 mmol)於MeOH (10 mL)之溶液於超音波下處理3小時。溶劑經去除，殘餘物溶解於EtOAc (10 mL)及以NaHCO₃ 飽和溶液洗滌。水相以EtOAc (2 x 10 mL)萃取及組合有機層以鹽水洗滌，以無水Na₂ SO₄ 脫水及真空濃縮。粗產物(700 mg，1.55 mmol)溶解於CH₂ Cl₂ (20 mL)及與DIPEA (18.6 mmol)、DMAP (0.16 mmol)及MOMCl (15.5 mmol)回流3日。混合物冷卻至室溫及循序地以NH₄ Cl飽和溶液、H₂ O及鹽水洗滌。有機相以無水Na₂ SO₄ 脫水，於減壓下濃縮及所得粗產物化合物V1 未經進一步純化即用於次一步驟。化合物V1 ：¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 0.81 (3H, s, CH ₃ -18), 0.85-0.89 (3H, m, CH ₃ -26), 0.93 (3H, d,J = 6.2 Hz, CH ₃ -21), 1.10 (3H, s, CH ₃ -19), 3.34-3.40 (10H, m, CH -3, OCH₂ OCH ₃ x3), 3.53 (1H, s, CH -7), 3.65 (3H, s, CO₂ CH ₃ ), 3.93 (1H, s, CH -11), 4.55-4.70 (6H, m, OCH ₂ OCH₃ x3).6α- 乙基 -3α,7α,11β- 三甲氧基甲基氧基 -5β- 膽固烷 -24- 醯胺 ( 化合物 W1) ：

於化合物V1 (980 mg, 1.6 mmol)於MeOH (10 mL)之溶液內加入NaOH (15.5 mmol)，及讓混合物於50 °C反應。真空去除溶劑，殘餘物溶解於H₂ O (5 mL)及以HCl 1 N處理。懸浮液以CHCl₃ (3 x 10 mL)萃取及組合有機相以H₂ O及鹽水洗滌，以無水Na₂ SO₄ 脫水及於減壓下濃縮。粗產物(840 mg)溶解於新餾THF (18 mL)，於0 °C冷卻及與Et₃ N (0.288 mL)及ClCO₂ i Bu (0.250 mL)於氬氣環境下攪拌20分鐘。加入NH₄ OH 30% (0.28 mL)及所得懸浮液於室溫反應40分鐘。混合物以H₂ O處理及以EtOAc (3 x 10 mL)萃取。收集的有機相以HCl 1 N、H₂ O、NaHCO₃ 飽和溶液、H₂ O及鹽水洗滌，以無水Na₂ SO₄ 脫水，及於減壓下濃縮而獲得化合物W1 (900 mg)，其未經進一步純化即用於次一步驟。化合物W1 ：¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 0.62-0.82 (9H, m, CH ₃ -18, CH ₃ -21, CH ₃ -26), 0.99 (3H, s, CH ₃ -19), 3.22-3.30 (10H, m, CH -3, OCH₂ OCH ₃ x3), 3.42 (1H, s, CH -7), 3.82 (1H, s, CH -11), 4.46-4.57 (6H, m, OCH ₂ OCH₃ x3), 6.03 (1H, brs, CONH ₂ ), 6.27 (1H, brs, CONH ₂ ).6α- 乙基 -3α,7α,11β- 三甲氧基甲基氧基 -5β- 膽固烷 -24- 腈 ( 化合物 X1) ：

化合物W1 (890 mg) 及CNCl (578 mg) 於DMF (22 mL)之溶液於氬氣環境下於室溫攪拌12小時。所得懸浮液以EtOAc (50 mL)稀釋及以H₂ O (3 x 15 mL)洗滌。有機層以鹽水洗滌，以無水Na₂ SO₄ 脫水及於減壓下濃縮。粗產物於二氧化矽凝膠上藉急速層析術純化，藉使用PET-EtOAc作為洗提溶劑系統而獲得化合物X1 呈淡黃色油(260 mg，0.473 mmol)。化合物X1 ：¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 0.83-0.88 (6H, m, CH ₃ -18, CH₃ -26), 0.95 (3H, d,J = 6.0 Hz, CH ₃ -21), 1.05 (3H, s, CH ₃ -19), 3.33-3.40 (10H, m, CH -3, OCH₂ OCH ₃ x3), 3.52 (1H, s, CH -7), 3.91 (1H, s, CH -11), 4.55-4.69 (6H, m, OCH ₂ OCH₃ x3).6α- 乙基 -3α,7α,11β- 三甲氧基甲基氧基 -N- 羥基 -5β- 膽固烷 -24- 脒 ( 化合物 Y1) ：

