JP2019142924A - 治療薬を徐放するための長時間循環性ナノ粒子 - Google Patents

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Mukkaram Ali Mir
フルカッチ，ジェフ
Hrkach Jeff
ライト，ジェームズ
Wright James
ロウ，スーザン
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Abstract

【課題】作用薬、例えば抗腫瘍薬の長時間の送達を可能にする生体適合性組成物であって、特に作用薬を単独で投与する場合と比べて、患者における血漿薬物濃度を引き延ばし、かつ／又は高める組成物を提供することを目的とする。【解決手段】本発明の開示内容は一部分、それぞれがα−ヒドロキシポリエステル−ｃｏ−ポリエーテルと治療薬とを含む、複数の長時間循環性非コロイドナノ粒子を含む生体適合性ナノ粒子組成物に関し、開示されるかかる組成物は、治療効果を少なくとも１２時間提供する。【選択図】なし

Description

本出願は、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる、２００８年１２月１
５日出願の米国特許仮出願第６１／１２２，４７９号、２００９年１１月１１日出願の米
国特許仮出願第６１／２６０，２００号及び２００９年１０月６日出願の米国特許仮出願
第６１／２４９，０２２号への優先権を主張する。
治療薬を送達するためのナノ粒子は、指示される治療法に対する患者のコンプライアン
スの欠如、有害作用及び標的化送達の欠如による低い臨床的有効性など、従来の送達アプ
ローチに関連する多くの問題を回避する潜在能力を有する。薬物送達に関するナノ粒子の
重要な技術的利点としては、水不溶性及び不安定性薬物を送達する能力、疎水性治療薬と
親水性治療薬両方の組み込み、様々な投与経路を利用する能力が挙げられる。ナノ粒子送
達システは、標的化薬物送達及び放出制御投与を促進し、作用部位での薬物バイオアベイ
ラビリティを高め、投与回数を少なくし、副作用を最小限に抑えることもできる。
可能性のあるこれらの利点のため、ポリマーミセル、ポリマー、リポソーム、低密度リ
ポタンパク質、デンドリマー、親水性薬物−ポリマー複合体及びセラミックナノ粒子など
のナノ粒子システムが、薬物送達賦形剤として使用するために考察されている。ポリマー
粒状薬物送達システムに用いられる一般的なポリマー材料としては、ポリ乳酸（ＰＬＡ）
、ポリ（Ｄ，Ｌ−グリコリド）（ＰＬＧ）及びポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（Ｐ
ＬＧＡ）が挙げられる。ＰＬＡ及びＰＬＧＡは、連邦食品医薬品化粧品法（Federal Food
,Drug, and Cosmetic Act）のセクション２０１及び４０９の下で一般に安全と認められ
る（ＧＲＡＳ）と記載されており、Ｄｅｃａｐｅｐｔｙｌ（登録商標）、Ｐａｒｌｏｄｅ
ｌ ＬＡ（登録商標）及びＥｎａｎｔｏｎｅ Ｄｅｐｏｔ（登録商標）などの市販のミク
ロ粒子システム、ならびにＺｏｌａｄｅｘ（登録商標）などのインプラントデバイスでの
使用が認可されている。
しかし、リポソームなどの特定のナノ粒子システムは、特定の治療薬と使用するのに適
していない。現在まで開発されているポリマーナノ粒子は、有効性が限られている。とい
うのは一部には、投与されると、かかるナノ粒子は急速に体内から排出され、かつ／又は
治療の必要がない健康な組織に蓄積し得るからである。ナノシステムを用いた、作用薬の
送達の制御には、まだ課題が残っている。
したがって、作用薬、例えば抗腫瘍薬の長時間の送達を可能にする生体適合性組成物で
あって、特に作用薬を単独で投与する場合と比べて、患者における血漿薬物濃度を引き延
ばし、かつ／又は高める組成物が必要とされている。
本発明の一態様において、生分解性及び／又は生体適合性ポリマーと治療薬を含むナノ
粒子組成物が提供され、その生分解性及び／又は生体適合性ポリマーマトリックスは、少
なくとも約１２時間にわたる又は一部の実施形態では、例えば少なくとも約２４時間にわ
たる治療薬の放出制御を可能にする速度で治療薬を放出し、複数の長時間循環性ナノ粒子
を含む生体適合性ナノ粒子組成物であって、それぞれが生体適合性ポリマーと治療薬とを
含む組成物が本明細書において提供され、前記組成物は、患者に投与した場合に少なくと
も１２時間、治療薬の血漿中濃度を上昇させ、治療薬が単独で患者に投与された場合に得
られるＡＵＣと比較して、少なくとも１００％増加した薬物血漿中濃度時間曲線下面積（
ＡＵＣ）を提供する。
実施形態において、それぞれがα−ヒドロキシポリエステル−ｃｏ−ポリエーテルと治
療薬とを含む、複数の長時間循環性ナノ粒子を含む生体適合性ナノ粒子組成物が本明細書
において開示され、前記組成物は、組成物が患者に投与された場合に、少なくとも６時間
、少なくとも１２時間又は少なくとも２４時間以上の間、治療薬の高血漿中濃度を提供し
、治療薬が単独で患者に投与された場合に得られるＡＵＣと比較して、少なくとも１００
％又は少なくとも１５０％増加した薬物血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を提供する
。
一部の実施形態において、開示されるナノ粒子は、単独で投与された場合の前記治療薬
のＣmaxと比較して、少なくとも１０％高い又は少なくとも１００％高い実測ピーク血漿
中濃度（Ｃmax）を提供し得る。開示されるナノ粒子は例えば、患者に投与した場合に、
約５×血漿容積以下である分布容積を提供し得る。例えば、開示されるナノ粒子及び／又
は組成物は、治療薬が単独で投与された場合の患者のＶzと比較して、分布容積（Ｖ2）を
少なくとも５０％減少させる。
開示される生体適合性ナノ粒子組成物は、ターゲティング部位、例えば、タンパク質、
ペプチド、抗体、抗体断片、サッカリド、炭水化物、小分子、グリカン、サイトカイン、
ケモカイン、ヌクレオチド、レクチン、脂質、受容体、ステロイド、神経伝達物質、細胞
表面マーカー、癌抗原又は糖タンパク質抗原からなる群から選択されるターゲティング部
位に結合する生体適合性ポリマーをさらに含む長時間循環性ナノ粒子を含み得る。例示的
なターゲティング部位は、前立腺特異的膜抗原（ＰＭＳＡ）に結合する。例えば、開示さ
れるナノ粒子は、ターゲティング部位に結合する生体適合性ポリマーを含み、例えば、ナ
ノ粒子は、ＰＬＡ−ＰＥＧ−（（Ｓ，Ｓ−２−｛３−［１−カルボキシ−５−アミノ−ペ
ンチル］−ウレイド｝−ペンタン二酸を含み得る。開示される長時間循環性ナノ粒子は、
ターゲティング部位に結合する生体適合性ポリマーを１〜約４重量％又は２〜約４重量％
含有し得る。
一部の実施形態において、生体適合性ナノ粒子は、ＰＬＡ−ＰＥＧなどの生体適合性ポ
リマーを含み得る。例えば、α−ヒドロキシポリエステル−ｃｏ−ポリエーテルは、ポリ
乳酸−ｃｏ−ポリエチレングリコールであり、かつ／又はα−ヒドロキシポリエステル−
ｃｏ−ポリエーテルは、ポリ乳酸約１６ｋＤａ及びポリエチレングリコール約５ｋＤａを
含む。
開示される長時間循環性ナノ粒子は、α−ヒドロキシポリエステル−ｃｏ−ポリエーテ
ル約８０〜約９０重量％であり得る。
一部の実施形態において、開示される長時間循環性ナノ粒子はさらに、ポリ乳酸などの
生分解性ポリマーを含み得る。例えば、長時間循環性ナノ粒子は、ポリ乳酸約４０〜約５
０重量及びα−ヒドロキシポリエステル−ｃｏ−ポリエーテル約４０〜約５０重量％を有
し得る。かかる生体適合性ナノ粒子と治療薬とを含む組成物は、単独で投与した場合の治
療薬のＣmaxよりも少なくとも１００％高い、治療薬のピーク血漿中濃度（Ｃmax）を提供
し、かつ／又は薬物血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）が、単独で患者に投与した場合
の治療薬のＡＵＣと比較して少なくとも２００％増加する。
開示されるナノ粒子組成物は、化学療法薬、診断剤、予防薬、栄養補助剤、核酸、タン
パク質、ペプチド、脂質、炭水化物、ホルモン、小分子、金属、セラミック、薬物、ワク
チン、免疫剤（immunological agent）及びその組み合わせからなる群から選択される治
療薬などを含み、例えば、ナノ粒子は、ドセタキセル、ビンクリスチン、メトトレキセー
ト、パクリタキセル又はシロリムスなどの抗腫瘍薬を含み得る。開示されるナノ粒子組成
物はさらに、サッカリドの水溶液を含み得る。
固形腫瘍を治療する方法であって、その必要がある患者（例えば、哺乳動物又は霊長類
）に開示されるナノ粒子組成物を投与することを含む方法も、本明細書において提供され
る。かかる方法は、投与して少なくとも２４時間、固形腫瘍が、有意な濃度の治療薬を有
