JP6621409B2 - C/EBPα小分子活性化RNA組成物 - Google Patents
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Description
本発明の別の態様は、対象体の代謝経路を調節するための方法であって、上記対象体に、C/EBPα転写物を標的とするsaRNAを投与することを含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、過剰増殖性障害を治療又は予防するための方法であって、上記過剰増殖性障害を有する対象体に、C/EBPα転写物を標的とするsaRNAを投与することを含む方法を提供する。
本発明の更に別の態様は、幹細胞の分化及び多能性を制御するための方法であって、上記幹細胞を、C/EBPα転写物を標的とするsaRNAと接触させることを含む方法を提供する。
本明細書の状況では、用語「調節する」は、C/EBPα遺伝子の発現及び/又は機能を上方制御又は下方制御することを含んでいてもよい。
本発明の1つの態様は、C/EBPα転写物を標的とする核酸構築体、及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。そのような核酸構築の1つの例は、低分子活性化RNA(saRNA)であり、以下では「C/EBPα−saRNA」又は「本発明のsaRNA」と呼ばれ、本出願では同義的に使用される。
C/EBPα−saRNAは、C/EBPα転写物を標的とする。1つの実施形態では、C/EBPα−saRNAは、C/EBPα遺伝子の標的アンチセンスRNA転写物に相補的であるように設計されており、標的アンチセンスRNA転写物を下方制御することによりC/EBPα遺伝子の発現及び/又は機能にその効果を及ぼすことができる。
本発明の状況において、核酸配列の記載に使用される場合、用語「センス」は、その配列が、遺伝子のコード鎖の配列と同一性を有することを意味する。本発明の状況において、核酸配列の記載に使用される場合、用語「アンチセンス」は、その配列が、遺伝子のコード鎖の配列と相補性を有することを意味する。
したがって、標的アンチセンスRNA転写物は、C/EBPα遺伝子の転写開始部位の100、80、60、40、20、又は10kb上流と、C/EBPα遺伝子の転写終止部位の100、80、60、40、20、又は10kb下流との間にあるゲノム配列に相補的な配列を含んでいてもよい。1つの実施形態では、標的アンチセンスRNA転写物は、C/EBPα遺伝子の転写開始部位の1kb上流と、C/EBPα遺伝子の転写終止部位の1kb下流との間にあるゲノム配列に相補的な配列を含む。別の実施形態では、標的アンチセンスRNA転写物は、C/EBPα遺伝子の転写開始部位の500、250、又は100個ヌクレオチド上流と、C/EBPα遺伝子の転写終止部位の500、250、又は100個ヌクレオチド下流との間にあるゲノム配列に相補的な配列を含む。標的アンチセンスRNA転写物は、C/EBPα遺伝子のコード領域を含むゲノム配列に相補的な配列を含んでいてもよい。最も好ましくは、標的アンチセンスRNA転写物は、C/EBPα遺伝子のプロモーター領域のゲノム配列に相補的な配列を含む。したがって、標的アンチセンスRNA転写物は、好ましくは、C/EBPα遺伝子のプロモーター領域に相補的な配列を含む。
本明細書では、saRNAの場合、用語「修飾」又は適切な場合は「修飾された」は、A、G、U、又はCリボヌクレオチドに対する構造的及び/又は化学的な修飾を指す。本発明のsaRNA分子中のヌクレオチドは、非天然ヌクレオチド又は化学的に合成されたヌクレオチド又はデオキシリボヌクレオチド等の非標準ヌクレオチドを含んでいてもよい。本発明のsaRNAは、糖、核酸塩基、又はヌクレオシド間連結等に(例えば、連結リン酸に/リン酸ジエステル結合に/ホスホジエステル骨格に)、任意の有用な修飾を含んでいてもよい。ピリミジン核酸塩基の1つ又は複数の原子は、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたチオール、任意選択で置換されたアルキル(例えば、メチル又はエチル)、又はハロ(例えば、クロロ又はフルオロ)と交換又は置換されていてもよい。ある実施形態では、修飾(例えば、1つ又は複数の修飾)は、糖及びヌクレオシド間連結の各々に存在する。本発明による修飾は、リボ核酸(RNA)を、デオキシリボ核酸(DNA)に、トレオース核酸(TNA)に、グリコール核酸(GNA)に、ペプチド核酸(PNA)に、ロックド核酸(LNA)に、又はそれらのハイブリッドに修飾することであってもよい。非限定的な例では、Uの2’−OHが、−OMeに置換される。
結合は、安定性の増加及び/又は半減期の増加をもたらす場合があり、細胞、組織、又は生物の特定の部位に対して、本発明のsaRNAを標的化するのに特に有用であり得る。本発明のsaRNAは、以下のものと結合するように設計することができる:他のポリヌクレオチド、色素、挿入剤(例えば、アクリジン)、架橋剤(例えば、プソラレン、ミトマイシンC)、ポルフィリン(TPPC4、テキサフィリン、サフィリン)、多環式芳香族炭化水素(例えば、フェナジン、ジヒドロフェナジン)、人工エンドヌクレアーゼ(例えば、EDTA)、アルキル化剤、ホスファート、アミノ、メルカプト、PEG(例えば、PEG−40K)、MPEG、[MPEG]2、ポリアミノ、アルキル、置換アルキル、放射性同位体標識マーカー、酵素、ハプテン(例えば、ビオチン)、輸送/吸収ファシリテータ(例えば、アスピリン、ビタミンE、葉酸)、合成リボヌクレアーゼ、タンパク質、例えば、糖タンパク質、又はペプチド、例えば、コリガンドに対して特異的親和性を有する分子、又は抗体、例えば、癌細胞、内皮細胞、若しくは骨細胞等の指定の細胞タイプに結合する抗体、ホルモン、及びホルモン受容体、脂質等の非ペプチド種、レクチン、炭水化物、ビタミン、コファクター、又は薬物。核酸分子に好適な結合体は、2012年12月14日に出願された国際公開第2013/090648号に開示されており、この文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
肝細胞癌(HCC)の進行は、肝臓過剰増殖及び肝臓癌に結び付く遺伝子発現の漸進的変化を伴う多段階プロセスである。肝臓癌の発癌中は、腫瘍抑制因子タンパク質Rb、p53、肝細胞核内因子4α(HNF4α)、及びC/EBP−αが中和されている。これらタンパク質の除去は、癌により活性化される26Sプロテアソームの小サブユニットであるガンキリンにより媒介される。Wangらは、ガンキリンが、C/EBPαのS193−phアイソフォームと相互作用し、それを標的としてユビキチンプロテアソーム系(UPS)媒介性分解を起こすことを開示している。ガンキリンレベルは、肝臓癌進行の初期段階中に上昇する(Wangら、J.Clin.Invest、120巻(7号):2549〜2562頁(2010年)、この文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。例えば、ガンキリン遺伝子(PSMD10遺伝子としても知られている)のsiRNA及び/又はガンキリン阻害剤を使用して、ガンキリンを阻害することにより、HCCを予防及び/又は治療することができる。
医薬製剤は、薬学的に許容される賦形剤を更に含んでいてもよく、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる:所望の特定の剤形に適切なありとあらゆる溶媒、分散媒、希釈剤、又は他の液体媒体、分散助剤、又は懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤、又は乳化剤、保存剤等。医薬組成物を製剤化するための種々の賦形剤、及び組成物を調製するための技法は、当技術分野で知られている(Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第21版、A.R.Gennaro、Lippincott、Williams&Wilkins、Baltimore、MD、2006年を参照;この文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。従来の賦形剤の使用は、任意の従来の賦形剤が、任意の望ましくない生物学的効果をもたらすこと、又はそうでなければ医薬組成物の任意の他の成分(複数可)と有害な様式で相互作用すること等により、物質又はその誘導体と適合しない可能性がある場合を除いて、本開示の範囲内で企図されていてもよい。
リピドイドの合成は、広く一般に記載されており、これら化合物を含有する製剤は、特に、オリゴヌクレオチド又は核酸の送達に適切である(Mahonら、Bioconjug Chem.2010年 21巻:1448〜1454頁;Schroederら、J Intern Med.2010年 267巻:9〜21頁;Akincら、Nat Biotechnol.2008年 26巻:561〜569頁;Loveら、Proc Natl Acad Sci 米国、 2010年 107巻:1864〜1869頁;Siegwartら、Proc Natl Acad Sci 米国、 2011年 108巻:12996〜3001頁を参照。これらの文献は全て、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
本明細書では「C12−200」と呼ばれているリピドイドは、Loveら、Proc Natl Acad Sci 米国、 2010年 107巻:1864〜1869頁(図2を参照)並びにLiu及びHuang、Molecular Therapy.2010年 669〜670頁(図2を参照)に開示されており、これらの文献の内容は両方とも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。リピドイド製剤は、saRNAに加えて、3又は4つ以上のいずれかの成分を含む粒子を含むことができる。一例として、98N12−5を含むが、それに限定されない、あるリピドイドを有する製剤は、42%リピドイド、48%コレステロール、及び10%PEG(C14アルキル鎖長)を含有していてもよい。別の例として、C12−200を含むが、これに限定されない、あるリピドイドを有する製剤は、50%リピドイド、10%ジステロイルホスファチジルコリン、38.5%コレステロール、及び1.5%PEG−DMGを含有していてもよい。
本発明のsaRNAは、1つ又は複数のリポソーム、リポプレックス、又は脂質ナノ粒子を使用して製剤化することができる。1つの実施形態では、saRNAの医薬組成物は、リポソームを含む。リポソームは、主に脂質二分子膜で構成されていてもよく、栄養分及び医薬製剤を投与するための送達媒体として使用することができる人工的に調製された小胞である。リポソームは、これらに限定されないが、直径が数百ナノメートルであってもよく、狭い水性区画により離間されている一連の同心状二分子膜を含んでいてもよい多重膜小胞(MLV)、直径が50nm未満であってもよい小型単一セル小胞(SUV)、及び直径が50〜500nmであってもよい大型単層膜小胞(LUV)等、様々サイズであり得る。リポソームの構成は、不健康な組織に対するリポソームの結合を向上するために、又はエンドサイトーシスを含むが、それに限定されない事象を活性化するために、これらに限定されないが、オプソニン又はリガンドを含んでいてもよい。リポソームは、医薬製剤の送達を向上させるために、高pH又は低pHを含有していてもよい。