NH₂ OH∙HCl (386 mg) 及Na₂ CO₃ ∙ (1.6 g) 添加至化合物X1 (170 mg, 0.309 mmol) 於EtOH (6 mL) 之溶液及回流直到起始物料被耗用為止。懸浮液冷卻至室溫及真空過濾。剩餘固體以EtOAc(15 mL)洗滌及經過濾的有機相以H₂ O、鹽水洗滌，以無水Na₂ SO₄ 脫水及於減壓下濃縮。含有期望的中間產物化合物Y1 之粗產物未經進一步純化即用於次一步驟。化合物Y1 ：¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 0.77 (3H, s, CH ₃ -18), 0.81-0.84 (3H, t,J = 6.8 Hz, CH ₃ -26), 0.90 (3H, d, J = 6.2 Hz, CH ₃ -21), 1.05 (3H, s, CH ₃ -19), 3.30-3.36 (10H, m, CH -3, OCH₂ OCH ₃ x3), 3.48 (1H, s, CH -7), 3.88 (1H, s, CH -11), 4.51-4.65 (6H, m, OCH ₂ OCH₃ x3), 4.76 (2H, brs, NH , NH -OH).6α- 乙基 -3α,7α,11β- 三甲氧基甲基氧基 -N -[( 乙氧基羰基 ) 氧基 ]-5β- 膽固烷 -24- 脒 ( 化合物 Z1) ：

於化合物Y1 (200 mg)於THF(2 mL)及吡啶(0.46 mmol)於0 °C冷卻之溶液內，逐滴添加ClCO₂ Et (0.34 mmol)於THF(1 mL)之溶液，及所得懸浮液於氬氣環境下攪拌30分鐘。混合物以H₂ O處理及以EtOAc(3 x 10 mL)萃取。收集的有機相以鹽水洗滌，以無水Na₂ SO₄ 脫水，真空濃縮而提供化合物Z1 ，其未經進一步純化即用於次一步驟。化合物Z1 ：¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 0.77 (3H, s, CH ₃ -18), 0.81-0.84 (3H, t,J = 6.8 Hz, CH ₃ -26), 0.92 (3H, d, J = 6.1 Hz, CH ₃ -21), 1.05 (3H, s, CH ₃ -19), 1.27 (3H, t,J = 7.0 Hz, OCH₂ CH ₃ ), 3.30-3.36 (10H, m, CH -3, OCH₂ OCH ₃ x3), 3.48 (1H, s, CH -7), 3.88 (1H, s, CH -11), 4.21 (2H, q,J = 7.0 Hz, OCH ₂ CH₃ ), 4.51-4.65 (6H, m, OCH ₂ OCH₃ x3), 4.88 (2H, brm, NH , NH -OH).

得自前一個步驟的化合物Z1 (200 mg)溶解於甲苯(5 mL)及吡啶(0.5 mL)，於氬氣環境下回流8小時，及於室溫又攪拌12小時。混合物以EtOAc(10 mL)稀釋及循序地以HCl 1 N、H₂ O、NaHCO₃ 飽和溶液及鹽水洗滌。有機層以無水Na₂ SO₄ 脫水及於減壓下濃縮。所得粗產物溶解於丙酮(15毫升)及與HCl 3 N (1.5 mL)於40 °C攪拌6小時。混合物以H₂ O稀釋及有機層於減壓下濃縮。然後水相以EtOAc (3 x 10 mL)萃取及組合有機層以NaHCO₃ 飽和溶液處理，以鹽水洗滌，以無水Na₂ SO₄ 脫水及真空濃縮。粗產物藉急速層析術純化，獲得化合物7 (0.062 mmol)，呈白色固體。化合物7 ：¹ H-NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 0.89-0.93 (6H, m, CH ₃ -18, CH ₃ -25), 1.05 (3H, d,J = 6.3 Hz, CH ₃ -21), 1.15 (3H, s, CH ₃ -19), 2.07-2.11 (1H, m), 2.20-2.24 (1H, m), 2.45-2.50 (1H, m, CH -23), 2.58-2.68 (1H, m, CH -23), 3.32-3.36 (1H, m, CH -3), 3.73 (1H, s, CH -7), 4.20 (1H, s, CH -11).¹³ C-NMR (100.6 MHz, CD₃ OD): 12.0, 14.6, 18.7, 23.0, 23.5, 24.7, 27.7, 29.1, 30.8, 31.9, 33.1, 34.7, 36.4, 36.8, 36.9, 38.3 (x2), 42.6, 42.8, 50.0, 52.2, 57.6, 69.0, 71.4, 73.3, 162.2, 162.8.實施例 6 化合物 1-7 的 FXR/TGR5 活性