することを提供する。その必要がある哺乳動物において固形腫瘍を治療する方法であって
、それぞれがα−ヒドロキシポリエステル−ｃｏ−ポリエーテルと治療薬を含む、複数の
ナノ粒子を含むナノ粒子組成物を投与することを含む方法が本明細書において企図され、
その組成物は、前記腫瘍の成長を抑制するのに有効な量の治療薬を有し、例えば、前記組
成物の単回投与によって、患者における前記治療薬の長時間の高血漿中濃度が少なくとも
１日の間、提供される（例えば、哺乳動物に組成物を投与した後の治療薬のピーク血漿中
濃度（Ｃmax）は、非ナノ粒子配合物で投与した場合の前記治療薬のＣmaxよりも少なくと
も１０％高い）。
それぞれがα−ヒドロキシポリエステル−ｃｏ−ポリエーテルと治療薬を含む、複数の
ナノ粒子を含むナノ粒子組成物を投与することを含む、患者における作用薬の望ましくな
い副作用又は毒性を最小限に抑える方法であって、前記組成物が、治療薬を単独で投与し
た場合と比較して、患者により高い血漿中濃度の治療薬を送達することができ、かつナノ
粒子組成物を投与すると、患者における作用薬の分布容積が、治療薬が単独で投与された
場合の分布容積と比較して低減される方法も、本明細書において提供される。患者、例え
ば霊長類（例えば、ヒト）における治療薬の血漿中濃度を調節する方法であって、治療薬
を含むポリマーナノ粒子を提供し、そのポリマーナノ粒子を患者に投与し、それによって
、ヒトの患者の血漿中濃度が調節されることを含む方法も提供される。
本発明は、添付の図面と関連する本発明の様々な実施形態の以下の詳細な説明を考慮し
て、より完全に理解することができる。
本発明の一態様によるナノ粒子の略図である。 本発明の一態様におけるナノ粒子の製造で用いられるエマルジョンプロセスのブロック図である。 ナノ粒子からのドセタキセルと従来のドセタキセルの生体外（in vitro）放出を表す。 ナノ粒子に封入されたドセタキセルと従来のドセタキセルのラットにおける薬物動態を表す。 14Ｃ−ターゲティングポリマー（△）を含有するナノ粒子、14Ｃ−ドセタキセル（□）を含有するナノ粒子及び従来の14Ｃ−ドセタキセル（◇）を静脈内投与した後のラットの選択組織において決定された放射能の分布を表す。 ナノ粒子に封入されたドセタキセル又は従来のドセタキセルをＬＮＣａＰ腫瘍を有するＳＣＩＤマウスに投与した後の、腫瘍組織におけるドセタキセルの濃度を表す。 ナノ粒子に封入されたドセタキセル又は従来のドセタキセルで治療した場合の、ＰＳＭＡ発現ＬＮＣａＰ異種移植片を有するマウスにおける腫瘍容積の減少を表す。 開示されるナノ粒子に封入されたビンクリスチンと従来のビンクリスチンのラットにおける薬物動態を表す。 開示されるナノ粒子に封入されたメトトレキセートと従来のメトトレキセートのラットにおける薬物動態を表す。 開示されるナノ粒子に封入されたパクリタキセルと従来のパクリタキセルのラットにおける薬物動態を表す。 開示されるナノ粒子に封入されたラパマイシン（シロリムス）と従来のラパマイシンのラットにおける薬物動態を表す。 ＭＸ−１マウス乳房腫瘍モデルにおける開示されるナノ粒子中のドセタキセルの腫瘍蓄積を表す。 開示される様々なナノ粒子を用いての、ＮＨＰモデルにおけるドセタキセルの薬物動態を表す。
これらは変化し得ることから、記載の特定のプロセス、組成物又は方法論に、本発明が
限定されないことを理解されたい。明細書で使用される用語は、単に特定のバージョン又
は実施形態を説明する目的のものであり、本発明の範囲を制限することを意図するもので
はないことも理解されたい。本明細書に記載の出版物及び参考文献すべてが、参照により
本明細書に組み込まれる。先の発明によって、かかる開示に先行する権利が本発明に与え
られないことを承認するものとして解釈すべきことは、本明細書において全くない。
本明細書で使用される、「１つ（a）」、「１種類の（an）」及び「その（the）」とい
う単数形は、内容に特に明示されていない限り、複数形を含む。さらに特に定義されてい
ない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般
に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書で使用される、「約」という用語は、それが使用される数値の±１０％を意味
する。したがって、約５０％は、４０％〜６０％の範囲を意味する。
本明細書で使用される、組成物の「有効量」又は「治療有効量」は、目的の効果を達成
するように計算された所定の量である。
本明細書で使用される、「長時間循環性」という用語は、生物活性にかかわらず、患者
の循環系における向上した安定性を意味する。
本明細書で使用される、「ナノ」という接頭辞及び「ナノ相」及び「ナノサイズ」とい
う用語は、粒子が約１０００ｎｍ（１０００×１０-9ｍ）未満の平均寸法を有することを
意味する細区分の特別な状態を意味する。
本明細書で使用される「ポリ（エチレングリコール）」又は「ＰＥＧ」及び「ポリ（エ
チレンオキシド）」又は「ＰＥＯ」は、反復単位−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−を含むポリエーテ
ルを表す。ＰＥＧ及び／又はＰＥＯは、末端基及び分子量に応じて異なるポリマーである
。本明細書で使用される、ポリ（エチレングリコール）及びＰＥＧは、どちらか一方の種
類のポリマーを表す。
「α−ヒドロキシポリエステル」とは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ｃｏ
−グリコール酸、ポリカプロラクトンなどの、１種又は複数種のα−ヒドロキシ酸をベー
スとするモノマーを有するポリマーを意味する。
本明細書で使用される「標的」という用語は、治療薬の増強された送達が望まれる、細
胞型又は組織を意味する。例えば、患部組織は治療の標的であり得る。
本明細書で使用される「治療薬」という用語は、患者の好ましくない状態又は疾患をイ
メージし、影響を与え、治療し、それに取り組み、回復させ、予防し又は改善するために
用いられる化合物を意味する。
一実施形態において、開示される長時間循環性ナノ粒子は、治療薬と、任意にターゲテ
ィング部位で機能付与される生分解性及び／又は生体適合性ポリマー粒子とを含む。ナノ
粒子は、患者の血管区画で長時間循環し、分布し、標的で蓄積し、かつ封入治療薬を制御
様式で放出するように設計されている。これらの特長によって、標的における治療薬のレ
ベルは増加し、標的から外れた曝露が低減される可能性がある。例えば、開示されるナノ
粒子は、循環においてより長く留まっている。というのは、開示されるナノ粒子は、患者
（例えば、哺乳動物、霊長類（例えば、ヒト））に投与すると、患者の血管区画に実質的
に限局し、非常にゆっくりと排出されるように設計されているからである。
多くの治療薬の活性は、その薬物動態的挙動に依存する。この薬物動態的挙動は、薬物
濃度及び細胞がその薬物に曝露される時間を定義する。大部分の治療法、例えば抗癌治療
では、これによって癌細胞の死滅が増加するため、曝露時間が長くなることが好ましい。
一般に、いくつかのパラメーターを用いて、薬物動態が説明される。ピーク血漿中濃度又
は最高血漿中濃度（Ｃmax）及び曲線下面積（ＡＵＣ）が例である。ＡＵＣは、時間の経
過に伴う血漿中薬物レベルの尺度であり、総薬物曝露の指標を与える。一般に、治療薬の
血漿中濃度及び血漿中ＡＵＣは、治療有効性の向上と相関する。
長い循環時間、血管区画への粒子の限局及び薬物の放出制御を組み合わせることによっ
て、薬物単独よりも又は例えば、ＰＬＡ−ＰＥＧを含有しない、もしくは例えばＰＬＡを
単独で含有しないＰＬＡポリマーナノ粒子中の薬物よりも、長い時間、高い循環薬物濃度
が得られる（より高いＡＵＣ及びより低いＶdによって証明される）。
例えば、一実施形態において、それぞれがα−ヒドロキシポリエステル−ｃｏ−ポリエ
ーテルと治療薬とを含む、複数の時間循環性ナノ粒子を含む生体適合性ナノ粒子組成物が
本明細書において提供される。かかる組成物は、患者に投与した場合に、治療効果を少な
くとも１２時間、少なくとも２４時間又は少なくとも３６時間又は４８時間又はそれ以上
提供する。一部の実施形態において、組成物を患者に投与した場合に、かかるナノ粒子の
治療薬のピーク血漿中濃度（Ｃmax）は、単独で投与した場合の同じ治療薬のＣmaxよりも
少なくとも１０％高い、２０％高い又は約１０〜約１００％高い又はそれ以上であり得る
。実測ピーク血漿中濃度の送達された治療薬は、ナノ粒子から（例えば、投与後）放出さ
れる作用薬と、例えば所定の時点で血漿中に留まるナノ粒子に残っている治療薬のどちら
も含む。
他の実施形態において、開示されるナノ粒子は、患者に投与すると、患者に単独で投与
した場合の治療薬のＡＵＣと比較して、少なくとも１００％、少なくとも２００％又は約
