JP6931733B2 - C/EBPアルファsaRNA組成物および使用方法 - Google Patents
C/EBPアルファsaRNA組成物および使用方法 Download PDFInfo
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上記および他の目的、特徴、および利点は、添付の図面に例示される本発明の特定の実施形態の以下の説明から明らかになろう。図中、同一の参照文字は異なる図全体を通じて同一の部分を意味する。図面は、必ずしも原寸通りとは限らず、その代わりに本発明の種々の実施形態の原理を例示することに重点が置かれている。
これに関連する「C/EBPα転写物」、「C/EBPα標的転写物」、または「標的転写物」という用語は、C/EBPαタンパク質をコードするC/EBPα mRNAでありうる。C/EBPα mRNAはC/EBPα遺伝子の鋳型鎖から転写され、ミトコンドリアに存在しうる。
本発明の一態様は、CEBPA遺伝子をアップレギュレートするsaRNAと、少なくとも1種の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。かかるsaRNAは、これ以降では「C/EBPα−saRNA」または「本発明のsaRNA」と呼ばれ、本出願では同義的に用いられる。
C/EBPα−saRNAはC/EBPα遺伝子をアップレギュレートする。一実施形態では、それはC/EBPα遺伝子の標的アンチセンスRNA転写物に相補的になるように設計され、標的アンチセンスRNA転写物をダウンレギュレートすることによりC/EBPα遺伝子発現および/または機能に対する作用を発揮しうる。
本発明に関連する核酸配列を記述するために用いられるときの「センス」という用語は、配列が遺伝子のコード鎖の配列に対する同一性を有することを意味する。本発明に関連する核酸配列を記述するために用いられるときの「アンチセンス」という用語は、配列が遺伝子のコード鎖の配列に相補的であることを意味する。
他の実施形態では、標的アンチセンスRNA転写物は、標的遺伝子の転写開始部位から+/−500、+/−250、または+/−100以内に位置するコード鎖の遺伝子座から転写される。
他の実施形態では、コード鎖の遺伝子座は、標的遺伝子の転写開始部位に対応する位置から上流または下流の1000ヌクレオチド以下である。
本明細書で用いられる「転写開始部位」(TSS)という用語は、転写の開始位置に対応するまたはそれをマークする遺伝子の鋳型鎖のヌクレオチドを意味する。TSSは、遺伝子の鋳型鎖のプロモータ領域内に位置しうる。
いくつかの実施形態では、標的配列は19、20、21、22、または23ヌクレオチドを有する。
いくつかの実施形態では、標的配列は鋳型鎖のTSS(転写開始部位)コア内に位置する。本明細書で用いられる「コアTSS」または「TSSコア配列」とは、TSS(転写開始部位)の2000ヌクレオチド上流と2000ヌクレオチド下流との間の領域を意味する。したがって、TSSコアは4001ヌクレオチドを含み、TSSはTSSコア配列の5’末端を基準にして位置2001に位置する。CEBPA TSSコア配列は以下の表に示される。
いくつかの実施形態では、標的配列はTSSの250ヌクレオチド上流と250ヌクレオチド下流との間に位置する。
いくつかの実施形態では、標的配列はTSSコア内のTSSの上流に位置する。標的配列は、TSSの上流の2000ヌクレオチド未満、1000ヌクレオチド未満、500ヌクレオチド未満、250ヌクレオチド未満、または100ヌクレオチド未満でありうる。
saRNA二本鎖は、標的アンチセンスRNA転写物の領域とのsiRNA様相補性、すなわち、saRNA二本鎖のガイド鎖の5’末端を基準にしてヌクレオチド2〜6と標的アンチセンスRNA転写物の領域との間の100%の相補性を有しうる。加えて、saRNAの他のヌクレオチドは、標的アンチセンスRNA転写物の領域との少なくとも80%、90%、95%、98%、99%、または100%の相補性を有しうる。たとえば、ヌクレオチド7(5’末端から数えて)〜saRNAの3’末端は、標的アンチセンスRNA転写物の領域との少なくとも80%、90%、95%、98%、99%、または100%の相補性を有しうる。
二機能または二元機能オリゴヌクレオチドもC/EBPα遺伝子発現のアップレギュレーションおよびC/EBPβ遺伝子発現のダウンレギュレーションのために設計される。二元機能オリゴヌクレオチドの一方の鎖はC/EBPα遺伝子発現を活性化し、他方の鎖はC/EBPβ遺伝子発現を阻害する。好ましい二元機能オリゴヌクレオチド配列は表2Aに示される。各鎖は、表2Bに示されるダイサーの基質配列をさらに含みうる。
本発明のsaRNAは、任意の好適な方法により、たとえば、合成によりまたは当業者に周知の標準的分子生物学技術を用いて細胞内の発現により生成しうる。たとえば、本発明のsaRNAは、当技術分野で公知の方法を用いて化学合成または組換え産生しうる。
本明細書では、saRNAにおいて「修飾」または必要に応じて「修飾された」という用語は、A、G、U、またはCリボヌクレオチドに対する構造修飾および/または化学修飾を意味する。本発明のsaRNAのヌクレオチドは、非標準的ヌクレオチド、たとえば、天然に存在しないヌクレオチドまたは化学合成されたヌクレオチドもしくはデオキシヌクレオチドを含みうる。本発明のsaRNAは、任意の有用な修飾、たとえば、糖、核酸塩基、またはヌクレオシド間結合(たとえば、結合ホスフェート/ホスホジエステル結合/ホスホジエステル骨格)に対する修飾を含みうる。ピリミジン核酸塩基の1個以上の原子は、任意選択的に置換されたアミノ、任意選択的に置換されたチオール、任意選択的に置換されたアルキル(たとえば、メチルもしくはエチル)、またはハロ(たとえば、クロロもしくはフルオロ)により置き換えうるかまたは置換しうる。特定の実施形態では、修飾(たとえば、1つ以上の修飾)は糖およびヌクレオシド間結合のそれぞれに存在する。本発明に係る修飾は、デオキシリボ核酸(DNA)、トレオース核酸(TNA)、グリコール核酸(GNA)、ペプチド核酸(PNA)、ロックド核酸(LNA)、またはそれらのハイブリッドをもたらすリボ核酸(RNA)の修飾でありうる。
他の実施形態では、saRNAはsaRNA二本鎖であり、センス鎖およびアンチセンス配列は独立して少なくとも1つの修飾を含みうる。限定されるものではないが例として、センス配列は修飾を含みうると共にアンチセンス鎖は非修飾でありうる。限定されるものではないが他の例として、アンチセンス配列は修飾を含みうると共にセンス鎖は非修飾でありうる。限定されるものではないがさらに他の例として、センス配列は2つ以上の修飾を含みうると共にアンチセンス鎖は1つの修飾を含みうる。限定されるものではないが例として、アンチセンス配列は2つ以上の修飾を含みうると共にセンス鎖は1つの修飾を含みうる。
表3は、修飾CEBPA−saRNA配列および非修飾CEBPA−saRNA配列の例を含むが、これらに限定されるものではない。表3中、小文字は2’−OMe修飾を意味する。「(invdT)」は3’末端および/または5’末端に反転dTを含むことを意味する。「f」は、その前のヌクレオチドが2’−F修飾を有することを意味する。「s」は、ヌクレオチド間にホスホロチオエート結合が存在することを意味する。「dT」はデオキシチミンを意味する。「dG」はデオキシグアノシンを意味する。「dA」はデオキシアデノシンを意味する。
saRNAコンジュゲートおよび組合せ
コンジュゲーションは、安定性および/または半減期の増加をもたらしうると共に、細胞、組織、または生物において本発明のsaRNAを特定の部位に標的化するのに特に有用でありうる。本発明のsaRNAは、他のポリヌクレオチド、色素、インターカレート剤(たとえば、アクリジン)、架橋剤(たとえば、プソラレン、マイトマイシンC)、ポルフィリン(TPPC4、テキサフィリン、サフィリン)、多環式芳香族炭化水素(たとえば、フェナジン、ジヒドロフェナジン)、人工エンドヌクレアーゼ(たとえば、EDTA)、アルキル化剤、ホスフェート、アミノ、メルカプト、PEG(たとえば、PEG−40K)、MPEG、[MPEG]2、ポリアミノ、アルキル、置換アルキル、放射性標識マーカ、酵素、ハプテン(たとえば、ビオチン)、輸送/吸収促進剤(たとえば、アスピリン、ビタミンE、葉酸)、合成リボヌクレアーゼ、タンパク質、たとえば、糖タンパク質、またはペプチド、たとえば、共リガンドへの特異的親和性を有する分子、または抗体、たとえば、癌細胞、内皮細胞、骨細胞などの特定の細胞型に結合する抗体、ホルモンおよびホルモンレセプター、非ペプチド種、たとえば、脂質、レクチン、炭水化物、ビタミン、補因子、または薬剤にコンジュゲートされるように設計可能である。核酸分子に好適なコンジュゲートは、2012年12月14日出願の国際公開第2013/090648号パンフレット(その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる)に開示されている。
一実施形態では、C/EBPα−saRNAは、代謝、特に肝機能をレギュレートする1種以上の薬剤と共に投与される。限定されるものではないが一例では、本発明のC/EBPα−saRNAは、低密度リポタンパク質(LDL:low density lipoprotein)コレステロールレベルを減少させる薬剤、たとえば、スタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、エゼチミブ、ナイアシン、PCSK9阻害剤、CETP阻害剤、クロフィブラート、フェノフィブリック、トコトリエノール、フィトステロール、胆汁酸捕捉剤、プロブコール、またはそれらの組合せと共に投与される。C/EBPα−saRNAはまた、オービグ(Orvig)らに付与された米国特許第6287586号明細書に開示されるバナジウムビグアニド複合体と共に投与しうる。他の例では、C/EBPα−saRNAは、血清コレステロールを低減するために、ローデス(Rhodes)に付与された国際公開第2011/002838号パンフレット(その内容はその全体が参照により組み込まれる)に開示される組成物と共に投与しうる。組成物は、PCSK9タンパク質に選択的に結合して阻害する抗原結合タンパク質と、細胞においてPCSK9遺伝子の発現を阻害するRNAエフェクター剤とを含む。さらに他の例では、C/EBPα−saRNAは、ブルックス−ウイルソン(Brooks−Wilson)らに付与された欧州特許第1854880号明細書(その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるように、コレステロールレベルをモジュレートするために、ABC1生物学的活性を有するABC1ポリペプチドまたはABC1活性を有するABC1ポリペプチドをコードする核酸と共に投与しうる。
肝細胞癌(HCC)の発生は、肝過増殖および肝癌をもたらす遺伝子発現の漸進的変化を含む多工程プロセスである。肝癌の発癌時、腫瘍サプレッサータンパク質Rb、p53、肝細胞核因子4α(HNF4α)、およびC/EBP−αは中和される。これらのタンパク質の除去は、26Sプロテアソームの小サブユニット、癌により活性化されるガンキリンにより媒介される。ワング(Wang)らは、ガンキリンがC/EBPαのS193−phアイソフォームと相互作用してそれをユビキチンプロテアソーム系(UPS:ubiquitinproteasome system)媒介分解の標的とすることを開示している。ガンキリンレベルは、肝癌発生の初期に上昇する(ワング(Wang)ら著、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティケーション(J.Clin.Invest)、2010年、第120巻、第7号、p.2549〜2562(それらの内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる))。たとえば、ガンキリン遺伝子(PSMD10遺伝子としても知られる)のsiRNAおよび/またはガンキリン阻害剤を用いてガンキリンを阻害することにより、HCCの予防および/または治療を行いうる。
医薬製剤は、薬学的に許容可能な賦形剤を追加的に含みうる。この賦形剤は、本明細書で用いられる場合、所望の特定の剤形に適したあらゆる溶媒、分散媒、希釈剤、または他の液体媒体、分散助剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固形結合剤、滑沢剤などを含むが、これらに限定されるものではない。医薬組成物を製剤化するための種々の賦形剤および組成物を調製するための技術は当技術分野で公知である(「レミングトン:薬学の科学と実践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)」、第21版、A.R.(A.R.Gennaro)編、リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス(Lippincott,Williams&Wilkins)、メリーランド州ボルチモア、2006年(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照されたい)。何らかの望ましくない生物学的作用、さもなければ医薬組成物のいずれか他の成分との有害な相互作用を生じることなどにより、任意の従来の賦形媒体が物質またはその誘導体に不適合性でありうる場合を除いて、従来の賦形媒体の使用は本開示の範囲内で企図しうる。
本明細書に記載の医薬組成物の製剤は、薬理学技術分野で公知であるまたは今後開発される任意の方法により調製しうる。一般に、かかる調製方法は、活性成分を賦形剤および/または1種以上の他の副成分と一体化させる工程と、次いで、必要に応じておよび/または望ましい場合には分割、造形、および/または包装を行って所望の単回または複数回用量ユニットにする工程とを含む。
リピドイドの合成は広範に記載されており、これらの化合物を含有する製剤は、オリゴヌクレオチドまたは核酸の送達に特に適している(マーン(Mahon)ら著、バイオコンジュゲート・ケミストリー(Bioconjug Chem.)、2010年 第21巻、p.1448〜1454、シュレーダ(Schroeder)ら著、ジャーナル・オブ・インターナル・メディスン(J Intern Med.)、2010年、第267巻、p.9〜21、アキンク(Akinc)ら著、ネイチャー・バイオテクノロジー(Nat Biotechnol.)、2008年、第26巻、p.561〜569、ラブ(Love)ら著、米国科学アカデミー紀要(Proc Natl Acad Sci USA)、2010年、第107巻、p.1864〜1869、ジークバルト(Siegwart)ら著、米国科学アカデミー紀要(Proc Natl Acad Sci USA)、2011年、第108巻、p.12996〜3001(それらはすべて、その全体が本明細書に組み込まれる)を参照されたい)。
本発明のsaRNAは、1種以上のリポソーム、リポプレックス、または脂質ナノ粒子を用いて製剤化可能である。一実施形態では、saRNAの医薬組成物はリポソームを含む。リポソームは、主に脂質二重層で構成しうる人工調製ベシクルであり、栄養素および医薬製剤を投与するための送達媒体として使用しうる。リポソームはさまざまなサイズでありうる。たとえば、限定されるものではないが何百ナノメートルもの直径でありうると共に狭い水性区画により分離された一連の同心二重層を含有しうるマルチラメラベシクル(MLV:multilamellar vesicle)、50nmよりも小さい直径でありうるスモールユニセルベシクル(SUV:small unicellular vesicle)、および50〜500nmの直径でありうるラージユニラメラベシクル(LUV:large unicellular vesicle)でありうる。リポソーム設計は、非健常組織へのリポソームの結合を改善するためにまたは限定されるものではないがエンドサイトーシスなどのイベントを活性化するために、限定されるものではないがオプソニンまたはリガンドを含みうる。リポソームは、医薬製剤の送達を改善するために低pHまたは高pHを含みうる。
Therapy)、1999年、第6巻、p.1438〜1447ジェフズ(Jeffs)ら著、ファーマシューティカル・リサーチ(Pharm Res.)、2005年、第22巻、p.362〜372、モリッシー(Morrissey)ら著、ネイチャー・バイオテクノロジー(Nat Biotechnol.)、2005年、第2巻、p.1002〜1007、ジマーマン(Zimmermann)ら著、ネイチャー(Nature)、2006年、第441巻、p.111〜114、ヘイズ(Heyes)ら著、ジャーナル・オブ・コントロールド・リリース(J Contr Rel.)、2005年、第107巻、p.276〜287、センプル(Semple)ら著、ネイチャー・バイオテクノロジー(Nature Biotech.)、2010年、第28巻、p.172〜176、ジャッジ(Judge)ら著、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティケーション(J Clin Invest.)、2009年、第119巻、p.661〜673、ド・フジュロル(deFougerolles)著、ヒューマン・ジーン・セラピー(Hum Gene Ther.)、2008年、第19巻、p.125〜132(それらの各内容はその全体が本明細書に組み込まれる)を参照されたい)。ホイーラ(Wheeler)らによる独自の製造方法は界面活性剤透析法であった。これは後でジェフズ(Jeffs)らにより改良されて自発的ベシクル形成法と呼ばれる。リポソーム製剤は、saRNAに加えて3〜4つの脂質成分で構成しうる。例として、リポソームは、限定されるものではないがジェフズ(Jeffs)らにより記載されるように、55%コレステロール、20%ジステロイルホスファチジルコリン(DSPC)、10%PEG−S−DSG、および15%1,2−ジオレイルオキシ−N,N−ジメチルアミノプロパン(DODMA)を含有しうる。他の例では、特定のリポソーム製剤は、限定されるものではないが48%コレステロール、20%DSPC、2%PEG−c−DMA、および30%カチオン性脂質を含有しうる。この場合、ヘイズ(Heyes)らにより記載されるように、カチオン性脂質は、1,2−ジステアルルオキシ−N,N−ジメチルアミノプロパン(DSDMA)、DODMA、DLin−DMA、または1,2−ジリノレニルオキシ−3−ジメチルアミノプロパン(DLenDMA)を含みうる。他の例では、核酸−脂質粒子は、マクラクラン(Maclachlan)らに付与された国際公開第2009/127060号パンフレット(その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるように、粒子中に存在する全脂質の約50mol%〜約85mol%を占めるカチオン性脂質と、粒子中に存在する全脂質の約13mol%〜約49.5mol%を占める非カチオン性脂質と、粒子中に存在する全脂質の約0.5mol%〜約2mol%を占める粒子の凝集を阻害するコンジュゲート脂質とを含みうる。他の例では、核酸−脂質粒子は、マクラクラン(Maclachlan)らに付与された米国特許出願公開第2006/008910号明細書(その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる)に開示される任意の核酸−脂質粒子でありうる。限定されるものではないが例として、核酸−脂質粒子は、式Iのカチオン性脂質と、非カチオン性脂質と、粒子の凝集を阻害するコンジュゲート脂質とを含みうる。
一実施形態では、リポソームは、バリー(Bally)らに付与された米国特許第5595756号明細書(その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる)に開示される糖修飾脂質を含有しうる。脂質は、約10molパーセントの量のガングリオシドおよびセレブロシドでありうる。
一実施形態では、カチオン性脂質は、当技術分野で公知の方法により、ならびに/または国際公開第2012/040184号パンフレット、国際公開第2011/153120号パンフレット、国際公開第2011/149733号パンフレット、国際公開第2011/090965号パンフレット、国際公開第2011/043913号パンフレット、国際公開第2011/022460号パンフレット、国際公開第2012/061259号パンフレット、国際公開第2012/054365号パンフレット、国際公開第2012/044638号パンフレット、国際公開第2010/080724号パンフレット、および国際公開第2010/21865号パンフレット(それらの各内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるように合成しうる。
nanoparticle)である。中性リポソーム製剤は、イオン化性カチオン性脂質、たとえばDLin−KC2−DMAを含みうる。
本開示は、薬剤送達の科学の進歩の可能性を考慮して任意の適切な経路により治療、医薬、診断、またはイメージングのいずれかのためにsaRNAを送達することを包含する。送達はネイキッド状態または製剤化状態でありうる。