於細胞核中，與配位體結合的核受體(NR)藉由與基本轉錄機構直接交互作用或藉由接觸稱作共活化因子的架橋因子而調節轉錄的起始(Onate,et al. , Science, 1995, 270, 1354-1357；Wang,et al. , J Biol Chem, 1998, 273, 30847-30850；及Zhu,et al., Gene Expr, 1996, 6, 185-195)。核受體NR與其共活化因子的配位體依賴型交互作用係出現於位在受體配位體結合域(LBD)中的活化功能2 (AF-2)與位在共活化因子上的核受體框(NR框)間(Nolte,et al. , Nature, 1998, 395, 137-143)。數個證據線索已經顯示存在於核受體框內的LXXLL胜肽序列表示簽章基元，其輔助不同的蛋白質與AF-2區間之交互作用(Heery,et al. , Nature, 1997, 387, 733-736；及Torchia,et al. , Nature, 1997, 387, 677-684)。

阿爾發篩選的使用目標係藉由利由存在於類固醇受體共活化因子1 (SRC-1)的核受體框NR框內的FXR與LXXLL基元間盛行的雙分子交互作用而識別新穎調節劑。

人類FXR-LBD-GST於生物素化LXXLL SRC-1胜肽之存在下與升高濃度的經指示之配位體一起培養。當受體-共活化因子的複合體生成時，阿爾發篩選信號增高。本發明化合物乃強力FXR促效劑。資料係提供於表1。

膽酸(BA)不僅調節數個核激素受體，同時也B蛋白偶合受體(GPCR) TGR5的促效劑(Makishima,et al. , Science, 1999, 284, 1362-1365；Parks,et al. , Science, 1999, 284, 1365-1368；Maruyama,et al. , Biochem Biophys Res Commun, 2002, 298, 714-719；及Kawamata,et al. , J Biol Chem, 2003, 278, 9435-9440)。透過FXR及TGR5的發訊調控數種代謝路徑，不僅調節膽酸合成及腸肝循環，同時也調節三酸甘油酯、膽固醇、葡萄糖及能源體內恆定。為了評估本發明化合物活化TGR5的能力，本發明化合物及其它比較化合物係針對胞內cAMP的增加為讀出值而篩選TGR5活化。組成性地表現TGR5的人類腸內分泌NCI-H716細胞暴露於升高濃度的本發明化合物，及藉TR-FRET測量胞內cAMP濃度。使用石膽酸(LCA)作為陽性對照。本發明化合物顯示對FXR優於對TGR5的高度選擇性。資料係提供於表 1. 化合物1-5 的FXR/TGR5活性表 2. 化合物L1、 3 、 5 、 6 、及7 的FXR/TGR5活性表 3. 橫跨人類、小鼠、大鼠、及犬同源基因的FXR促效劑活性表 4. 跨物種TGR5活性 實施例 7 核受體選擇性概況

使用阿爾發篩選分析試驗，可評估本發明化合物對涉及代謝路徑的下列核受體的選擇性：LXRβ、PXR、CAR、PPARα、PPARδ、PPARg, RAR, RARα、VDR、TR、PR、RXR、GR及ER。

化合物6 及化合物7 係以促效劑及拮抗劑兩種模式對一小組可用的核受體測試。於促效劑(對200 μM的劑量反應)及拮抗劑(於10 μM的固定劑量)模式中，兩種化合物皆不活化該等受體中之任一者。實施例 8 FXR 標靶基因小組

為了評估本發明化合物調節FXR標靶基因的能力，進行定量RT-PCR分析試驗。HepG2細胞被選用為相關細胞系來測定本發明化合物是否能調節內生性FXR基因網絡。本發明化合物誘導FXR標靶基因的能力係藉從使用1 μΜ化合物A、B及本發明化合物處理隔夜的細胞分離總RNA加以評比。已確立化合物A為強力FXR選擇性促效劑，及已確立化合物B為FXR/TGR5雙重強力促效劑。