１００〜約５００％又はそれ以上増加された薬物血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を
提供する。他の実施形態において、開示されるナノ粒子を含む提供される組成物は投与す
ると、治療薬を単独で投与した場合の患者のＶzと比較して、分布作用薬の分布容積（Ｖz
）を少なくとも１０％又は少なくとも２０％又は約１０〜約１００％減少させる。例えば
、提供されるナノ粒子組成物は、血漿容積と同じ桁である患者におけるＶz、かつ／又は
約１０×血漿容積未満の分布容積を提供し得る。例えば、開示されるナノ粒子組成物は、
約２×血漿容積以下又は約８×血漿容積以下であるＶzを提供し得る。一実施形態におい
て、開示されるナノ粒子組成物は、血漿容積とおよそ同じ大きさである患者におけるＶz
を提供し（例えば、例示的な７０ｋｇの患者では約５Ｌ）、例えば、およそのＶzは、投
与されたナノ粒子が実質的に患者の血漿中にあり他の組織には実質的にはないことを意味
する。
一部の実施形態において、開示されるナノ粒子は、制御された多孔性を有するポリマー
マトリックス及び／又は溶解すると標的化領域のすぐ近くに治療薬を放出する可溶性シェ
ル又はマトリックスへの治療薬のカプセル封入に基づく薬物送達賦形剤として使用するこ
とができる。ポリマーシェル又はマトリックスにより提供される治療薬の保護によって、
水不溶性又は不安定性の治療薬を送達することが可能となる。さらに、ポリマーの溶解キ
ネティクスは、標的に治療薬の徐放を長時間提供するように設計することができる。
開示されるナノ粒子は、制限されないが、薬物送達、遺伝子治療、医学的診断などの様
々な用途及び癌、病原菌感染疾患、ホルモン関連疾患、臓器移植に伴う反応副産物及び他
の異常細胞又は組織増殖の医学的治療に使用することができる。
一実施形態において、例えば、開示されるナノ粒子を用いて、癌、例えば固形腫瘍癌、
前立腺癌、乳癌又は肺癌を患う患者、例えば哺乳動物を治療する方法が本明細書において
提供される。しかしながら、開示されるナノ粒子を用いて治療されることが意図される疾
患は、広範囲の疾患を含み、例えば、その治療薬、その疾患に対するマーカー及び／又は
ターゲティングリガンドの利用可能性によってのみ制限が見出される。
他の実施形態において、コロイド不安定性、凝集、ナノ粒径の多分散性及び形状、膨潤
及びカプセル封入された物質の漏出を軽減するナノ粒子送達システムが提供される。
さらに他の実施形態において、カプセル化効率を示す、治療薬を送達するためのナノ粒
子が提供される。カプセル化効率は、例えば、担体マトリックスとして用いられるポリマ
ーの材料特性、カプセル化される治療薬の化学的及び物理的性質及びナノ粒子製造プロセ
スで使用される溶媒の種類などの因子によって影響を受ける。
さらに他の態様において、粒子の不均一性を示す、治療薬を送達するためのポリマーナ
ノ粒子が提供される。従来のポリマーナノ粒子製造技術は一般に、ポリマーと薬物分子の
両方をナノ沈殿させる間に自己凝集の結果として、多峰性粒径分布を提供する。
一実施形態において、バースト放出作用を低減又は除去し得る、治療薬を送達するため
のポリマーナノ粒子が提供される。従来のポリマーナノ粒子担体は、二峰性薬物放出パタ
ーンを示すことが多く、カプセル化薬物の約４０〜８０％まで又はそれ以上が、最初の数
時間に放出される。２４〜４８時間後、ポリマーマトリックス内の深部に位置する薬物分
子の拡散バリアが増加するため、薬物放出は著しく減少する。かかる従来のナノ粒子担体
システムでは、カプセル化が不完全な薬物分子は、溶液中に急速に拡散し、それによって
生体内で（in vivo）著しい毒性が引き起こされる。さらに、排出されたナノ粒子が標的
化部位（例えば、腫瘍組織）に到着し、蓄積する頃までに、ナノ粒子には一般に、治療有
効性はほとんど又は全く残っていない。
一実施形態において、細網内皮系（ＲＥＳ）による急速な捕捉を回避し、それによって
、循環時間が長時間となり、血液中のナノ粒子の濃度が高くなる、治療薬を送達するため
のポリマーナノ粒子が提供される。急速な捕捉及び排出は通常、血液血清中に存在するオ
プソニンタンパク質が従来のナノ粒子に急速に結合し、設計された治療的機能を果たす前
に、マクロファージがこれらの粒子を容易に認識し、除去することが可能となる、オプソ
ニン作用のプロセスによって引き起こされる。ナノ粒子表面でのオプソニン吸着の程度及
び性質及びその同時血液クリアランスは、サイズ、表面荷電及び表面疎水性などの粒子の
物理化学的性質に応じて異なる。さらに他の実施形態において、生分解性及び／又は生体
適合性ポリマーマトリックスと、生分解性及び／又は生体適合性ポリマーマトリックスに
結合した治療薬と、を含むナノ粒子組成物が提供され、生分解性及び／又は生体適合性ポ
リマーマトリックスに結合した前記治療薬のクリアランス速度は、単独で投与された前記
治療薬のクリアランス速度よりも低い。
特定の実施形態において、ＲＥＳによる取り込みを回避するために、ナノ粒子をマスク
又はカムフラージュする方法が提供される。かかる一方法は、ポリ（エチレングリコール
）（ＰＥＧ）又はＰＥＧ含有界面活性剤などのポリエーテルが、ナノ粒子表面に配置され
る、粒子のエンジニアリングである。例えば、ナノ粒子表面のＰＥＧ及び／又はＰＥＧ含
有コポリマーの存在によって、ナノ粒子の血液循環半減期が数桁増加する。この方法は、
立体反発力によってオプソニンタンパク質の吸収を跳ね返すことができ、その結果、オプ
ソニン作用プロセスにおける最初の段階をブロックし、遅らせる、ナノ粒子周囲の親水性
保護層を作る。
図１は、本発明の一態様によるナノ粒子を概略的に図示する。図１に示されるように、
ドセタキセル１００、ホルモン抵抗性前立腺癌（ＨＲＰＣ）の治療に認可されている抗腫
瘍薬は、生分解性及び／又は生体適合性ポリマーＰＬＡ及びポリ（ラクチド−ｂ−エチレ
ングリコール）（ＰＬＡ−ＰＥＧ）から誘導されるマトリックス１１０にカプセル化され
る。ポリマーマトリックス１１０は、リジン−尿素−グルタミン酸ヘテロ二量体（Ｓ，Ｓ
−２−｛３−［１−カルボキシ−５−アミノ−ペンチル］−ウレイド｝−ペンタン二酸（
ｌｙｓ（尿素）ｇｌｕ）１３０で末端官能化（５アミノ部位によって）されているターゲ
ティングポリマー（ＰＬＡ−ＰＥＧ−ｌｙｓ（尿素）ｇｌｕ）１２０、ＰＳＭＡに選択的
に結合する小分子リガンド、臨床的に関連する前立腺癌細胞表面マーカーを含有する。
例えば、本明細書で提供されるナノ粒子が投与されると、ナノ粒子ポリマー（１種又は
複数種）の少なくとも一部が、例えば酵素活性又は細胞機構によって、モノマー及び／又
は細胞が使用又は排出する他の部位へと生物学的に分解される。本発明の特定の態様にお
いて、ナノ粒子の溶解又は分解速度は、ポリマーシェル又はマトリックスの組成によって
影響を受ける。例えば、一部の実施形態において、ポリマーの半減期（そのポリマーの５
０％がモノマー及び／又は他の非ポリマー部位へと分解される時間）は、ポリマーに応じ
て、日数、週数、月数又は年数のオーダーである。
本発明の一部の態様に従って、水の取り込み、治療薬の放出制御及びポリマー分解キネ
ティクスなどのナノ粒子送達特性が、ポリマーシェル又はマトリックス組成物の選択によ
って最適化される。
開示されるナノ粒子のいくつかを形成し得る適切なポリマーとしては、限定されないが
、生分解性α−ヒドロキシポリエステル及び生体適合性ポリエーテルが挙げられる。一部
の態様において、例示的なポリエステルとしては、例えば、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＥＧ、
ＰＥＯ、ペグ化ポリマー及びラクチドとグリコリドのコポリマー（例えば、ペグ化ＰＬＡ
、ペグ化ＰＧＡ、ペグ化ＰＬＧＡ）及びその誘導体が挙げられる。他の態様において、適
切なポリマーとしては、例えば、ポリ無水物、ポリ（オルトエステル）、ペグ化ポリ（オ
ルトエステル）、ポリ（カプロラクトン）、ペグ化ポリ（カプロラクトン）、ポリリジン
、ペグ化ポリリジン、ポリ（エチレンイミン）、ペグ化ポリ（エチレンイミン）、ポリ（
Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｌ−リジン）、ポリ（セリンエステル）、ポリ（４−ヒドロキシ−
Ｌ−プロリンエステル）、ポリ［ａ−（４−アミノブチル）−Ｌ−グリコール酸］、なら
びにその組み合わせ及び誘導体が挙げられる。
他の態様において、ポリマーマトリックスは、１つ又は複数のアクリルポリマーを含み
得る。例示的なアクリルポリマーとしては、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸コポリ
マー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチル
メタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ
（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレー
ト）、ポリ（メタクリル酸ポリアクリルアミド）コポリマー、アミノアルキルメタクリレ
ートコポリマー、グリシジルメタクリレートコポリマー、ポリシアノアクリレート及びそ
の組み合わせが挙げられる。マトリックスとしては、デキストラン、アシル化デキストラ
ン、キトサン（例えば、様々なレベルにアセチル化された）、ポリ（ビニル）アルコール
（例えば、様々な程度に加水分解された）及び／又はアルジネート、例えば、アルギン酸
カルシウム錯体など、二価カチオンと錯化されたアルジネートが挙げられる。
本明細書で開示されるナノ粒子としては、１種類、２種類、３種類以上の生体適合性及
び／又は生分解性ポリマーが挙げられる。例えば、意図されるナノ粒子は、生分解性ポリ
マー及びポリエチレングリコールを含む１種又は複数種のブロックコポリマーを約１０〜
約９９重量％、生分解性ホモポリマーを約０〜約５０重量％含有し得る。例示的な治療的
ナノ粒子は、ポリ乳酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマー約４０〜約９０重量％又
はポリ乳酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマー約４０〜約８０重量％を含み得る。
かかるポリ乳酸−ブロック−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーは、数平均分子量約
１５〜２０ｋＤａ（又は、例えば約１５〜約１００ｋＤａ、例えば約１５〜約８０ｋＤａ
）を有するポリ（乳酸）及び数平均分子量約２〜約１０ｋＤａ、例えば約４〜約６ｋＤａ
を有するポリ（エチレン）グリコーを含み得る。例えば、開示される治療的ナノ粒子は、
ＰＬＡ−ＰＥＧ約７０〜約９０重量％、作用薬（例えば、ドセタキセル）約５〜約２５重
量％又はＰＬＡ−ＰＥＧ約３０〜約５０重量％、ＰＬＡ又はＰＬＧＡ約３０〜約５０重量
％及び作用薬約５〜約２５重量％（例えば、doxetaxel）を含み得る。かかるＰＬＡ（（
ポリ）乳酸）は、数平均分子量約５〜約１０ｋＤａを有し得る。かかるＰＬＧＡ（ポリ酪
酸−ｃｏ−グリコール酸）は、数平均分子量約８〜約１２ｋＤａを有し得る。開示される
ＰＬＡ−ＰＥＧコポリマーは、ＰＬＡブロックとＰＥＧブロック間の化学的リンカー、オ
リゴマー又はポリマー鎖を含み得て、例えば、ＰＬＡ−リンカー−ＰＥＧを含み得ること
を理解されたい。
例えば、開示されるナノ粒子は、作用薬約１０〜１５重量％（例えば、ドセタキセル約
１０重量％）、ＰＬＡ−ＰＥＧ（例えば、ＰＬＡ約１６ｋＤａ及びＰＥＧ約５ｋＤａ）約
８６〜約９０重量％（例えば、ＰＬＡ−ＰＥＧ（１６ｋＤａ／５ｋＤａ）約８７．５％）
、任意に例えば、ＰＬＡ−ＰＥＧ−ｌｙｓ（尿素）−ｇｌｕ（例えば、２．５重量％にて
）を含有し得る。
その代わりとして、緩効性を有し得る開示されるナノ粒子は、ＰＬＡ−ＰＥＧ（例えば
、ＰＬＡ約１６ｋＤａ及びＰＥＧ約５ｋＤａ）約４２〜約４５重量％、（例えば、ＰＬＡ
−ＰＥＧ４３．２５％）、ＰＬＡ約４２〜４５重量％（例えば、約７５ｋＤａ）（例えば
、ＰＬＡ（７５ｋＤａ）４３．２５％）及び作用薬約１０〜１５重量％（例えば、ドセタ
キセル）を含み得る。例えば、開示されるナノ粒子は任意に、ポリ乳酸又はポリ乳酸−ｃ
ｏ−ポリ（グリコール）酸（ＰＥＧ、例えばＰＬＡのホモポリマーを含まない）約１〜約
５０重量％を含むか又は任意に、ポリ乳酸又はポリ乳酸−ｃｏ−ポリ（グリコール）酸約
１〜約５０重量％又は約１０〜約５０重量％又は約３０〜約５０重量％を含む。一実施形
態において、開示されるナノ粒子は、２種類のポリマー、例えばＰＬＡ−ＰＥＧ及びＰＬ
Ａを重量比約３０：６０〜約６０：３０、例えば約４０：６０、約６０：４０又は約５０
：５０で含み得る。
かかる実質的にホモポリマーのポリ乳酸又はポリ乳酸−ｃｏ−ポリグリコール酸は、重
量平均分子量約１０〜約１３０ｋＤａ、例えば、約２０〜約３０ｋＤａ又は約１００〜約
１３０ｋＤａを有し得る。かかるホモポリマーのＰＬＡは、数平均分子量約５〜約９０ｋ
Ｄａ又は約５〜約１２ｋＤａ、約１５〜約３０ｋＤａ又は約６０〜約９０ｋＤａを有し得
る。例示的なホモポリマーのＰＬＡは、数平均分子量約８０ｋＤａ又は重量平均分子量約
１２４ｋＤａを有し得る。当技術分野で知られるように、ポリマーの分子量は、インヘレ
ント粘度に関連する。一部の実施形態において、ホモポリマーＰＬＡは、インヘレント粘
度約０．２〜約０．４、例えば約０．３を有し；他の実施形態において、ＰＬＡは、イン
ヘレント粘度約０．６〜約０．８を有し得る。例示的なＰＬＧＡは、数平均分子量約８〜
約１２ｋＤａを有し得る。
他の実施形態において、修飾表面の化学的性質及び／又は開示されるナノ粒子の小粒子
サイズは、治療薬の送達におけるナノ粒子の有効性に寄与する。例えば、開示される一態
様において、ナノ粒子表面電荷を修飾して、ゆっくりとした生分解を達成し、ナノ粒子の
クリアランスを低減することができる。他の態様において、ポリマーシェル又はマトリッ
クスの多孔率を最適化し、治療薬の長時間かつ制御された放出が達成される。例えば、本
発明の一実施形態において、ナノ粒子は、範囲約１０〜約９０％の多孔率及び／又は範囲
約０．００１〜約０．０１ミクロンの細孔直径を有し得る。さらに、理論によって束縛さ
れることなく、そのサイズが小さく、循環に残留することから、本発明の一部の実施形態
によるナノ粒子は、向上した透過及び保持（ＥＰＲ）作用によって、腫瘍の変化した、し
ばしば損なわれた脈管構造に浸透することができ、その結果、腫瘍間質にナノ粒子が優先
的に蓄積する。
開示されるナノ粒子の一部を形成する治療薬の例としては、限定されないが、化学療法
薬（例えば、抗癌剤）、診断剤（例えば、造影剤、放射性核種及び蛍光、発光及び磁性部
位）、予防薬（例えば、ワクチン）、栄養補助剤（例えば、ビタミン及びミネラル）、核
酸（例えば、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ及びミクロＲＮＡ剤）、タンパク質（例えば、抗体）
、ペプチド、脂質、炭水化物、ホルモン、小分子、金属、セラミック、薬物、ワクチン、
免疫剤及び／又はその組み合わせが挙げられる。例えば、作用薬又は薬物は、抗腫瘍薬な
どの治療薬、例えばｍＴｏｒ阻害剤（例えば、シロリムス（ラパマイシン）、テムシロリ
ムス又はエベロリムス）、ビンクリスチンなどのビンカアルカロイド、ジテルペン誘導体
、パクリタキセル（又は、ＤＨＡ−パクリタキセルもしくはＰＧ−パシリタキセルなどの
その誘導体）、ドセタキセル又はメタトレキセート（methatrexate）などのタキサンであ
ることができる。
本発明の一部の態様において、送達される治療薬は、癌（例えば、固形腫瘍癌、例えば、前立腺又は乳癌）の治療において有用な作用薬（agent）である。かかる治療薬としては、例えば、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ゲムシタビン（ジェムザール）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテール）、ミトキサントロン、ミトキサントロン塩酸塩、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、ＣＰＴ−ＩＩ、１０−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン（ＳＮ３８）、ダカルバジン、Ｓ−Ｉカペシタビン、ftorafur、５’デオキシフルロウリジン、ＵＦＴ、エニルウラシル、デオキシシチジン、５−アザシトシン、５−アザデオキシシトシン、アロプリノール、２−クロロアデノシン、トリメトレキサート、アミノプテリン、メチレン−１０−デアザアミノプテリン（ＭＤＡＭ）、オキサプラチン、ピコプラチン、テトラプラチン、サトラプラチン、白金−ＤＡＣＨ、オルマプラチン、ＣＩ−９７３、ＪＭ−２１６及びその類似体、エピルビシン、リン酸エトポシド、９−アミノカンプトテシン、１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン、カレニテシン、９−ニトロカンプトテシン、ＴＡＳ １０３、ビンデシン、Ｌ−フェニルアラニンマスタード、イフォスファミドメフォスファミド（ifosphamidemefosphamide）、ペルフォスアミド、トロフォスファミド（trophosphamide）、カルムスチン、セムスチン、エポシロンＡ−Ｅ、トムデックス（tomudex）、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アムサクリン、リン酸エトポシド、カレニテシン、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、アマンタジン、リマンタジン、ラミブジン、ジドブジン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ及びその組み合わせが挙げられる。