1つの実施形態では、リポソームは、Ballyらの米国特許第5595756号明細書に開示されている糖修飾脂質を含有していてもよい。この文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。脂質は、約10molパーセントの量のガングリオシド及びセレブロシドであってもよい。
本開示は、saRNAを、薬物送達科学の進歩の可能性を考慮した任意の適切な経路により、治療用、医薬品用、診断用、又は画像化用に送達することを包含する。送達は、ネイキッドであってもよく、製剤化されていてもよい。
本発明のsaRNAは、治療上有効な結果をもたらす任意の経路で投与することができる。投与経路としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる;腸内、胃腸内、硬膜外、経口、経皮、硬膜外(硬膜上)、大脳内(大脳に)、脳室内(脳室に)、上皮(皮膚への塗布)、皮内(皮膚自体に)、皮下(皮膚の下に)経鼻投与(鼻から)、静脈内(静脈に)、動脈内(動脈に)、筋肉内(筋肉に)、心臓内(心臓に)、骨内注入(骨髄に)、髄腔内(脊柱管に)、腹腔内(腹膜への注入又は注射)、膀胱内注入、硝子体内(眼に)、海綿体内注射(陰茎の基部に)、膣内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮(無傷皮膚から拡散させて全身に分布させる)、径粘膜(粘膜からの拡散)、吹送(鼻で吸う)、舌下、唇下、浣腸、点眼(結膜上に)、又は点耳。特定の実施形態では、組成物は、組成物が、血液脳関門、血管関門、又は他の上皮性関門を越えることを可能にするように投与される。2012年12月14日に出願された国際公開第2013/090648号に開示されている投与経路を使用して、本発明のsaRNAを投与してもよい。この文献の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の医薬組成物は、局所、鼻腔内、気管内、又は注射可能な(例えば、静脈内、眼内、硝子体内、筋肉内、心臓内、腹腔内、皮下)等の、本明細書に記載の剤形に製剤化することができる。2012年12月14日に出願された国際公開第2013/090648号に記載の液体剤形、注射可能な調製物、肺用形態、及び固形剤形を、本発明のsaRNAの剤形として使用することができる。この文献の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の1つの態様は、C/EBPα−saRNA、並びに上記C/EBPα−saRNA及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を使用するための方法を提供する。C/EBPα−saRNAは、C/EBPα遺伝子発現を調節する。1つの実施形態では、C/EBPα遺伝子の発現は、本発明のsaRNAの非存在下でのC/EBPα遺伝子の発現と比較して、本発明のsaRNAの存在下では、少なくとも20、30、及び40%、より好ましくは少なくとも45、50、55、60、65、70、75%、更により好ましくは少なくとも80%増加する。更なる好ましい実施形態では、C/EBPα遺伝子の発現は、本発明のsaRNAの非存在下でのC/EBPα遺伝子の発現と比較して、本発明のsaRNAの存在下では、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10倍、より好ましくは少なくとも15、20、25、30、35、40、45、50倍、更により好ましくは少なくとも60、70、80、90、100倍増加する。
肝細胞は、一般的に、幾つかの生命機能の維持に重要であると考えられている。例えば、肝細胞は、炭水化物及び脂質の代謝、並びに外来性及び内因性化合物の解毒を制御することができる。C/EBPαは、様々な組織で発現され、脂肪細胞、II型肺胞細胞、及び肝細胞を含む多数の細胞タイプの分化に重要な役割を果たす。マウスでは、C/EBPαは、脂肪組織、肝臓組織、及び肺組織で最も大量に見出される。C/EBPαの機能的役割としては、これらに限定されないが、アルファ1−アンチトリプシン、トランスサイレチン、及びアルブミンの制御が挙げられる。更に、肝細胞株(HepG2)でのC/EBPα遺伝子の発現は、内因性基質の代謝に寄与し、主要な生体異物の解毒及び代謝活性化に重要な役割を果たすモノオキシゲナーゼのスーパーファミリーであるシトクロムP450(CYP)のレベル増加をもたらす[Joverら、FEBS Letters、431巻(2号)、227〜230頁(1998年)、この文献の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組みこまれる]。
過剰コード化(extra coding)CEBPA(ecCEBPA)、CEBPA遺伝子座から転写される機能的ncRNAは、DNAメチルトランスフェラーゼ(DNMT1)と相互作用することにより、CEBPAメチル化を制御し、したがってCEBPA遺伝子メチル化を防止する。ecCEBPAをノックダウンすると、CEBPA mRNA発現が減少し、DNAメチル化が著しい増加がもたらされたことが見出されている(Ruscioら、Nature、503巻:371〜376頁(2013年);この文献の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組みこまれる)。別の実施形態では、本発明のC/EBPα−saRNAを使用して、ecCEBPAレベルを上方制御する。
肝切除術、肝臓又は肝組織の外科的切除は、肝不全、アルブミン及び凝固因子の産生の低減引き起こす場合がある。肝切除術後には、適切な外科ケアが必要である。幾つかの実施形態では、本発明のC/EBPα−saRNAを、肝切除術後の外科ケアに使用して、肝再生を促進し、生存率を増加させる。
本発明の1つの実施形態では、本発明のC/EBPα−saRNAを使用して、過剰増殖性細胞の細胞増殖を低減させる。過剰増殖性細胞の例としては、癌細胞、例えば、癌腫、肉腫、リンパ腫、及び芽細胞腫が挙げられる。そのような癌細胞は、良性であってもよく、又は悪性であってもよい。過剰増殖性細胞は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、又は乾癬等の自己免疫状態に起因する場合がある。また、過剰増殖性細胞は、アレルゲンと接触した過敏免疫系を有する患者内で生じる場合がある。過敏免疫系に関与するそのような状態としては、これらに限定されないが、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、及びアレルギー性アナフィラキシー等のアレルギー反応が挙げられる。1つの実施形態では、腫瘍細胞発生及び/又は増殖が阻害される。好ましい実施形態では、固形腫瘍細胞増殖が阻害される。別の好ましい実施形態では、腫瘍細胞の転移が予防される。別の好ましい例では、未分化腫瘍細胞増殖が阻害される。
1つの非限定的な例では、細胞、組織、器官、又は対象体を、本発明のC/EBPα−saRNAと接触することを含む、未分化腫瘍を治療する方法が提供される。未分化腫瘍は、一般的に、分化腫瘍と比較して、不良な予後を示す。腫瘍における分化の度合いは、予後と関連するため、分化誘導性生物因子の使用は、有益な抗増殖薬でありうると仮定される。C/EBPαは、急性骨髄白血病では、骨髄分化を回復させ、造血細胞の過剰増殖を防止することが知られている。好ましくは、C/EBPα−saRNAで治療することができる未分化腫瘍としては、未分化小細胞肺癌、未分化膵臓腺癌、未分化ヒト膵臓癌、未分化ヒト転移性前立腺癌、及び未分化ヒト乳癌が挙げられる。
本発明の幾つかの実施形態では、C/EBPα−saRNAを使用して、自己再生多能性因子を制御し、幹細胞分化に影響を及ぼす。目的タンパク質を発現するために又は細胞を異なる細胞表現型に変更するために、細胞の表現型を変更することは、様々な臨床、治療、及び研究環境で使用されている。細胞表現型の変更は、現在、DNA又はウイルスベクターからタンパク質を発現させることより達成されている。現在、パーキンソン病及び糖尿病等の種々の疾患、及び脊髄傷害等の傷害の治療選択肢としてのヒト胚幹細胞の使用を評価するための研究が行われている。胚幹細胞は、あらゆる分化細胞タイプを生成する多能性を維持しつつ、無限に増殖する能力を有する。
キット
本発明は、本発明の方法を便利に及び/又は効果的に実行するための様々なキットを提供する。典型的には、キットは、ユーザが対象体(複数可)の複数の治療を実施すること及び/又は複数の実験を実施することを可能にする、十分な量の及び/又は数の成分を含むだろう。
本発明は、本発明のC/EBPα−saRNAを組み込むことができるデバイスを提供する。これらデバイスは、ヒト患者等の、その必要性のある対象体に直ちに送達することができる安定製剤を含有する。そのような対象体の非限定的な例としては、癌、腫瘍、又は肝硬変等の過剰増殖性障害を有する対象体;及びNAFLD、肥満、高LDLコレステロール、又はII型糖尿病等の代謝障害を有する対象体が挙げられる。
便宜上、本明細書、実施例、及び添付の特許請求の範囲で使用されている、ある用語及び語句の意味は、下記に提供されている。本明細書の他の部分での用語の使用と、この節で提供されているその定義との間に明らかな矛盾がある場合、この節の定義が優先するものとする。
併用して投与される:本明細書で使用される場合、用語「併用して投与される」又は「併用投与」は、2つ以上の作用剤、例えばsaRNAが、対象体に対する各作用剤の効果が重なり合うことができるように、同時に又はある間隔内で対象体に投与されることを意味する。幾つかの実施形態では、2つ以上の作用剤は、互いに約60、30、15、10、5、又は1分以内に投与される。幾つかの実施形態では、作用剤の投与は、組み合わせ効果(例えば、相乗効果)が達成されるように、十分に短い間隔で投与される。
生物学的に活性な:本明細書で使用される場合、語句「生物学的に活性な」は、生物系及び/又は生物中で活性を有する任意の物質の特徴を参照する。例えば、生物に投与した場合に、その生物に対して生物学的作用を示す物質は、生物学的に活性であるとみなされる。特定の実施形態では、本発明のsaRNAは、saRNAの一部でさえが、生物学的に活性であるか、又は生物学的に意義が有るとみなされる活性を模倣する場合、生物学的に活性があるとみなすことができる。
相補的:本明細書で使用される場合、核酸に関する用語「相補的」は、例えば、二本鎖DNA分子の2本の鎖間、又は相補的であるオリゴヌクレオチプローブと標的との間等の、ヌクレオチド間又は核酸間のハイブリダイゼーション又は塩基対合を指す。
細胞増殖抑制:本明細書で使用される場合、「細胞増殖抑」は、細胞(例えば、哺乳動物細胞(例えば、ヒト細胞))、細菌、ウイルス、真菌、原生動物、寄生生物、プリオン、又はそれらの組み合わせの増殖、分裂、又は複製を阻害、低減、抑制することを指す。
送達剤:本明細書で使用される場合、「送達剤」は、本発明のsaRNAの標的細胞へのin vivo送達を、少なくとも部分的に促進するあらゆる物質を指す。