FXR調節涉及膽酸BA體內恆定的數種標靶基因的表現。簡言之，FXR於數個代謝路徑裡扮演中心要角，包括亦即，脂質代謝、膽酸代謝及碳水化合物代謝。關於基因表現概況，編碼涉及脂質代謝的蛋白質之基因包括，例如，APOCII、APOE、APOAI、SREBP-1C、VLDL-R、PLTP及LPL；編碼涉及膽酸代謝的蛋白質之基因包括，例如，OSTa/β、BSEP、MRP2、SHP、CYP7A1、FGF19、SULT2A1及UGT2B4；及編碼涉及碳水化合物代謝的蛋白質之基因包括，例如，PGCla、PEPCK及GLUT2。實施例 9 試管內 細胞毒性

為了評估本發明化合物的試管內 細胞毒性，採用兩種不同的分析試驗方法。該等分析試驗藉測量ATP濃度而評估細胞存活力及藉測量LDH釋放而評估細胞毒性。腺苷三磷酸(ATP)核苷酸表示在基礎分子層面的能量來源，原因在於STP乃多功能分子，在每個細胞內用作為輔酶，且是粒線體DNA的整合一體部分(Kangas,et al. , Medical Biology, 1984, 62, 338-343；Crouch,et al. , J Immunol. Methods, 1993, 160, 81-88；及Petty,et al. , J Biolumin. Chemilumin. 1995, 10, 29-34)。當ATP來到細胞內能源移轉時被稱作為「分子通貨單位」。此點係用以確定ATP在代謝上的要角，及ATP含量的下降乃顯示細胞損傷的第一步驟(Storer,et al. , Mutation Research, 1996, 368, 59-101；及Cree and Andreotti, ToxicologyIn-Vitro , 1997, 11, 553-556)。

測定細胞存活力的另一種方法係檢測界定細胞區隔的細胞膜的完整性。於受損細胞膜測量組成分從胞質滲漏出，指示細胞膜的完整性受損，及LDH釋放為用來測定細胞的常見毒性之方法。HepG2細胞以本發明化合物處理，及進行一系列的稀釋。LCA稀釋液連同無細胞及未經處理的細胞添加至已接種的細胞作為分析試驗對照。針對各個受試化合物濃度，分析試驗係以三重複進行。

細胞存活力係被測定作為與受試化合物的暴露時間及濃度相關的細胞內ATP的度量(Sussman, Promega Cell Notes, Issue 3, 2002)。資料係提供於表5A及表5B。表 5A. 化合物3 及5 的試管內 細胞毒性 * Rizzoet al ., Mol. Pharm. 2010, 78, 617-630.表 5B. 化合物6 及7 的試管內 細胞毒性(LDH釋放及ATP含量相對於化合物6 及7 對HepG2的刺激。塔莫西芬係用作為該分析試驗的陽性對照及LCA係用作為參考。實施例 10 CYP450 篩選

為了評估本發明化合物的藥物-藥物交互作用的可能，調查研究六種主要CYP450同質異形體(CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) (Obach,et al. , J Pharmacol. Exp. Ther, 2006, 316, 336-348)。

為了測定本發明化合物與細胞色素P450酶間之交互作用，本發明化合物係使用重組CYP450蛋白質(baculosomes； Invitrogen)、酶基質及抑制劑，藉其抑制(或否)螢光信號的產生能力加以分析(Bidstrup,et al. , Br J Clin. Pharmacol, 2003, 56, 305-14)。至於陽性對照，各個CYP450同質異形體的選擇性抑制劑係於相同培養盤中試驗。表 6. CYP450s抑制(對6種主要同功異構酶的試驗) 實施例 11 人類 ERG 鉀通道

為了測定離子通道功能，採用Predictor™ hERG螢光極化分析試驗，原因在於該分析試驗提供了初步判定受試化合物阻斷hERG通道通道的傾向之有效方法(Dorn,et al . J Biomol. Screen, 2005, 10, 339-347)。該分析試驗係基於下述假設，hERG鉀通道活性促成了永久性轉染細胞的靜止膜電位，及因而hERG通道的阻斷將導致細胞膜的去極化。該分析試驗係設計用來藉由產生與膜片鉗電氣生理研究準確相關的資料而識別潛在hERG通道抑制劑。從Predictor™分析試驗所得的結果驗證與從膜片鉗技術所得的結果有高度關聯性(Dorn,et al . J Biomol Screen, 2005, 10, 339-347)。