一部の実施形態において、意図されるナノ粒子は、１種類を超える治療薬を含み得る。
例えば、ターゲティング部位は、被検者の特定の標的に薬物を含有するナノ粒子を方向づ
けることから、かかるナノ粒子は、かかる部位をモニターすることが望ましい態様におい
て有用である。
開示されるナノ粒子は、例えば図２でブロック図として表されるエマルジョンプロセス
を用いて形成される。図２に示されるように、酢酸エチルとベンジルアルコールの共溶媒
混合物に溶解されたドセタキセル、ＰＬＡ、ＰＬＡ−ＰＥＧ及びＰＬＡ−ＰＥＧ−ｌｙｓ
（尿素）ｇｌｕを含有する有機ポリマー／薬物溶液は、コール酸ナトリウム、酢酸エチル
及びベンジルアルコールの水溶液に分散されて、粗いエマルジョンが形成される。一部の
態様において、エマルジョンプロセスが行われる条件は、粒子表面に対するＰＥＧ及び／
又はＰＥＧ−ｌｙｓ（尿素）ｇｌｕポリマー鎖の配向に有利である。他の態様において、
配向は、ナノ粒子ポリマーシェル又はマトリックス内でＰＥＧが折り畳まれる場合に達成
される。
図２に示されるように、粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザーに通して、液体粒子サ
イズを低減し、微細なエマルジョンが形成される。ポリソルベート８０を含有する冷水の
過剰量のクエンチ溶液にその微細なエマルジョンを希釈する。ポリソルベート８０の存在
は、ナノ粒子に封入されていない余分な治療薬を除去するのに役立つ。本発明の一部の態
様において、ポリソルベート８０は、ナノ粒子表面に付着されるか又はナノ粒子表面に結
合される。理論によって束縛されないが、ナノ粒子表面に結合したポリソルベート８０は
、治療薬の放出制御及びポリマー分解キネティクスなどの特性に影響を及ぼす。クエンチ
は、少なくとも部分的に、温度約５℃以下で行われる。例えば、クエンチで使用される水
は、室温未満（例えば、約０〜約１０℃又は約０〜約５℃）の温度である。
一部の実施形態において、この段階ですべての治療薬（例えば、ドセタキセル）が粒子
に封入されるわけではなく、薬物可溶化剤をクエンチ相に添加し、可溶化相が形成される
。薬物可溶化剤は、例えば、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０、ポリビニルピロリドン、
シクロデキストラン、ドデシル硫酸ナトリウム、コール酸ナトリウムである。例えば、Ｔ
ｗｅｅｎ８０は、クエンチされたナノ粒子懸濁液に添加され、遊離薬物を可溶化し、薬物
結晶の形成を防ぐ。一部の実施形態において、薬物可溶化剤と治療薬（例えば、ドセタキ
セル）の比は、約１００：１〜約１０：１である。
酢酸エチル及びベンジルアルコールは有機相液滴から抽出され、その結果、硬化したナ
ノ粒子懸濁液が形成される。例えば、ドセタキセル又は他の作用薬は、例えば、ナノ粒子
１個当たり１０，０００個を超える薬物分子に相当する、１０重量％のローディングレベ
ルでカプセル化される。
ナノ粒子懸濁液は、冷水で接線フロー限外濾過／ダイアフィルトレーション（ＵＦ／Ｄ
Ｆ）を用いて処理され、加工助剤が除去され、ナノ粒子は目的の値に濃縮される。洗浄さ
れていないナノ粒子懸濁液中に存在する残留前駆物質及び余分な有機物質は、生物医学的
適用への有害な影響ならびに生理学的システムへの望ましくない毒性作用を有し得る。次
いで、洗浄されたナノ粒子懸濁液をプレフィルター及び少なくとも２つの滅菌グレードフ
ィルターに通す。
ナノ粒子が製造された後、それを許容可能な担体と合わせて、本発明の他の態様に従っ
て医薬製剤が製造される。当業者には理解されるように、担体は、限定されないが、投与
経路、標的化患部組織の位置、送達される治療薬及び／又は治療薬送達の時間経過などの
因子に基づいて選択される。例えば、図２に示されるように、濃縮ショ糖溶液を無菌的に
、無菌ナノ粒子懸濁液に添加し、医薬製剤が製造される。ショ糖は、凍結保護物質及び張
性剤（tonicity agent）としての役割を果たす。この実施形態において、得られる医薬製
剤は、生体適合性及び生分解性ポリマーで構成されるナノ粒子に封入されたドセタキセル
の無菌、水性、注射可能な懸濁液である。懸濁液は、ドセタキセル含有率についてアッセ
イされ、所望の濃度に無菌で希釈される。一部の実施形態において、粒子懸濁液は、ガラ
スバイアルに無菌で充填され、密閉される。他の実施形態において、バルク製剤懸濁液は
、バイアルに充填される前に−２０±５℃で凍結保存される。
本発明のナノ粒子の製造方法は、所望の薬物送達の特徴を達成するために、一部の実施
形態において変更される。例えば、表面の機能性、表面電荷、粒径、ゼータ（ζ）電位、
疎水性、放出制御能力及び免疫原性を制御する能力等のナノ粒子の特性は、様々な治療薬
の有効な送達のために最適化することができる。さらに、図２に示すエマルジョンプロセ
スに従って製造される長時間循環性ナノ粒子は十分に分散され、凝集せず、それによって
、ターゲティング部位とナノ粒子表面との結合又はターゲティング部位でのナノ粒子表面
の機能化が容易になる。
開示されるナノ粒子は、任意のターゲティング部位を含み、その部位は、ナノ粒子が確
実に、選択されるマーカー又は標的に選択的に付着又は結合するように選択される。例え
ば、一部の実施形態において、開示されるナノ粒子は、被検者における前立腺癌の治療に
有効な量のターゲティング部位（例えば、低分子量ＰＳＭＡリガンド）で機能化される。
ナノ粒子表面のかかるターゲティング部位での機能化によって、ナノ粒子は、標的化部位
でのみ有効であり、それによって有害な副作用が最小限に抑えられ、有効性が向上する。
標的化送達によって、低用量の治療薬の投与も可能となり、従来の疾患治療に一般に付随
する望ましくない副作用を減らすことができる。
特定の態様において、例えば有効量のターゲティング部位が、治療薬を送達するための
ナノ粒子と結合するように、ナノ粒子表面にて特定の密度のターゲティング部位で開示さ
れるナノ粒子を最適化することができる。例えば、ターゲティング部位で機能化された生
分解性及び／又は生体適合性ポリマーマトリックスの分率は、全体の８０％未満である。
他の実施形態に従って、ターゲティング部位で機能化された生分解性及び／又は生体適合
性ポリマーマトリックスの分率は、全体の約５０％未満である。一部の実施形態では、タ
ーゲティング部位の密度が増加すると、標的結合（細胞結合／標的取り込み）が増加する
。
例示的なターゲティング部位としては、例えば、タンパク質、ペプチド、抗体、抗体断
片、サッカリド、炭水化物、グリカン、サイトカイン、ケモカイン、ヌクレオチド、レク
チン、脂質、受容体、ステロイド、神経伝達物質及びその組み合わせが挙げられる。マー
カーの選択は、選択される標的に応じて異なるが、本発明の実施形態において有用であり
得るマーカーとしては、限定されないが、細胞表面マーカー、癌抗原（ＣＡ）、糖タンパ
ク質抗原、黒色腫関連抗原（ＭＡＡ）、タンパク質分解酵素、血管形成マーカー、前立腺
特異的膜抗原（ＰＭＳＡ）、小細胞肺癌抗原（ＳＣＬＣＡ）、ホルモン受容体、腫瘍抑制
遺伝子抗原、細胞周期制御因子抗原、増殖マーカー及びヒト癌抗原が挙げられる。例示的
なターゲティング部位としては、ＰＥＧにコンジュゲートされる、
Figure 2019142924
−ｌｙｓ−（尿素）ｇｌｕが挙げられ、例えば、開示されるナノ粒子は、ＰＬＡ−ＰＥＧ
−ターゲティング部位、例えば、Ｓ，Ｓ−２−｛３−［１−カルボキシ−５−アミノ−ペ
ンチル］−ウレイド｝−ペンタン二酸が挙げられる。例えば、開示されるナノ粒子は、作
用薬（例えば、ドセタキセル）約１０〜１５重量％、ＰＬＡ−ＰＥＧ（例えば、ＰＬＡ約
１６ｋＤａ及びＰＥＧ約５ｋＤａを）約８６〜約９０重量％及びＰＬＡ−ＰＥＧ−ｌｙｓ
（尿素）ｇｌｕ（ＰＬＡ−ＰＥＧ１６ｋＤａ／５ｋＤａ）約２〜約３重量を含み得る。そ
の代わりとして、開示されるナノ粒子は、ＰＬＡ−ＰＥＧ（例えば、ＰＬＡ約１６ｋＤａ
及びＰＥＧ約５ｋＤａ）約４２〜約４５重量％、ＰＬＡ（例えば、約７５ｋＤａ）約４２
〜４５重量％、作用薬（例えば、ドセタキセル）約１０〜１５重量％及びＰＬＡ−ＰＥＧ
−ｌｙｓ（尿素）ｇｌｕ（ＰＬＡ−ＰＥＧ
１６／５）約２〜約３重量％を含み得る。
本発明の他の態様において、ターゲティング部位は、患者の免疫システムの疾患又は病
原菌感染症状に関連する抗原に対して標的化される。さらに他の態様において、ターゲテ
ィング部位は、正常な健康状態に存在する細胞に標的化される。かかるターゲティング部