操作される:本明細書で使用される場合、構造的か又は化学的かに関わらず、それらが、開始点、野生型、又は天然分子と異なる特徴又は特性を有するように設計されている場合、本発明の実施形態は、「操作されている」。
発現:本明細書で使用される場合、核酸配列の「発現」は、以下の事象の1つ又は複数を指す:(1)DNA塩基配列からのRNAテンプレートの産生(例えば、転写により);(2)RNA転写物のプロセシング(例えば、スプライシング、エディティング、5’キャップ形成、及び/又は3’末端プロセシングによる);(3)RNAのポリペプチド又はタンパク質への翻訳;及び(4)ポリペプチド又はタンパク質の翻訳後修飾。
製剤:本明細書で使用される場合、「製剤」は、少なくとも本発明のsaRNA及び送達剤を含む。
遺伝子:本明細書で使用される場合、用語「遺伝子」は、ポリペプチド又は前駆体を産生するために必要な制御配列及び最も多くの場合はコード配列を含む核酸配列を指す。しかしながら、遺伝子は、翻訳されなくともよく、その代わりに、制御RNA分子又は構造RNA分子をコードしてもよい。
リンカー:本明細書で使用される場合、リンカーは、例えば10〜1,000個原子の原子団を指し、これらに限定されないが、炭素、アミノ、アルキルアミノ、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホニル、カルボニル、及びイミン等の原子又は基で構成されていてもよい。リンカーは、第1の端部が、修飾ヌクレオシド又はヌクレオチドの核酸塩基又は糖部分に結合され、第2の端部が、ペイロード、例えば検出可能な又は治療用の作用剤に結合されていてもよい。リンカーは、核酸配列への組み込みと干渉しないような十分な長さであってもよい。リンカーは、本明細書に記載のような、saRNA結合体の形成並びにペイロードの投与等の、任意の有用な目的に使用することができる。リンカーに組み込むことができる化学基の例としては、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、エーテル、チオエーテル、エステル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリール、又はヘテロシクリルが挙げられ、それらの各々は、本明細書に記載のように、任意選択で置換されていてもよい。リンカーの例としては、これらに限定されないが、不飽和アルカン、ポリエチレングリコール(例えば、エチレン又はプロピレングリコールモノマーユニット、例えばジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、トリプロピレングリコール、テトラエチレングリコール、又はテトラエチレングリコール)、及びデキストランポリマー、及びそれらの誘導体が挙げられる。他の例は、リンカー内に、これらに限定されないが、例えば、ジスルフィド結合(−S−S−)又はアゾ結合(−N=N−)等の切断可能な部分を含んでおり、それらは、還元剤又は光分解を使用して切断することができる。選択的に切断可能な結合の非限定的な例としては、例えば、tris(2−カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)を使用して、又は他の還元剤及び/又は光分解により切断することができるアミド結合が挙げられ、並びに例えば、酸性又は塩基性加水分解により切断することができるエステル結合が挙げられる。
核酸:本明細書中に使用される場合、用語「核酸」は、1つ又は複数のヌクレオチド、つまりリボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、又はその両方で構成されている分子を指す。この用語は、ポリマーの場合には5’−3’連結により、互いに結合されているリボヌクレオチド及びデオキシリボヌクレオチドのモノマー及びポリマーを含む。リボヌクレオチド及びデオキシリボヌクレオチドのポリマーは、一本鎖であってもよく、又は二本鎖であってもよい。しかしながら、連結は、例えば、5’−3’連結を含む核酸を含む、当技術分野で知られている連結のいずれを含んでいてもよい。ヌクレオチドは、天然であってもよく、又は天然の塩基対で塩基対関係を形成することが可能な合成的に生成された類似体であってもよい。塩基対関係を形成することが可能な非天然塩基の例としては、これらに限定されないが、アザ及びデアザピリミジン類似体、アザ及びデアザプリン類似体、及び他のヘテロ環式塩基類似体が挙げられ、ピリミジン環の炭素原子及びチッ素原子の1つ又は複数は、ヘテロ原子、例えば酸素、硫黄、セレン、及びリン等により置換されている。
予防:本明細書で使用される場合、用語「予防」は、感染、疾患、障害、及び/又は状態の発症を部分的に又は完全に遅延させること;特定の感染、疾患、障害、及び/又は状態の1つ又は複数の症状、特徴、又は臨床徴候の発症を部分的に又は完全に遅延させること;特定の感染、疾患、障害、及び/又は状態の1つ又は複数の症状、特徴、又は徴候の発症を部分的に又は完全に遅延させること;感染、特定の疾患、障害、及び/又は状態からの進行を部分的に又は完全に遅延させること;及び/又は感染、疾患、障害、及び/又は状態と関連する病理が発生するリスクを減少させることを指す。
進行:本明細書で使用される場合、用語「進行」又は「癌進行」は、疾患又は状態が進行すること、又は疾患又は状態に向かって悪化することを意味する。
精製された:本明細書で使用される場合、「精製する」「精製された」「精製」は、不要な成分、物質汚染、混合物、又は欠陥物から実質的に純粋な又は清浄なものにすることを意味する。
単一単位用量:本明細書で使用される場合、「単一単位用量」は、1用量/1回/単一経路/単一接触点で、つまり単一投与事象で投与される任意の治療剤の用量である。
安定的:本明細書で使用される場合、「安定的」は、反応混合物から有用な程度の純度へと単離することに耐えるほど十分にロバストであり、好ましくは、効果的な治療剤へと製剤化することが可能である化合物を指す。
対象体:本明細書で使用される場合、用語「対象体」又は「患者」は、本発明による組成物を、例えば、実験、診断、予防、及び/又は治療目的で投与することができる、任意の生物を指す。典型的な対象体としては、動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒト等の哺乳動物)及び/又は植物が挙げられる。
実質的に同時に:本明細書で使用される場合、この用語は、複数回の投与に関する際には、2秒以内を意味する。
合成:用語「合成」は、人の手で生成、調製、及び/又は製造することを指す。本発明のポリヌクレオチド又はポリペプチド又は他の分子の合成は、化学的であってもよく、又は酵素的であってもよい。
転写因子:本明細書で使用される場合、用語「転写因子」は、例えば、転写の活性化又は抑制により、DNAのRNAへの転写を制御するDNA結合タンパク質を指す。幾つかの転写因子は、単独で転写の制御を達成するが、他の転写因子は、他のタンパク質と協調して作用する。幾つかの転写因子は、ある条件下では転写の活性化及び抑制を両方とも達成することができる。一般的には、転写因子は、特定の標的配列、又は標的遺伝子の制御領域の特定のコンセンサス配列に高度に類似した配列に結合する。転写因子は、単独で又は他の分子との複合体で、標的遺伝子の転写を制御することができる。
腫瘍容積:本明細書で使用される場合、用語「腫瘍容積」は、腫瘍のサイズを指す。腫瘍容積(mm3)は、式:容積=(幅)2×長さ/2により計算される。
当業者であれば、単なる日常的な実験作業を使用して、本明細書に記載の本発明による特定の実施形態の多数の均等物があることを認識することになるか又は確認することができるだろう。本発明の範囲は、上記の記載に限定されることが意図されておらず、むしろ添付の特許請求の範囲に示されている通りである。
範囲が示されている場合、終点が含まれる。更に、別様の指定がない限り、又は状況から及び当業者の理解から明らかにそうではないと示されない限り、範囲として表わされている値は、本発明の様々な実施形態に提示されている範囲内のあらゆる特定の値又は部分範囲を、状況が明白にそうではないと示さない限り、その範囲の下限の単位の10分の1まで想定することができることが理解されるべきである。
実施例
物質及び手順:
HepG2及びラット肝臓上皮細胞株へのC/EBPα−saRNAのトランスフェクション
HepG2は、既知の肝臓指向性ウイルス因子を含まない、多種多様な肝臓特異的代謝機能に関与する遺伝子を発現するヒト肝芽腫に由来する肝細胞株である。HepG2細胞を、100単位/mlペニシリン、0.1mg/mlストレプトマイシン、2mmol/Lグルタミン(SIGMA社)、及び10%ウシ胎仔血清(LABTECH INTERNATIONAL社)で補完されたロズウェルパーク記念研究所培地(RPMI)で培養した。C/EBPα−saRNAトランスフェクションの場合、細胞を24ウェルプレートで60%の集密度まで増殖させてから、製造業者のプロトコールに従ってナノフェクタミン(PAA社、英国)を使用して、5、10、及び20nmolのsaRNAをトランスフェクションした。このプロセスを16時間の間隔で3回繰り返してから、mRNA分析用に全RNAを分離するために細胞を回収した。
ラット肝臓上皮細胞及びHepG2細胞を、活性炭処理FCSの存在下で無フェノールレッドRPMI培地にて培養した。8時間、16時間、及び24時間の3セットのsaRNAトランスフェクション後、製造業者の説明書に従って、全マウスアルブミンELISA(ASSAY MAX、ASSAY PRO社 米国)のために、培養培地を収集した。
C/EBPα−saRNAトランスフェクションの16、24、及び96時間後に、製造業者のガイドライン(ROCHE社、英国)に従ってWST−1試薬を使用して、ミトコンドリアデヒドロゲナーゼ発現分析を行うことにより、細胞増殖を定量化した。簡潔に述べると、WST−1試薬を、1:100希釈でプレートに使用し、1時間インキュベートした。酵素反応を、BIO−TEK ELISA測定機を使用して、450nmで測定した。
細胞株からの全RNA抽出は、製造業者の説明書に従ってRNAQUEOUS−MICROキット(AMBION社、英国)を使用して実施した。簡潔に述べると、細胞を、溶解緩衝液(AMBION社、英国)中で出力3にて3回パルスで超音波処理した後、穏やかに遠心分離した。その後、細胞溶解産物を、RNA結合カラムを通して処理し、その後、複数回洗浄して溶出した。単離した全RNAを、NANODROP 2000分光光度計で定量化した。500ngの全抽出RNAを処理してゲノムDNAを除去してから、QIAGEN社製のQUANTITECT(登録商標)逆転写キットを使用して逆転写を行った。
以前に記載されている臨床的に意義のあるラット肝腫瘍モデルを使用した[Huangら、Mol Ther、16巻、1681〜1687頁(2008年)、この文献の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組みこまれる]。in vivo治療の場合、C/EBPα−saRNAを、100ulのTEAコアPAMAMデンドリマー(Centre Interdisciplinaire de Nanoscience de Marseille、13288 マルセイユ、フランス)で再構成した。第1週では、尾静脈注射により3×用量で10匹の硬変症動物を処置した。対照動物(n=10)には、等容積のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)又はスクランブル−saRNAを注射した。動物は全て、全米科学アカデミーが準備し、国立衛生研究所により出版された「Guide for the Care and Use of Laboratory Animals」(NIH刊行物86−23、1985年改訂)に概説されている基準に従って人道的に取り扱った。以下の配列のスクランブル−saRNAを使用した:
スクランブルsaRNA_SS:ACUACUGAGUGACAGUAGAUU (配列番号33)
スクランブルsaRNA_AS:UCUACUGUCA−CUCAGUAGUU (配列番号34)
遺伝子マイクロアレイプロファイル
ヒト肝臓癌RT2 Profiler(商標)(QIAGEN社、ジャーマンタウン、メリーランド州)を使用して、肝細胞癌の進行に関与する84個の重要遺伝子の発現をプロファイルした。偏りのない逆転写を行うためのランダム六量体及びオリゴ−dTプライマーを使用し、RT2 Frist Strandキット(QIAGEN社、ジャーマンタウン、メリーランド州)を用いて、500ngの精製RNAを15分間逆転写した。その後、ファーストストランド(First strand)で合成したcDNAを、アレイプレートに移し、7900HT型Applied Biosystems社製リアルタイムサイクラーで、RT2 SYBR(登録商標)Green ROX(商標)qPCRマスターミックス(QIAGEN社、ジャーマンタウン、メリーランド州)を使用し、95℃で10分間の1サイクル及び40サイクル(95℃で15秒間及び60℃で1分間)で増幅し、蛍光データを収集した。各ウェルの閾値サイクル(CT)を、手作業で算出し、データ分析用にエクスポートし、SABiosciencesアレイ専用データ分析ソフトウェア(QIAGEN社、ジャーマンタウン、メリーランド州)を使用してクラスタリングした。
処置後の腫瘍進行を評価するために、処置動物は全て、C/EBPα−saRNA−デンドリマーを注射した1週間後に死亡させた。体重、肝臓、肺、及び脾臓を計量し、臓器全ての様子を記録した。動物を死亡させた後、肝葉を全て速やかに取り出して計量し、5mm切片の肝臓表面にある肉眼で視認できる小結節全ての直径を測定した。腫瘍量は、>3mmの直径を有する腫瘍小結節全ての総容積で評価した。
追加の実験手順は、2013年8月8日のHepatologyに発表されたReebyeらの受理原稿に見出すことができる。この文献の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
C/EBPα−saRNAトランスフェクションのC/EBPα及びアルブミンの転写物レベルに対する効果を評価した。C/EBPαを標的とする以下のC/EBPα−saRNA二本鎖(センス/アンチセンス)をこの研究に使用した:
AW1センス鎖:CGGUCAUUGUCACUGGUCA(配列番号1)
AW1アンチセンス鎖:UGACCAGUGACAAUGACCG(配列番号2)
saRNA分子の特性は、以下の通りである。
C/EBPα−saRNAに応答して影響を受ける可能性のある他の肝臓特異的因子を調査するために、C/EBPα−saRNAトランスフェクションHepG2細胞における、一群の84個の肝臓癌特異的遺伝子の遺伝子発現プロファイル(QIAGEN/SABIOSCIENCES社製ヒト肝臓癌RT2 PROFILER(商標))を分析した(図8)。特に興味深いことに、20個の遺伝子で上方制御が観察された(表5)。それらのうちの18個は、網膜芽細胞腫(RB)を含むHCCの既知腫瘍抑制遺伝子である(表7)。最も著しく上方制御された(3倍を超える)ものとしては、デスアゴニスト遺伝子BH3相互作用ドメイン(BID)、及びp53をコードする腫瘍タンパク質53遺伝子(TP53)があった。BIDは、BCl2結合Xタンパク質(BAX)と相互作用し、ひいては野生型p53により上方制御され、DNAの損傷に応答して細胞周期停止及びアポトーシスを制御する。下方制御された遺伝子は、表6に示されている。
以前に発表されている報告によると、インターロイキン6受容体(IL6R)は、シグナル伝達性転写因子3(STAT3)を直接活性化し、ひいてはc−Mycの発現を上方制御することにより肝臓発癌を促進することが示されている。これら3つの遺伝子のChIP−Seq分析により、それらのプロモーター領域内にC/EBPα結合部位が存在することが示されたため(図9A、図9B、及び図9C)、本発明者らは、HepG2細胞へのC/EBPα−saRNAのトランスフェクションが、これら3つの因子の発現レベルに影響を及ぼすことになるか否かを調査した。
Huh7肝細胞株でのC/EBPα発現を、対照、C/EBPα−saRNA単独、様々なデンドリマー、及び様々なC/EBPα−saRNA:デンドリマー比のC/EBPα−saRNA−デンドリマーを用いて試験した。臨床等級のC/EBPα−saRNAをトランスフェクションに使用した。図11の結果は、C/EBPα遺伝子発現が、C/EBPα−saRNA−デンドリマーでのみ増加したことを示す。
また、C/EBPα−saRNA−デンドリマーの安定性を試験した。C/EBPα−saRNA−デンドリマーを、1時間、12時間、24時間、及び48時間室温でインキュベートしてから、HepG2細胞にトランスフェクションした。その後、C/EBPαmRNAの転写物レベルを、5nmol C/EBPα−saRNA−デンドリマーの3×用量後、図12に示されているように各時点で測定した。最適な効果は、1時間で観察された。これは、12〜24時間で少なくとも50%低減される。48時間では、C/EBPα−saRNA−デンドリマーは、安定性をほとんど失った。
肝臓疾患のないマウスに静脈注射したC/EBPα−saRNAの生化学的効果を評価するために、肝臓特異的因子の循環血清を分析し、C/EBPα−saRNA注射マウスの肝細胞を対照マウスと比較して、組織病理学的変化を研究した。
動物へのC/EBPα−saRNA−デンドリマー注射の濃度増加の効果を研究した。
427 研究は、Center for Experimental Surgery of the Biomedical Research Foundation of the Academy of Athensの動物設備で実施し、動物実験に必要なギリシア国の法的要件の要求に従って、Veterinary Service of the Prefecture of Athensの認可(許可番号414/07−02−2013)を受けた。
Harlan Laboratories社(ブラックソーン、英国)から購入し、動物設備センターで飼育し、平均体重が303.3±28.5g(平均±1SD)であり、年齢が12〜14週歳の31匹の雄ウィスター非近交系ラット(HsdOla:WI)を研究に使用した。動物は、実験動物の管理と使用に関する指針、及び実験動物の管理と使用に関する欧州委員会の関連する推奨に従って、標準的な条件で飼育し、標準的なラット餌(Teklad2918、Harlan社、ウディネ、イタリア)を与え、自由に水を与えた。
対照群(群C)は10匹の動物、及び他の群は全て7匹の動物からなる4つの群に、動物を無作為化した。対照群では、100μLのPBSを尾静脈から動物に投与した。PBS中0.1nmol/uLの濃度のC/EBPα−saRNA−デンドリマーの100μLの基準用量溶液、2×用量溶液、及び3×用量溶液を、それぞれ群1×、群2×、及び群3×の動物に投与した。注射は、一日おきに3回連続で繰り返した。
最後のC/EBPα−saRNA−デンドリマー注射の3日後に、吸入麻酔薬(イソフルラン)を使用してラットに麻酔をかけ、尾部大静脈から血液を採取した。
組織学的分析
剖検肝臓では、各動物に由来する脾臓及び腎臓を収集し、10%ホルマリンで固定した。固定した後、標本を日常的に処理し(エタノール溶液での段階的な脱水、及びキシレン溶液でのクリアランス)、パラフィンに包埋し、5μmに切片化し、ヘマトキシリン−エオシン(H−E)で染色した。
ウィンドウズ(登録商標)用のGraphPad Prismを統計分析に使用した。一元配置分散分析及びボンフェローニの多重比較検定を使用して、様々な用量のC/EBPα−saRNA−デンドリマーの投与による差異を比較した。変数は全て、平均±SDとして表されている。p<0.01の値を、統計的有意差を示すとみなした。
溶液の注射剤中に死亡は起きなかった。体重(図15A)又はコレステロール(図15B)の群内での変化は認められなかった。100uL、200uL、及び300uLの0.1nmol/uL C/EBPα−saRNA−デンドリマーの用量による動物の処置は、ヘモグロビン(Hb)レベル(正常範囲16g/dL)に影響を一切及ぼさなかった(図15C)。C/EBPα−saRNA−デンドリマーの漸増用量による処置は、白血球細胞(WBC)数を、対照群の値から変化させなかった(図15D)。C/EBPα−saRNA−デンドリマーの漸増用量による処置は、血小板数を、対照群から変化させなかった。しかしながら、最高用量(3×用量)による処置は、Harlan Laboratory社のパラメータにより規定される「正常範囲」により近い血小板数への復帰を示した(図15E)。
1×から3×までの漸増用量でのC/EBPα−saRNA−デンドリマー投与は、肝臓、脾臓、又は腎臓のいずれの組織学的外観にも影響を及ぼさなかった。群1×、群2×、又は群3×の動物から採取した肝臓標本は、対照群と比較して、細胞構成に変化を示さなかった。肝臓サイズがより小さく、結合組織の量が減少していたため(種特徴的)、小葉構成をはっきりと観察することができなかった。しかしながら、軽度の充血とは別に、他の病変(脂肪浸潤、炎症、又はネクローシス等)は観察されなかった(図16)。
実施例5.C/EBPα−saRNAで処置した癌細胞の細胞増殖アッセイ
C/EBPα−saRNAを、高分化癌タイプ及び未分化の癌タイプを表わす一群の細胞株で試験した(要確認)。WST−1細胞増殖アッセイを、線維芽細胞HL60(急性骨髄白血病(AML))で実施した。K562(慢性骨髄性白血病(CML))、ジャーカット(急性T細胞性リンパ腫)、U937(組織球性リンパ腫)、U373(神経膠芽腫)、32DZ210(骨髄性白血病)は、図19に示されており、HepG2(ヒトHCC)、ラット肝臓癌細胞、Panc1(ヒト膵臓類上皮癌)、MCF7(ヒト乳腺癌)、DU145(ヒト転移性前立腺癌)、及びMIN6(ラットインスリノーマ)は、図21に示されている。これら細胞を、3×用量の20nM C/EBPα−saRNAで2時間、48時間、及び72時間で処置した。細胞増殖を測定した。結果は、図20及び図22に示されている。結果は、32Dp210(骨髄性白血病)、U373(神経膠芽腫)、K562(CML)、ジャーカット(急性T細胞性リンパ腫)、DU145(ヒト転移性前立腺癌)、panc1(ヒト膵臓癌)、ラット肝臓癌細胞、HepG2、及びMCF7(ヒト乳癌)の優れた阻害を示している。