得自以ERG鉀通道穩定地轉染的中國倉鼠卵巢細胞的膜製備品用來利用Predictor™螢光極化分析試驗評估本發明化合物對此通道的潛在抑制效果。因hERG鉀通道抑制的結果，膜極化的減低係與螢光極化(FP)的減低有直接關係。

分析試驗係藉使用受試化合物及陽性對照E-4031及塔莫西芬的16-點劑量-反應以三重複進行。針對E-4031獲得15 nM (AmP = 163)及針對塔莫西芬獲得1.4 μΜ (ΔητΡ = 183)的IC₅₀ 。大於100 mP(毫極化強度)的分析試驗窗口被視為良好。非線性迴歸曲線係藉GraphPad Prism (GraphPad Software Inc.)分析獲得，用以計算IC₅₀ 值。表 7. 人類ERG鉀通道抑制化合物6 及化合物7 不會抑制hERG鉀通道。實施例 12 物理化學性質

本發明化合物的物理化學性質，諸如水中溶解度、臨界膠束濃度、表面張力、及LogP_A 係使用業界已知方法測定。資料係提供於表8。表 8. 物理化學性質 ^a Ws水中溶解度指稱BA呈質子化種類及因而不對高度可溶性(hs)的化合物BTCDCA及TUDCA評估^b CMC：於0.15 M NaCl水溶液測定的臨界膠束濃度^c ST_cmc ：於0.15 M NaCl水溶液於CMC的表面張力^d LogP_A ^- ：接受研究的膽酸呈離子化種類的1-辛醇-水分配係數