位は、分子又は他の標的に直接標的化されるか又は状態に関係する生体分子経路に関連す
る分子又は他の標的に間接的に標的化される。
患者に投与されるナノ粒子の量は、患者のサイズ、年齢及び健康状態、送達される治療
薬、治療される疾患及び患部組織の位置に応じて、変動し、異なる。さらに、投薬量は、
投与形式に応じて異なる。
種々の投与経路が本明細書において意図される。特定の態様において、ナノ粒子は、被
検者に全身投与される。さらに、一部の態様において、投与法としては、限定されないが
、血管内注射、静脈内注射、腹腔内注射、皮下注射及び筋肉内注射が挙げられる。本発明
の他の態様に従って、ナノ粒子には、疾患の有効な治療を提供するために１回のみの又は
ほんの数回の治療セッションが必要であり、最終的には患者のコンプライアンスの助けと
なる。例えば、一部の態様において、ナノ粒子の投与は、３週間毎に１回、静脈内注入で
行われる。
固形腫瘍、例えば前立腺癌、肺癌、乳癌又は他の癌を治療する方法であって、開示され
るナノ粒子組成物を患者、例えばその必要がある哺乳動物に投与することを含む方法も、
本明細書で意図される。例えば、かかる投与後に、例えば、投与して少なくとも１２時間
、２４時間、３６時間又は４８時間以上の後、固形腫瘍は、有意な濃度の治療薬を有し、
（例えば、同じ投薬量の）治療薬（例えば、開示されるナノ粒子組成物中にない）を単独
で投与した後の腫瘍中に存在する量と比較して、作用薬（例えば、ドセタキセル）の少な
くとも約２０％又は少なくとも約３０％以上の腫瘍中の薬物濃度の増加を有し得る。
それぞれがα−ヒドロキシポリエステル−ｃｏ−ポリエーテルと治療薬とを含む、複数
のナノ粒子を含むナノ粒子組成物を投与することを含む、哺乳動物における固形腫瘍を治
療する方法であって、その組成物は、前記腫瘍の成長を抑制するのに有効な量の治療薬を
有し、例えば、前記組成物の単回投与によって、少なくとも１日の間、前記治療薬が徐放
される方法が本明細書において開示される。かかる方法は、非ナノ粒子製剤で投与した場
合の前記治療薬のＣmaxよりも少なくとも１０％高い又は少なくとも２０％高い又は１０
０％以上高い、哺乳動物に組成物を投与した後の治療薬の実測ピーク血漿中濃度（Ｃmax
）を提供する。開示される方法は、ナノ粒子を投与すると、治療薬が単独で患者に投与さ
れた場合に得られるＡＵＣと比較して、少なくとも１００％増加する、患者における薬物
血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を提供する。一部の実施形態において、開示される
方法は、さらに、単独で又は上記の血漿パラメーターに加えて、治療薬が単独で投与され
た場合の患者のＶzと比較して、投与すると治療薬の分布容積（Ｖz）を少なくとも５０％
低減する。
患者における作用薬又は治療薬の有害な副作用又は毒性を最小限にする方法もまた、本
明細書において提供される。例えば、開示されるナノ粒子は投与すると、等しい投薬量の
治療薬を単独で投与した場合と比較して、治療薬の高い血漿中濃度を提供する。しかしな
がら、一部の実施形態において、投与すると、開示されるナノ粒子は、実質的には血管区
画で循環し、したがって毒性又は有害な副作用を生じる他の領域に著しく寄与しない。
本明細書で開示される本発明がより効率的に理解されるように、実施例を以下に提供す
る。これらの実施例は、説明的な目的でのみ記載されており、決して本発明を限定するも
のとして解釈されるべきではないことを理解されたい。
実施例１ ナノ粒子からのドセタキセルの生体外（Ｉｎ
Vitro）放出
ＰＬＡ−ＰＥＧ８７．５重量％、ドセタキセル１０重量％及びドセタキセル２．５重量
％（配合物Ａ）（これらの実施例で使用されるすべてのドセタキセルナノ粒子配合物は、
ナノ粒子５％、水６５％、ショ糖３０％の組成である）を使用して、図２及び実施例１２
で示されるエマルジョンプロセスに従って製造されたナノ粒子に封入されたドセタキセル
の懸濁液を透析カセットに入れ、３７℃で攪拌しながらリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）のレ
ザバー内でインキュベートした。透析液の試料を収集し、逆相高性能液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）を使用して、ドセタキセルについて分析した。比較のために、従来のド
セタキセルを同一手順で分析した。
図３は、従来のドセタキセルと比較した、ナノ粒子に封入されたドセタキセルの生体外
放出プロファイルを表す。ポリマーマトリックスからのカプセル化ドセタキセルの放出は
、最初の２４時間にわたって本質的に直線的であり、残りは徐々に、約９６時間にわたっ
て放出された。
実施例２ ナノ粒子に封入されたドセタキセルと従来のドセタキセルのＳＤラットにおけ
る単回投与の薬物動態的研究
尾静脈を介してナノ粒子に封入されたドセタキセル又は従来のドセタキセルを単回ボー
ラス投与量（ドセタキセル５ｍｇ／ｋｇ）で６〜８週齢の雄のＳＤラットに投与した。投
与群は、それぞれ６匹のラットからなる。血液は、投与して０．０８３、０．５、１、２
、３、４、６及び２４時間後に採取し、血漿へと処理した。メチルｔ−ブチルエーテル（
ＭＴＢＥ）で抽出した後、血漿中の総ドセタキセル濃度を、液体クロマトグラフィー質量
分析（ＬＣ−ＭＳ）法によって測定した。ＭＴＢＥ抽出は、ナノ粒子に封入されたドセタ
キセルをナノ粒子から血漿中に放出されたドセタキセルと区別せず、したがって、ＬＣ−
ＭＳデータでは、その２つは区別されない。
図４及び実施例の表２．１は、ナノ粒子に封入されたドセタキセルと従来のドセタキセ
ルそれぞれの、観察された薬物動態的プロファイル及び薬物動態的パラメーターを表す。
実施例の表２．１はさらに、比較参照のためのＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）の前臨床開
発からのデータを含む（Bissery et al. 1995）。従来のドセタキセルの結果は、文献（B
issery et al. 1995）に報告される結果と一致し、ドセタキセルが血液から迅速に排出さ
れ、組織に分布されたことを示している。ピーク血漿中濃度（Ｃmax）は、すべての治療
に関して最初のサンプリング時点で観察された。
ナノ粒子に封入されたドセタキセルのＣmax及びＡＵＣは、従来のドセタキセルよりも
約１００倍高かった。Ｃmaxの差は、従来のドセタキセルの最初の急速な組織分布を免れ
たことに起因し得る。このデータから、ナノ粒子に封入されたドセタキセルは注入される
と、大部分が循環に残り、２４時間にわたってゆっくりと排出されることが示されている
。このデータはさらに、ドセタキセルがナノ粒子から２４時間の間、制御様式で放出され
ることを示している（例えば、急速なバースト放出は認められない）。ナノ粒子が循環か
ら非常に急速に排出される場合には、ＡＵＣの大きな増加は認められない。同様に、ナノ
粒子からのドセタキセルの急速なバースト放出があった場合、薬物動態的プロファイルは
、従来のドセタキセルのプロファイルと、よりよく似ていると推測される。
Figure 2019142924
 aそれぞれの処置に関して、ｔmaxは、最初のサンプリング時間に等しい。
b研究時間は６時間であった。
c半減期は、２〜１２時間から決定された。
実施例３ ＳＤラットにおけるナノ粒子に封入されたドセタキセル及び従来のドセタキセ
ルの組織分布研究
６〜８週齢の雄のＳＤラットに、以下の：（１）ＰＬＡ−ＰＥＧ−ｌｙｓ（尿素）ｇｌ
ｕターゲティングポリマーのリガンドが14Ｃ標識されている、ナノ粒子に封入されたドセ
タキセル、（２）カプセル化ドセタキセルが14Ｃ標識されている、ナノ粒子に封入された
ドセタキセル、（３）14Ｃ標識された従来のドセタキセル、のうちの１つを単回ボーラス
静脈内投与した。
投与して１、３、６、１２及び２４時間後に血液を採取し、血漿へと処理した。血液を
採取した直後に、ラットをＣＯ2窒息によって安楽死させ、組織をすぐに採取し、ブロッ
トし、計量し、ドライアイスで凍結した。液体シンチレーション（ＬＳ）計数法によって
放射能に関して分析するまで、組織試料を凍結保存（約−７０℃）した。
図５に示すように、ナノ粒子に封入されたドセタキセルは徐々に、血漿から排出され、
研究された２４時間の期間にわたって血漿中濃度の約２倍の減少を示した。これらの結果
は、粒子配合物でしばしば観察されるクリアランスに比べて、単核食細胞系（ＭＰＳ）を
介したナノ粒子クリアランスが制限されている又は遅れていることを表している。理論に
束縛されることなく、血漿クリアランス時間のこの差は、粒径及び表面特性（例えば、表
面電荷及び多孔率）などの特定のナノ粒子特性に起因し得る。
ナノ粒子に封入されたドセタキセル及び従来のドセタキセルの血漿プロファイルの違い
から、ナノ粒子中にドセタキセルを封入することによって、血漿区画からドセタキセルが