この研究では、本発明のCEBPα−siRNAを、C/EBPβ遺伝子発現を阻害するsiRNAと共に投与した。HepG2細胞増殖及びMCF7細胞増殖を、C/EBPα−saRNA+C/EBPβ−siRNAでトランスフェクションした後、製造業者のガイドラインに従ってWST−1試薬を使用して、ミトコンドリアデヒドロゲナーゼ発現を分析することにより、それぞれ16、24、48、72、96、及び120時間で定量化した。20nMスクランブルsiRNA、50nMスクランブル−saRNA、20nMスクランブルsiRNA+50nMスクランブル−saRNA、20nM C/EBPβ−siRNA単独、及び50nM C/EBPα−saRNA単独での細胞増殖を試験した。HepG2細胞(図25A)の場合、C/EBPα−saRNA単独及びC/EBPα−saRNA+C/EBPβ−siRNAは両方とも、腫瘍細胞増殖を阻害する。MCF7細胞の場合、C/EBPα−saRNA+C/EBPβ−siRNAは、細胞増殖を120時間で50%低減した(図26A)。したがって、C/EBPβ−siRNAと併用したC/EBPα−saRNAは、HCC及び乳癌の治療に有望な治療剤である。
最近、miRNAと癌の進行及び予後との相関性が、幾つかの研究で評価されている。HCCの場合、幾つかのmiRNAは、それらが最初に発見されて以降、広範に研究されてきた(例えば、miR−21又はmiR−122)。しかしながら、実際には、膨大な数のmiRNAが、癌の発生及び進行に関与している。miRNA及び癌には強い関連性があり、それらは、癌遺伝子特異的療法に使用することができる。この研究の目標は、miRNA発現の制御によるC/EBPα−saRNAの抗癌効果の可能性を評価することだった。
C/EBPα−saRNAの2本の鎖を、50mM Tris−HCl、pH8.0、100mM NaCl、及び5mM EDTAを使用して、90℃で変性させるステップ、その後室温へと徐々にアニーリングさせるステップで、アニーリングさせた。C/EBPα−saRNAを、HepG2及びラット肝臓上皮細胞株にトランスフェクションし、全RNAを細胞から単離した。
細胞ペレットを、フェノール/グアニジンに基づく溶解緩衝液を使用して溶解し、クロロホルムを使用して水相及び有機相に分離した。その後、製造業者のプロトコール(miRNeasy MiniKit、QIAGEN社、ジャーマンタウン、メリーランド州)に従って、miRNAを多く含む画分を全RNAから分離した。
ヒト癌PATHWAYFINDER MISCRIPT(商標)miRNA PCRアレイ(QIAGEN/SA BIOSCIENCES社、MIHS102ZA)を使用して、正常組織と比べて、腫瘍で示差的に発現された84個のmiRNAの発現をプロファイルした。500ngの精製RNAを、MISCRIPT(登録商標)RT2キット(QIAGEN社)で、核内低分子RNA(snoRNA)及び核内低分子RNA(snRNA)を効率的に逆転写するためのMISCRIPT HISPEC緩衝液(QIAGEN社)を使用して15分間逆転写した。その後、cDNAを、miScript PCRアレイプレートに移し、7900HT型Applied Biosystems社製リアルタイムサイクラーで、miScriptユニバーサルプライマー及びQuantiTect SYBR Green PCRマスターミックス(QIAGEN社)を使用し、95℃で10分間の1サイクル及び40サイクル(95℃で15秒間及び60℃で1分間)で増幅し、蛍光データを収集した。
Database for annotation, visualization and integrated discovery(DAVID、NIAID、NIH、ベテスダ、メリーランド州)ツールを使用して、上方制御された遺伝子及び下方制御された遺伝子の中で著しく濃縮された機能カテゴリーを特定した。
TARGETSCANトータルコンテキストスコア予測データを、TARGETSCANウェブサイトからダウンロードした[Grimsonら、Cell Press、27巻、91〜105頁(2007年)、この文献の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組みこまれる]。TARGETSCANデータベースの各遺伝子について、上方制御されたmiRNA全てのコンテキストスコアの合計を算出した。同様に、各遺伝子について、下方制御されたmiRNA全てのコンテキストスコアの合計を算出した。最後に、所与の遺伝子について、下方制御されたmiRNAと比較した上方制御されたmiRNAの予測寄与は、上方制御されたmiRNAの合計コンテキストスコア分布におけるその遺伝子のランクから、下方制御されたmiRNAの合計コンテキスト分布におけるその遺伝子のランクを引いたものである。0.4を超える相対的ランクの絶対値変化を有する遺伝子を、上方制御されたmiRNA又は下方制御されたmiRNAにより強く影響されるとみなした。
癌miRNA分析は、C/EBPα−saRNAが、肝臓癌に関与するmiRNA媒介性脱制御を示唆する。
HCCでは、幾つかのmiRNAが、癌細胞の抗アポトーシス特性の獲得に関与することが示された(図29)。miR−100、miR−122、miR−134、及びmiR−140−5pは、HCCでは、通常、下方制御される。これらは、細胞成長及び細胞増殖を制御する。加えて、miR−122及びmiR−140−5pは、肝細胞分化を制御することが報告された(図29)。C/EBPαは、HepG2処置細胞において、これらのアポトーシス促進性miRNAの発現を誘導することが、本明細書で決定された。
miR−124は、上皮間葉転換(EMT)を阻害することが報告されている(図28)。腫瘍進行及び悪性転換中のEMT様事象は、初発癌細胞に侵襲性及び転移性特性を付与する。miR−124は、通常、HCCでは下方制御される。miR−124は、C/EBPα−saRNAにより上方制御されることが、本明細書で見出された。
転移プロセスは、癌細胞が循環に侵入することで始まる。様々なmiRNAが、正常細胞では、運動性、侵襲性、及び転移を抑制し、又は癌細胞では、運動性、侵襲性、及び転移を促進する(図29)。C/EBPα−saRNAは、転移プロセスに関与するほとんどのmiRNAに正の効果を示したことが、本明細書で示された。C/EBPα−saRNAは、癌細胞の侵襲性を阻害することができるmiRNA(miR−23b、miR−100、miR−122、miR−140−5p、let−7g)を回復させ、転移促進性miRNA(miR−17−5p、miR−21、miR−372)のレベルを抑制した(表9)。他方では、miR−10bは、HepG2処置細胞で上方制御されたことが見出された。文献では、miR−10bは、通常、HCCでは上方制御され、その発現は、HCC患者の予後不良及び短期生存と相関することが報告されている。
本研究は、42個のmiRNAが、処置HepG2細胞ではC/EBPα−saRNAにより上方制御され、腫瘍抑制因子として作用することを明らかにした。その一方で、34個のmiRNAは、処置HepG2細胞ではC/EBPα−saRNAにより下方制御されたため、癌遺伝子として作用する。8個のmiRNAsは、C/EBPα−saRNAの注射により影響を受けなかったことも見出された。こうした結果により、複数のmiRNAがHCCに関与することが確認された。
本発明のC/EBPα−saRNAをCD34+幹細胞に投与し、様々な濃度(25nM、50nM、100nM、又は150nM)のC/EBPα−saRNAでトランスフェクションした後、C/EBPα、C/EBPβ、多能性因子SOX2、OCT4、cKit、KLF4、及びNANOGの相対発現を測定した(図41及び図42)。C/EBPβ、SOX2、OCT4、cKit、KLF4の相対発現は低減されたが、C/EBPα及びNANOGの発現は増加した。したがって、C/EBPα−saRNAは、幹細胞の自己再生及び多能性特性を制御する、幹細胞の中核制御回路を制御することができる。
C/EBPα mRNAは、同一のオープンリーディングフレーム内にある異なる開始コドンを使用することにより、2つの異なる翻訳アイソフォーム:全長42kDaタンパク質及び30kDa短縮型を生成する。30kDaアイソフォームは、N末端転写活性化ドメイン(TAD1)を欠如するが、その中央転写活性化ドメイン(TAD2)を依然として保持する。これらアイソフォームは、遺伝子活性化及び細胞増殖において異なる機能を有する。このアイソフォームは両方とも細胞内で検出することができ、アイソフォームの比が、増殖の媒介及び分化の制御に重要である可能性が高い。[Calkhovenら、Genes and Development、14巻、1920〜1932頁(2000年);Ramjiら、Biochem J.、365巻(Pt3)、561〜575頁(2002年)、これらの文献の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組みこまれる]。
HepG2細胞を、通常のRPMI/FBS/PSG培地に接種し、ナノフェクタミンを用いて、2×用量のC/EBPα−saRNAでトランスフェクションした。C/EBPα−saRNAトランスフェクションの48時間後に細胞を回収し、C/EBPα、C/EBPβ、C/EBPγ、C/EBPδ、及びC/EBPζのmRNAレベルを分析した。使用したC/EBPα−saRNAの濃度は、50nM、100nM、200nM、及び250nMだった。スクランブル−saRNAでトランスフェクションした細胞を、対照として使用した。図44Aの結果は、C/EBPα−saRNAの後、全てのC/EBPファミリーメンバーの相対発現が増加し、この変化が用量依存的であることを示している。
C/EBPα−saRNAを、miRNA構成の臨床レトロウイルス複製ベクター(RRV)にクローニングした。この実験では、U87神経膠芽腫細胞において、このベクター−miRNA構成が、シトシンデアミナーゼ遺伝子治療との併用で機能するか否かを調査した。レトロウイルスは、saRNAヘアピン配列がmiR−30骨格フランキング配列にクローニングされていたmiRNA設計の、C/EBPα−miRNAと呼ばれるC/EBPα−saRNAの二本鎖配列を発現していた。C/EBPα−miRNAは、制限酵素認識配列を更に含んでいてもよい。制限酵素の非限定的な例としては、GCGGCCGCの認識配列を有するNotI、及びGGCGCGCCの認識配列を有するAscIが挙げられる。C/EBPα−miRNA配列の1つの非限定的な例は、下記及び図46に示されており、マイクロRNAは、miR−30であり、C/EBPα−saRNAガイド鎖は、AW1アンチセンス(配列番号2)であり、パッセンジャー鎖は、AW1センス(配列番号1)である。C/EBPα−miRNAは、導入遺伝子に結合されていてもよく、したがって、導入遺伝子を、RNA pol IIプロモーターから同時発現させることができる。この研究では、C/EBPα−miRNAは、緑色蛍光タンパク質遺伝子(GFP)に結合されていた。GFP−C/EBPα−miRNAは単一の転写物として発現され、C/EBPα−miRNAは、内因性miR−30のようにドローシャ及びダイサーによりプロセシングされる。
C/EBPα−saRNA−デンドリマーを臨床研究で試験した。C/EBPα−saRNAの両鎖は、3’−末端に2’−OMe−U修飾(mU)を有する。配列及び物理的特性は、下記に示されている。第4世代(G4)ジアミノブタン(DAB)−コア−PAMAMデンドリマー(NanoSynthons LLC社、ミシガン州)を使用して、C/EBPα−saRNAとの複合体を形成した。C/EBPα−sRNA対DAB−コア−PAMAMの比は、重量で1:3だった。このC/EBPα−saRNA−デンドリマー複合体(MTL−501)は、Synthetic and Biopolymer Chemistry Core、City of Hope Beckman Research Institute、ドアルテ、カリフォルニア州で合成された。このC/EBPα−saRNA−デンドリマー複合体は、活性成分のみを含有する凍結乾燥粉末であり、1バイアル当たり50mgとして供給される。