Claims

一種式I化合物：(I)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物，其中： R¹ 為OH、烷氧基、鹵素或側氧基； R² 及R³ 各自獨立地為H、OH、鹵素、或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R² 及R³ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R⁴ 為H、鹵素、選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，烯基或炔基； R⁵ 及R⁶ 各自獨立地為H、OH、OSO₃ H、OCOCH₃ 、OPO₃ H₂ 或鹵素，或R⁵ 及R⁶ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R⁷ 為OH、OSO₃ H、SO₃ H、OSO₂ NH₂ 、SO₂ NH₂ 、OPO₃ H₂ 、PO₃ H₂ 、CO₂ H、C(O)NHOH、四唑基、、噻二唑基、、5-側氧基-1,2,4-噻二唑基、、噻唑啶-二酮基、、3-羥基異噻唑基或2,4-二氟-3-羥基苯基； R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 各自獨立地為H、OH、鹵素、或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R⁸ 及R⁹ 與其附接的碳原子一起形成包含選自N、O及S的1或2個雜原子之3-至6-員碳環系環或雜環系環，或R⁹ 及R¹⁰ 與其附接的碳原子一起形成包含選自N、O及S的1或2個雜原子之3-至6-員碳環系環或雜環系環； m為0、1或2； n為0或1； p為0或1；及為單鍵或雙鍵，但限制條件為當各個為單鍵，m、n、與p之和為2，R¹ 為OH，及R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 各自為H時，R⁷ 非為CO₂ H。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該化合物為式Ia化合物：(Ia)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該化合物為式Ib或Ic化合物：(Ib)，或(Ic)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中，R¹ 為OH、烷氧基或側氧基。
如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物，其中，R¹ 為OH或烷氧基。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其中，R¹ 為鹵素。
如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物，其中，R¹ 為OH。
如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物，其中，R¹ 為烷氧基。
如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，其中，R³ 為H。
如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，其中，R³ 為OH或鹵素。
如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，其中，R³ 為選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代之C₁ -C₆ 烷基。
如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物，其中，R⁶ 為OH或H。
如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物，其中，R⁶ 為OSO₃ H、OCOCH₃ 或OPO₃ H₂ 。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該化合物為式Id化合物：(Id)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該化合物為式Ie化合物：(Ie)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物。
如申請專利範圍第1項至第15項中任一項之化合物，其中，R⁷ is OH、OSO₃ H、SO₃ H、OSO₂ NH₂ 、SO₂ NH₂ 、OPO₃ H₂ 、PO₃ H₂ 、CO₂ H或C(O)NHOH。
如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之化合物，其中，R⁷ is OH、OSO₃ H、OSO₂ NH₂ 、OPO₃ H₂ 或CO₂ H。
如申請專利範圍第1項至第17項項中任一項之化合物，其中，R⁷ 為OH。
如申請專利範圍第1項至第17項中任一項之化合物，其中，R⁷ 為CO₂ H。
如申請專利範圍第1項至第17項中任一項之化合物，其中，R⁷ 為OSO₃ H。
如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之化合物，其中，R⁷ 為SO₃ H。
如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之化合物，其中，R⁷ 為OSO₂ NH₂ 或SO₂ NH₂ 。
如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之化合物，其中，R⁷ 為OPO₃ H₂ 、PO₃ H₂ 或C(O)NHOH。
如申請專利範圍第1項至第15項中任一項之化合物，其中，R⁷ 為四唑基、、噻二唑基、、5-側氧基-1,2,4-噻二唑基、、噻唑啶-二酮基、、3-羥基異噻唑基或2,4-二氟-3-羥基苯基。
如申請專利範圍第1項至第15項中任一項之化合物，其中，R⁷ 為OH、OSO₃ H、OSO₂ NH₂ 、OPO₃ H₂ 、CO₂ H、四唑基、、噻二唑基、、5-側氧基-1,2,4-噻二唑基、、噻唑啶-二酮基、、3-羥基異噻唑基或2,4-二氟-3-羥基苯基。
如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之化合物，其中，R² 為OH。
如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之化合物，其中，R² 為H或鹵素。
如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之化合物，其中，R² 為選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代之C₁ -C₆ 烷基。