急速に分布するのを防ぎ、その結果、従来のドセタキセルと比べてＣmax及びＡＵＣ値が
有意に高くなることが示されている。
ＰＬＡ−ＰＥＧ−ｌｙｓ（尿素）ｇｌｕターゲティングポリマーのリガンドが14Ｃ標識
された、ナノ粒子に封入されたドセタキセルと、カプセル化ドセタキセルが14Ｃ標識され
た、ナノ粒子に封入されたドセタキセルとのプロファイルの差は、ナノ粒子のポリマーマ
トリックスからのドセタキセルの放出制御を表す。ドセタキセルがナノ粒子から非常に急
速に放出された場合、血漿から急速に分布され、従来のドセタキセルと同様なプロファイ
ルが得られると推測される。逆に、ドセタキセルがこの時間枠にわたってナノ粒子中に保
持された場合、ＰＬＡ−ＰＥＧ−ｌｙｓ（尿素）ｇｌｕターゲティングポリマーのリガン
ドが14Ｃ標識された、ナノ粒子に封入されたドセタキセルと、カプセル化ドセタキセルが
14Ｃ標識された、ナノ粒子に封入されたドセタキセルのプロファイルは、重ね合わせるこ
とができる。
実施例の表３．１、３．２及び３．３は、（１）ＰＬＡ−ＰＥＧ−ｌｙｓ（尿素）ｇｌ
ｕターゲティングポリマーのリガンドが再標識された、ナノ粒子に封入されたドセタキセ
ル、（２）カプセル化ドセタキセルが14Ｃ標識された、ナノ粒子に封入されたドセタキセ
ル、（３）14Ｃ標識された従来のドセタキセルのそれぞれを静脈内（ＩＶ）投与した後に
、ラットにおいて決定された放射能の組織分布を表す。実施例の図５は、血漿、肝臓、脾
臓及び骨髄で決定された被験物質の放射能濃度曲線を含む。
脾臓を除いて、血漿に対してすべての組織において、低レベルのナノ粒子（つまり、14
Ｃ標識されたターゲティングポリマーからの放射能）が検出され、ナノ粒子濃度は、１２
時間及び２４時間の時点で血漿よりも高かった。組織から全血を採取していないため、組
織中の放射能がどの程度、組織自体に対して組織内に含有される血液中の含有量を反映し
ているか決定することができない。
投与後すぐの時点では、ナノ粒子に封入されたドセタキセルの濃度は、従来のドセタキ
セルよりも大部分の組織において高かった。２４時間後、ナノ粒子から誘導されるドセタ
キセルの濃度は、脾臓を除いて、評価された組織すべてにおいて従来のドセタキセルの濃
度よりも低い又はほぼ同じであった。
ナノ粒子に封入されたドセタキセルの濃度は、脾臓において初期の時点で、かつ２４時
間全体を通して従来のドセタキセルよりも高かったが、ドセタキセルが添加されたナノ粒
子は、ドセタキセル投与量約１０ｍｇ／ｋｇで十分に許容された。さらに、ＳＤラットに
おける体重の変化及び臨床的観察から、ナノ粒子に封入されたドセタキセルは、ある範囲
の急性用量（ドセタキセル５〜３０ｍｇ／ｋｇ）を通して、従来のドセタキセルと同程度
に十分に許容されたことが示されている。
Figure 2019142924
Figure 2019142924
Figure 2019142924
 *試料はおそらく、採取／分析時に汚染された。
実施例４ ヒト腫瘍異種移植モデル（ＬＮＣａＰ）における単回投与後のナノ粒子に封入
されたドセタキセル及び従来のドセタキセルの腫瘍ターゲティング
雄の重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）マウスに、ヒトＬＮＣａＰ前立腺癌細胞を皮下に
接種した。接種して３〜４週間後、各群の平均腫瘍容積が３００ｍｍ3であるように、マ
ウスを異なる処置群に割り付けた。この時点で、ナノ粒子に封入されたドセタキセル又は
従来のドセタキセルとして、ドセタキセル５０ｍｇ／ｋｇを静脈内（ＩＶ）に単回投与し
た。被検者を投与して２〜１２時間後に屠殺した。各群からの腫瘍を切除し、液体クロマ
トグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）を用いてドセタキセルについてアッセイした。
ナノ粒子に封入されたドセタキセル又は従来のドセタキセルを投与された被検者から切
除された腫瘍におけるドセタキセル測定濃度を実施例４．１及び図６に示す。投与後１２
時間の時点で、ナノ粒子に封入されたドセタキセルを投与された被検者における腫瘍のド
セタキセル濃度は、従来のドセタキセルを投与された被検者よりも約７倍高かった。これ
らの結果は、薬物動態的及び組織分布データだけではなく、ドセタキセルを添加したナノ
粒子が、長時間の粒子循環時間及びナノ粒子からのドセタキセルの放出制御を提供するよ
うに設計され、その結果、粒子がマーカー又は標的に標的化され、マーカー又は標的と結
合して、腫瘍に送達されるドセタキセルの量が増加される、提唱される作用メカニズムと
も一致する。
Figure 2019142924
実施例５ ヒト腫瘍異種移植モデル（ＬＮＣａＰ）における反復投与後のナノ粒子に封入
されたドセタキセル及び従来のドセタキセルの抗腫瘍活性
雄の重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）マウスに、ヒトＬＮＣａＰ前立腺癌細胞を皮下に
接種した。接種して３〜４週間後、各群の平均腫瘍容積が３００ｍｍ3であるように、マ
ウスを異なる処置群に割り付けた。続いて、マウスを１日おき（Ｑ２Ｄ）に４回の投与で
処置し、８日の休みをとり、続いてさらに４回の投与をＱ２Ｄスケジュールで行った。
各処置群の平均腫瘍容積を実施例の図７に示す。従来のドセタキセル又はナノ粒子に封
入されたドセタキセルのいずれかで処置することによって、腫瘍容積がかなり減少した。
腫瘍容積の減少は、従来のドセタキセルに比べてナノ粒子に封入されたドセタキセルを投
与された被検者において大きかった。これらの結果から、従来のドセタキセルと比較して
、ドセタキセルを添加したナノ粒子を投与された被検者における腫瘍のドセタキセル濃度
の増加によって、より顕著な細胞障害効果が得られることが示唆されている。
実施例６ ＳＤラットにおけるナノ粒子に封入されたドセタキセルの急性用量範囲設定試
験
ＳＤラット（３０匹／性別）６０匹を１０の用量群に割当て（ラット３匹／性別／群）
、ナノ粒子に封入されたドセタキセル（５．７、７．５、１０、１５又は３０ｍｇ／ｋｇ
体重）又は従来のドセタキセル（５．７、７．５、１０、１５又は３０ｍｇ／ｋｇ体重）
を単回投与した。１日目に３０分間にわたって静脈内（ＩＶ）注入することによって、治
療組成物を投与し、その後、肉眼的剖検を受ける前に、被検者を７日間観察した。
すべての被検者は、その予定されていた剖検まで生存した。投与に潜在的に関連すると
考えられる臨床的観察には、７日間の観察期間の終わり付近に現れた立毛及び鼻及び目か
らの分泌物が含まれた。立毛は、ナノ粒子に封入されたドセタキセル１５ｍｇ／ｋｇを投
与された雄のラット１匹及び従来のドセタキセル１０ｍｇ／ｋｇ以上を投与された５／９
の雄のラット及び１／９のメスのラットで認められた。臨床的徴候の出現の性質及び時間
は、ドセタキセルのような細胞毒性薬物から予想される毒性と一致した。鼻及び目の分泌
物は、用量レベル、被験物質、動物の性別又は投与後の時間に関連のないパターンで現れ
、この臨床的徴候は、ドセタキセル及び／又は投与処置からのストレスに関係する可能性
があると考えられた。実施例の表６．１に示されるように、従来のドセタキセル又はナノ
粒子に封入されたドセタキセルのいずれかを投与された雄及び雌のラットは一般に、体重
増加の軽微な不利点又はドセタキセル毒性によるものと考えられる実際の体重減少を示し
た。この試験におけるドセタキセルを添加したナノ粒子の非有害作用レベル（ＮＯＡＥＬ
）は、７．５ｍｇ／ｋｇであるとみなされた。
Figure 2019142924
実施例７ ラットにおけるビンクリスチン受動的標的化ナノ粒子の薬物動態
実施例２の手順と同様に、ビンクリスチン及びＰＬＡ−ＰＥＧを有し、かつ特異的ター
ゲティング部位を持たない、図２及び実施例１４に記載のように製造されたナノ粒子（受
動的標的化ナノ粒子（ＰＴＮＰ））；又はビンクリスチンのみを０．５ｍｇ／ｋｇでラッ
トに静脈内投与した。放出プロファイルを図８に示す。
ＬＣ／ＭＳを用いて血漿試料を分析し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアを用いてＰＫ
解析を行った。ナノ粒子と単独でのビンクリスチンとの薬物動態の比較は以下のとおりで
ある：
Figure 2019142924
実施例８ ラットにおけるメトトレキセート受動的標的化ナノ粒子の薬物動態
実施例２の手順と同様に、メトトレキセート及びＰＬＡ−ＰＥＧを有し、かつ特異的タ
ーゲティング部位を持たない、図２及び実施例１５に記載のように製造されたナノ粒子（
受動的標的化ナノ粒子（ＰＴＮＰ））；又はメトトレキセートのみを０．５ｍｇ／ｋｇで
ラットに静脈内投与した。放出プロファイルを図９に示す。