5’−rCrGrG rUrCrA rUrUrG rUrCrA rCrUrG rGrUrC rArUmU−3’(配列番号249)
CEBPA AW−1アンチセンス:
5’−rUrGrA rCrCrA rGrUrG rArCrA rArUrG rArCrC rGrUmU−3’(配列番号250)
CEBPA AW−1センスの分子量:6641.0g/モル
分子量:6641.0g/モル
吸光係数:201800L/(mole・cm)
nmole/OD260:4.96
μg/OD260:32.91
CEBPA AW−1アンチの分子量:6710.1g/モル
重量:6710.1g/モル
吸光係数:209600L/(mole・cm)
nmole/OD260:4.77
μg/OD260:32.01
C/EBPα−saRNA−デンドリマー治療の効果を、硬変症患者で試験した。硬変症患者は、35〜40g/lの正常範囲よりも低い、抑制された血清アルブミンレベルを有する。この低アルブミン血症は、肝細胞の合成減少、並びに細胞外空間のアルブミン含有量を希釈する水及びナトリウム貯留により引き起こされる。硬変症患者へのアルブミンタンパク質の投与は、肝機能及び腎機能を改善させ、循環機能不全を減少させるために広く使用されている[Lee、Korean Journal of Internal Medicine、27巻(1号)、13〜19頁(2012年);Bernardiら、Critical Care、16巻、211〜217頁(2012年)]この研究では、3用量のC/EBPα−saRNA−デンドリマーMTL−501を、1日目、3日目、及び5日目に、約0.5mg/kgで硬変症の患者に投与した。血清アルブミンレベルを、図47に示されているように38日目まで測定した。血清アルブミンレベルの有意な増加が、約15日目で観察され、血清アルブミンレベルが正常範囲へと増加した。血清アルブミンレベルは、34日目まで正常範囲を維持した。
5’末端の逆位脱塩基修飾は、Ago2複合体のガイド位置への積み込みを防止すると示されている。C/EBPA−saRNAのアンチセンス鎖(AS)及びセンス鎖(SS)を、5’末端の逆位脱塩基修飾(b)で阻止し、C/EBPA mRNA発現を測定し、AS鎖及び/又はSS鎖の阻止がC/EBPA mRNA発現に及ぼす影響を決定した。saRNAは全て合成であり、水中でアニーリングさせた。RP−HPLCでの純度は90%である。オリゴヌクレオチド試料の配列を、以下の表に示した。
CEBPA遺伝子座から転写される機能的ncRNAである過剰コード化CEBPA(ecCEBPA)は、DNAメチルトランスフェラーゼ(DNMT1)と相互作用することにより、CEBPAメチル化を制御し、したがってCEBPA遺伝子メチル化を防止する。ecCEBPAのノックダウンは、CEBPA mRNA発現の減少、及びDNAメチル化の著しい増加をもたらしたことが見出されている(Ruscioら、Nature、503巻:371〜376頁(2013年)及びDi Ruscioらの米国特許出願公開第20140171492号明細書、これらの文献の各々の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組みこまれる)。DU145細胞を、表12(上記)のオリゴヌクレオチドでトランスフェクションした。ecCEBPA及びCEBPA mRNAのレベルを測定し、図50A〜図50B(50nM CEBPA−saRNAを使用)及び図50C〜図50D(10nM CEBPA−saRNAを使用)に示した。CEBPA−saRNAsは全て、陰性対照(NC−500000)を除いて、CEBPA mRNA及びecCEBPAを両方とも上方制御した。10nMでは、二重脱塩基修飾オリゴ(AW01−500014)は、より低いecCEBPA活性化を示した。
A.HepG2細胞
物質
この研究で使用した材料としては、以下のものが含まれていた:培地:RPMI(Sigma社、R8758/500ML)1×Pen strep(Sigma社 P4333/100ML)10%FBS(Life社 10082147);24ウェルプレート(Sigma社 Z707791/126EA);リポフェクタミン2000(Life社 11668027);TransIT/X2(Mirus社 M6003);RNAiMAX(Life社 13778030);Optimem 500mL(Life社 11058021);RNeasy Plusミニキット(Qiagen社 74134);QuantiTect Rev.転写キット(50、Qiagen社 205311);Qiashredder79654;MicroAmp(登録商標)Optical Adhesive Film(Applied Biosystems社、4360954);MicroAmp(登録商標)Fast Optical バーコード付き384ウェル反応プレート、0.1mL(Applied Biosystems社、4346906);TaqMan(登録商標)Fast Advanced Master Mix(1×5mL、Life Tech社 4444556);MicroAmp(登録商標)Optical Adhesive Film(Life Tech社 4360954);MicroAmp(登録商標)Fast Optical バーコード付き96ウェル反応プレート(Life Tech社 4346906);5ml血清用PSピペット(Sterile,Ind.社 包装、200/cs、米国、 Sci社 P/2837/5);10ml血清用PSピペット(Sterile,Ind.社 包装、200/cs、米国、 Sci社 P/2837/10);25ml血清用PSピペット(Sterile,Ind.社 包装、200/cs、米国、 Sci社 P/2837/25);1000ulチップ(米国、 Sci社 1111/2721);200ulチップ(米国、 Sci社 1111−0700);及び20ul TipOne naturalチップ(米国、 Sci社 1120−1810)。実験で使用したTaqman(登録商標)アッセイは、CEBPA FAM/TAMRAプローブ(Applied Biosystems社、Hs00269972_s1)及びGusB内因性対照VIC/TAMRAプローブ(Applied Biosystems社、Hs99999908_m1)AW1だった。
実験で使用したオリゴヌクレオチドには、AW1(CEBPA/AW01/500000)、AW1/MM(CEBPA/AW01/500100)、AW1/2OMe1(CEBPA/AW01/500001)、AW1/2OMe2(CEBPA/AW01/500011)、スクランブル2OMe1(NC/510003)、及びSMARTpool ON/TARGETplus CEBPA siRNAが含まれていた。
オリゴヌクレオチドを、10mM Tris/HCl、20mM NaCl2、1mM EDTAで再水和して1mMにした。これは、まず、適切な容積の5×アニーリング緩衝液(50mM Tris/Hcl;100mM NaCl2;5mM EDTA)を添加し、その後無RNase水を添加することにより達成した。混合物を穏やかにボルテックスして再水和を完了させた。当量容積のAS鎖及びSS鎖を、穏やかにボルテックスすることにより共に混合した。混合した鎖を有するチューブを、95℃のmilliQ/水(沸騰はさせなかった)のビーカーに配置した。ビーカーをカバーで覆って、水をゆっくりと室温に冷却させた。アニーリングしたsaRNAを分割して、/20℃で保管した。その後、無RNAse H2Oを使用して希釈を実施した。
HepG2細胞を、10%ウシ胎仔血清で補完されたRPMIで、定期的に継代して、対数増殖期増殖を維持した。継代数が10を超えた時点で、培養を中止した。
試薬は全て、手順前に室温に戻した。1トランスフェクション当たり、1.5ulのリポフェクタミン2000を、50ul Optimemに添加した。saRNAを、50nMの終濃度で50ul Optimemに添加した。希釈リポフェクタミン及びsaRNAを穏やかに混合し、室温で5分間インキュベートした。
トリプシン/EDTAで細胞を剥離し、等容積の増殖培地に分散させ、細胞数を決定した。細胞を1000×gで5分間遠心分離し、400ulの増殖培地が24ウェルプレートのウェル中で40%の集密度をもたらすように、細胞ペレットを増殖培地に再懸濁した。核酸/リポフェクタミン複合体を穏やかに細胞に添加し、24ウェルプレート形式で播種した。細胞、培地、及びトランスフェクション複合体の最終容積は、500ulだった。24時間後、細胞は、約40%〜45%の密集度になるはずである。24時間後、同じ核酸/リポフェクタミン複合体形成手順に従って、細胞を再トランスフェクションしたが、400ul増殖培地を新しく与えた接着細胞に複合体を添加した。24時間後、新しい増殖培地を細胞に与えた。培地交換の24時間後に、RNA抽出を実施した。トランスフェクションは全て、三重反復で実施した。要約すると、リバーストランスフェクションを行い、その後フォワードトランスフェクションを行った。
増殖培地及び溶解細胞を350ulのRLT緩衝液に吸引し、数回ピペットして、QIAshredderチューブに移した。その後、それらをRNeasyスピンカラムに通し、製造業者プロトコールに従って洗浄ステップを実施した。等容積の70%エタノールを溶解産物に添加し、よく混合した。溶解産物/エタノール混合物を、収集チューブにセットしたフィルターカートリッジにアプライし、15,000×gで30秒間遠心した。通過画分を破棄した。700ulの洗浄溶液#1をフィルターカートリッジにアプライし、15,000×gで30秒間遠心した。500ulの洗浄溶液#2/3をフィルターカートリッジにアプライし、15,000×gで30秒間遠心した。洗浄溶液#2/3を使用して、第2の洗浄を繰り返した。通過画分を破棄し、15,000×gで30秒間遠心分離して、残留する微量の洗浄溶液を除去した。フィルターカートリッジを、新しい収集チューブにセットした。40ulのピペット溶出溶液を、フィルターの中心にアプライした。チューブの蓋を閉めた。溶出液を、室温で30秒間15,000×gで遠心分離することにより回収した。
RNA濃度は、NanoDrop分光光度計を使用して測定した。
cDNAアーカイブの調製
当量のRNA(500ng〜2μg)を、各RT反応のインプットとして使用した。量は、RNA抽出及び定量化後に決定した。RNA分解のリスクを最小限に抑えるために、反応は全て氷上でセットアップした。1)RTプライマーミックスを使用して日常的に逆転写を行う場合、RTプライマーミックス及び5×Quantiscript RT緩衝液を、1:4の比で事前に混合した。2)gDNA Wipeout緩衝液中に沈殿物がある場合、ボルテックスにより溶解させた。3)テンプレートRNAを氷上で解凍した。gDNA Wipeout緩衝液、Quantiscript逆転写酵素、Quantiscript RT緩衝液、RTプライマーミックス、及び無RNase水を、室温(15〜25℃)で解凍した。4)ゲノムDNA除去反応を、表12に従って氷上で準備した。5)成分を混合してから、氷上で保管した。