本発明のsaRNAは、治療上有効なアウトカムをもたらす任意の経路により投与しうる。こうした経路としては、経腸、経胃腸、硬膜外、経口、経真皮、硬膜外(硬膜上)、大脳内(大脳中へ)、脳室内(脳室中へ)、皮膚上(皮膚上への適用)、真皮内(皮膚自体中へ)、皮下(皮膚下へ)、経鼻投与(鼻を介して)、静脈内(静脈中へ)、動脈内(動脈中へ)、筋肉内(筋肉中へ)、心臓内(心臓中へ)、骨内注入(骨髄中へ)、髄腔内(脊柱管中へ)、腹腔内、(腹膜中への注入または注射)、膀胱内注入、硝子体内、(眼を介して)、空洞内注射、(陰茎基部中へ)、膣内投与、子宮内、羊膜外投与、経真皮(全身分布のためのインタクト皮膚を介する拡散)、経粘膜(粘膜を介する拡散)、吹送(経鼻吸入)、舌下、唇下、浣腸、点眼(結膜上へ)、または点耳が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態では、組成物は、血液脳関門、血管関門、または他の上皮性関門を通過できるようにする方法で投与しうる。2012年12月14日出願の国際公開第2013/090648号パンフレット(その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる)に開示される投与経路は、本発明のsaRNAを投与するために使用しうる。
本明細書に記載の医薬組成物は、局所、鼻腔内、気管内、または注射用(たとえば、静脈内、眼内、硝子体内、筋肉内、心臓内、腹腔内、皮下)などの本明細書に記載の剤形で製剤化しうる。2012年12月14日出願の国際公開第2013/090648号パンフレット(その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載の液体剤形、注射用製剤、経肺剤形、および固体剤形は、本発明のsaRNA用の剤形として使用しうる。
本発明の一態様は、C/EBPα−saRNAの使用方法および前記C/EBPα−saRNAと少なくとも1種の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。C/EBPα−saRNAはC/EBPα遺伝子発現をモジュレートする。一実施形態では、C/EBPα遺伝子の発現は、本発明のsaRNAの存在下では、本発明のsaRNAの不在下でのC/EBPα遺伝子の発現と比較して少なくとも20、30、40%、より好ましくは少なくとも45、50、55、60、65、70、75%、さらにより好ましくは少なくとも80%だけ増加する。さらに好ましい実施形態では、C/EBPα遺伝子の発現は、本発明のsaRNAの存在下では、本発明のsaRNAの不在下でのC/EBPα遺伝子の発現と比較して少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10倍、より好ましくは少なくとも15、20、25、30、35、40、45、50倍、さらにより好ましくは少なくとも60、70、80、90、100倍だけ増加する。
代謝調節
肝細胞は、いくつかの生命機能の維持に重要であると一般に認識されている。たとえば、それは炭水化物および脂質の代謝ならびに外因性および内因性の化合物の解毒を調節可能である。C/EBPαは、脂肪細胞、II型肺胞細胞、および肝細胞をはじめとする多くの細胞型の分化に重要な役割を果たすさまざまな組織で発現される。マウスでは、C/EBPαは、脂肪組織、肝組織、および肺組織に最も多く豊富に見いだされる。C/EBPαの機能的役割としては、限定されるものではないがα−1−アンチトリプシン、トランスサイレチン、およびアルブミンのレギュレーションが挙げられる。さらに、肝細胞系(HepG2)におけるC/EBPα遺伝子の発現は、内因性基質の代謝に関与すると共に主要な生体異物の解毒および代謝活性化に重要な役割を果たすモノオキシゲナーゼのスーパーファミリーであるシトクロムP450(CYP)のレベルの増加をもたらす[ジョウバー(Jover)ら著、FEBSレターズ(FEBS Letters)、1998年、第431巻、第2号、p.227〜230(その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる)]。
vivoでNAFLDに関与する肝遺伝子をレギュレートする方法も提供される。遺伝子は、限定されるものではないがステロール調節エレメント結合因子1(SREBF1またはSREBF)、分化クラスター36(CD36)、アセチルCoAカルボキシラーゼ2(ACACB)、アポリポタンパク質C−III(APOC3)、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)、ペルオキシソームプロリフェレータ活性化レセプターガンマコアクチベータ1アルファ(PPARγ−CoA1αまたはPPARGC1A)、低密度リポタンパク質レセプター(LDLR)、ペルオキシソームプロリフェレータ活性化レセプターガンマコアクチベータ1ベータ(PPARγ−CoA1βまたはPERC)、ペルオキシソームプロリフェレータ活性化レセプターガンマ(PPARγ)、アセチルCoAカルボキシラーゼ1(ACACA)、炭水化物応答エレメント結合タンパク質(ChREBPまたはMLX1PL)、ペルオキシソームプロリフェレータ活性化レセプターアルファ(PPARαまたはPPARA)、FASN(脂肪酸シンターゼ)、ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ2(DGAT2)、および哺乳動物ラパマイシン標的(mTOR)を含む。一実施形態では、C/EBPα−saRNAは、肝細胞のSREBF1遺伝子の発現を少なくとも20%、30%、好ましくは少なくとも40%だけ減少させる。一実施形態では、C/EBPα−saRNAは、肝細胞のCD36遺伝子の発現を少なくとも20%、30%、40%、50%、好ましくは少なくとも75%、90%だけ減少させる。一実施形態では、C/EBPα−saRNAは、肝細胞のACACB遺伝子の発現を少なくとも20%、30%、40%、50%、好ましくは少なくとも75%、90%、100%、125%、150%だけ増加させる。一実施形態では、C/EBPα−saRNAは、肝細胞のAPOC3遺伝子の発現を少なくとも20%、30%、40%、50%、好ましくは少なくとも75%、90%だけ減少させる。一実施形態では、C/EBPα−saRNAは、肝細胞のMTP遺伝子の発現を少なくとも20%、30%、40%、50%、好ましくは少なくとも75%、90%だけ減少させる。一実施形態では、C/EBPα−saRNAは、肝細胞のPPARγ−CoA1α遺伝子の発現を少なくとも20%、30%、40%、50%、好ましくは少なくとも75%、90%、100%、125%、150%、より好ましくは少なくとも175%、200%、250%、300%だけ増加させる。一実施形態では、C/EBPα−saRNAは、肝細胞のPPARγ遺伝子の発現を少なくとも20%、30%、40%、50%、好ましくは少なくとも75%、90%、100%、125%、150%、より好ましくは少なくとも175%、200%、250%、300%だけ増加させる。一実施形態では、C/EBPα−saRNAは、肝細胞のPPARα遺伝子の発現を少なくとも20%、30%、40%、50%、好ましくは少なくとも75%、90%、100%、125%、150%、より好ましくは少なくとも175%、200%、250%、300%だけ増加させる。一実施形態では、C/EBPα−saRNAは、肝細胞のMLXIPL遺伝子の発現を少なくとも20%、30%、40%、50%、好ましくは少なくとも75%だけ減少させる。一実施形態では、C/EBPα−saRNAは、肝細胞のFASN遺伝子の発現を少なくとも20%、30%、40%、50%、好ましくは少なくとも75%、90%だけ減少させる。一実施形態では、C/EBPα−saRNAは、肝細胞のDGAT2遺伝子の発現を少なくとも10%、20%、好ましくは少なくとも30%、40%、50%だけ減少させる。
本発明の一実施形態では、本発明のC/EBPα−saRNAで治療することによりin vitro血清コレステロールレベルを低減する方法が提供される。C/EBPα−saRNAを用いると血清コレステロールレベルは、無治療の血清コレステロールレベルと比較して少なくとも25%、好ましくは50%、より好ましくは75%だけ低減する。また、本発明のC/EBPα−saRNAの投与によりin vivoで肝細胞のLDLレベルおよびトリグリセリドレベルを低減するおよびLDLの循環レベルを増加させる方法も提供される。循環LDLレベルは、C/EBPα−saRNAの不在下でのLDLレベルの循環と比較して少なくとも2倍、好ましくは3倍、好ましくは4倍、好ましくは5倍、好ましくは10倍、好ましくは15倍だけ増加しうる。肝トリグリセリドレベルは、C/EBPα−saRNAの不在下での肝トリグリセリドレベルと比較して少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、または70%だけ低減しうる。肝LDLレベルは、C/EBPα−saRNAの不在下での肝LDLレベルと比較して少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、または70%だけ低減しうる。
CEBPA遺伝子座から転写される機能性ncRNAであるエクストラコードCEBPA(ecCEBPA)は、DNAメチルトランスフェラーゼ(DNMT1)と相互作用してCEBPA遺伝子メチル化を防止することによりCEBPAメチル化を調節する。ecCEBPAノックダウンは、CEBPA mRNA発現の減少およびDNAメチル化の有意な増加をもたらすことが見いだされている(ラスキオ(Ruscio)ら著、ネイチャー(Nature)、2013年、第503巻、p.371〜376(その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる))。他の実施形態では、本発明のC/EBPα−saRNAはecCEBPAレベルをアップレギュレートするために使用される。
肝切除、すなわち、肝臓または肝組織の外科的切除は、肝不全、アルブミンおよび凝固因子の産生の低減を引き起こすおそれがある。肝切除後の適正な外科ケアが必要とされる。いくつかの実施形態では、本発明のC/EBPα−saRNAは、肝再生の促進および生存率の増加のために肝切除後の外科ケアに使用される。
本発明の一実施形態では、本発明のC/EBPα−saRNAは、過増殖細胞の細胞増殖を低減するために使用される。過増殖細胞の例としては、癌細胞、たとえば、癌腫、肉腫、リンパ腫、および芽腫が挙げられる。かかる癌細胞は良性または悪性でありうる。過増殖細胞は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬などの自己免疫病態から生じうる。過増殖細胞はまた、過敏免疫系を有する患者がアレルゲンに接触することにより生じうる。過敏免疫系が関与するかかる病態としては、限定されるものではないが喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、およびアレルギー反応、たとえばアレルギーアナフィラキシーが挙げられる。一実施形態では、腫瘍細胞の発生および/または増殖が阻害される。好ましい実施形態では、固形腫瘍細胞増殖が阻害される。他の好ましい実施形態では、腫瘍細胞の転移が予防される。他の好ましい例では、未分化腫瘍細胞増殖が阻害される。
限定されるものではないが一例では、細胞、組織、または器官と本発明のC/EBPα−saRNAとを接触させる工程を含む、未分化腫瘍の治療方法が提供される。未分化腫瘍は、一般に、分化腫瘍と比較してより悪い予後を有する。腫瘍の分化度は予後に関係するため、分化生物学的因子の使用は有益な抗増殖薬剤でありうるという仮説が立てられる。C/EBPαは、骨髄分化を回復して急性骨髄性白血病の造血細胞の過増殖を予防することが知られている。好ましくは、C/EBPα−saRNAで治療しうる未分化腫瘍としては、未分化小細胞肺癌腫、未分化膵腺癌、未分化ヒト膵癌、未分化ヒト転移前立腺癌、および未分化ヒト乳癌が挙げられる。
本発明のいくつかの実施形態では、C/EBPα−saRNAは、自己再生多能性因子をレギュレートして幹細胞分化に影響を及ぼすために使用される。さまざま臨床状況、治療状況、および研究状況において、目的のタンパク質を発現するためにまたは細胞を異なる細胞表現型に変化させるために細胞の表現型の変化が使用されてきた。細胞の表現型の変化は、現在、DNAまたはウイルスベクターからタンパク質を発現することにより達成される。現在、パーキンソン病および糖尿病などの種々の疾患ならびに脊髄傷害などの傷害に対する治療の選択肢としてヒト胚性幹細胞の使用を評価するために行われている研究が存在する。胚性幹細胞は、任意の分化細胞型を生成するために多能性を維持しつつ無期限に成長する能力を有する。
キット
本発明は、本発明に係る方法を便宜的および/または効果的に行うためのさまざまなキットを提供する。典型的には、キットは、使用者が対象の複数の治療を行えるようにおよび/または複数の実験を行えるように、十分な量および/または数の成分を含むであろう。
一実施形態では、本発明は、本発明のC/EBPα−saRNA、またはC/EBPα−saRNA、他の遺伝子をモジュレートするsaRNA、siRNA、もしくはmiRNAの組合せを含む、in vitroまたはin vivoで遺伝子の発現をレギュレートするためのキットを提供する。キットは、パッケージおよび説明書ならびに/または製剤組成物を形成するための送達剤をさらに含みうる。送達剤は、生理食塩水、緩衝溶液、リピドイド、デンドリマー、または本明細書に開示される任意の送達剤を含みうる。遺伝子の例としては、限定されるものではないがC/EBPα、C/EBPファミリーの他のメンバー、アルブミン遺伝子、アルファフェクトプロテイン遺伝子、肝特異的因子遺伝子、成長因子、核因子遺伝子、腫瘍抑制遺伝子、多能性因子遺伝子が挙げられる。
本発明は、本発明のC/EBPα−saRNAを組み込みうるデバイスを提供する。このデバイスは、必要とする対象、たとえばヒト患者に即時送達するために利用可能な安定な製剤を含有する。限定されるものではないがかかる対象の例としては、過増殖障害、たとえば、癌、腫瘍、または肝硬変、および代謝障害、たとえば、NAFLD、肥満、高LDLコレステロール、またはII型糖尿病を有する対象が挙げられる。
便宜上、本明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲で用いられる特定の用語および語句の意味を以下に提供する。本明細書の他の部分の用語の使用と本節に提供されるその定義との間に明らかな矛盾がある場合、この節の定義を優先するものとする。
組み合わせて投与される:本明細書で用いられる場合、「組み合わせて投与される」または「組合せ投与」という用語は、2種以上の作用剤、たとえばsaRNAを対象に同時にまたは患者に対する各作用剤の作用がオーバーラップしうるインターバル内で投与することを意味する。いくつかの実施形態では、それらは互いに約60、30、15、10、5、または1分以内に投与される。いくつかの実施形態では、作用剤の投与は、組合せ(たとえば、相乗)効果が達成されるように互いに十分接近した時間で行われる。
生物学的活性:本明細書で用いられる場合、「生物学的活性」という表現は、生体系および/または生物で活性を有する任意の物質の特性を意味する。たとえば、生物に投与されたとき、その生物に対して生物学的作用を有する物質は、生物学的に活性であると考えられる。特定の実施形態では、saRNAの一部であっても、生物学的に活性であれば、または生物学的に関連があると見なされる活性を模倣するのであれば、本発明のsaRNAは、生物学的に活性であると考えうる。
相補的:本明細書で用いられる場合、核酸に関する「相補的」という用語は、ヌクレオチド間または核酸間のハイブリダイゼーションまたは塩基対合を意味する。たとえば、二本鎖DNA分子の2つの鎖間またはオリゴヌクレオチドプローブと標的との間などは相補的である。
送達剤:本明細書で用いられる場合、「送達剤」とは、標的細胞への本発明のsaRNAのin vivo送達を少なくとも部分的に促進する任意の物質を意味する。
工学操作:本明細書で用いられる場合、本発明の実施形態は、構造的か化学的かにかかわらず、出発点、野生型、または天然型の分子と異なる特徴または性質を有するように設計される場合、「工学操作」される。
発現:本明細書で用いられる場合、核酸配列の「発現」とは、次のイベント、すなわち、(1)DNA配列からのRNA鋳型の産生(たとえば、転写による)、(2)RNA転写物のプロセシング(たとえば、スプライシング、エディティング、5’キャップ形成、および/または3’末端プロセシングによる)、(3)ポリペプチドまたはタンパク質へのRNAの翻訳、ならびに(4)ポリペプチドまたはタンパク質の翻訳後修飾の1つ以上を意味する。
製剤:本明細書で用いられる場合、「製剤」は、少なくとも本発明のsaRNAと送達剤とを含む。
遺伝子:本明細書で用いられる場合、「遺伝子」という用語は、ポリペプチドまたは前駆体の産生に必要な制御配列とほとんどの場合にコード配列とを含む核酸配列を意味する。しかしながら、遺伝子は翻訳されなくてもよく、その代わりに調節または構造RNA分子をコードしうる。
Projects)、アカデミック・プレス(Academic Press)、ニューヨーク、1993年、フォン・ヘインジ,G(von Heinje,G)著、分子生物学における配列解析(Sequence Analysis in Molecular Biology)、アカデミック・プレス(Academic Press)、1987年、グリフィン,A.M.(Griffin,A.M.)およびグリフィン,H.G.(Griffin,H.G.)編、配列データのコンピュータ解析(Computer
Analysis of Sequence Data)、第I部、フマナ・プレス(Humana Press)、ニュージャージ、1994年、ならびにグリプスコウ,M.(Gribskov,M.)およびデベロー,J.(Devereux,J.)編、配列解析プライマー(Sequence Analysis Primer)、Mストックトン・プレス(M Stockton Press)、ニューヨーク、1991年(それらはそれぞれ参照により本明細書に組み込まれる)に記載されるような方法を用いて決定可能である。たとえば、2つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、PAM120重み残基表、12のギャップ長ペナルティー、および4のギャップペナルティーを用いて、ALIGNプログラム(バージョン2.0)に組み込まれているマイヤー(Meyers)およびミラー(Miller)のアルゴリズム(生物科学におけるコンピュータ利用(CABIOS)、1989年、第4巻、p.11〜17)により、決定可能である。2つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、他の選択肢として、NWSgapdna.CMPマトリックスを用いて、GCGソフトウェアパッケージ中のGAPプログラムにより、決定可能である。配列間の同一性パーセントを決定するのに一般に利用される方法は、カリロ,H.(Carillo,H.)およびリップマン,D.(Lipman,D.)著、SIAMジャーナル・オブ・アプライアンス・マセマティクス(SIAM J.Applied Math.)、1988年、第48巻、p.1073(参照により本明細書に組み込まれる)に開示されるものを含むが、これに限定されるものではない。同一性を決定するための技術は、公的に入手可能なコンピュータプログラムの形態で体系化されている。2つの配列間の相同性を決定する例示的コンピュータソフトウェアは、デベロー,J.(Devereux,J.)ら著、「GCGプログラムパッケージ(GCG program package)」、ニュクレイック・アシッズ・リサーチ(Nucleic Acids Research)、1984年、第12巻、第1号、p.387、アルツシュール,S.F.(Altschul,S.F.)ら著、「BLASTP、BLASTN、およびFASTA」、ジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー(J.Molec.Biol.)、1990年、第215巻、p.403を含むが、これらに限定されるものではない。