如申請專利範圍第1項至第28項中任一項之化合物，其中，R⁵ 為OH或H。
如申請專利範圍第1項至第28項中任一項之化合物，其中，R⁵ 為OSO₃ H、OCOCH₃ 或OPO₃ H₂ 。
如申請專利範圍第1項至第28項中任一項之化合物，其中，R⁵ 及R⁶ 與其附接的碳原子一起形成羰基。
如申請專利範圍第1項至第31項中任一項之化合物，其中，R⁴ 為H或鹵素。
如申請專利範圍第1項至第31項中任一項之化合物，其中，R⁴ 為選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代之C₁ -C₆ 烷基。
如申請專利範圍第1項至第31項中任一項之化合物，其中，R⁴ 為C₂ -C₆ 烯基或C₂ -C₆ 炔基。
如申請專利範圍第1項至第31項中任一項之化合物，其中，R⁴ 為甲基、乙基或丙基。
如申請專利範圍第1項至第35項中任一項之化合物，其中，m為0。
如申請專利範圍第1項至第35項中任一項之化合物，其中，m為1。
如申請專利範圍第1項至第35項中任一項之化合物，其中，m為2。
如申請專利範圍第1項至第38項中任一項之化合物，其中，n為1。
如申請專利範圍第1項至第39項中任一項之化合物，其中，p為0。
如申請專利範圍第1項至第40項中任一項之化合物，其中，R⁴ 係在α-位。
如申請專利範圍第1項至第41項中任一項之化合物，其中，R¹ 係在β-位。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該化合物係選自：。
一種申請專利範圍第1項之化合物的鹽。
如申請專利範圍第44項之化合物，其中，R⁷ 為OSO₃ ^- 。
如申請專利範圍第35項之化合物，其中，R⁷ 為OSO₃ ^- Na⁺ 。
一種式I化合物：(I)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、胺基酸軛合物，其中： R¹ 為烷氧基或側氧基； R² 及R³ 各自獨立地為H、OH、鹵素、或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R² 及R³ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R⁴ 為H、鹵素、選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，烯基或炔基； R⁵ 及R⁶ 各自獨立地為H、OH、OSO₃ H、OCOCH₃ 、OPO₃ H₂ 或鹵素，或R⁵ 及R⁶ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R⁷ 為OH、OSO₃ H、SO₃ H、OSO₂ NH₂ 、SO₂ NH₂ 、OPO₃ H₂ 、PO₃ H₂ 、CO₂ H、C(O)NHOH、四唑基、、噻二唑基、、5-側氧基-1,2,4-噻二唑基、、噻唑啶-二酮基、、3-羥基異噻唑基或2,4-二氟-3-羥基苯基； R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 各自獨立地為H、OH、鹵素、或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R⁸ 及R⁹ 與其附接的碳原子一起形成包含選自N、O、及S的1或2個雜原子之3-至6-員碳環系環或雜環系環，或R⁹ 及R¹⁰ 與其附接的碳原子一起形成包含選自N、O及S的1或2個雜原子之3-至6-員碳環系環或雜環系環； m為0、1或2； n為0或1； p為0或1；及為單鍵或雙鍵。
一種式I化合物：(I)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物，其中： R¹ 為OH、烷氧基、鹵素或側氧基； R² 及R³ 各自獨立地為H、OH、鹵素、或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R² 及R³ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R⁴ 為H、鹵素、選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，烯基、或炔基； R⁵ 及R⁶ 各自獨立地為H、OH、OSO₃ H、OCOCH₃ 、OPO₃ H₂ 或鹵素，或R⁵ 及R⁶ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R⁷ 為OSO₃ H、OSO₂ NH₂ 、OPO₃ H₂ 、C(O)NHOH、、5-側氧基-1,2,4-噻二唑基、、噻唑啶-二酮基、、3-羥基異噻唑基或2,4-二氟-3-羥基苯基； R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 各自獨立地為H、OH、鹵素、或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R⁸ 及R⁹ 與其附接的碳原子一起形成包含選自N、O及S的1或2個雜原子之3-至6-員碳環系環或雜環系環，或R⁹ 及R¹⁰ 與其附接的碳原子一起形成包含選自N、O及S的1或2個雜原子之3-至6-員碳環系環或雜環系環； m為0、1或2； n為0或1； p為0或1；及為單鍵或雙鍵。
一種式I化合物：(I)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R¹ 為OH、烷氧基、鹵素或側氧基； R² 為H、OH、鹵素、或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R² 及R³ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R³ 為OH、鹵素、或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R² 及R³ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R⁴ 為H、鹵素、選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，烯基或炔基； R⁵ 及R⁶ 各自獨立地為H、OH、OSO₃ H、OCOCH₃ 、OPO₃ H₂ 或鹵素，或R⁵ 及R⁶ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R⁷ 為OH、OSO₃ H、SO₃ H、OSO₂ NH₂ 、SO₂ NH₂ 、OPO₃ H₂ 、PO₃ H₂ 、CO₂ H、C(O)NHOH、四唑基、、噻二唑基、、5-側氧基-1,2,4-噻二唑基、、噻唑啶-二酮基、、3-羥基異噻唑基或2,4-二氟-3-羥基苯基； R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 各自獨立地為H、OH、鹵素、或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R⁸ 及R⁹ 與其附接的碳原子一起形成包含選自N、O及S的1或2個雜原子之3-至6-員碳環系環或雜環系環，或R⁹ 及R¹⁰ 與其附接的碳原子一起形成包含選自N、O及S的1或2個雜原子之3-至6-員碳環系環或雜環系環； m為0、1或2； n為0或1； p為0或1；及為單鍵或雙鍵。