定量PCR評価を使用して、QuantStudio7 FlexリアルタイムPCRシステムで、Taqman FAST qPCRにより相対的遺伝子発現を測定した。qPCR反応プレートを準備するために必要とされる成分の容積は、下記の表14を使用して算出した。注:試薬取扱中に生じる喪失を補う余裕をもって容積を提供するために、計算には追加反応を考慮してもよい。
DU145培養条件:
Du145細胞は、HepG2と比較して、よりロバストに増殖する。Du145細胞は、トリプシン処理又は過剰集密度によるストレスの影響を受けにくい。常用培地:Pen/Strep/Glut(Sigma社 G1146)及び10%のFBS(Life 社 10082147)で補完されたRPM1649(Sigma社、R8758−500ML)。
DU145細胞は、HepG2細胞より速い倍加速度を有するため、トランスフェクションの初期接種密度はより低いだろう。24ウェル形式の場合:DU145=0.8×105細胞/ウェル;6ウェル形式の場合:DU145=200×105細胞/ウェル。
DU145細胞のトランスフェクションは、HepG2細胞と同じ手順に従った。24又は6ウェル形式のいずれかに接種した当日に、細胞を「リバーストランスフェクション」ステップにかけ、細胞が単層に接着する前に、OptiMEM培地中のリポフェクタミン2000に基づくsaRNA複合体形成物を細胞に添加した。24時間後、培地を補充してから、フォワードトランスフェクションステップを実施した。これを、更に24時間インキュベートしてから、下流で応用するために細胞を回収した。
オリゴヌクレオチドを、10mM Tris−HCl、20mM NaCl2、1mM EDTAで再水和して1mMにした。これは、まず、適切な容積の5×アニーリング緩衝液(50mM Tris−Hcl;100mM NaCl2;5mM EDTA)を添加し、その後無RNase水を添加することにより達成した。ボルテックスを穏やかに実施して、再水和を完了させた。当量容積のAS鎖及びSS鎖を、穏やかなボルテックスにより共に混合した。混合した鎖を有するチューブを、95℃のmilliQ水(沸騰はさせなかった)のビーカーに配置した。ビーカーをカバーで覆って、水をゆっくりと室温に冷却させた。アニーリングしたsaRNAを分割して、−20℃で保管した。その後、無RNAse H2Oを使用して希釈を実施した。
試薬は全て、手順前に室温に戻した。1トランスフェクション当たり、1.5ul/3ul(24ウェルプレート/6ウェルプレートの場合)のリポフェクタミン2000を、50ul/125ulのOptimemに添加した。saRNAを、50nMの終濃度で50ul/125ulのOptimem(24ウェルプレート/6ウェルプレートの場合)に添加した。希釈リポフェクタミン及びsaRNAsを一緒にし、穏やかに混合し、室温で15分間インキュベートした。
細胞をトリプシン−EDTAで剥離させ、その後、過剰量の完全培地を加えてトリプシンを不活化した。必要に応じて、血球計を使用して細胞数を決定する。細胞を適切な接種密度で播種した。核酸/リポフェクタミン複合体形成物を、液滴として分注し、緩衝液に浸漬したチップで添加物を撹拌することにより、穏やかに細胞に添加した。細胞は、24時間後に、40%〜50%程度の集密度になるはずである。24時間後に、同じ核酸/リポフェクタミン複合体形成手順に従って、細胞を再トランスフェクションしたが、新しい400ul増殖培地を与えた接着細胞に複合体を添加した。つまりフォワードトランスフェクションした。24時間後に、前のステップで使用した同じフォワードトランスフェクション技法を使用して、細胞を再び再トランスフェクションした。第3のトランスフェクションの24時間後に、RNA抽出を実施した。
修飾スクリーニング研究を、種々の修飾を有するC/EBPα−saRNAで実施した。オリゴヌクレオチド試料の配列を、以下の表に示した。DU145細胞を、50nMオリゴヌクレオチドを用いて、接種時にリバーストランスフェクションし、24時間後にフォワードトランスフェクションし、72時間で回収した。CEBPA、ALB、p21の相対発現レベルを図51に示した。2’O−Me修飾は、SSの方が許容されやすかった。ASの5’の反対側のSSのミスマッチは、saRNAの効力を増加させた。
A).HepG2細胞
HepG2細胞を、種々の方法を使用して、C/EBPα−saRNAでトランスフェクションした。非トランスフェクションHepG2と比較したHepG2細胞におけるCEBPA転写物の発現を、以下で測定した。通常のトランスフェクション(T)、リバーストランスフェクション(RT)、saRNAの50nM終濃度の1用量(1)、2用量(2)を実施した。細胞を、24時間、48時間、及び72時間で回収した。図52A〜Dの結果により、リバーストランスフェクション(RT)が、通常トランスフェクション(T)と比較して最適であることが確認される。saRNAの最適な効果は、逆転写又は通常転写を両方とも使用して、72時間の時点で検出された。二重トランスフェクション(2用量、第1のトランスフェクションの24時間後に第2のトランスフェクション)は、少なくとも4倍の増加をもたらした。
HepG2、DU145、及びAML12細胞を、経時的研究用にC/EBPα−saRNA(CEBPA−AW01−500000)でトランスフェクションした。細胞を、1.3×105細胞/ウェル(DU145の場合、8×104細胞)で24ウェルプレートに接種し、リバーストランスフェクションし、その24時間後にフォワードトランスフェクションした。各トランスフェクションの4時間後に培地を交換した。細胞を、接種の24時間、48時間、及び72時間後に回収した。CEBPA、ALB、サイクリン、及びp21のmRNAレベルを測定した。
HepG2及びAML12の接種は、1.2×105/ウェル(24ウェルプレート形式)だった。DU145接種は、0.8×105/ウェル(24ウェルプレート形式)だった。リバーストランスフェクションを0日目に、フォワードトランスフェクションを1日目に実施した。24時間時点=3日目。48時間時点=4日目。72時間時点=5日目。96時間時点=6日目。50nMのsaRNA(スクランブル又はCEBPA)をトランスフェクションした。培地を24時間毎に交換した。qPCRを実施して、相対的定量化を測定した(基線=未トランスフェクション)。CEBPA、p21、及びアルブミン発現を測定した。HepG2データを図53A〜Gに、DU145を図54A〜gに、及びAML12を図55A〜Gに示した。
A).製剤化したCEBPA−saRNAのin vitroトランスフェクション分析
CEBPA−saRNAを、NOV340(Marina社)で製剤化した。DU145及びHepG2細胞を、10nM、30nM、100nM、及び300nMのNOV340−CEBPA−saRNAを用いて、接種時にリバーストランスフェクションし、24時間後にフォワードトランスフェクションし、72時間で回収した。図56A〜図56Fの結果は、直接標的であるCEBPA mRNA並びに近位標的であるアルブミンmRNA及びp21 mRNAの標的結合の証拠を示さなかった。
CEBPA−saRNAを、デンドリマー−MTL−501及びNOV340(Marina社)で製剤化した。2つのin vivo研究を、野生型マウスで実施した(各研究でn=5)。野生型マウスには、デンドリマー−CEBPA−saRNA及びNOV340−CEBPA−saRNAを3用量で投与して、最後の用量の2日後に屠殺した(図57A)。血清アルブミンレベルを、図57B及び図57Eに示した。CEBPA mRNAレベルを、図57C及び図57Fに示した。アルブミンmRNAレベルを、図57D及び図57Gに示した。血清アルブミンレベル及びアルブミンmRNAのレベルは上方制御され、近位標的結合を示した。しかしながら、直接標的結合の証拠はなかった。
1つのin vivo研究を、DENラットで実施した(n=6)。HCCモデルは、肝硬変及び自然発生肝腫瘍を誘導する。ラットにジエチルニトロソアミン(DEN)を7週間与え、その後水を3週間与えた。CEBPA−saRNAの種々の製剤による処置は、腫瘍発生直後に開始した。ラットには、5日間で3回のIV注射を施し、その後7日間モニタリングした(図58A)。その後、ラットを屠殺して、組織学的検査、並びに肝臓mRNA及び血清タンパク質の測定を行った。12日目の腫瘍量を図58Bに示した。12日目の血清ビリルビンレベルを、図58Cに示した。ALT肝酵素レベルを図58Dに示した。血清アルブミンレベルを、図58Eに示した。12日目のコレステロールレベルを、図58Fに示した。CEBPA上方制御、腫瘍増殖の強力な阻害、肝機能(血清ビリルビン及びALT)の改善、及び肝臓代謝(血清コレステロール)の改善が観察された。
A).野生マウス
CEBPA−saRNAを、デンドリマー−MTL−501及びNOV340(Marina社)−CEBPA/NOV340で製剤化した。製剤を野生型マウスに投与した。アルブミンELISAの結果を、図59A〜図57Bに示した。図59Bは、ELISA測定に基づいて血清アルブミンレベルを算出することができることを示した。アルブミンは、MTL−501及びCEBPA/NOV340により上方制御された。CEBPA及びアルブミンのmRNAレベルを測定した。全RNAを抽出し、500ngを逆転写した。CEBPA及びアルブミンの相対発現レベルを図59C〜図59Dに示した。こうした結果により、CEBPA及びアルブミンが、MTL−501及びCEBPA/NOV340により上方制御されたことが更に確認された。また、異なる用量レベルのCEBPA/NOV340(0.5mg/kg及び3mg/kg)を、野生型マウスに投与した。
CEBPA−saRNAを、デンドリマー−MTL−501及びNOV340(Marina社)−CEBPA/NOV340で製剤化した。製剤を、「動物実験」項に記載されているものと同じ方法を使用して、DENラットに投与した。DENラットの体重、肝臓重量、腫瘍容積を、下記の表16、図60A、及び図60Bに示した。腫瘍容積は、全ての製剤/用量で有意に縮小した。
C/EBPA−saRNA作用機序を研究するために実験を行った。
1).抗ビオチンポリクローナル抗体を使用してクロマチン免疫沈降(ChIP)で濃縮したゲノムDNAを使用したRNA/DNA相互作用の分析:
C/EBPα−saRNA及びスクランブル−saRNAをビオチンで標識した。HepG2細胞を、ビオチン−Sramble−saRNA又はビオチンC−EBPA−saRNAでトランスフェクションした。細胞を、1%ホルムアルデヒドで固定し、RNA/DNA複合体を架橋した。核抽出物を超音波処理して、ゲノムDNAを200/300bp断片に煎断した。その後、断片を、抗ビオチンポリクローナル抗体を使用して免疫沈殿した。その後、免疫複合体を精製し、架橋を元に戻し、プロテイナーゼKと共にインキュベートした。残留ゲノムDNAを、フェノール/クロロホルムを使用して精製し、以下の遺伝子プロモーターの存在についてスクリーニングした:CEBPA、CDKN1A(p21)、AFP、NAB1(陰性対照)、IGX1A(EpiTect ChIP 陰性対照 Qiagen社)。