リンカー:本明細書で用いられる場合、リンカーとは原子団(たとえば、10〜1,000原子)を意味し、限定されるものではないが炭素、アミノ、アルキルアミノ、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホニル、カルボニル、イミンなどの原子または基で構成可能である。リンカーは、第1の末端を修飾ヌクレオシドまたは修飾ヌクレオチドの核酸塩基または糖部分に、かつ第2の末端を検出可能剤または治療剤などのペイロードに装着可能である。リンカーは、核酸配列中への組込みを妨害しない十分な長さでありうる。リンカーは、本明細書に記載されるように、saRNAコンジュゲートを形成したりさらにはペイロードを投与したりするなど、任意の有用な目的に使用可能である。リンカーに組込み可能な化学基の例としては、限定されるものではないがアルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、エーテル、チオエーテル、エステル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリール、またはヘテロシクリルが挙げられ、それらは、それぞれ本明細書に記載されるように任意選択的に置換可能である。リンカーの例としては、限定されるものではないが不飽和アルカン、ポリエチレングリコール(たとえば、エチレンまたはプロピレングリコールモノマー単位、たとえば、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、トリプロピレングリコール、テトラエチレングリコール、またはテトラエチレングリコール)、およびデキストランポリマー、ならびにそれらの誘導体が挙げられる。他の例は、たとえばジスルフィド結合(−S−S−)またはアゾ結合(−N=N−)などの切断可能な部分をリンカー中に含んで還元剤または光分解を用いて切断可能であるが、これらに限定されるものではない。限定されるものではないが選択的に切断可能な結合の例としては、たとえばトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)、もしくは他の還元剤および/または光分解を用いて切断可能なアミド結合、さらにはたとえば酸加水分解もしくは塩基加水分解により切断可能なエステル結合が挙げられる。
核酸:本明細書で用いられる「核酸」という用語は、1つ以上のヌクレオチド、すなわち、リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、またはその両方で構成された分子を意味する。この用語は、リボヌクレオチドおよびデオキシリボヌクレオチドのモノマーおよびポリマーを含み、ポリマーの場合、リボヌクレオチドおよび/またはデオキシリボヌクレオチドは、5’→3’結合を介して結合一体化される。リボヌクレオチドおよびデオキシリボヌクレオチドのポリマーは一本鎖または二本鎖でありうる。しかしながら、結合は当技術分野で公知の結合のいずれかを含みうる。たとえば、核酸は5’→3’結合を含む。ヌクレオチドは天然に存在しうるか、または天然に存在する塩基対との塩基対関係を形成可能な合成により生成されたアナログでありうる。塩基対合関係を形成可能な天然に存在しない塩基の例は、限定されるものではないがアザおよびデアザピリミジンアナログ、アザおよびデアザプリンアナログ、ならびにピリミジン環の炭素原子および窒素原子の1つ以上がヘテロ原子、たとえば、酸素、硫黄、セレン、リンなどにより置換された他のヘテロ環塩基アナログを含みうる。
予防:本明細書で用いられる場合、「予防」という用語は、感染、疾患、障害、および/もしくは病態の発生を部分的にもしくは完全に遅延すること、特定の感染、疾患、障害、および/もしくは病態の1つ以上の症状、特徴、もしくは臨床病変の発生を部分的にもしくは完全に遅延すること、特定の感染、疾患、障害、および/もしくは病態の1つ以上の症状、特徴、もしくは病変の発生を部分的にもしくは完全に遅延すること、感染、特定の疾患、障害、および/もしくは病態からの進行を部分的にもしくは完全に遅延すること、ならびに/または感染、疾患、障害、および/もしくは病態に関連付けられる病理発生のリスクを減少させることを意味する。
増殖:本明細書で用いられる場合、「増殖」という用語は、成長、拡張、もしくは増大すること、または迅速に成長、拡張、もしくは増大を引き起こすことを意味する。「増殖」は、増殖する能力を有することを意味する。「抗増殖」とは、増殖性に対抗するまたは不適である性質を有することを意味する。
精製された:本明細書で用いられる場合、「精製する」、「精製された」、「精製」とは、望ましくない成分、材料汚染、混合、または不完全から実質的に純粋または清澄にすることを意味する。
単回ユニット用量:本明細書で用いられる場合、「単回ユニット用量」とは、1回で/一時点/一経路/一接触点で、すなわち単回投与イベントで投与される任意の治療剤の用量のことである。
安定:本明細書で用いられる場合、「安定」とは、反応混合物から有用な純度への単離に耐えるのに十分なロバスト性のある、好ましくは、有効な治療剤への製剤化が可能である化合物を意味する。
対象:本明細書で用いられる場合、「対象」または「患者」という用語は、たとえば、実験、診断、予防、および/または治療の目的で、本発明に係る組成物が投与されうる任意の生物を意味する。典型的な対象としては、動物(たとえば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長動物、ヒトなど哺乳動物)および/または植物が挙げられる。
実質的に同時に:複数の用量に関して本明細書で用いられる場合、この用語は、2秒間以内を意味する。
に罹患しやすい:疾患、障害、および/または病態「に罹患しやすい」個体は、疾患、障害、および/または病態の症状で診断されていないか、かつ/またはその症状を呈していなくてもよいが、疾患またはその症状を発症する傾向を有する。いくつかの実施形態では、疾患、障害、および/または病態(たとえば、癌)に罹患しやすい個体は、次のもの、すなわち、(1)疾患、障害、および/または病態の発生に関連付けられる遺伝子突然変異、(2)疾患、障害、および/または病態の発生に関連付けられる遺伝子多型、(3)疾患、障害、および/または病態に関連付けられるタンパク質および/または核酸の発現および/または活性の増大および/または低減、(4)疾患、障害、および/または病態の発生に関連付けられる習性および/または生活習慣、(5)疾患、障害、および/または病態の家族歴、ならびに(6)疾患、障害、および/または病態の発生に関連付けられる微生物への暴露および/またはその感染、の1つ以上により特徴付け可能である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、および/または病態に罹患しやすい個体は、疾患、障害、および/または病態を発生するであろう。いくつかの実施形態では、疾患、障害、および/または病態に罹患しやすい個体は、疾患、障害、および/または病態を発生しないであろう。
合成:「合成」という用語は、ヒトの手により産生、調製、および/または製造されることを意味する。本発明に係るポリヌクレオチドもしくはポリペプチドまたは他の分子の合成は、化学的もしくは酵素的でありうる。
転写因子:本明細書で用いられる場合、「転写因子」という用語は、たとえば、転写の活性化または抑圧により、DNAからRNAへの転写を調節するDNA結合タンパク質を意味する。いくつかの転写因子は、転写のみの調節を行うが、他のものは、他のタンパク質と協奏的に作用する。いくつかの転写因子は、特定の条件下で転写の活性化および抑制の両方を行うことが可能である。一般的には、転写因子は、標的遺伝子の調節領域の特定のコンセンサス配列にきわめて類似した1つもしくは複数の特異的標的配列に結合する。転写因子は、標的遺伝子の転写を単独でまたは他の分子との複合体で調節しうる。
腫瘍体積:本明細書で用いられる場合、「腫瘍体積」という用語は、腫瘍のサイズを意味する。mm3単位の腫瘍体積は、式:体積=(幅)2×長さ/2により計算される。
当業者であれば、通常の実験の域を出ることなく、本明細書に記載の本発明に係る特定の実施形態に対する多くの均等な形態が分かるであろう。またはそれらを確認できるであろう。本発明の範囲は、以上の説明に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲に明記される通りである。
範囲が与えられた場合、端点が含まれる。さらに、特に指定がない限りまたは特に文脈および当業者の理解から自明でない限り、範囲として表現された値は、文脈上明らかに異なる場合を除いて、範囲の下限の1/10単位まで、本発明のさまざまな実施形態で指定の範囲内の任意の特定の値または部分範囲を仮定しうると理解されるべきである。
(実施例)
材料および手順はPCT出願PCT/IB2014/003054号明細書に開示されている。
AW51(CEBPA−AW1−510000としても知られる)は、Hep3B、HepG2、PLC/PRF/5、SNU475細胞などのHCC細胞系パネルにトランスフェクトした。播種時に細胞を50nMのAW51でリバーストランスフェクトし、24時間後にフォワードトランスフェクトし、72時間で採取した。CEBPA mRNAおよびアルブミン(ALB)mRNAのレベルを測定した。図4A〜4Dおよび図5A〜5Dに示されるようにCEBPAおよびALBのmRNAのアップレギュレーションが観測された。
実施例2.修飾CEBPA−saRNAはCEBPAをアップレギュレートする
表3の修飾CEBPA−saRNAをDU145細胞にトランスフェクトした。播種時に細胞を2.5nMおよび10nM修飾CEBPA−saRNAでリバーストランスフェクトし、24時間後にフォワードトランスフェクトし、72時間で採取した。CEBPAおよびGAPDHのmRNAレベルを測定した。表6、図6Aの結果は、CEPBA−saRNAが大きい修飾に耐えうることを示している。
CEBPA−saRNAをGalNacクラスターにコンジュゲートして(GalNac−CEBPA−saRNAと呼ばれる)、DU145細胞にトランスフェクトする。播種時に細胞を2.5nM、10nM、または50nM GalNac−CEBPA−saRNAでリバーストランスフェクトし、24時間後にフォワードトランスフェクトし、72時間で採取する。CEBPAおよびアルブミンのmRNAレベルを測定する。
DU145細胞における3種の非修飾CEBPA−saRNA(XD−03287、XD−03302、XD−03317)のEC50をDU145細胞におけるAHA1およびCEBPAに対するsiRNAのIC50と比較した。
表10および図7A〜7CにsiRNAのIC50値を示した。表11および図8A〜8CにsaRNAのEC50値を示した。saRNA/siRNAの傾き比が約5であることから異なる機序が示唆される。傾き平均および比の計算では、傾きを100%のY軸範囲で規格化した。この結果、siRNA(CEBPA−siRNAおよびAha−1−siRNA)では約0.5およびsaRNA(XD−03287、XD−03302およびXD−03317)では約2.7の平均傾きが得られる。EC50およびIC50は、変曲点(IP:infection point)すなわち半値活性の尺度である。したがって、CEBPA−saRNAは、低nM範囲のIC50を有してきわめて効力が高い。
実施例4.ヒト肝細胞におけるCEBPA−saRNAを用いたin vitro研究
一次ヒト肝細胞(ライフ・テクノロジーズ(LifeTechnologies))を非増殖培地に配置した。播種日、細胞をリバーストランスフェクション工程に付した。この際、saRNAトランスフェクション複合体を細胞に添加した後、単層として付着させた。24時間後、培地を変更してフォワードトランスフェクションを行った。翌日、培地を変更し、細胞採取前に細胞をさらに24時間インキュベートして分析に供した。AW51で肝細胞をトランスフェクトした。48時間および72時間でCEBPAおよびアルブミンのmRNAレベルを測定した。対照としてAha−1−siRNAおよびFlucを使用した。表12および図9AにAha1、アルブミン、CEBPAの相対発現を示した。
一次肝細胞解凍培地:凍結保存肝細胞回復培地(CHRM:Cryopreserved Hepatocyte Recovery Medium)、50mL(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies)カタログ番号CM7000)
一次肝細胞プレーティング培地:ウシ胎仔血清、熱不活性化−50mL(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies)カタログ番号16140−071)
インスリン−トランスフェリン−セレン(100X)−5mL(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies)カタログ番号41400−045)
HEPES(1M)−5mL(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies)カタログ番号15630−056)
L−グルタミン−ペニシリン−ストレプトマイシン溶液−5mL(シグマ(Sigma)カタログ番号G1146)
デキサメタゾン−最終濃度40ng/mL(シグマ(Sigma)カタログ番号D8893)
ウィリアムE培地、フェノールレッドなし−全量500mL(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies)カタログ番号A12176−01)
一次肝細胞維持培地:一次肝細胞維持サプリメント(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies)カタログ番号CM4000)
ウィリアムE培地、フェノールレッドなし−全量500mL(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies)カタログ番号A12176−01)
一次肝細胞培養プレート:コラーゲンI、被覆プレート、24ウェル(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies)カタログ番号A11428−02)
トランスフェクション試薬:ハイパーフェクト(HiPerFect)トランスフェクション試薬(キアゲン(Qiagen)カタログ番号301704)
Opti−MEM I血清低減培地、フェノールレッドなし(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies)カタログ番号11058−021)
プロトコル
saRNAアニーリング:
RNアーゼフリーの10mMトリス−HCl、20mM NaCl2、1mM EDTA中に1mMになるように各凍結乾燥saRNA鎖を再懸濁した。十分に混合して再懸濁を終了した。温和な撹拌により等体積のセンス鎖とアンチセンス鎖とを一緒に混合した。組み合わされた鎖の入ったチューブを95℃に加熱された水の入ったビーカ中に配置した。ビーカにカバーをかけて室温に冷却した。RNアーゼフリー水を用いて後続の希釈を行った。24ウェル方式では一般にストック溶液を10μMに希釈した。アリコートアニールsaRNAをアリコートして−20℃で貯蔵した。
水浴中でCHRMおよびプレーティング培地を37℃に加温した。氷晶が残留しなくなるまで凍結保存肝細胞を37℃の水浴中で解凍した。70%エタノールを用いてバイアルを消毒した。無菌組織培養フード内で解凍肝細胞をCHRM中に直接導入した。100×g(Thermo F−G1固定角ロータ中900rpm)で肝細胞を室温で10分間遠心分離した。上清を廃棄ボトル中に慎重に注いで捨てた。1×106凍結保存細胞当たり1mLのプレーティング培地中にペレットを再懸濁させた。ヌクレオカウンター(NucleoCounter)NC−200凝集細胞アッセイを用いて細胞をカウントし、細胞生存能を決定した。24ウェルプレートを用いて1ウェル当たり500μLのプレーティング培地中に2.0×105生存細胞をプレーティングした。
トランスフェクトされる各ウェルに対して12μLの10μM saRNAを85μLのOpti−MEM中に希釈した。トランスフェクトされる各ウェルに対して3μLのハイパーフェクト(HiPerFect)を添加し、撹拌により十分混合した。トランスフェクション系を室温で15分間インキュベートした。200nMの最終saRNA濃度になるように100μLのトランスフェクション複合体を各ウェルに添加した。加湿インキュベータ中で5%CO 2 を用いてプレートを37℃でインキュベートした。5時間後、培地を500μLの予備加温維持培地に変更した。
トランスフェクトされる各ウェルに対して12μLの10μM saRNAを85μLのOpti−MEM中に希釈した。トランスフェクトされる各ウェルに対して3μLのハイパーフェクト(HiPerFect)を添加し、撹拌により十分混合した。トランスフェクション系を室温で15分間インキュベートした。インキュベーション時、培地を1ウェル当たり500μLの新鮮な予備加温維持培地に変更した。200nMの最終saRNA濃度になるように100μLのトランスフェクション複合体を各ウェルに添加した。プレートをインキュベータに戻した。24時間後、培地を500μLの新鮮な予備加温維持培地に変更した。ピーク遺伝子活性は細胞接種72時間後に生じた。細胞および/または上清を収集してこの時点で下流分析に供した。
増殖一次ヒト肝細胞におけるsaRNAトランスフェクションプロトコル
一次ヒト肝細胞(ライフ・テクノロジーズ(LifeTechnologies))を増殖培地に配置した。播種日、細胞をリバーストランスフェクション工程に付す。この際、saRNAトランスフェクション複合体を細胞に添加した後、単層として付着させる。24時間後、培地を変更してフォワードトランスフェクションを行う。翌日、培地を変更し、細胞採取前に細胞をさらに24時間インキュベートして分析に供した。AW51で肝細胞をトランスフェクトした。48時間および72時間でCEBPAおよびアルブミンのmRNAレベルを測定した。対照としてAha−1−siRNAおよびFlucを使用した。表13および図9BにAha1、アルブミン、CEBPAの相対発現を示した。
一次肝細胞解凍培地:
凍結保存肝細胞回復培地(CHRM)、50mL(ライフ・テクノロジーズ(Life
Technologies)カタログ番号CM7000)
一次肝細胞プレーティング培地:
ウシ胎仔血清、熱不活性化−50mL(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies)カタログ番号16140−071)
インスリン−トランスフェリン−セレン(100X)−5mL(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies)カタログ番号41400−045)
HEPES(1M)−5mL(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies)カタログ番号15630−056)
L−グルタミン−ペニシリン−ストレプトマイシン溶液−5mL(シグマ(Sigma)カタログ番号G1146)
デキサメタゾン−最終濃度40ng/mL(シグマ(Sigma)カタログ番号D8893)
ウィリアムE培地、フェノールレッドなし−全量500mL(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies)カタログ番号A12176−01)
一次肝細胞維持培地:
一次肝細胞維持サプリメント(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies)カタログ番号CM4000)
肝細胞成長因子ヒト−最終濃度40ng/mL(シグマ(Sigma)カタログ番号H5791)
表皮成長因子ヒト−最終濃度20ng/mL(シグマ(Sigma)カタログ番号E9644)
ニコチンアミド−最終濃度2.5μg/mL(シグマ(Sigma)カタログ番号N0636)
ウィリアムE培地、フェノールレッドなし−全量500mL(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies)カタログ番号A12176−01)
一次肝細胞培養プレート:
コラーゲンI、被覆プレート、24ウェル(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies)カタログ番号A11428−02)
トランスフェクション試薬:
ハイパーフェクト(HiPerFect)トランスフェクション試薬(キアゲン(Qiagen)カタログ番号301704)
Opti−MEM I血清低減培地、フェノールレッドなし(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies)カタログ番号11058−021)
プロトコル
saRNAアニーリング:
RNアーゼフリーの10mMトリス−HCl、20mM NaCl2、1mM EDTA中に1mMになるように各凍結乾燥saRNA鎖を再懸濁した。十分に混合して再懸濁を終了した。温和な撹拌により等体積のセンス鎖とアンチセンス鎖とを一緒に混合した。組み合わされた鎖と共にチューブを95℃に加熱された水の入ったビーカ中に配置した。ビーカにカバーをかけて室温に冷却した。RNアーゼフリー水を用いて後続の希釈を行った。24ウェル方式では一般にストック溶液を10μMに希釈した。アニールsaRNAをアリコートして−20℃で貯蔵した。