一種式I化合物：(I)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或胺基酸軛合物，其中： R¹ 為OH、烷氧基、鹵素或側氧基； R² 及R³ 各自獨立地為H、OH、鹵素、或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R² 及R³ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R⁴ 為H、鹵素、選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，烯基、或炔基； R⁵ 為OH、OSO₃ H、OCOCH₃ 、OPO₃ H₂ 或鹵素； R⁶ 為H、OH、OSO₃ H、OCOCH₃ 、OPO₃ H₂ 或鹵素，或R⁵ 及R⁶ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R⁷ 為OH、OSO₃ H、SO₃ H、OSO₂ NH₂ 、SO₂ NH₂ 、OPO₃ H₂ 、PO₃ H₂ 、CO₂ H、C(O)NHOH、四唑基、、噻二唑基、、5-側氧基-1,2,4-噻二唑基、、噻唑啶-二酮基、、3-羥基異噻唑基或2,4-二氟-3-羥基苯基； R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 各自獨立地為H、OH、鹵素、或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R⁸ 及R⁹ 與其附接的碳原子一起形成包含選自N、O及S的1或2個雜原子之3-至6-員碳環系環或雜環系環，或R⁹ 及R¹⁰ 與其附接的碳原子一起形成包含選自N、O及S的1或2個雜原子之3-至6-員碳環系環或雜環系環； m為0、1或2； n為0或1； p為0或1；及為單鍵或雙鍵。
一種式I化合物：(I)，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，其中： R¹ 為OH、烷氧基、鹵素或側氧基； R² 及R³ 各自獨立地為H、OH、鹵素、或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R² 及R³ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R⁴ 為H、鹵素、選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，烯基或炔基； R⁵ 為H、OH、OSO₃ H、OCOCH₃ 、OPO₃ H₂ 或鹵素； R⁶ 為OH、OSO₃ H、OCOCH₃ 、OPO₃ H₂ 或鹵素，或R⁵ 及R⁶ 與其附接的碳原子一起形成羰基； R⁷ 為OH、OSO₃ H、SO₃ H、OSO₂ NH₂ 、SO₂ NH₂ 、OPO₃ H₂ 、PO₃ H₂ 、CO₂ H、C(O)NHOH、四唑基、、噻二唑基、、5-側氧基-1,2,4-噻二唑基、、噻唑啶-二酮基、、3-羥基異噻唑基或2,4-二氟-3-羥基苯基； R⁸ 、R⁹ 及R¹⁰ 各自獨立地為H、OH、鹵素、或選擇性地經以一或多個鹵素或OH取代的烷基，或R⁸ 及R⁹ 與其附接的碳原子一起形成包含選自N、O及S的1或2個雜原子之3-至6-員碳環系環或雜環系環，或R⁹ 及R¹⁰ 與其附接的碳原子一起形成包含選自N、O及S的1或2個雜原子之3-至6-員碳環系環或雜環系環； m為0、1或2； n為0或1； p為0或1；及為單鍵或雙鍵。
一種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1項至第51項中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
一種於有需要的個體治療或預防疾病或病況之方法，該方法包含投予有效量之申請專利範圍第1項至第54項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或胺基酸軛合物，及其中該疾病或病況係由FXR媒介。
如申請專利範圍第53項之方法，其中，該疾病係選自心血管病、慢性肝病、脂質病症、胃腸病、腎病、代謝性疾病、癌症、及神經性疾病。
如申請專利範圍第54項之方法，其中，該疾病為選自動脈粥狀硬化、動脈硬化、血脂異常、高膽固醇血症、高脂血症、高脂蛋白血症、及高三酸甘油酯血症的心血管病。
如申請專利範圍第54項之方法，其中，該疾病為慢性肝病，其係選自：原發性膽汁性肝硬化(PBC)、腦腱性黃瘤病(CTX)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、藥物誘生性膽汁鬱積、妊娠的肝內膽汁鬱積、胃腸外營養引發的膽汁鬱積(PNAC)、細菌過度生長或敗血病引發的膽汁鬱積、自體免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝臟移植引發的移植物抗宿主病、活體捐贈者移植肝再生、先天性肝纖維化、總膽管結石病、肉芽腫性肝病、肝內或肝外惡性腫瘤、修格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、肉樣瘤病、威爾森氏病(Wilson's disease)、古屈氏病(Gaucher's disease)、血色素沈著病、及α1-抗胰蛋白酶缺陷。
如申請專利範圍第54項之方法，其中，該疾病為胃腸道疾病，其係選自發炎性腸病(IBD)、腸躁症(IBS)、細菌過度增生、吸收不良、放射線照射後大腸炎、及顯微大腸炎。
如申請專利範圍第60項之方法，其中，該發炎性腸病為克隆氏病或潰瘍性大腸炎。
如申請專利範圍第54項之方法，其中，該疾病為腎病，其係選自糖尿病性腎病變、病灶性節段性腎小球硬化(FSGS)、高血壓性腎硬化、慢性腎小球腎炎、慢性移植性腎小球病變、慢性間質性腎炎及多囊性腎病。
如申請專利範圍第54項之方法，其中，該疾病為選自胰島素抗阻、高血糖、糖尿病、糖尿病性肥胖及肥胖的代謝性疾病。
如申請專利範圍第54項之方法，其中，該疾病為選自肝細胞癌、大腸直腸癌、胃癌、腎癌、攝護腺癌、腎上腺癌、胰癌、乳癌、膀胱癌、唾液腺癌、卵巢癌、子宮體癌及肺癌的癌症。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R₇ 為OH。
如申請專利範圍62項之化合物，其中，該化合物係選自：。