4).H3K4Me3のChIP−qPCRを実施して、2)で特定した遺伝子/プロモーターを検証する。saRNAはビオチン標識されていない。
9).転写活性が起こっている箇所をゲノム全体にわたって研究するために、核内走査(nuclear run)を実施する。また、リボソーム遮断剤を使用して、saRNAのあらゆる転写非特異的効果を示す。
動物実験
臨床的に意義のあるラット硬変症モデルを、本明細書に記載のように使用した。6週齢の雄ウィスターラット(150〜180g)を国立台湾大学動物センターから得た。ラットを、標準的条件で収容し、実験は全て、国立台湾大学の組織内実験動物委員会により準備された「実験動物の管理と使用に関する指針」に従って実施した。これら動物には、飲料水の唯一の供給源としてジエチルニトロソアミン(DEN)溶液(Sigma社、セントルイス、ミズーリ州)を、第1週での100ppmから開始して毎日、9週間与えた。動物の平均BWを週1回測定して、第1週のBWと比較し、BWに比例して動物の飲料水中のDENの濃度を毎週調整した。DEN投与の9週間後、その時点で肝硬変を認めることができた。ラットを、各群10匹の3群に無作為分割した。群1は、C/EBPa−saRNA処置を受け、群2は、スクランブル−saRNA処置を受け、群3は、その代わりにPBSを受容し、対照としての役割を果たした。
部分切除術後の肝臓再生能力を検出するために、ラットには全て、肝切除術後の7日目に屠殺する2時間前に、100mg/kg体重の用量のBrdU(Sigma社;セントルイス、ミズーリ州)を単回IP注射した。肝切除術中に切除された肝臓葉並びに追跡調査期間の終了時に切除されたものを、以下のように、固定し、パラフィン包埋し、6μm切片に加工した。BrdUの免疫染色を、肝切除後の肝臓に実施した。BrdUで染色するために、切片を、モノクローナルマウス抗BrdU 1:100(MO744クローンBU20A;DAKO Sweden AB社)と共に60分間インキュベートし、その後、二次抗体、ビオチン化ポリクローナルウサギ抗マウス1:400(E0464;DAKO Sweden AB社)で25分間インキュベートした。その後、切片を、ABC vectastain standard kit(PK6100;Vector Laboratories社、バーリンゲーム、カリフォルニア州)で30分間インキュベートし、DAB Immpact(Vector Laboratories社)基質で5分間発色させた。切片を、ヘマトキシリン(マイヤーヘマトキシリン;Histolab社、エーテボリ、スウェーデン)で対比染色した。BrdUの標識率を、肝細胞の総数に対する、それぞれ陽染色された肝細胞核間の比率として算出した。切片の15箇所の無作為計数領域の累加平均値を、光顕微鏡検査(400×)で算出した。
肝切除術及び屠殺の直前に、静脈穿刺により血液試料を採取し、直ちに1300×gで4℃にて遠心分離し、血漿を生化学的分析用に−20℃で保管した。アルブミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、総ビリルビン、及びガンマ−グルタミルトランスペプチターゼ(γ−GT)のレベルを、市販の酵素キットを使用して、自動生化学分析機(200FR;東芝、日本)で決定した。肝切除術前の血中レベルを、基準レベルとして記載した。
実施例1に示されているように、肝硬変/HCCを担持する雄ウィスターラットにC/EBPa−saRNAを静脈内注射すると、アルブミンの循環レベルの増加、肝機能の回復、及び腫瘍量の低減が促進された。
各群の10匹のラットを手術して、生存率を検証した。70%肝切除術後、硬変症動物の生存率をモニターした。対照動物群(5/10)及びスクランブル−saRNA群(5/10)の50%が、7日目後には死亡していたが、C/EBPA−saRNAで処置した動物の生存率は、100%(10/10)だった。C/EBPA−saRNA処置後の硬変症動物の手術死亡率の有意な減少が認められた(p=0.03、対照群又はスクランブル−saRNA群との比較、フィッシャー直接検定による)。
肝切除術の7日後、群1の再生率は、群2(p=0.006)及び群3(p=0.01)の再生率と比較して、C/EBPA−saRNA処置後に有意な上昇を示したが、群2及び群3間には有意差はなかった。肝切除術前後の3群には体重に有意差がなかったため(データ非表示)、群3の速度増加は、体重の変化では説明することはできない。
Brd U標識細胞の数は、対照群(p=0.001)及びスクランブル−saRNA群(p=0.024)とは対照的に、肝切除術7日後のC/EBPA−saRNA群で非常により高かった。対照群から得た肝臓の幾つかの領域は、Brd U陽染色細胞を含有していなかった。
PCNA陽染色細胞の数は、肝切除術7日後のC/EBPA−saRNA群で非常により高かった。PCNA標識率は、対照群(p=0.017)とは対照的に、C/EBPA−saRNA群において有意により高かったが、スクランブル−saRNA群(p=0.06)とは有意差はなかった。Ki−67標識率は、対照群(p=0.001)及びスクランブル−saRNA群(p=0.014)の両方と対照的に、C/EBPA−saRNA群において有意により高かった。
C/EPBa−saRNAの潜在的な治療価値を試験するために、硬変症ラットモデルを使用してin vivo研究を引き続き実施した。C/EPBa−saRNAを標的送達するために、二本鎖RNA分子を陽イオン性PAMAMデンドリマーに連結した。これらナノ粒子は、以前に評価されており、生体内分布研究によると、ナノ粒子は、末梢血単核細胞及び肝臓に優先的に蓄積し、毒性は認められなかったことが示されている。1週間にわたるC/EPBa−saRNA−デンドリマーの静脈内注射は、PBS対照群又はスクランブル−saRNA−デンドリマー群と比較して、70%肝切除術後の生存率の有意な向上を示した。
HCCに関与する遺伝子としては、CEBPA、CEBPB、及びHNF4が挙げられる。いかなる理論にも束縛されることは望まないが、図64に図示されているように、CEBPAは、分化癌(60%)及び未分化癌(40%)を含むHCC癌だけでなく、アルブミン及び凝固因子の産生不全を引き起こす肝不全にも関与する。また、図64には、種々の療法の患者階層化が含まれている。チャイルドピューは、肝硬変のスコアリング体系である。Aは健康、Cは非常に不健康である。分化は、HCC腫瘍を指す。%は、進行HCC患者集団に対する、指定されている分化の割合の推定である。CEBPA−saRNAは、CEBPB−LIP−20KD抑止後に低CEBPA発現を示すHCC及び高CEBPAを示すHCC等、別々の増殖条件で使用してもよい。一方、CEBPA−saRNAは、肝臓切除の大手術後の肝再生を支援するために使用してもよい。CEBPA−saRNAは、状況に応じて、増殖の停止又は増殖の増強に対して臨床的に有用である能力を有する。このように、CEBPAは、ラット肝臓の70%除去後の再生率を向上させたため、支持療法として使用することができる。
バイオインフォマティクスホットスポット(AW1、AW2、PR2)周囲でヌクレオチドウォーク(nucleotide walk)を実施した。saRNA配列を、交差反応性及び潜在的な非特異性最小化効果について、プレスクリーニングした。saRNAsの配列を、表18に示した。
本開示は、その詳細な説明と共に記載されているが、上述の説明は例示が目的であり、本開示の範囲を限定するものでなく、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲により規定されることが理解されるべきである。他の態様、利点、及び改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
Claims (12)
- 細胞での遺伝子の発現を調節するための、C/EBPα転写物を標的とするsaRNAを含む組成物であって、前記遺伝子が、癌遺伝子又は腫瘍抑制遺伝子から選択され、前記saRNAが、配列番号318を含むアンチセンス鎖を含む組成物。
- 前記遺伝子が癌遺伝子であり、任意選択で、
(i)前記癌遺伝子の発現を低減させるか、又は
(ii)前記遺伝子が、ADAM17、AKT1、ANGPT2、BCL2、BCL2L1、BIRC2、BIRC5、CCL5、CCND1、CCND2、CDH1、CDH13、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2A、CFLAR、CTNNB1、CXCR4、E2F1、EGF、EGFR、EP300、FADD、FLT1、FZD7、GSTP1、HGF、HRAS、IGFBP1、IGFBP3、IRS1、ITGB1、KDR、MCL1、MET、MSH2、MSH3、MTDH、MYC、NFKB1、NRAS、OPCML、PDGFRA、PIN1、PTGS2、PYCARD、RAC1、RASSF1、RELN、RHOA、SFRP2、SMAD7、SOCS1、STAT3、TCF4、TERT、TGFA、TGFB1、TLR4、TNFRSF10B、VEGFA、WT1、XIAP、及びYAP1からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。 - 前記遺伝子が、腫瘍抑制遺伝子である、請求項1に記載の組成物。
- 前記腫瘍抑制遺伝子の発現を増加させる、請求項3に記載の組成物。
- 前記遺伝子が、BAX、BID、CASP8、DAB21P、DLC1、FAS、FHIT、GADD45B、HHIP、IGF2、LEF1、PTEN、PTK2、RB1、RUNX3、SMAD4、SOCS3、TGFBR2、TNFBR2、TNFSF10、及びP53からなる群から選択される、請求項3に記載の組成物。
- 過剰増殖性細胞の増殖を低減するための、C/EBPα転写物を標的とするsaRNAを含む組成物であって、前記saRNAが、配列番号318を含むアンチセンス鎖を含み、任意選択で、前記過剰増殖性細胞が腫瘍細胞であり、任意選択で、前記過剰増殖性細胞が、肝腫瘍細胞、乳癌細胞、白血病細胞、リンパ腫細胞、肺癌細胞、卵巣癌細胞、又は膵臓癌細胞である、組成物。
- 過剰増殖性障害を治療又は予防するための、C/EBPα転写物を標的とするsaRNAを含む組成物であって、前記saRNAが、配列番号318を含むアンチセンス鎖を含む、組成物。
- 前記過剰増殖性障害が腫瘍であり、任意選択で、
(i)前記腫瘍の量を少なくとも10%低減させるか、又は
(ii)前記腫瘍が、肝細胞癌、乳癌、肺癌、白血病、卵巣癌、及び膵臓癌からなる群から選択される、請求項7に記載の組成物。 - 請求項8の(ii)に記載の組成物であって、前記腫瘍が、
(a)肝細胞癌であるか、又は
(b)乳癌であり、任意選択で、前記組成物がC/EBPβ遺伝子発現を阻害するsiRNAを更に含み、任意選択で前記siRNAが配列番号30又は32を含む、組成物。 - 患者のプレB細胞悪性腫瘍及びB細胞悪性腫瘍を治療するための、C/EBPα転写物を標的とするsaRNAを含む組成物であって、前記saRNAが、配列番号318を含むアンチセンス鎖を含む、組成物。
- 前記患者が白血病又はリンパ腫を有する、請求項10に記載の組成物。
- 前記saRNAが、配列番号280を含むセンス鎖を更に含む、請求項1、6、7、又は10に記載の組成物。
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