水浴中でCHRMおよびプレーティング培地を37℃に加温した。氷晶が残留しなくなるまで凍結保存肝細胞を37℃の水浴中で解凍した。70%エタノールを用いてバイアルを消毒した。無菌組織培養フード内で解凍肝細胞をCHRM中に直接導入した。100×g(Thermo F−G1固定角ロータ中900rpm)で肝細胞を室温で10分間遠心分離した。上清を廃棄ボトル中に慎重に注いで捨てた。1×106凍結保存細胞当たり1mLのプレーティング培地中にペレットを再懸濁させた。ヌクレオカウンター(NucleoCounter)NC−200凝集細胞アッセイを用いて細胞をカウントし、細胞生存能を決定した。24ウェルプレートを用いて1ウェル当たり500μLのプレーティング培地中に1.0×105生存細胞をプレーティングした。
トランスフェクトされる各ウェルに対して3μLの10μM saRNAを94μLのOpti−MEM中に希釈した。トランスフェクトされる各ウェルに対して3μLのハイパーフェクト(HiPerFect)を添加し、撹拌により十分混合した。トランスフェクション系を室温で15分間インキュベートした。50nMの最終saRNA濃度になるように100μLのトランスフェクション複合体を各ウェルに添加した。
フォワードトランスフェクション(播種24時間後):
トランスフェクトされる各ウェルに対して3μLの10μM saRNAを94μLのOpti−MEM中に希釈した。トランスフェクトされる各ウェルに対して3μLのハイパーフェクト(HiPerFect)を添加し、撹拌により十分混合した。
表12〜13および図9A/9Bは、CEBPA−saRNAが増殖培地に暴露されたときに肝細胞のCEBPAおよびアルブミンをアップレギュレートすることを示している。したがって、CEBPA−saRNAは増殖細胞において効力を示す。siRNAは増殖細胞および非増殖性細胞の両方で効力を示す。
肝細胞系におけるCEBPA−51の生物学的作用:
研究目標:本研究の目標は、高分化HCC(HepG2、Hep3B)または低分化HCC(PLCPRF5)を表すHCC細胞系の内因性CEBPA転写レベルを測定してCEBPA−51によるトランスフェクション後のCEBPA mRNAおよびC/EBP−αタンパク質発現の相対増加を決定することであった。加えて、細胞増殖に及ぼすC/EBP−αアップレギュレーションの作用を評価した。
AW51の特異性は予測されたオフターゲット部位から確認された。バイオインフォマティクスオフターゲット分析を行った。AW51は、いずれの他のヒト転写物に対してもアンチセンス鎖の少なくとも2ミスマッチを有する。アンチセンス鎖に対して2ミスマッチを有する4つのオフターゲットのみが予測された。オフターゲットは、Huh7細胞およびPanc−1細胞において24時間のインキュベーションを行ってvitroで測定した。mRNAレベルはgapdhに対して規格化し、結果は図12A(Huh7細胞)〜12B(Panc−1細胞)に示した。AW51トランスフェクション後の潜在的オフターゲットの発現パターンから、AW51により遺伝子が有意に影響を受けないことが示された。
鎖の選択/同定および切断の分析
5’末端の反転脱塩基修飾は、Ago2複合体中のガイド位置へのローディングを防止することが示されている。C/EBPA−saRNAのアンチセンス鎖(AS:Antisense strand)およびセンス鎖(SS:sense strand)の5’末端を反転脱塩基修飾(b)でブロックしてC/EBPA mRNA発現を測定し、C/EBPA mRNA発現に及ぼすブロック化ASおよび/またはSS鎖の影響を決定した。
クリティカルな試薬
トランスフェクション。1μLリポフェクタミン(Lipofectamine)2000(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies)、カリフォルニア州カールズバッド)を用いて10nMの最終オリゴヌクレオチド濃度で24ウェルディッシュ中で100,000細胞/ウェルで細胞をトランスフェクトした。
相補的DNA(cDNA)の合成。20μL反応で500ngのRNAを用いて製造業者(キアゲン(Qiagen))のプロトコルに従ってクオンティテクト(Quantitect)逆転写キットによりcDNAを合成した。
37℃に維持されたインキュベータ内で5%CO 2 を用いて10%ウシ胎仔血清および1×L−グルタミン−ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(シグマ・アルドリッチ(Sigma−Aldrich)、ミズーリ州セントルイス)が追加されたRPMI培地中にHepG2肝細胞癌細胞を保持した。
実験はトリプリケートウェルで行った。100,000細胞/ウェルで24ウェルディッシュにHepG2細胞を接種し、リポフェクタミン(Lipofectamine)2000を用いて10nM(f.c.)の各テストアイテムでリバーストランスフェクトした。24時間のインキュベーション後、リポフェクタミン(Lipofectamine)2000を用いて10nM(f.c.)の各テストアイテムで追加のフォワードトランスフェクション工程を行った。予備試験により最大saRNA活性が2回目のトランスフェクション後に観測されることを確認した。2回目のトランスフェクションの48時間後、細胞を溶解して捕集し、定量逆転写PCR(qRT−PCR)によりCEBPAおよびアルブミンのmRNAレベルを決定した。
SDSソフトウェア(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies))を用いてCt値を決定し、非トランスフェクト細胞に対して規格化することにより相対量を計算した。加えて、ハウスキーピング遺伝子GAPDHを内部対照として機能させた。トリプリケートでトランスフェクション実験を行い、トリプリケートでqPCRの決定を行った。統計的有意性はウェルチ補正を用いてt検定により決定した。
非トランスフェクト細胞と比較して、非修飾AW1−51配列、SS修飾AW1−51(CEBPA−AW01−510012)、および内部配列突然変異AW1−51(CEBPA−AW01−510500)でトランスフェクトした細胞で、2〜2.5倍のCEBPA mRNAアップレギュレーションが観測された(図13A)(すべてp<0.01で統計的に有意である)。非特異的対照(NC−500000)、AS修飾AW1−51(CEBPA−AW01−510014)、両鎖修飾(CEBPA−AW01−510013)を用いてトランスフェクションした後、CEBPA mRNAのアップレギュレーションは観測されなかった。この活性化パターンは、CEBPA転写活性化の下流標的であるアルブミン発現のアップレギュレーションにp<0.05で統計的に有意に一致した(図13B)。
AW1−51のアンチセンス鎖はsaRNA活性に関与するガイド鎖であることが実証された。さらに、センス鎖上の5’反転脱塩基修飾がCEBPA遺伝子活性化に何ら影響を及ぼさないことが示された。加えて、Ago2による標的アンチセンスRNA切断はsaRNA活性をトリガーするのに必要でなかった。
これまでに示されたように、CEBPA−saRNAは、静止肝細胞ではなく増殖肝細胞でCEBPA mRNAおよびアルブミンmRNAをアップレギュレートする(図9Aおよび図9B)。本研究では、増殖肝細胞に及ぼすCEBPA−saRNAの作用を再び評価し(図14)、アルブミン分泌(図15)および下流マーカ(図16A〜図16F)に及ぼす作用も調べた。
− アルブミン。血清アルブミンはヒト血漿の主要タンパク質であり、肝臓により排他的に合成される。その主要機能は、血液のコロイド浸透圧を調節すること、さらには脂溶性ホルモン、胆汁酸塩、非コンジュゲートビリルビン、アポタンパク質、カルシウム、および特定の薬剤(ワルファリン、クロフィブラートなど)の担体分子として作用することである。
本実験のテストアイテムはMTL−CEBPAのAPIであるCEBPA−51であった。加えて、陰性対照として非標的化二本鎖siFLUCおよびトランスフェクション効率対照としてAha−1 siRNAも使用した。これらのRNAオリゴヌクレオチド(以下の表を参照されたい)は、商業的に合成されたものであり(STファーム(ST Pharm)、韓国ソウル、補遺に分析証明)、アニールしてRNアーゼフリーH2O中に−20℃で10μMアリコートとして貯蔵した。
相補的DNA(cDNA)の合成。20μL反応で500ngのRNAを用いて製造業者のプロトコルに従ってクオンティテクト(Quantitect)逆転写キット(キアゲン(Qiagen))によりcDNAを合成した。
ELISA洗浄緩衝液。50mMトリス、0.14M NaCl、0.05%トゥイーン20(Tween20)(シグマ(Sigma)、P1379)pH8.0)。
サンプル/コンジュゲート緩衝液。50nMトリス、0.14M NaCl、1%のBSA(シグマ(Sigma)、A−4503)、0.05%トゥイーン20(Tween20)(シグマ(Sigma)、P1379)。
細胞系
ヒト正常一次肝細胞はライフ・テクノロジーズ(Life technologies)(HMCPTS)から購入した。リピートはすべて同一のバッチ(HU8200−A)に由来するものであった。
相対遺伝子発現
標的転写物の相対定量ではトリプリケートで実験を行った。一次肝細胞プレーティング培地を用いて100,000細胞/ウェルの密度で24コラーゲン被覆ウェルディッシュ(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies)、A11428−02)にヒト一次肝細胞を接種し、続いて、細胞が依然として懸濁状態のまま50nM(f.c)のCEBPA−51で初回トランスフェクションを行った(リバーストランスフェクション)。次いで、5時間にわたり細胞で単層を形成し、その後、プレーティング培地を維持培地で置き換えた。リバーストランスフェクションの24時間後、50nMのCEBPA−51を用いて2回目の(フォワード)トランスフェクションを行った。リバーストランスフェクションの72時間後の採取時まで24時間ごとに新鮮な維持培地で置き換えた。その時点で細胞から抽出した全RNAを標的遺伝子発現に関してスクリーニングした。
本研究の72時間の時点における培養培地を捕集し、96ウェルプレートのウェル上に固定されたヒト特異的抗アルブミン(ベチル・ラボラトリーズ(Bethyl Laboratories)、A80−129A)を用いてELISAに供した。既知のアルブミン量の標準曲線(ベチル・ラボラトリーズ(Bethyl Laboratories)、RS10−110−4)に10μg/ml、400ng/ml、200ng/ml、100ng/ml、50ng/ml、25ng/ml、12.5ng/ml、および6.25ng/mlを追加した。サンプルおよび既知の対照量をそのまま室温(20〜25℃)で3時間にわたり回転プレート上のELISAプレート上でインキュベートした。製造業者のプロトコルに詳述される適切な回数の洗浄後、1:150,000)の濃度でHRP検出抗体(ベチル・ラボラトリーズ(Bethyl Laboratories)、A80−129P)を添加し、室温(20〜25℃)で3時間にわたり回転プレート上で1時間インキュベートした。5回の洗浄後、TMB基質を添加し、酵素呈色反応が現れるまで室温でインキュベートした。ELISA停止液の添加により反応を停止させ、450nmの光学濃度の吸光度をプレートリーダ上で測定した。
相対発現
リバック方法(2−ΔΔCT)(リバックK(Livak K)およびシュミットゲンTD(Schmittgen TD)、2001年)を用いてリアルタイムPCRの結果を分析した。SDSソフトウェア(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies))を用いてCt値を決定し、非トランスフェクト細胞に対して規格化することにより相対量を計算する。ハウスキーピング遺伝子GAPDHを内部対照として機能させる。トリプリケートでトランスフェクション実験を行い、トリプリケートでqPCRの決定を行った。統計的有意性はウェルチ補正を用いてノンパラメトリックt検定により決定した。
各標準濃度に対して平均吸光度値からブランク値を減算して垂直(Y)軸にとり、対応するヒトアルブミン濃度を水平(X)軸にとり、曲線当てはめソフトウェア(エクセル(Excel))を用いて、未知サンプルのヒトアルブミンの量を決定するための標準曲線を作成した。未知サンプルで得られた吸光度値(Y軸)に対応するヒトアルブミン濃度(X軸)を用いて、未知サンプル中のヒトアルブミン濃度の大きさを計算した。
一次ヒト肝細胞へのCEBPA−51のトランスフェクションは、アルブミンと同様にCEBPA転写レベルを有意に2.5倍だけ増加させる(図14Aおよび14B)。有効なトランスフェクション効率を確認するために、Aha1−siRNAを対照として使用したところ、標的転写物が1/7に低減することが実証された(図14C)。
CEBPA−51トランスフェクション後のCEBPA転写物の内因性発現レベルの増加を確認した後、分泌アルブミンのレベルに関して細胞の培養培地を測定した。ヒト特異的抗アルブミン抗体を用いたELISAアッセイでは、肝細胞からのアルブミンの分泌は有意に1.3倍だけ増加することが確認された(図15)。
CEBPAは重要な肝臓富化転写因子として認識される。その生物学的機能はノックアウトおよびノックイントランスジェニック動物研究でより明らかになる。正常ヒト一次肝細胞において肝細胞機能にさらに適合するCEBPAおよびその下流エフェクターのCEBPA−51誘導アップレギュレーションの転写反応が、本研究から実証される。正常一次肝細胞は、アルブミン分泌の有意な増加および解毒酵素の有意なアップレギュレーションを伴ってCEBPA−51トランスフェクションに有利に反応することが見いだされる。
細胞系
一次カニクイザル肝細胞は、プリマサイト・セル・カルチャー・テクノロジー(Primacyt Cell Culture Technology)(独国シュベリン)から入手した。CYNOM−K1カニクイザル胚性線維芽細胞(英国公衆衛生庁(Public Health England)、英国ソールズベリー)は、5%CO2を含む37℃に維持されたインキュベータ内で10%ウシ胎仔血清、1%非必須アミノ酸(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies))および1×L−グルタミン−ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(シグマ・アルドリッチ(Sigma−Aldrich)、ミズーリ州セントルイス)が追加されたMEM培地中に保持された。カニクイザル細胞においてCEBPA−51がCEBPA mRNAをアップレギュレートする能力は評価して交差反応性を確認した。最初に、CEBPA−51標的部位のカニクイザルゲノム配列を検証した。公用データベースから配列をアクセスすると共にgDNA誘導PCR産物の直接シーケンシングにより検証した。BLASTを用いてマカカ・ファスシクラリス(Macaca fascicularis)(カニクイザル)ゲノムに対するクエリー検索としてCEBPA51標的配列を使用した。クエリーをCEBPAのゲノム位置にマッピングしたところ、CEBPA−51配列とゲノム標的部位との間のミスマッチは存在しなかった。この配列情報を検証するために、一次カニクイザル肝細胞からgDNAを単離して標的部位のPCR産物を生成し、直接シーケンスに供した。得られた配列は、発表されたカニクイザルゲノム配列およびCEBPA−51標的部位にミスマッチを伴うことなくアライメントする。
本研究は、37℃で120minにわたりEDTA−K2を用いて抗凝固処理されたラット、カニクイザル、およびヒトの血漿におけるCEBPA−51およびリポソーム製剤化MTL−CEBPAの安定性を研究するin vitro安定性分析である。
製剤化されていないCEBPA−51:
CEBPA−51は、EDTAを用いて抗凝固処理されたラット血漿中で比較的安定であり、第1のピークの15%の分解および第2のピークの8%の分解が観測された(図18A参照)。CEBPA−51はヒト血漿中で約2時間にわたり約50%分解される(図18B参照)。CEBPA−51は、カニクイザル血漿中で最も安定でなく、両方鎖の約85%が2時間以内に分解した(図18C参照)。
MTL−CEBPA中のCEBPA−51は、すべての種の血漿中で2時間にわたり安定であり、有意な分解は観測されなかった(図19A、19B、および19Cを参照されたい)。このことから、MTL−CEBPAのLNP製剤は2時間にわたり安定であり、血漿中でCEBPA−51を分解から完全に保護することが示唆される。
実施例10.ラットにおけるin vivo薬動学的試験
本研究は、群1では2.175mg/kg MTL−CEBPAおよび群2では1.5mg/kg CEBPA−51の単回IV適用を1回行った後のラット血漿サンプル中のCEBPA−51およびリポソーム製剤化MTL−CEBPAを調べるPK研究である。各群は3匹の雄ラットを含む。0.25、0.5、1、2、3、6、12、24、および48時間後、両方の群で血液を採取した。
製剤化されていないCEBPA−51:
CEBPA−51で処置されたラットから得られた血漿中で親化合物の高い分解が観測された。親化合物は、第1のサンプリング時点(投与の15分後、図20Aおよび20Bを参照されたい)で検出されたに過ぎなかった。代謝物は投与の60分後まで検出されたが、投与の2時間後では検出限界(BDL:blow detection limit)以下であった。
MTL−CEBPA製剤は血漿中で高い安定性を示した。親化合物は、MTL−CEBPAで処置されたラットから得られたすべての血漿ライセート中に見いだされた。親化合物と代謝物との比は約9:1であった。すなわち、リポソーム製剤化群ではインタクトな親が約88%であった。より後の時点では、親化合物の相対含量は「代謝物/不純物」よりも増加した。なぜなら、後者のシグナルは、クロマトグラムのマイナーな位置のピークのほとんどで検出限界以下であったからである(図21Aを参照されたい)。投与の48時間後、CEBPA−51は、依然としてラット血漿中に検出可能であった(図21Aおよび21Bを参照されたい)。
肝線維症は、慢性ウイルス性肝炎(たとえば、B型およびC型肝炎)、アルコール乱用、薬剤過負荷/毒性、胆汁鬱滞性肝傷害、先天性異常、肝細胞自己免疫発作などの慢性炎症性肝疾患の病理学的結果である。それは、肝星細胞(HSC:hepatic stellate cell)増殖および筋線維芽様細胞への分化により細胞外マトリックス(ECM:extracellular matrix)およびコラーゲンの堆積をもたらすことにより特徴付けられる。四塩化炭素(CCL4)誘導肝線維症は、肝線維症および肝硬変の研究用として齧歯動物において十分に確立されたかつ広く認められた実験モデルである。ラットへの四塩化炭素の長期投与は、組織学的に観測可能な肝線維症を伴って肝機能の重篤な擾乱を引き起こす。
ビリルビン、体重、およびASTに基づいてラットをランダム化した。1群:シャム対照、2群:path対照−1、3群:path対照−2、4群:試験化合物−0.3mg/kg、5群:試験化合物−1mg/kg、6群:試験化合物−3mg/kg、試験化合物=MTL−CEBPAの群に分けた。4〜6群のラットは、CCL4の継続注射を併用して3mg/kgまでの尾静脈注射を介して8週目から始めて2週間にわたり試験化合物で処置した。3群のラットは、3mg/kgでNOV340/siFLUCが投与された。試験化合物のi.v.注射は、8週、8.5週、9週、および9.5週で行った。
CCL4投与の8週間後の線維症の状態を評価するために、path対照−1群で肝機能試験、ヒドロキシプロリンレベル、および病理組織診断を行った。CCL4投与の10週間後の線維症の状態を評価するために、path対照−2群で肝機能試験、ヒドロキシプロリンレベル、および病理組織診断を行った。疾患の進行を抑えたりまたは線維症を逆転させたりする能力により試験化合物の効力を評価した。評価パラメータは、体重(3日に1回)、肝機能試験(0日、42日(6週)、56日(8週)、63日(9週)、および70日(10週))、研究終了時の病理組織診断、および研究終了時のヒドロキシルプロリンアッセイ(path対照−1では8週および残りの群では10週)であった。病理組織診断には、研究終了時のすべての動物に対するH&E染色、マッソントリクローム染色、およびシリウスレッド染色が含まれていた。肝機能試験には、0、4、6、8、9、および10週で測定されるアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アルカリホスファターゼ(ALP)、ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ(GGT)、総ビリルビン(TBIL)、総タンパク質(TP)、アルブミン、グロブリン、およびアルブミン/グロブリン比が含まれていた。図22A〜22Kに示される8週、9週、および10週のパラメータは、ビリルビン(75%減少、図22F)、循環アラニンおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(60%減少、図22Bおよび図22C)、およびプロトロンビン時間(20%減少、図22I)を含む臨床関連パラメータの逆転および略正常化を実証した。加えて、血清アルブミン(図22H)および総タンパク質(図22G)の有意な増加、アルカリホスファターゼ(ALP)(図22D)およびガンマグルタミルトランスペプチダーゼ(GGT)(図22E)の有意な減少が見られた。肝ヒドロキシプロリンは、用量依存的に有意に減少した(図22K)。体重の有意な増加は関連毒性を伴うことなく観測された(図22A)。
急性肝不全(ALF:Acute liver failure)は高い死亡率を有する臨床病態である。急性肝不全(ALF)は、既知の先行肝疾患を伴うことなく患者において肝細胞機能の急速かつ重篤な悪化により特徴付けられる病態である。肝毒性薬剤チオアセトアミド(TAA)は本研究でALFを引き起こすために使用した。SDラットのチオアセトアミド(TAA)誘発急性肝不全モデルを確立するために、次のパラメータを測定した。a)生存率、b)肝機能試験(LFT:lever function test)および生化学的パラメータ。
試験種:ラタス・ノルベギカス(Rattus norvegicus)。
株:スプラーグドーリーラット(SDラット)。
体重/年齢:150〜200g/7〜8週齢。
群の数:4。動物/群の数:8。
試験期間:7日間。
6〜7週齢の雄SDラットをHarlanから調達した。22±3℃の温度、50±20%の湿度、各12時間の明/暗周期、および1時間当たり15〜20回の新鮮空気交換を含む制御環境中に動物を保持した。動物を群別(3匹の動物/ケージ)に収容し、敷料としてオートクレーブ処理トウモロコシ穂軸を使用した。受取り次第、動物を1週間隔離状態にした。消せないマーカペンを用いて動物の尾の付け根に一時的な数を割り当てた。隔離後、動物を実験部屋に移し、気候順化のために実験開始前の1週間にわたり飼育した。
疾患誘発
基礎パラメータの群間変動が10%未満になるように考慮して、−2日に基礎体重、ビリルビン、およびASTに基づいて、すべての動物を4つの群にランダム化した。試験番号、研究コード、群番号、性別、用量、ケージ番号、動物数、および動物数詳細を示すケージカードによりケージを同定した。1〜4群:0日に350mg/kg(mpk)、体積5ml/kgの用量で生理食塩水中のTAAの単回腹腔内(i.p)注射によりすべての研究動物に投与を行った。1群は何ら処置を受けず、病理学的対照として機能させた。2群には−24hで、3群には0hで、および4群にはTAA注射後24hでMTL−CEBPAを静脈内注射した。1、2、3、4、および5日に、LFTおよび生化学的パラメータ、たとえば、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アルカリホスファターゼ(ALP)、ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ(GGT)、総ビリルビン(TBIL)、総タンパク質(TP)、アルブミン(ALB)、およびアンモニアに関して動物を評価した。研究の終了時、すべての利用可能な動物をCO2窒息で安楽死させ、血漿を採取して−80℃で貯蔵した。
適切なディスポーザブルシリンジおよび針を用いて尾静脈を介して試験品MTL−CEBPAを静脈内投与した。2、3、および4群の動物にMTL−CEBPAを投与した。用量はすべて、1ml/kg動物体重の投与体積で投与した。
体重および動物死亡
すべての動物に対して個別に初期体重を記録し、その後、7日間の全試験期間にわたり1日1回記録した。健康状態の観測は同一時刻に毎日行った。これには、警戒感、髪質、ケージ内の動き、さらには鼻、眼、口、および耳からの何らかの排出物の存在が含まれる。各群の動物はすべて、TAA投与に起因する死亡に関して毎日モニターした。
−2日に、弱いイソフルラン麻酔下で後眼窩穿刺法により血液サンプルを採取し、完全自動化ランダムアクセス臨床化学アナライザー(EM−360、製造元:エルバ・マンハイム(Erba Mannheim)、独国)によりALT、AST、ALP、GGT、TBIL、TP、ALB、およびアンモニアを推定するために血漿を分離した。次いで、総ビリルビン、体重、およびASTに基づいて動物をランダム化した。
弱いイソフルラン麻酔下で後眼窩穿刺法によりすべての動物から血液サンプルを採取し(TAA注射後1日から研究が終了するまで)、ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、TP、ALB、およびアンモニアを推定するために血漿を分離した。
一元または二元配置分散分析(ANOVA)を用いて統計解析を行い、適用可能であれば、続いてダネット多重比較検定を行った。p<0.05は統計的に有意であると見なされた。データは平均値±SEMとして表した。
肝臓機能パラメータおよび体重
−2日に、TAA注射によりALFを誘発するためにおよびMTL−CEBPAによる予防的、同時、および防止的治療のために、総ビリルビン(TB)、体重、およびASTレベルに基づいて、すべての動物を4つの群にランダム化した。
病理学的対照(TAA対照)群は、その基礎体重と比較して2、3、4日(p<0.01)、および5日(p<0.05)に体重の有意な減少を示した。異なる時間インターバルでの2群、3群、および4群のMTL−CEBPAの静脈内投与は、異なる日のTAA対照群と比較して1日から5日まで体重の有意な変化を示さなかった。
TAAの単回i.p注射は、その基礎読取り値と比較して、1日(p<0.05)および2日(p<0.001)のALT、1日および2日(p<0.001)にAST、3日(p<0.05)のGGT、3日(p<0.05)のビリルビンなどの肝機能パラメータのほとんどで有意でない増加をもたらし、1日(p<0.01)、2日(p<0.001)、3日(p<0.05)のアルブミン、1日および2日(p<0.001)のアンモニアなどの他のパラメータの有意な減少をもたらした。
本研究では、TAA注射を施すことによりSDラットにおいて腹腔内に急性肝不全モデルが確立された。TAA注射後、いずれの群でも死亡は観測されなかった。TAA注射は、病理学的対照(TAA対照)動物で観測されたその基礎レベルと比較して、AST、ALT、ビリルビン、GGT、総タンパク質、アルブミン、アンモニアなどの肝生化学的パラメータに有意な変化をもたらした。TAA対照動物では体重の有意な減少も観測された。予防的(−24時間)におよびTAA注射と同時(0時間)に注射した場合、MTL−CEBPA処置は、LFTパラメータおよびアンモニアの有意な改善を示した。
グルコース代謝の調節におけるCEBPAの役割を考慮して、CEBPA活性化が臨床関連血液パラメータを改善可能であるかを決定するために糖尿病のラットモデルで研究室を行った。高脂肪食により6匹のウィスターラットでII型糖尿病を誘発した。次いで、NOV340リポソーム中に製剤化された合計4.35mg/kgのCEBPA−saRNA(AW1−50)または非標的化FLUC siRNAを用いてラットを治療した。最後の治療の6日後、血液を採取し動物を屠殺して血清化学および重量の変化を評価した。
図26A〜26Nに示されるように、対照と比較して、NOV340−CEBPAで治療されたラットは、肝コレステロール、血清中AST、空腹時グルコース、およびトリグリセリド対HDL−c比の有意な減少を示した。また、体重さらには肝重量対体重比の有意な減少を有していた(図26Lおよび図26N)。インスリンレベルはCEBPA−saRNA治療(図26K)により増加する。こうした結果から、CEBPA−saRNAによるCEBPAアップレギュレーションは糖尿病の管理に有益でありうることが示唆される。CEBPA−saRNAはまた、脂肪肝疾患およびインスリン抵抗性を治療するためも使用しうる。
非アルコール性脂肪肝炎(NASH)は、肝臓への脂肪の蓄積により誘発されうる肝炎および肝損傷である。それは非アルコール性脂肪肝疾患と呼ばれる病態群の一部である。NASHは、肝臓の瘢痕化を誘発しうると共に、このことからは硬変を生じうる。NASH治療におけるMTL−CEBPAの作用は、メチオニンコリン欠乏(MCD:methonine choline deficient)食で飼育されたる動物を用いて研究される。MCD食は、NASHに類似した肝傷害もたらす。
図27A〜27Bは体重および飼料消費量の変化を示した。予想どおり、MCD食治療は、研究全体にわたり体重および飼料消費量の有意な減少を示した。治療群(G5〜G8)は、MCD食対照と比較して体重および飼料摂取量の有意な変化を示さなかった。したがって、MTL−CEBPA治療は体重および飼料消費量を変化さなかった。図27C〜27Gは、ALT、AST、ALP、ビリルビン、およびアルブミンのレベル変化を含むLFT結果を示した。MCD食を摂取した動物は、普通食対照と比較してALT、AST、ビリルビンなどのLFTパラメータの有意な増加およびタンパク質レベルの低減を示した。MTL−CEBPAによる治療は、ALTおよびASTのレベルの有意な減少を示した。低減はまた、MTL−CEBPA治療によりALPおよびビリルビンでも観測された。図27Hは、肝トリグリセリド(TG)のレベル変化を示した。肝TGは、MCD食対照群で有意に増加した。MTL−CEBPAによる治療は、肝TGレベルの有意な減少を示し、肝TGを逆転して正常レベルにした。
実施例15.CEBPA−saRNAによる他のin vivo研究−−DEN誘発HCCのラットモデルにおけるMTL−CEBPA効力の評価
本研究の目的は、MTL−CEBPAで治療することによるCEBPAの活性化がHCCのラットモデルにおいて臨床パラメータを改善するかを調べることであった。
HepG2細胞をビオチン化アンチセンス鎖(AS)およびセンス鎖(ss)−CEBPA51でトランスフェクトし、非トランスフェクト対照またはスクランブルビオチン対照と比較した。採取時点(72時間)で、ビオチン化コンジュゲートを1%ホルムアルデヒドで架橋し、続いてストレプトアビジンアガロースビーズ上に固定した。次いで、抗Ago1、Ago2、Ago3、およびAgo4との共免疫沈降(Co−IP)を行った。アイソタイプIgGを陰性対照として使用した。次いで、共免疫沈降されたコンジュゲートをダイナビーズ(Dynabead)−プロテインGで固定した。プルダウン免疫複合体を洗浄し、磁気カラム上で溶出させた。次いで、サンプルをSDS−PAGE上で分離し、それぞれのアルゴノート抗体に対してウェスタンブロッティングのためにPVDF上に移した。
CEBPA−51 saRNAをリポソーム内にカプセル化する。使用した送達技術は、マリーナバイオテクノロジー(Biotech.)が所有するNOV340スマーティクルズ(SMARTICLES)(登録商標)技術である。このナノ粒子の脂質成分は、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グルセロ−3−ホスホコリン(POPC)、1,2ジオレオイル−sn−グルセロ−3−ホスホエタノールアミン(DOPE)、コレステリル−ヘミスクシネート(CHEMS)、および4−(2−アミノエチル)−モルホリノ−コレステロールヘミスクシネート(MOCHOL)で構成される。NOV340は、6:24:23:47のモル比でPOPC、DOPE、CHEMS、およびMOCHOLからなる。ナノ粒子は生理pHでアニオン性であり、その特有の脂質比はリポソームに「pHチューナブル」特性および電荷を付与する。これらはマイクロ環境の周囲pHに依存して変化し、生理学的膜を横切る移動を容易にする。広範な即時肝分離を回避するためにスマーティクルズ(SMARTICLES)(登録商標)ナノ粒子のサイズを設定する。平均直径は概略で約50〜約150nm、または約100〜約120nmであり、i.v.注射後、より長時間の全身的分布および向上した血清中安定性が促進され、より広い組織分布がもたらされ、報告された肝臓、脾臓、および骨髄で高レベルになるようにする。
ホスホロアミダイトモノマーを逐次的にカップリングさせることによりCEBPA−51の各鎖を固体担体上に合成する。合成は、自動シンセサイザー、たとえば、アクタ・オリゴパイロット100(Akta Oligopilot 100)(GEヘルスケア(GE Healthcare))、および固体担体が充填された合成反応器(カラムタイプ)に対して特定の体積の試薬および溶媒の送入/送出を行うテクニクロム(Technikrom)シンセサイザー(アサヒ・カセイ・バイオ(Asahi Kasei Bio))を用いて行われる。プロセスは、反応器に接続された指定の貯蔵槽に試薬を仕込むことおよび適切な固体担体を反応槽に充填することから始まる。試薬および溶媒のフローは、流量および圧力の自動記録を行いながら一連のコンピュータ制御バルブおよびポンプにより制御される。固相法は、合成の各工程で溶液相中の試薬から反応生成物が固相に結合されるため、固体担体を溶媒で洗浄することにより反応生成物を効率的に分離することが可能である。
溶液中に存在するCEBPA−51の一般サイズおよび純度は、主に二本鎖体と一本鎖体とを区別するためにサイズ排除クロマトグラフィー(SE−HPLC)により決定される。CEBPA−51二本鎖の融点は配列特異的である。それは二本鎖の熱誘起「融解」(デハイブリダイゼーション)時に形成されるUV(260nm)対T(℃)曲線の変曲点として決定される。このTm値は、260nmの吸収増加(濃色効果)との関連で81.3℃と決定された。吸光係数は、ナトリウム塩として≧90%の含有率のオリゴヌクレオチドに基づいて260nmおよび25℃でPBS中で決定した。分子質量は、製造プロセス時にLC−MSにより両方の一本鎖に対して決定される。放出試験では、二本鎖を一本鎖に分離し、IPRP−HPLCとESI−MSとの組合せにより行われるMSにより各ピークを分析した。
産物関連不純物:
潜在的産物関連不純物は、マルチマー、アグリゲート、さらには伸長形、トランケート/分解形である。これらはSE−HPLCにより制御される。
潜在的プロセス関連不純物は、化学合成で残留する試薬、反応剤、および溶媒を含む。製造プロセスで使用される固相および試薬による所与のRNA合成に基づいて、以下のプロセス関連不純物が予想されうる(表14)。
製剤
必要量のCEBPA−51をpH4.0の酢酸ナトリウム/スクロース緩衝液に周囲温度で溶解させ、かつ必要量の脂質を55℃で無水エタノールに溶解させる。クロスフローエタノール注入技術によりリポソームを調製する。リポソーム形成直後、サスペンジョンをpH9.0の塩化ナトリウム/リン酸緩衝液でオンライン希釈する。捕集した中間生成物を0.2μmの細孔サイズのポリカーボネート膜に通して押し出す。限外濾過により目標saRNA濃度を達成する。pH7.5のスクロース/リン酸緩衝液を用いて後続の透析濾過により非カプセル化薬剤物質および残留エタノールを除去する。その後、濃厚リポソームサスペンジョンを0.2μm濾過し、5±3℃で貯蔵する。最後に、バルク生成物を製剤化し、0.2μmで濾過し、20mlバイアル中に充填する。
サスペンジョンの形態でMTL−CEBPAを供給し、栓付き20mLガラスバイアル中にパッケージ化する。シリンジにより主容器から20mlを確実に抜き出せるように、20.6ml(21.4gと均等)のオーバーフィルがある。製造過剰はない。処方は以下の通りである。
賦形剤
MTL−CEBPA中の賦形剤は、次の2つの群:リポソーム形成脂質賦形剤(NOV340−マリーナ・バイオテック(Marina Biotech)が所有するスマーティクル(Smarticles)(登録商標)技術)および緩衝液形成賦形剤のスクロースおよびリン酸塩(表15も参照されたい)に分けることが可能である。リポソームおよびその組成物の開発については、アンドレアコス(Andreakos E.)ら著、アースリティス・アンド・リューマトロジー(Arthritis Rheum)、2009年、第60巻、第4号、p.994〜1005(その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる)により記載されている。使用したスクロース−リン酸緩衝液(pH7.5)は、賦形剤および薬剤物質との良好な適合性を有することが知られている。
次いで、バルク混合物を限外濾過により濃縮し、緩衝液を少なくとも7体積のスクロース/リン酸緩衝液pH7.5と交換することによりエタノールおよび塩の濃度を低減する(工程4)。次いで、生物汚染を低減するためにこのバルク生成物を0.2μmフィルターに通す(工程5)。生成物を最終目標濃度に調整し、0.2μm滅菌濾過により滅菌する(工程6)。続いて、バルク生成物を無菌バイアル中に充填する(工程7)。充填バイアルの最終放出試験を行う(工程8)。現在のインプロセス制御は以下のそれぞれの図に示されている。本明細書に規定される仕様に基づく薬剤生成物の最終放出は、この薬剤生成物で行われる。
pH4.0の緩衝液に可溶化されたCEBPA−51は、この環境で正に荷電されるMOCHOLと相互作用するため、リポソーム形成時点における脂質対薬剤比は、リポソーム内へのRNAのカプセル化効率に特に重要である。カプセル化収率を最適化するために、EtOH溶液中の脂質濃度を一定に維持し、溶液中のCEBPA−51の濃度を1.06〜3.44mg/mlの範囲内で変化させた。得られた結果から、溶液中のCEBPA−51濃度を減少させることによりカプセル化効率のわずかな増加が見られることを示唆する傾向が明確に示された。
MTL−CEBPA用として選択した容器クロージャ系は、20mmクロージャを含む標準的20ml血清バイアル構成である。ガラスバイアルは、浸出の可能性を最小限に抑えて生成物の良好な保護を提供する透明USPタイプIボロシリケートガラスから作製される。このタイプのガラスはまた、凍結物の貯蔵に重要な良好な熱安定性を有する。栓は、標準的クロロブチルゴムコンパウンドから作製され、生成物接触表面は、生成物吸着の可能性を最小限に抑えるフルオロポリマーで被覆される。最後に、アルミニウムクリンプキャップは、バイアルに対する栓の確実なシールを提供し、使用時までゴムセプタムの外部界接部を潜在的汚染から保護する。
MTL−CEBPAは無菌単回使用バイアルとして提供される。微生物の成長を阻害するための保存剤は添加しない。ゴム栓付きの標準的ガラス血清バイアルおよびアルミニウムクリンプキャップは、微生物汚染を防止することが十分に証明されたバリアを提供する。
MTL−CEBPAは、注入ポンプを用いて静脈(末梢または中心)内に60分間にわたり一定速度で投与される。
CEBPA−51 saRNAおよびMTL−CEBPAの性質は表18−1および表18−2に示されており、一般に、MTL−CEBPAは乳白色サスペンジョンである。蛍光検出により測定されるsaRNAカプセル化は≧75%である。動的光散乱により測定される粒子サイズは、約50nm〜約150nmまたは約100〜約140nmである。動的光散乱により測定される多分散性指数は≦0.200である。動的光散乱により測定されるζ電位はpH7.2〜7.8の≦−30.0mVである。電位差測定法により測定されるpH値は約7.2〜約7.8である。凝固点降下により測定されるオスモル濃度は約280〜約400mOsmol/kgである。RP−HPLCにより測定される不純物saRNAは≦15%である。
E(%) %カプセル化saRNA
CT saRNAの全含有量
CF 遊離(外部)saRNAの含有量
粒子サイズおよび多分散性指数:リポソームのサイズおよびPDIは、ゼータサイザー・ナノZSインストラメント(Zetasizer Nano ZS instrument)(マルバーン(Malvern))を用いて光子相関分光法(PCS)により決定される。
オスモル濃度:オスモル濃度の決定は、オスモマット(Osmomat)030(ゴノテック(Gonotec))を用いた純水と比較する凝固点降下の原理に基づく。
実施例18.一次ヒトPBMCにおけるCEBPA−51の免疫安全性研究
研究目標:本研究の目的は、ヒト血液細胞においてex vivoでTLR経路の活性化により測定されるCEBPA−51の免疫安全性を評価することであった。
TNF−α:huPBMCは、トランスフェクション試薬としてドータップ(Dotap)を用いて133nMのCEBPA−51または対照配列RD−01010(陽性対照)およびRD−01011(陰性対照)でトリプリケートでトランスフェクトした。トランスフェクション試薬は、モック対照として単独で使用した。加えて、対照ODN2216(CpG−オリゴヌクレオチド)およびRD−01002(コレステロールコンジュゲートsiRNA)は、トランスフェクションを用いずに500nMの濃度で直接添加した。20時間のインキュベーション後、トリプリケートトランスフェクションからの上清をプールし、市販のヒトTNF−αELISAアッセイ(デュプリケートでサンプルを測定した)を用いてTNF−α分泌を測定した。
提案されたファーストインヒューマン臨床試験
FIH試験は、進行肝癌の患者において安全性および耐容性を調べるためのRNAオリゴヌクレオチドMTL−CEBPAを用いた多施設オープンラベル第1相臨床試験であろう。
肝細胞癌または肝外の原発癌タイプに由来する二次肝腫瘍を呈する進行期癌により特徴付けられる組織学的進行癌を有し、いずれの療法も手術も適さないと見なされるまたは局所療法およびソラフェニブ後で進行している患者の治療。
主目的:
肝細胞癌または肝外の原発癌タイプに由来する二次肝腫瘍を呈する進行期癌により特徴付けられる組織学的進行癌の参加者に3週間にわたりMTL−CEBPAの投与を毎週1回行って安全性および耐容性を決定すること。
MTL−CEBPAの推奨第2相用量(RP2D)を決定すること、MTL−CEBPAの薬動学(PK:pharmacokinetics)パラメータを特徴付けること、MTL−CEBPAの薬力学(PD:pharmacodynamics)プロセスを評価すること、特に血清中のアルブミンおよびビリルビンに対するMTL−CEBPAの作用を特徴付けること、MTL−CEBPAの投与後のHCC患者の健康関連の生活の質の変化を評価すること。
バイオマーカストラテジー
予測バイオマーカ
組込み/排除バイオマーカ
これまでのところ、MTL−CEBPAの予測バイオマーカも遺伝子シグネチャーも同定されていない。したがって、試験の患者適格性基準はかかるバイオマーカを含まない。
CEBPA−51による前臨床データおよびツール化合物ならびに科学文献では、CEBPAに対するsaRNAへのHCC反応の複数のバイオマーカ仮説が提案される。たとえば、CEBPA saRNAに反応する腫瘍細胞成長停止は、CEBPA発現の基礎レベルに依存しうる。C/EBP−αタンパク質を不活性化する特定の調節機序は、CEBPA saRNAへの抵抗性をもたらし、その例として、PI3K−AKT経路活性化またはC/EBP−βのドミナントネガティブ型の過剰発現の結果としてのSer193の脱リン酸化が挙げられる。
標的エンゲージメント
CEBPA−51 saRNAの分子標的はCEBPAプロモータである。CEBPA転写のアップレギュレーションは、CEBPA mRNAのqRT−PCRを介してまたはC/EBP−αタンパク質の免疫染色を介して組織サンプルで測定可能である。
PDバイオマーカ、C/EBP−αの直接転写制御下にある肝特異的遺伝子およびそのそれぞれのタンパク質産物(基端バイオマーカ)、さらにはC/EBP−α依存の分化または増殖プログラムのマーカである下流遺伝子標的およびタンパク質(先端バイオマーカ)を含む。C/EBP−αのいくつかの基端バイオマーカは、血清中でモニター可能な分泌タンパク質、たとえば、アルブミン、AFP、トランスフェリン、凝固因子などである。
サロゲート効力バイオマーカ
血清中アルブミンおよび総ビリルビンのレベルは本研究の副エンドポイントである。アルブミンおよびビリルビンは総合肝機能状態の検証バイオマーカである。加えて、アルブミンおよびビリルビンの血清中レベル(ALBIグレード)の組合せ尺度は、進行HCCおよび肝疾患の患者において生存率と相関することが示されている。血清中アルブミンおよびビリルビンは、両方とも肝疾患の前臨床モデルにおいてMTL−CEBPA治療に反応することが示されており、対照群と比較してアルブミンの改善およびビリルビンレベルの略正常化をもたらす。
MTL−CEBPAのADMEモニタリングは血漿中の総APIレベルの決定に限定されよう。遊離dsRNAの急速代謝およびクリアランスが理由で、全APIレベルは主にカプセル化CEBPA−51を表すであろう。ナノ粒子およびその脂質成分は個別にモニターされないであろう。循環状態のインタクトナノ粒子のレベルは、APIの合計レベルに比例すると推定される。CEBPA−51の組織内分布および代謝物は測定されないであろう。
すべての血清中バイオマーカは地方の公認実験室により評価されよう。生検の遺伝子発現は検証免疫組織化学(IHC:Immunohistochemistry)アッセイにより測定されよう。
主アウトカム尺度
生命徴候(血圧、脈拍、体温、呼吸数を含む)の連続測定、ECG(12リード)、および安全性実験室データ(血液学、凝固、臨床化学、凝血、ならびに補体因子B(Bb)および補体因子3a(C3a)の活性化断片を含む)、さらには参加者および研究者の両方による耐容性の評価の記述が収集されよう。
MTL−CEBPAの血漿中濃度は、静脈内投与後に血漿中のMTL−CEBPAの薬動学的(PK)性質を決定するためにハイブリダイゼーションに基づくHPLCアッセイを用いた規定の時間点で分析されよう。
研究設計
本研究は、多施設、オープンラベル、ファーストインヒューマンの第1相臨床試験であり、2つのパート、すなわち、用量漸増およびそれに続く用量拡大からなる。
研究の用量漸増パートは、標準的3+3設計に従う。量は約20〜約160mg/m2である。進行HCCの参加者または適格性基準を満たす二次肝腫瘍の参加者は、薬剤関連グレード3毒性(NCI−CTCAEバージョン4.03)が発生するまでまたは以上に規定されたように血清中アルブミンの最大改善が観測されるまで、次の用量、すなわち、28、47、70、98、130、160mg/m2の用量でそれぞれ3名の参加者からなる6つのコホートにリクルートされよう。用量漸増手順は以上に記載される。用量およびスケジュールは研究から生じるデータに依存して変更しうる。
RP2Dが得られたら、進行HCCの12〜15名の適格参加者の追加の群が逐次的にリクルートされよう。各参加者は2サイクルで登録され、参加者が研究から身を引くまでRP2DでMTL−CEBPAが投与されよう。
主エンドポイント
パート1aでは、主エンドポイントは、次のように定義される用量制限毒性(DLT:dose limiting toxicity)であろう。有害イベント共通用語基準(CTCAE:Common Terminology Criteria for Adverse Events)v4.03に基づいて3以上の任意の薬剤関連毒性グレード、たとえば、グレード≧3 3日間を超える適正治療にもかかわらず悪心、嘔吐、および下痢、参加者のパフォーマンスステータスの減少≧ベースラインと比較して2ポイント、グレード≧3 7日間を超える疲労、グレード≧3 ヘモグロビン、血小板、または好中球の異常臨床検査値、5日間を超える骨髄抑制、グレード≧3 ビリルビン異常臨床検査値(>3.0×ULN)、グレード4 ASTおよび/またはAST異常臨床検査値(>20.0×ULN)。
PKパラメータは、最大血漿中濃度(Cmax)、最大血漿中濃度に達する時間(Tmax)、血漿中濃度曲線下の面積(AUC)、および静脈内投与後のMTL−CEBPAの半減期(t1/2)により規定されよう。
スクリーニング段階では、参加者がICFに署名した後、次の基準が評価されよう。すなわち、各参加者は、本研究の選択基準のすべてを満たすべきであり、かつ除外基準をまったく満たすべきない。いかなる事情があろうとも、この規則の例外はありえないため、ウェーバはGCPに不適当かつノンコンプライアントであると見なされ、スポンサーにより承認されないであろう。
選択基準
参加者は、研究への参加に適格であるために以下の選択のすべてを満たすべきである。
研究の用量漸増パートは、進行HCCまたは二次肝腫瘍のいずれかのリクルート患者に重点を置くであろう。リクルートは観測された毒性に依存するであろう。それにもかかわらず、プロトコルは、パート1aで最大30名の参加者の募集を目指す。
二次肝癌の患者の選択基準:従来の標準的療法に不応性の組織学的に確認される進行肝外固形腫瘍および不治の肝腫瘍または標準的療法が存在しないもの、肝臓に位置するMRIまたはCTにより測定される標的病変サイズ≧1.0cmを有する少なくとも1つの測定可能な病変、血小板≧100×109/L、血清中アルブミン>25g/L、ALTおよびAST≦3×ULN。
このプロトコルは、進行HCCを有する12〜15名の参加者の募集を目指す。
手術または任意の他の治療に適格でないと見なされる局所療法およびソラフェニブ後で進行している患者(ナイーブソラフェニブ患者は適格である)、MRIまたはCTにより測定される標的病変サイズ≧1.0cmを有する少なくとも1つの測定可能な病変、チャイルド・ピューAまたはB7疾患、血小板≧75×109/L、血清中アルブミン>28g/Lかつ<35g/Lを有する肝機能障害、ALTおよびAST≦正常範囲の上限の5倍、ビリルビン≦50μmol/L、いずれの治験特異的手順前にも得られる書面によるインフォームドコンセント、年齢≧16歳の男性または女性、ECOGパフォーマンスステータス0および1、利用可能な長期保存腫瘍組織または治療前腫瘍生検を行う能力および意欲、次のものにより実証される許容可能実験室パラメータ:WBC≧2.0×109/L、好中球絶対数≧1.5×109/L、ヘモグロビン≧9.0g/dL、またはプロトロンビン時間(PT)<20秒、次のものにより実証され許容可能腎機能:血清中クレアチニン≧1.5×ULN、計算クレアチニンクリアランス≧60mL/min/1.73m2(CKD−EPI式)、または出産可能性のある女性の陰性血液妊娠検査、スクリーニング開始前の少なくとも2ヶ月間にわたりホルモン避妊剤を用いて確立される治療を用いる全研究期間にわたる出産可能性のある女性の安全な避妊:出産可能性のある女性の場合(スクリーニング開始前の少なくとも2ヶ月間にわたりホルモン避妊剤を用いない)、受胎調節に有効な方法の基準を満たす全研究期間にわたる二重の避妊法が必要とされる。すなわち、コンドーム、ペッサリー、子宮内避妊具などの少なくとも2つの有効な受胎調節法を使用しなければならない。出産可能性のあるパートナを有する男性の参加者は、バリア型避妊具を使用する必要があると共に、そのパートナは、治験期間中および最後の投与を行った後の3ヶ月間他の避妊法を使用する。男性の参加者も妊婦または授乳中の女性との性交を避けるかまたはコンドームを使用するように推奨されよう。予定訪問、治療計画、臨床検査、および他の研究手順を含むすべてのプロトコル要件を遵守する意欲および能力。
以下の除外基準のいずれかが満たされる場合、患者は試験に参加するべきでない。
進行HCC患者のための除外基準:チャイルド・ピュークラスB8、B9、またはC。
他の除外基準:15日間以内に従来の全身性癌指向治療または過去30日間以内に研究薬剤、スクリーニング時にグレード>1治療関連毒性(脱毛症を除く)、臨床的に有意な癌腹水を有する患者、過去3ヶ月間以内で食道静脈瘤から何らかの出血エピソードまたは他の無制御出血、最初のMTL−CEBPA注射前の過去7日間で血清中アルブミンが投与された患者。ヒト免疫不全ウイルス(HIV:human immunodeficiency virus)による既知の感染、中枢神経系(CNS:central nervous system)転移を有する患者、ニューヨーク心臓協会(New York Heart Association)(NYHA)クラスIよりも大きいとして特徴付けられる心不全の徴候および症状、フリデリシアの補正式を用いて≧450ms(男性)および≧460ms(女性)として定義される延長補正QT時間(QTc)インターバルを呈する患者、または他の臨床的に有意な心臓異常、過去30日間大手術、敗血症、閉塞性黄疸、または脳症の患者、の証拠特発性細菌性腹膜炎または腎不全または作用剤もしくは賦形剤へのアレルギー反応、妊婦または授乳中の女性、研究者の判断で、プロトコル特異的手順に従う参加者の能力に影響を及ぼしうる任意の他の病態(たとえば、既知または推定のコンプライアンスなど)。
パート1a − 用量漸増
参加者は2サイクルで登録されよう。研究の用量漸増段階は、図33に示されるように標準的3+3設計に従うであろう。3名の適格な参加者の6つのコホートが次の用量:28、47、70、98、130、160mg/m2で計画される。個別の用量は、デュボイス(DuBois)およびデュボイス(DuBois)(133)の体表面積(BSA:body surface area)計算を用いて参加者の直近の身長および体重に基づくであろう。
以上に規定されるいずれの潜在的DLTの評価も最初の28日間(すなわち最初のサイクル)で行われるであろう。
本研究の漸増パートの終了後、進行HCCを呈する12〜15名の適格参加者は、本研究の用量拡大パートに2サイクルで順次に登録され、RP2DでMTL−CEBPAが投与されよう。
参加者は次の理由で研究から継続を中断しうる。
患者による決定:参加者は、いつでも自由に不利益を伴うことなく研究への参加を辞退できる。グレード≧3 記載の予防手順で抑制されない研究投薬への注入関連アレルギー反応)。何らかの臨床有害イベント(AE:adverse event)、実験室異常、併発病、または他の医学的病態もしくは状況が起こるかまたは悪化して、本研究への参加の継続が参加者の最大利益にならない。疾患進行が確認される。ただし、研究者の意見で参加者が臨床効果を得られる場合を除く。研究者の判断でこのプロトコルへの重篤なノンコンプライアンス。参加者が妊婦になる。参加者が死亡する。
患者は、いつでも自由にさらなる治療に対して不利益を伴うことなく(同意の辞退)研究(IPおよび評価)を辞退できる。かかる参加者は、理由および何らかのAEの存在を常に聞かれるであろう。可能であれば、研究者により観察および評価がされるであろう。AEは追跡されるであろう。
投与スキーム
MTL−CEBPAの投与は3週間にわたり週1回であり、残りの1週間がそれに続であろう[3+1週間=4週間=1サイクル]。進行中の前臨床実験の結果または研究から生じるデータに依存して他のスケジュールおよび投与量を検討しうる。
さらなる認可された治療選択肢が存在しない一次または二次肝腫瘍の患者において計画されたFIH第1相試験で治療の臨床利益が得られる患者では、延長治療が許容される。すなわち、臨床効果が持続する限り、治療を継続しうる。
MTL−CEBPAは2つの肝疾患モデルで有効であった。CCL4モデルでは、0.3mg/kg程度の低い2週間に1回の用量は、疾患症状の一部の低減または逆転を示した。しかしながら、血清中アルブミンおよび肝ヒドロキシプロリンを含めて疾患に関連すすると考えられるいくつかのバイオマーカに対して最大の影響を及ぼすには、3mg/kgの最高用量が必要とされた。したがって、このモデルの最大有効用量は、2週間のbiwレジメンでおそらく3mg/kg以上であろう。DENモデルでは単回用量レベル(4mg/kgで3回投与)を評価したに過ぎない。したがって、より低用量が活性を有するか、より高用量が腫瘍および他の疾患メトリックに対して観測される影響をさらに向上させるかは明らかでない。したがって、1週間の治療の有効用量は4mg/kgと推定される。
4週間にわたり連続3日間で静脈内経路(1時間注入)により7.5mg/kgでカニクイザルに毎日投与されるMTL−CEBPA(合計で12回投与)は、臨床的に十分に耐容性であり、体重、食糧消費、臨床検査室パラメータの一過性の有害でない変化、さらには血小板数の減少ならびに代替および共有の補体経路の活性化を引き起こしたに過ぎない。1ヶ月間の研究継続時間にわたり週3回7.5mg/kg投与は、カニクイザルでNOAELとして規定された。4週間にわたり7.5mg/kgで静脈内経路(1時間注入)により連続3日間で毎日ラットにMTL−CEBPAを投与したところ(合計で12回投与)、より少ない体重増加および食物摂取、少数の動物で臨床徴候、血液学、凝固、および血清臨床化学パラメータの種々の変化、さらには注入位置における局所反応を誘発した。それらの大きさおよび可逆性は小さいため、これらの臨床病理学変化は有害であると見なされなかった。組織学的には、主要知見はいくつかの器官または組織でのマクロファージ空胞形成であり、これは微粒子状試験品のクリアランスを反映したものでありうるために有害であると見なされない。1ヶ月間の研究継続期間にわたり週3回7.5mg/kg投与は、ラットでHNSTDとして規定された。
CEBPA−51をトランスフェクトした一次ヒト末梢血単核細胞(PBMC)でin
vitro免疫原性アッセイを行った。TNF−αおよびIFN−αの評価では誘発を示さなかったため、トール様レセプター(TLR)経路誘発による免疫刺激活性はなかった。
用量漸増時および用量拡大時、投与量はスケジュールに従うであろう。用量は、デュボイス(DuBois)およびデュボイス(DuBois)(133)の体表面積(BSA)計算を用いて参加者の直近の身長および体重に基づくであろう。
MTL−CEBPAは、静脈内使用のために0.9%正常生理食塩水中に薬剤生成物サスペンジョンを希釈する前に室温で解凍される。作製される注入バッグの体積は、濃度にかかわらず250mLにすべきであり、フィルター(IMPの取扱いの説明に関してさらに詳しくは薬学マニュアルを参照されたい)のない注入ポンプを用いて静脈(末梢または中心)内に60分間にわたり一定速度で投与すべきである。
IMPと希釈剤および/または注入デバイスとの間の適合性の問題は予想されない。
参加者に対する治験薬投与の変更
進行中の前臨床実験の結果または研究から生じるデータに依存して他のスケジュールおよび投与量を検討しうる。
併用される医薬/治療
試験治療開始前の4週間で何らかの治療および試験期間中に与えられすべての併用治療に関する情報は、治療の理由と共にeCRFに記録されよう。
治験時、次の投薬は参加者の参加期間中は禁止される。他の治験薬、抗新生物剤。
予防的な投薬および手順
すべての参加者は、注入反応の可能性を低減するためにMTL−CEBPAの投与前に前投薬されよう(禁忌でない限り)。前投薬は、次のように注入開始の30〜60前に行うべきである。すなわち、ステロイド単回用量(すなわち8mg経口デキサメタゾンまたは静脈内10mg)、経口H2ブロッカー単回用量(すなわちラニチジン150mgまたはファモチジン20mgまたは均等な他のH2ブロッカー用量)、経口H1ブロッカー単回用量、10mgセチリジン(参加者がセチリジンに耐えなければ、ヒドロキシジン25mgまたはフェキソフェナジンで置き換えてもよい)。
MTL−CEBPAは治験薬であり、このプロトコルに挙げられた以外のすべての病態が禁忌である。
妊娠および母親の暴露
MTL−CEBPAは治験薬であるため、妊婦には禁忌であり、したがって、本研究への参加から除外される。出産可能性のある女性ではすべて、バリア型避妊具を使用すべきであり、MTL−CEBPAによる治療の終了後、少なくとも3ヵ月間継続すべきである。しかしながら、参加者が研究期間中に妊娠した場合、指示通りバリア型避妊具を使用したにもかかわらず、研究の即時中断が要求される。
研究スケジュールは、研究のパート1aおよびパート1bに適用される。各治療サイクルは、1、8、および15日の治療の3週間と、それに続く残りの1週間とをからなる。
paraffin embedded)サンプルであろう。
4および11日の訪問:パート1aの参加者のみの72時間PKサンプリング。
22日の訪問(+/−2日間):標準的理学的検査。新しい症状および投薬、生命徴候、および行動スコアの記録。出産可能性のある女性の血液妊娠検査。血液学、凝血プロファイル、臨床生化学(LFT、腎臓プロファイルを含む)、脂質プロファイル、適切な腫瘍マーカ、サイトカインプロファイル、ならびに補体活性化因子BbおよびC3aの評価の6時間空腹時血液サンプル採取。FACT−Hep生活の質アンケート管理(パート1bのみ)。胸部X線。
予定外訪問:予定外訪問または電話連絡は有害イベント追跡のために行いうる。
妊娠訪問:試験期間中に妊娠する参加者のイベントでは、参加者は試験治療をただちに停止するように推奨されるべきである。辞退の理由はeCRFに記録されよう。また、研究訪問の終了に関してすべての評価を終えて以上に記載の試験薬剤の安全性を評価するために、研究者により参加者の観察および評価が行われるであろう。
研究の手順/評価 − 患者報告アウトカム
癌療法の機能評価−肝胆道(FACT−Hep)バージョン4アンケートは、1日および15日および8週にRP2Dレベル(パート1b)でMTL−CEBPAを投与した後の参加者の健康関連の生活の質の変化を評価するために使用されよう。
癌療法の機能評価−肝胆道(FACT−Hep)は、検証された健康関連の生活の質アンケートであり、FACT−Generalと18アイテムモジュールとの組合せであり、肝胆道癌に関連付けられる治療の症状および副作用を測定するように特別に設計されている。FACT−Gは、物理的、社会的/家族的、情動的、および機能的な幸福を含めて生活の質の4つの次元を測定する多次元27アイテムインストルメントである。FACT−Hepはまた、肝胆道癌の症状および治療の副作用(追加の関心事)を評価する18アイテムモジュールを含む。
FACTHepは、予定訪問のアンケートのペーパーバージョンを用いて自己管理されよう。アンケートは、投与前1日ならびに投与後15日および22日(8週)に評価されよう。
FACITスケールは、参加者の自己管理用として設計されており、面接形式で管理することも可能である。自己管理では、参加者はページのトップの簡単な説明を読むように指示されるはずである。参加者の適正な理解が確認された後、いずれもスキップすることなく順にすべてのアイテムを終了するように奨励されるはずである。患者は、もっとも当てはまる反応を丸で囲むように奨励されるはずである。たとえば、参加者が現在のところ何ら治療を受けていなければ、参加者は、「治療の副作用に悩まされている」という質問に「まったくない」を丸で囲むべきである。面接管理は、バイアスのかからない参加者の反応を引き出すためのインタビューアの適切な所与の好適なトレーニングと見なされる。
FACT−Hepは、次の5つの次元、すなわち、「物理的幸福」、「社会的/家族的幸福」、「情動的幸福」、「機能的幸福」、および「追加の関心事」を含む。各次元は、次の5つのレベル、すなわち、「まったくない」、「ごくわずかのみ」、「いくらか」、「かなり」、および「きわめて」を有する。参加者は、過去7日間でFACT−Hep上の記述に当てはまる反応を示すように1行ごとに数値を丸で囲むかまたはマークすることによりFACT−Hepに現在の健康状態を等級付けする。これはFACT−Hepスコアである。
サンプル捕集時間はイベントの研究スケジュールに含まれる。方法および参照範囲の詳細はTMFに保管されよう。ベースラインから有意に変化したかつ臨床問題があると見なされる臨床検査値は、有害イベントとして記録し、必要に応じて追跡しなければならない。
[a]総タンパク質、アルブミン、総ビリルビン、ALT、AST、血漿中アンモニア、腫瘍マーカ 総コレステロール、HDL−Cおよびトリグリセリドは、PDバイオマーカの精査のために評価される。[b]出産可能な女性に対して。
局所臨床試験
実験室安全性評価用のサンプルはすべて、現地の慣行に従って各研究現場で収集され、ルーチン試験用の標準的方法を用いて現地の実験室で分析されよう。血液サンプルはすべて、スクリーニング時のMTL−CEBPA注入前、ならびに1、2、8、9、15、16、22日、およびEOS(脂質プロファイルを除く)に捕集すべきである。
[a]総タンパク質、アルブミン、総ビリルビン、ALT、AST、血漿中アンモニアは、スクリーニングでの適格性の精査のためおよびPDバイオマーカの審査のために評価される。[b]総コレステロール、HDL−Cおよびトリグリセリドは、スクリーニングにおいて、各サイクルの最後に(22日目)およびEOS(早期辞退参加者の場合)で、探索PDバイオマーカの審査のために評価される。
以下のリスト中の最も好適なマーカは、癌病歴に基づいて選択され、スクリーニング時ならびに8、15、22、およびEOS(早期辞退参加者の場合)に行われよう。
イメージング
胸部X線:胸部X線はスクリーニング時および4週に照射されよう。さらなるX線は12週に照射され、その後、参加者がさらなるMTL−CEBPAサイクルを受けるのであれば、標準的な注意を払って照射されよう。
フィブロスキャン:フィブロスキャンは、MTL−CEBPAによる治療前後に肝臓の線維性を評価するためにスクリーニング時および研究終了時にHCCの参加者でのみ行われよう。
利用可能である場合、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)腫瘍ブロックの形態の長期保存組織サンプルが各参加者で収集されよう。腫瘍ブロックが得られないかまたは存在しない場合、参加者はインフォームドコンセントプロセスの一部としてスクリーニング時の生検に合意していなければならない。
何ら凝固異常が起こらないように、必要に応じて新鮮凍結血漿および血小板を投与すべきである。
最初のサイクルの1、2、3、および4、8、9、10、11日、および次の時間点、すなわち、試験薬剤投与前、注入終了直後、次いで注入終了から0.25時間、1時間、3時間、6時間、24時間、48時間、および72時間の時間点で、本研究の用量漸増パートの6つのそれぞれのコホートの各参加者から5mLの全血のPK血液サンプルがEDTAチューブ中に収集されよう。
検体調製、取扱い、および貯蔵に関する説明は以下に記載される。
肝機能試験、AFP腫瘍マーカ(HCC参加者用)、サイトカインプロファイル、およびCEBPA遺伝子発現は、MTL−CEBPAの薬理学的効果のサロゲートバイオマーカとして同定されている。
検体調製、取扱い、および貯蔵のための説明書
PKサンプルおよびサイトカインプロファイルサンプルを除くすべてのサンプルは、現地の慣行に従って現場で収集され、ルーチン試験の標準的方法を用いて現地の実験室で分析されよう。
有害イベント(AE)は、試験治療との因果関係にかかわらず医薬品が投与された参加者または臨床試験参加者における任意の不利な医学的出現(既存の医学的病態の悪化を含む)と定義される。したがって、AEは、治験医薬品(IMP:investigational medicinal product)の使用に伴う一時的に研究の異常結果(たとえば、検査所見、心電図)、症状(たとえば、悪心、胸痛)、徴候(たとえば、頻脈、肝臓肥大)または疾患を含めて任意の不利な意図されない徴候でありうる。
次の変動因子は各AEに収集されよう。診断/症状(逐語的)。AEの開始日(発症日)および停止日(解消日)。NCI−CTCAE最大重症度。AEは重篤かどうか(重症度)。研究者による治験薬との因果律評価。IMPに対してとった行動。AEがIPからの参加者の辞退の原因であったか否か。アウトカム。
参加者に対するMTL−CEBPA投与の変更
代替的または中間的な用量およびスケジュールは、研究からの生じる臨床データに依存して必要となろう。これは、必要用量のスケジュール変更、分割、低減、または漸増中止を含みうる。
投与訪問はこのプロトコルに明記される許容時間ウィンドウ内で計画すべきである。しかしながら、参加者がスケジュール投与日に参加できない場合(たとえば、参加者の体調がよくない)、投与の計画を見直して、それに従って後続の試験訪問のタイミングを変更すべきである。
グレード≧3注入反応のイベントでは、上述された手順に従うべきである。この手順に従って、初回用量は連続した3日間に分割しうる。
参加者の用量変更
用量の漸増を中止(たとえば、特定のスケジュールでの開始用量がMTDを超えるような毒性をもたらす場合)または用量の低減の決定は、SRCにより勧められよう。
NOV340は、オリゴヌクレオチドのカプセル化に使用される十分に確立されたリポソーム製剤である。表19は製剤の脂質組成をモル比で示している。
本最適化研究はリポソーム内へにCEBPA−51のカプセル化効率を向上させるために行った。NOV340リポソーム中に製剤化されるオリゴヌクレオチドのプロセス開発および最適化のインハウス経験に基づいて、CEBPA−51の最適化の最臨界パラメータはカプセル化効率である。カプセル化効率(%)は、リポソーム会合オリゴヌクレオチド(カプセル化および膜結合)の量を、水含有量および不純物を除くカプセル化を意図したAPI溶液に溶解された全量で減算した値である。カプセル化効率を計算する場合、小スケールで調製する場合の高いプロセス損失も考慮すべきである。そうした損失はサンプリングならびにフィルタユニットおよびチューブのデッドボリュームによる。製造スケールを増加した場合、プロセス損失が低減されるであろう。したがって、脂質回収率に基づいたカプセル化効率も計算される。カプセル化効率を改善するために、RNAと脂質との間の相互作用を最大化させることは最も合理的な方向であった。これを達成するために、2つの異なるパラメータを変化させて評価した。第1は、リポソーム形成時の脂質対薬剤比であり、第2は、CEBPA−51を溶解するために使用される緩衝液のpHであった。RNAと脂質製剤との間の相互作用が主にMoCholとオリゴヌクレオチドとの間で起こる。MoCholは、酸性媒体中で正に荷電する6.5のpKaを有する両親媒性脂質である。正荷電MoCholと負荷電RNAとの間の相互作用の結果として、リポソーム内へのRNAのカプセル化が増加する。したがって、我々の仮説によれば、API緩衝液のpHを減少させるとMoChol荷電が増加してMoCholとCEBPA−51との間の相互作用が増加するため、増加したカプセル化効率が得られるであろう。第2の選択肢は、最適脂質対薬剤比、より簡単に言えば、「飽和点」(MoCholと相互作用可能なCEBPA−51の最大量)を同定することであった。したがって、リポソーム調製実験の過程で種々の脂質対薬剤比を試験した。API溶液中のCEBPA−51の濃度を減少させることにより脂質対薬剤比を変化させた。7つの異なるCEBPA−51濃度を試験した。
リポソーム調製
クロスフローエタノール注入法によりリポソームを調製した。簡潔に述べると、脂質(POPC、Chems、およびDOPE)を55℃で無水EtOHに溶解させる。完全可溶化後、あらかじめ秤量されたMoCholを含有する他のボトル中に溶液を定量導入する。Cholに対するMoCholの分解を最小限に抑えるために、無水EtOHの選択および脂質の可溶化の2工程が必要であることが同定された。脂質の完全溶解後、エタノール脂質溶液を0.2μmフィルターに通して濾過し、加熱キャビネット中55℃に昇温されたインジェクター中に定量導入する。その間に、オリゴヌクレオチドを酢酸Na/スクロース緩衝液に溶解させ、0.2μmのフィルターに通して濾過し、RTのAPI緩衝液中に移す。NOV340製剤用のAPI緩衝液の標準的pHはpH4であるが、本最適化研究では、pH3.5およびpH4.0の緩衝液を使用した。注入モジュール中で脂質溶液とAPI緩衝液とを混合したとき、ポソームが形成する。リポソーム形成の直後、リポソーム製剤のpHを中和するために希釈緩衝液(RTでNaCl/Na 2 HPO 4 pH9.0)を用いたオンライン希釈工程が存在する。リポソームに製剤化されたオリゴヌクレオチドは、IVボトル中に採取され、押出し前に室温で30分間撹拌される。次いで、リポソームのサイズおよびPdIを精密化するために、この中間サスペンジョンを0.2μmポリカーボネート膜に通して押し出す。押出し後、遊離RNAおよびEtOHは透析濾過により除去され、限外濾過による目標saRNA濃度に濃縮されている。バイアル中に充填する前に、リポソーム生成物は0.2μmのフィルターに通して無菌濾過する。
リポソームサイズの決定測定は、マルバーン(Malvern)ナノZS(224/SOP/002)を用いて動的レーザ光散乱(DLS:Dynamic−Laser−Light−Scattering)により行った。この系は、波長633nmの4mWヘリウム/ネオンレーザを備えており、173°の検出角で非侵入後方散乱技術でリポソームサンプルを測定する。リポソームは最適リポソーム濃度を達成するために水性相に希釈した。また、実験は25℃で行った。結果は、リポソーム均一性を決定する多分散性指数と共にリポソームサスペンジョン(z−平均平均値)の平均直径で表される。
リポソームのζ電位は、224/SOP/012に基づいてマルバーン(Malvern)ナノZSを用いて最終バルク生成物で測定した。
RNAの定量は、221/SOP/012に基づいてOD 260nmで分光光度計により行った。RNAはAPI溶液および最終バルク生成物で定量した。CEBPA−51製剤開発の非常に初期では、saRNAの各一本鎖の吸光係数を測定した。したがって、saRNAの定量は、各一本鎖の吸光係数値の平均を用いて行った。ハイパークロミシティー効果のため、平均吸光係数を用いたsaRNAの定量は、30台前半パーセント範囲に減少したカプセル化効率値をたらした。開発段階で、適正な吸光係数値はSTPharmにより決定され、適正なsaRNA定量、および最適化カプセル化効率をもたらした。CEBPA−51の定量に使用される第1の吸光係数は、30.1であり、更新された値は20.68.(L/(mole・cm))あった。
サンプル中の脂質濃度は、222/SOP/004に基づいてHPLCを用いてバルク体積から測定した。
新旧吸光係数間の比較
製剤のプロセス最適化を開始する前に調製されたサンプルに対して両方の吸光係数値により計算して誘導されたカプセル化効率を表20に列挙する。更新される吸光係数は、リポソーム内へのCEBPA−51のカプセル化効率を顕著に改善することは、誘導された値から明らかである。しかしながら、saRNAの収率を最大化するためにさらなる最適化研究を最終配合物で行った。実際には、ほぼ30%の初期カプセル化効率から、最適化製剤では、ほぼ60%のカプセル化効率をもたらした。
pH3.5緩衝液中に可溶化されたAPIを含むリポソーム製剤
カプセル化効率に及ぼすAPI溶液のpHの作用を研究するために、API溶液のpHをpH4.0からpH3.5に低減した。加えて、API溶液中の3つの異なるCEBPA−51濃度を用いて、カプセル化効率に対する脂質対薬剤比の作用を調べた。pH3.5のAPI溶液を用いて調製されたすべての製剤およびそれらの特性を表21に列挙する。表22、23および24は、pH3.5のAPI溶液で調製された製剤とpH4.0のAPI溶液で調製されたそれらのそれぞれの製剤とを比較して示す。図34は、表22、23、および24示された結果をグラフとして表している。得られた結果から、API溶液中のRNAの低濃度(1.85mg/mL)で、API緩衝液のpHの変化がわずかに増加されたカプセル化効率をもたらすことは明らかである。他の2つの試験した濃度(2.25および2.65mg/mL)では、この方向への明らかな傾向は観測できなかった。加えて、pHの低減は、増加したサイズおよびPdIを含むリポソームの形成をもたらした。サイズおよびPdIのかかる増加は追加の押出しサイクルを必要とすることになり、RNA損失およびプロセス継続時間を増加させることになろうために推奨されない。したがって、注入緩衝液のpH4.0から3.5に低減することは選択肢とならない。脂質対薬剤比の変化に関して、API緩衝液中のRNA濃度を減少させることにより、カプセル化効率の増加が認められた。この傾向はAPI溶液の両方のpH値に対しても同じであるとように思われる。
脂質対薬剤比の最適化
リポソーム形成時点における脂質対薬剤比はリポソーム内へのRNAのカプセル化効率に特に重要である。これを最適化するために、EtOH溶液中の脂質濃度を同一に維持し、API溶液中のCEBPA−51の濃度を1.06〜3.44mg/mlの範囲内で変化させた。すべての他のプロセスパラメータを一定に維持し、API溶液のpHをpH4.0に保持した。調製したすべての製剤およびそれらの特性を表25に列挙する。同一の結果を図35にグラフとしてプロットする。得られた結果から、API溶液中のCEBPA−51濃度を減少させることによりカプセル化効率のわずかな増加が見られることを示唆する傾向が明確に示された。この時点で、最終生成物中の脂質濃度は、saRNAの最大収率を達成しようとする場合に考慮すべき主要な結果であることを述べることが重要である。一方、最終生成物中の増加した脂質濃度は、最終0.2μmの濾過でクリティカルとなり、ある時点で、フィルター膜は、フィルター膜領域に暴露される過度の脂質をブロックするおそれがある。したがって、目標は、単にRNA損失を最小限に抑えるだけでなく、それに加えて最終製品中の増加したCEBPA−51濃度を可能にする最適脂質濃度を達成することである。
最適化研究の確認
リポソーム内へのsaRNAのカプセル化効率の最適化を目指してすべての実験を行った後、2つのより大量の最終バッチを調製して結果を確認した。表26は、誘導されたデータを示しており、これはまた、すべての他の調製されたバッチの結果と共に図35にグラフで表される。得られたデータから、注入緩衝液中のCEBPA−51の濃度を2.38mg/mLに設定するように下された決定が明確に確認される。なぜなら、これにより、saRNAのより高いカプセル化効率と、最終リポソーム生成物中のCEBPA−51のより高い濃度との両方がもたらされるからである。
結論
本研究はリポソーム内へのCEBPA−51のカプセル化効率を最適化した。誘導された結果から、リポソームの製造はpH4.0のAPI緩衝を用いて行うべきであり、かつ液API溶液中のCEBPA−51濃度を約2.38mg/mLに設定すべきであることが示唆される。そうした設定では、NOV340と共にオリゴヌクレオチドを製剤化した場合に得られる典型的な収率であるより高い50パーセント程度の収率を有するリポソーム製剤が得られるはずである。
51.80〜296.00mgのMTL−CEBPAを250mlの全注入体積に希釈して注入バッグ中0.21〜1.18mg/mlの最終濃度を得た。1つのタイプの注入バッグを使用し(バクスター・バイアフロ(Baxter VIAFLO)250ml塩化ナトリウム0.9%静脈内注入BP)、2つの代表的で典型的なスペースライン(PVCおよびPVCフリー)を評価のために選択した。0.21mg/mlの最低用量(28mg/m2の臨床用量レベルに対応する)を最悪のシナリオとして使用研究に選択した。
5バイアルMTL−CEBPA薬剤生成物、ロットMIT1215−A、saRNA含有量:2.5mg/ml、公称容積20ml、注入バッグ:4×バクスター・バイアフロ(Baxter VIAFLO)250ml塩化ナトリウム0.9%静脈内注入BP(ref:FE1322)。注入スペースライン:1).2×ブラウン・インヒューフソマット(Braun Infusomat)(登録商標)スペースライン−ニュートラピュア(Neutrapur)(ポリウレタン)PVCフリー(ref:8700110SP)、2).2×ブラウン・インヒューフソマット(Braun Infusomat)(登録商標)スペースライン−PVC(DEHPフリー)(ref:8700036SP)。針:たとえば、BDミロランス(BD Mirolance)(ref:301300)。シリンジ:たとえば、BDシリンジ(ref:309658)。インキュベータQCGTBS01MM(23〜27℃)。
約21mlの0.9%正常生理食塩水を除去して約21mlの薬剤生成物で置き換えることによりMIT1215−A(2.5mg/ml)を注入バッグに希釈した。各スペースラインに対してデュプリケートバッグを準備し、合計4つの注入バッグとした。生理食塩水の除去前および除去後ならびに薬剤生成物の添加後、バッグの重量を測定した。薬剤生成物の添加量の計算に1.04g/mlの密度を用いた。2つのバッグ(#1および#2)をPVCフリースペースラインで接続し、残りの2つのバッグ(#3および#4)をPVCスペースラインで接続した。バッグは25±2℃で24時間保存した。
バッグ準備直後(時間点0時間)、8時間後、および24時間後、スペースラインを介してサンプル(各時間点および各バッグにつき4×0.5ml)を収集し、−20±5℃で保存した。8時間および24時間の時間点で、サンプリング前にラインを約30mlパージすることにより、スペースラインでインキュベートされた材料ではなく注入バッグからのサンプル材料を確実に収集するようにした。サンプルの分析はすべて、SEC−HPLC(含有量)およびRP−HPLC(脂質)の1回の分析ラン内で行った。
概要
合格基準は、注入用サスペンジョンの調製における約12倍のそれぞれの稀釈倍率(すなわち、saRNA含有量を2.5±0.5mg/mlから0.21±0.04mg/mlに希釈する)を考慮して薬剤生成物(DP:Drug Product)仕様に基づいて適用した。
saRNA含有量
全saRNAの含有量は、222/SOP/013に基づいてUV検出を用いてRP−HPLCにより測定された。サンプルはすべて、同一のHPLCシーケンス内で分析した。結果を表28に列挙する。バッグはすべて、目標値に近いsaRNA濃度を含有し、観測期間全体を通して0.21±0.04mg/mlの合格基準を満たした。
POPC含有量
全POPCの含有量は、222/SOP/018に基づいてCAD検出を用いてRP−HPLCにより測定した。サンプルはすべて、同一のHPLCシーケンス内で分析した。結果を表29に列挙する。バッグはすべて、目標値に近いPOPC濃度を含有し、観測期間全体を通して0.29〜0.49mg/mlの合格基準を満たした。
DOPE含有量
全DOPEの含有量は、222/SOP/018に基づいてCAD検出を用いてRP−HPLCにより測定した。サンプルはすべて、同一のHPLCシーケンス内で分析した。結果を表30に列挙する。バッグはすべて、目標値に近いDOPE濃度を含有し、観測期間全体を通して1.13〜1.90mg/mlの合格基準を満たした。
CHEMS含有量
全CHEMSの含有量は、222/SOP/018に基づいてCAD検出を用いてRP−HPLCにより測定した。サンプルはすべて、同一のHPLCシーケンス内で分析した。結果を表31に列挙する。
MoChol含有量
全MoCholの含有量は、222/SOP/018に基づいてCAD検出を用いてRP−HPLCにより測定した。サンプルはすべて、同一のHPLCシーケンス内で分析した。結果を表32に列挙する。バッグはすべて、目標値に近いMoChol濃度を含有し、観測期間全体を通して1.71×2.84mg/mlの合格基準を満たした。
コレステロール含有量
全コレステロールの含有量は、222/SOP/018に基づいてCAD検出を用いてRP−HPLCにより測定した。サンプルはすべて、同一のHPLCシーケンス内で分析した。結果を表33に列挙する。バッグはすべて、最大許容限界未満のコレステロール濃度を含有し、観測期間全体を通して≦0.17mg/mlの合格基準を満たした。
したがって、選択された材料(注入バッグおよびスペースライン)は薬剤生成物との適合性があり、かつ少なくとも8時間の時間内でMTL−CEBPAの臨床試験に使用可能であると、結論付け可能である。
長期貯蔵は−20±5℃で行った。加速条件下の安定性は2〜8℃で調べた。安定性の指標となるパラメータを同定するためのストレス試験研究は、25±2℃および40±2℃で貯蔵して行った。表34は、継続時間、条件、および現時点で入手可能なデータを含めて、安定性試験で試験されたバッチの概要を示す。
安定性のまとめおよび結論
長期貯蔵条件(20±5℃)で貯蔵されたMTL−CEBPA(MIT0615−A)の一バッチで安定性データが得られた。ストレス試験データは25±2℃および40±2℃で貯蔵された同一のバッチで得られた。
MTL−CEBPAは、少なくとも6ヶ月間にわたり長期貯蔵条件(20±5℃)で貯蔵されたとき安定であり、分析変動に由来する以外の減少または変化の傾向を示さない。それは2〜8℃(5±3℃)の加速条件下で少なくとも1ヶ月間にわたり安定である。
本研究は、遅延投与を探究する腹水および生存率による実施例11の反復であった。四塩化炭素(CCL4)誘発肝線維症は、肝線維症および肝硬変の研究用として齧歯動物において十分に確立されたかつ広く認められた実験モデルである。ラットへの四塩化炭素の長期投与は、組織学的に観測可能な肝線維症を伴って肝機能の重篤な擾乱を引き起こす。
実施例24.マウスおよびラットにおけるCEBPA−51交差反応性
研究目標:本研究の目的は、ラットおよびマウスが前臨床肝疾患モデルのためのおよびMTL−CEBPA/CEBPA−51を用いた非臨床毒性研究のための適切な齧歯動物種であるかを調べることであった。
norvegicus)(ウィスター(Wistar)株)およびムス・ムスクルス(Mus musculus)(C57BL/6J株)のゲノムに関するクエリー検索として使用した。
本開示をその詳細な説明と組み合わせて説明してきたが、以上の説明は例示することを意図したものであり、添付の特許請求の範囲により規定される本開示の範囲を限定することを意図したものではないことを理解すべきである。他の態様、利点、および変更は以下の特許請求の範囲内にある。
(付記)
好ましい実施形態として、上記実施形態から把握できる技術的思想について、以下、記載する。
[項1]
C/EBPα遺伝子の発現をアップレギュレートする単離された合成saRNAであって、配列番号77の領域に対して少なくとも80%相補的であり、14〜30ヌクレオチドを有する、単離された合成saRNA。
[項2]
一本鎖である、項1に記載のsaRNA。
[項3]
3’オーバーハングを含む、項2に記載のsaRNA。
[項4]
修飾されている、項2に記載のsaRNA。
[項5]
少なくとも2つの修飾を含む、項4に記載のsaRNA。
[項6]
前記修飾が2’−F、2’−OMe、反転デオキシリボース、またはヌクレオチド間のホスホロチオエート結合のいずれかを含む、項4に記載のsaRNA。
[項7]
配列番号35、37、39、41、43、45、47、49、93(AW51)、および109(CEBPA51)から選択される配列を含む、項2に記載のsaRNA。
[項8]
二本鎖であり、かつアンチセンス鎖とセンス鎖とを含む、項1に記載のsaRNA。
[項9]
前記アンチセンス鎖が、配列番号35、37、39、41、43、45、47、49、93(AW51)、および109(CEBPA51)から選択される配列を含む、項5に記載のsaRNA。
[項10]
前記センス鎖が、配列番号34、36、38、40、42、44、48、94、および110から選択される配列を含む、項6に記載のsaRNA。
[項11]
修飾されている、項8に記載のsaRNA。
[項12]
少なくとも2つの修飾を含む、項11に記載のsaRNA。
[項13]
前記修飾が2’−F、2’−OMe、反転デオキシリボース、またはヌクレオチド間のホスホロチオエート結合のいずれかを含みうる、項11に記載のsaRNA。
[項14]
前記修飾が前記センス鎖にある、項11に記載のsaRNA。
[項15]
前記修飾が前記センス鎖および前記アンチセンス鎖の両方にある、項11に記載のsaRNA。
[項16]
コンジュゲートされている、項1に記載のsaRNA。
[項17]
炭水化物リガンドにコンジュゲートされている、項16に記載のsaRNA。
[項18]
細胞においてC/EBPα遺伝子をアップレギュレートする方法であって、前記細胞に項1〜15のいずれか一項に記載のsaRNAを投与する工程を含む、方法。
[項19]
前記細胞が増殖細胞である、項18に記載の方法。
[項20]
前記細胞が癌細胞である、項19に記載の方法。
[項21]
前記細胞が肝細胞癌(HCC)細胞である、項20に記載の方法。
[項22]
C/EBPα mRNAアップレギュレーションのEC50が1.0超である、項18に記載の方法。
[項23]
C/EBPα遺伝子が少なくとも20%だけアップレギュレートされる、項18に記載の方法。
[項24]
C/EBPα遺伝子が少なくとも2倍だけアップレギュレートされる、項22に記載の方法。
[項25]
細胞において、アラニン−グリオキシレートアミノトランスフェラーゼ(AGXT)、シトクロムP450 3A4(CYP3A4)、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)、または肝細胞核因子4−アルファ(HNF4a)から選択される遺伝子の発現をアップレギュレートする方法であって、C/EBPα遺伝子の発現をアップレギュレートする単離された合成saRNAまたはその医薬組成物を投与する工程を含み、前記saRNAが配列番号77の領域に対して少なくとも80%相補的であり、前記saRNAが14〜30ヌクレオチドを有する、方法。
[項26]
前記細胞が過増殖細胞である、項25に記載の方法。
[項27]
前記細胞が癌細胞である、項26に記載の方法。
[項28]
前記細胞が肝細胞癌(HCC)細胞である、項27に記載の方法。
[項29]
前記細胞が過増殖細胞でない、項25に記載の方法。
[項30]
前記細胞が一次ヒト肝細胞である、項29に記載の方法。
[項31]
前記C/EBPα遺伝子のコード鎖から転写されるアンチセンスRNA転写物が切断されない、項25に記載の方法。
[項32]
前記saRNAがAgo2タンパク質に会合する、項25に記載の方法。
[項33]
前記遺伝子発現が少なくとも20%だけアップレギュレートされる、項25に記載の方法。
[項34]
前記遺伝子発現が少なくとも2倍だけアップレギュレートされる、項26に記載の方法。
[項35]
治療を必要とする対象の肝線維症、肝不全、または非アルコール性脂肪肝炎(NASH)を治療する方法であって、C/EBPα遺伝子の発現をアップレギュレートする単離された合成saRNAまたはその医薬組成物を投与する工程を含み、前記saRNAが配列番号77の領域に対して少なくとも80%相補的であり、前記saRNAが14〜30ヌクレオチドを有する、方法。
[項36]
前記肝不全が急性肝不全である、項35に記載の方法。
[項37]
前記対象の総ビリルビン(TBIL)レベル、循環アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベル、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)レベル、アルカリホスファターゼ(ALP)レベル、ガンマ−グルタミル−トランスペプチダーゼ(GGT)レベル、肝ヒドロキシプロリンレベル、プロトロンビン時間、アンモニア、または肝トリグリセリド(肝TG)レベルが減少される、項35に記載の方法。
[項38]
前記対象の血清中アルブミンレベル、総タンパク質レベルが増加される、項35に記載の方法。
[項39]
前記対象の線維組織または偽小葉の形成が低減される、項35に記載の方法。
[項40]
治療を必要とする対象のII型糖尿病またはインスリン抵抗性を治療する方法であって、C/EBPα遺伝子の発現をアップレギュレートする単離された合成saRNAまたはその医薬組成物を投与する工程を含み、前記saRNAが配列番号77の領域に対して少なくとも80%相補的であり、前記saRNAが14〜30ヌクレオチドを有する、方法。
[項41]
前記対象の肝コレステロールレベル、血清中ASTレベル、空腹時グルコースレベル、トリグリセリド対HDL−c比、または肝臓対生体比が減少される、項40に記載の方法。
[項42]
前記対象のインスリンレベルが増加される、項40に記載の方法。
[項43]
前記saRNAが二本鎖であり、かつアンチセンス鎖とセンス鎖とを含む、項25、35、または40に記載の方法。
[項44]
前記saRNAの前記アンチセンス鎖および/または前記センス鎖が3’オーバーハングを含む、項43に記載の方法。
[項45]
前記saRNAが修飾されている、項43に記載のsaRNA。
[項46]
前記saRNAが少なくとも2つの修飾を含む、項45に記載のsaRNA。
[項47]
前記修飾が2’−F、2’−OMe、反転デオキシリボース、またはヌクレオチド間のホスホロチオエート結合のいずれかを含みうる、項45に記載のsaRNA。
[項48]
前記修飾が前記センス鎖にある、項45に記載のsaRNA。
[項49]
前記修飾が前記センス鎖および前記アンチセンス鎖の両方にある、項45に記載のsaRNA。
[項50]
前記アンチセンス鎖が、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、35、37、39、41、43、45、47、49、93(AW51)、および109(CEBPA51)から選択される配列を含む、項43に記載の方法。
[項51]
前記センス鎖が、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、34、36、38、40、42、44、48、94(AW51)、および110(CEBPA51)から選択される配列を含む、項50に記載のsaRNA。
[項52]
リポソーム内にカプセル化された単離された合成saRNAを含む医薬組成物であって、前記saRNAがC/EBPα遺伝子またはその医薬組成物の発現をアップレギュレートし、前記saRNAが配列番号77の領域に対して少なくとも80%相補的であり、前記saRNAが14〜30ヌクレオチドを有する、医薬組成物。
[項53]
前記リポソームが、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グルセロ−3−ホスホコリン(POPC)、1,2−ジオレオイル−sn−グルセロ−3−ホスホエタノールアミン(DOPE)、コレステリル−ヘミスクシネート(CHEMS)、および4−(2−アミノエチル)−モルホリノ−コレステロールヘミスクシネート(MOCHOL)を含む、項52に記載の医薬組成物。
[項54]
POPC:DOPE:CHEMS:MOCHOLのモル比が約6:24:23:47である、項53に記載の医薬組成物。
[項55]
前記リポソームのサイズが約50nm〜約150nmである、項52に記載の医薬組成物。
[項56]
前記リポソームの前記サイズが100nm〜約120nmである、項55に記載の医薬組成物。
[項57]
前記saRNAが二本鎖であり、かつアンチセンス鎖とセンス鎖とを含む、項52に記載の医薬組成物。
[項58]
前記saRNAの前記アンチセンス鎖および/または前記センス鎖が3’オーバーハングを含む、項57に記載の医薬組成物。
[項59]
前記saRNAが修飾されている、項57に記載の医薬組成物。
[項60]
前記saRNAが少なくとも2つの修飾を含む、項59に記載の医薬組成物。
[項61]
前記修飾が2’−F、2’−OMe、反転デオキシリボース、またはヌクレオチド間のホスホロチオエート結合のいずれかを含みうる、項59に記載の医薬組成物。
[項62]
前記修飾が前記センス鎖にある、項59に記載の医薬組成物。
[項63]
前記修飾が前記センス鎖および前記アンチセンス鎖の両方にある、項59に記載の医薬組成物。
[項64]
前記saRNAの前記アンチセンス鎖が、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、35、37、39、41、43、45、47、49、93(AW51)、および109(CEBPA51)から選択される配列を含む、項57に記載の医薬組成物。
[項65]
前記saRNAの前記センス鎖が、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、34、36、38、40、42、44、48、94(AW51)、および110(CEBPA51)から選択される配列を含む、項57に記載の医薬組成物。
[項66]
前記saRNAが配列番号109のアンチセンス鎖と配列番号110のセンス鎖とを有する、項52に記載の医薬組成物。
[項67]
前記saRNAが約2mg/mL〜約5mg/mLの濃度を有する、項52に記載の医薬組成物。
[項68]
前記saRNAが約2.5mg/mLの濃度を有する、項67に記載の医薬組成物。
[項69]
約7.2〜約7.8のpHを有する、項52に記載の医薬組成物。
[項70]
約7.5のpHを有する、項69に記載の医薬組成物。
[項71]
リン酸緩衝液を有する、項52に記載の医薬組成物。
[項72]
前記リン酸緩衝液がリン酸水素二ナトリウム二水和物およびリン酸二水素カリウムを含む、項71に記載の医薬組成物。
[項73]
凍結保護剤を含む、項52に記載の医薬組成物。
[項74]
前記凍結保護剤がスクロースである、項73に記載の医薬組成物。
[項75]
イオン強度調整剤を含む、項52に記載の医薬組成物。
[項76]
前記イオン強度調整剤が塩化カリウムである、項75に記載の医薬組成物。
[項77]
光から保護される、項52に記載の医薬組成物。
[項78]
栓付きガラスバイアル中に貯蔵される、項52に記載の医薬組成物。
[項79]
−20℃±5℃で凍結貯蔵される、項52に記載の医薬組成物。
[項80]
前記リポソーム内にカプセル化された前記単離された合成saRNAが少なくとも6ヶ月間にわたり安定性を維持する、項79に記載の医薬組成物。
[項81]
静脈内使用のために0.9%正常生理食塩水で希釈される、項52に記載の医薬組成物。
[項82]
対象の癌を治療する方法であって、前記対象に項52に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
[項83]
前記対象が肝細胞癌(HCC)を有する、項82に記載の方法。
[項84]
前記HCCが進行HCCである、項83に記載の方法。
[項85]
前記対象が二次肝腫瘍を有する、項82に記載の方法。
[項86]
前記医薬組成物の用量が約20〜約160mg/m 2 である、項82に記載の方法。
[項87]
前記医薬組成物が3週間にわたり週1回、1日目、8日目、およびに15日目に静脈内注入により投与される、項82に記載の方法。
[項88]
単離された合成saRNAをリポソーム内にカプセル化する方法であって、
前記saRNAを第1の緩衝液に溶解させてsaRNA溶液を形成する工程と、
前記saRNA溶液を0.2μmフィルターに通して濾過する工程と、
前記濾過されたsaRNA溶液と脂質溶液とを注入モジュール内で混合してリポソーム配合物を形成する工程と、
前記リポソーム配合物に第2の緩衝液を添加する工程とを含み、
前記saRNAがC/EBPα遺伝子またはその医薬組成物の発現をアップレギュレートし、前記saRNAが配列番号77の領域に対して少なくとも80%相補的であり、前記saRNAが14〜30ヌクレオチドを有する、方法。
[項89]
前記第1の緩衝液が酢酸Na/スクロースである、項88に記載の方法。
[項90]
前記saRNA溶液のpHが約4.0である、項88に記載の方法。
[項91]
前記saRNA溶液中の前記saRNAの濃度が約2.38mg/mLである、項88に記載の方法。
[項92]
前記脂質溶液が、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グルセロ−3−ホスホコリン(POPC)、1,2−ジオレオイル−sn−グルセロ−3−ホスホエタノールアミン(DOPE)、コレステリル−ヘミスクシネート(CHEMS)、および4−(2−アミノエチル)−モルホリノ−コレステロールヘミスクシネート(MOCHOL)を含む、項88に記載の方法。
[項93]
POPC:DOPE:CHEMS:MOCHOLのモル比が約6:24:23:47である、項92に記載の方法。
[項94]
前記第2の緩衝液が約9のpHを有する、項88に記載の方法。
[項95]
前記第2の緩衝液がNaCl/Na 2 HPO 4 である、項94に記載の方法。
[項96]
前記saRNAが二本鎖であり、かつアンチセンス鎖とセンス鎖とを含む、項88に記載の方法。
[項97]
前記saRNAの前記アンチセンス鎖が、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、64(AW51)、および78(CEBPA51)から選択される配列を含む、項96に記載の方法。
[項98]
前記saRNAの前記センス鎖が、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、50(AW51)、および79(CEBPA51)から選択される配列を含む、項97に記載の方法。
Claims (23)
- リポソーム内にカプセル化された単離された合成saRNAを含む医薬組成物であって、前記saRNAがC/EBPα遺伝子の発現をアップレギュレートし、
前記saRNAが、二本鎖であるとともに、センス鎖と、配列番号109(CEBPA51)または配列番号93(AW51)を含むアンチセンス鎖とを含み、
前記リポソームが、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グルセロ−3−ホスホコリン(POPC)、1,2−ジオレオイル−sn−グルセロ−3−ホスホエタノールアミン(DOPE)、コレステリル−ヘミスクシネート(CHEMS)、および4−(2−アミノエチル)−モルホリノ−コレステロールヘミスクシネート(MOCHOL)を含み、
前記saRNAが約2mg/mL〜約5mg/mLの濃度を有する、医薬組成物。 - POPC:DOPE:CHEMS:MOCHOLのモル比が約6:24:23:47である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームのサイズが約50nm〜約150nmである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームの前記サイズが100nm〜約120nmである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記saRNAの前記アンチセンス鎖および/または前記センス鎖が3’オーバーハングを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記saRNAのセンス鎖が少なくとも1つの化学修飾を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記saRNAのセンス鎖が少なくとも2つの修飾を含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記修飾が2’−F、2’−OMe、反転デオキシリボース、またはヌクレオチド間のホスホロチオエート結合のいずれかを含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記saRNAの前記センス鎖が、配列番号110(CEBPA51)または配列番号94(AW51)を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記saRNAが配列番号109のアンチセンス鎖と配列番号110のセンス鎖とを有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記saRNAが約2.5mg/mLの濃度を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 約7.2〜約7.8のpHを有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 約7.5のpHを有する、請求項12に記載の医薬組成物。
- リン酸緩衝液を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記リン酸緩衝液がリン酸水素二ナトリウム二水和物およびリン酸二水素カリウムを含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 凍結保護剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記凍結保護剤がスクロースである、請求項16に記載の医薬組成物。
- イオン強度調整剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記イオン強度調整剤が塩化カリウムである、請求項18に記載の医薬組成物。
- 対象の肝細胞癌(HCC)の治療用の医薬組成物であって、前記対象に投与される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記HCCが進行HCCである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物の用量が約20〜約160mg/m2である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が3週間にわたり週1回、1日目、8日目、およびに15日目に静脈内注入により投与される、請求項20に記載の医薬組成物。
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