ＬＣ／ＭＳを用いて血漿試料を分析し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアを用いてＰＫ
解析を行った。ナノ粒子と単独でのメトトレキセートとの薬物動態の比較は以下のとおり
である：
Figure 2019142924
実施例９ ラットにおけるパクリタキセル受動的標的化ナノ粒子の薬物動態
実施例２の手順と同様に、パクリタキセル及びＰＬＡ−ＰＥＧ（配合物Ｃ）を有し、か
つ特異的ターゲティング部位を持たない、図２に記載のように製造されたナノ粒子（受動
的標的化ナノ粒子（ＰＴＮＰ））；又はパクリタキセルのみを１．０ｍｇ／ｋｇでラット
に静脈内投与した。放出プロファイルを図１０に示す。
ＬＣ／ＭＳを用いて血漿試料を分析し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアを用いてＰＫ
解析を行った。ナノ粒子と単独でのパクリタキセルとの薬物動態の比較は以下のとおりで
ある：
Figure 2019142924
実施例１０ ラットにおけるラパマイシン（シロリムス）受動的標的化ナノ粒子の薬物動
態
実施例２の手順と同様に、ラパマイシン及びＰＬＡ−ＰＥＧを有し、かつ特異的ターゲ
ティング部位を持たない、図２及び実施例１６に記載のように製造されたナノ粒子（受動
的標的化ナノ粒子（ＰＴＮＰ））；又はラパマイシンのみを２．０ｍｇ／ｋｇでラットに
静脈内投与した。放出プロファイルを図１１に示す。
ＬＣ／ＭＳを用いて血漿試料を分析し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアを用いてＰＫ
解析を行った。ナノ粒子と単独でのラパマイシンとの薬物動態の比較は以下のとおりであ
る。
Figure 2019142924
実施例１１ マウスのＭＸ−Ｉ乳房腫瘍におけるドセタキセルナノ粒子の腫瘍蓄積
ドセタキセル（マウス３匹）、受動的標的化ナノ粒子（ターゲティング部位を含まない
配合物Ａ，ＰＴＮＰ）又は配合物Ａが投与された、ＭＸ−１乳房腫瘍を有するマウスを３
つの群に無作為化した。平均腫瘍量は１．７ｇ（ＲＳＤ３４％）であった。次いで、マウ
スに１０ｍｇ／ｋｇを注入し、次いで２４時間後に安楽死させ、腫瘍を切除し、ＬＣ／Ｍ
Ｓ／ＭＳを用いて、ドセタキセル含有率を分析した。その結果を図１２に表す。腫瘍にお
ける注入量のパーセントは、３％（単独でのドセタキセル）、ＰＴＮＰ３０％、配合物Ａ
３０％であった。
実施例１２ 霊長類におけるドセタキセルナノ粒子の薬物動態
未処置の非ヒト霊長類（雄３匹及び雌３匹）に、以下の適切な倫理的ガイドラインを常
に用いて、ドセタキセル、ドセタキセルナノ粒子（配合物Ａ）又はドセタキセルナノ粒子
（実施例１４に記載のように製造された配合物Ｂ：ＰＬＡ−ＰＥＧ（１６／５）４３．２
５％、ＰＬＡ（７５ｋＤａ）４３．２５％、ドセタキセル１０％、ＰＬＡ−ＰＥＧ−ｌｙ
ｓ（尿素）ｇｌｕ２．５％）を投与した。投与群１つにつき、雄１匹及び雌１匹を使用し
た。投与日は１日目であり、配合物を３０分間静脈内注入することによって、ドセタキセ
ル２５ｍｇ／ｍ2又はドセタキセル５０ｍｇ／ｍ2で投与した（動物を無作為化し、次いで
２９日目に５０ｍｇ／ｍ2を投与し、２１日目の血液及び臨床化学成分を測定した）。検
査の最後に、２１日間にわたって採取されたＰＫ、血液及び臨床化学成分をアッセイした
。図１２は、雄（Ｍ）及び雌（Ｆ）のＰＮＰの結果を表す。配合物Ａ（用量２５ｍｇ／ｍ
2）のナノ粒子と単独でのドセタキセルとの薬物動態の比較は以下のとおりである。
Figure 2019142924
各ＮＨＰ群の薬物動態は以下のとおりである：
Figure 2019142924
Figure 2019142924
Figure 2019142924
実施例１３ ドセタキセルナノ粒子の作製
ドセタキセル（ＤＴＸＬ）とポリマー（ホモポリマー、コポリマー及びリガンドを有す
るコポリマー）の混合物で構成される、有機相が形成される。有機相は、約１：５（油相
：水相）の比で混合され、水相は界面活性剤で構成され、一部は溶媒を溶解する。高い薬
物ローディングを達成するために、有機相に固形分約３０％が使用される。
単に混合するか又はローターステーター・ホモジナイザーを使用することにより、２つ
の相を合わせることによって、粗い一次エマルジョンが形成される。ローター／ステータ
ーによって、均一な乳状溶液が形成され、撹拌子によって、目に見えて大きな粗いエマル
ジョンが形成された。撹拌子法によって、供給容器の側面にかなりの油相液滴が付着した
ことが確認され、粗いエマルジョンサイズは、品質にとって重要なプロセスパラメータで
はないが、収量の減少又は相分離を防ぐために、適切に微細な粒子にすべきであることが
示唆されている。したがって、高速ミクサーは大規模では適しているが、ローターステー
ターは、粗いエマルジョンを形成するための標準法として使用される。
次いで、高圧ホモジナイザーを使用することによって、一次エマルジョンが微細なエマ
ルジョンへと形成される。
２〜３工程後、粒径は著しくは低減されず、それどころか連続的工程によって、粒径が
増加した。有機相は、標準水相でＯ：Ｗ５：１に乳化され、複数の別々の工程が行われ、
各工程後にエマルジョンの小部分がクエンチされた。示されるスケールは、配合物の全固
形分を表す。
粒径へのスケールの影響は、意外なスケール依存性を示した。バッチサイズ範囲２〜１
０ｇにおいて、バッチが大きいと、粒子が小さく形成されることが傾向から示されている
。このスケール依存性は、１０ｇを超えるスケールのバッチを考慮した場合には無くなる
ことが実証されている。油相で使用される固形分の量は約３０％であった。図８及び９は
、１５〜１７５シリーズを除いて、粒径及び薬物ローディングに対する固形分濃度の影響
を表し、すべてのバッチがプラシーボである。プラシーボバッチに関して、固形物（％）
の値は、固形物（％）が、標準２０％（ｗ／ｗ）で存在する薬物であったことを表す。
表Ａには、乳化プロセスのパラメーターを示す。
Figure 2019142924
 次いで、所定の温度にて脱イオン水に混合しながら添加することによって、微細エマル
ジョンがクエンチされる。そのクエンチ単位操作において、攪拌下にて冷たいクエンチ水
溶液に、エマルジョンが添加される。これは、油相溶媒のかなりの部分を抽出する役割を
果たし、下流で濾過するためにナノ粒子が有効に硬化される。クエンチを冷却することに
よって、薬物のカプセル化が著しく改善された。クエンチ：エマルジョン比は約５：１で
ある。
Ｔｗｅｅｎ８０の溶液（３５％（重量％））をクエンチに添加し、全体でＴｗｅｅｎ８
０約２％が達成される。エマルジョンがクエンチされた後、薬物可溶化剤として作用する
、Ｔｗｅｅｎ−８０の溶液を添加し、濾過中にカプセル化されていない薬物を有効に除去
することが可能となる。表Ｂは、クエンチプロセスのパラメーターのそれぞれを示す。
Figure 2019142924
 粒子のＴＧ未満に維持するために、十分に薄い懸濁液（十分に低濃度の溶媒）で温度を
十分に冷たく維持しなければならない、Ｑ：Ｅが十分に高くない場合には、溶媒の濃度が
高くなると、粒子が可塑化され、薬物の漏出が可能となる。逆に、低いＱ：Ｅ比（約３：
１まで）では、温度が低くなると、薬物のカプセル化が高くなり、プロセスをより効率的
に実行することが可能となる。
次いで、ナノ粒子を接線フロー濾過プロセスによって単離し、ナノ粒子懸濁液を濃縮し
、クエンチ溶液から溶媒、遊離薬物及び薬物可溶化剤を水中にバッファー交換する。分子
量カットオフ（ＭＷＣＯ）３００の再生セルロース膜が使用される。
定容積ダイアフィルトレーション（ＤＦ）を行い、クエンチ溶媒、遊離薬物及びＴｗｅ
ｅｎ−８０を除去する。定容積ＤＦを実施するために、濾液が除去されるのと同じ速度で
、バッファーを濃縮水（retentate）容器に添加する。ＴＦＦ操作のプロセスパラメータ
ーを表Ｃに示す。クロスフロー速度は、供給路を通り、かつ膜を横切る溶液フローの速度
を意味する。このフローは、膜を詰まらせ、かつ濾液フローを制限し得る分子を洗い流す
力を与える。膜貫通圧力は、透過性分子が膜を通過するように働く力である。
Figure 2019142924
 次いで、ワークアップ中、濾過されたナノ粒子スラリーを高温の熱サイクルにかける。
最初に２５０℃に曝露した後急速に、カプセル化薬物のうち少量（一般に５〜１０％）が
ナノ粒子から放出される。ワークアップ中に高温にナノ粒子スラリーを曝露することによ
って、「ゆるく封入された」薬物を除去することができ、薬物ローディングにおいて小滴
を犠牲にして、製品安定性を向上することができる。
濾過プロセス後、ナノ粒子懸濁液（濃度５０ｍｇ／ｍｌ）を滅菌グレードフィルター（
０．２μｍ（絶対））に通す。プレフィルターを使用して、プロセスの妥当な濾過面積／
時間を得るために、滅菌グレードフィルターを保護する。濾過流量は約１．３Ｌ／分／ｍ
2である。
濾過装置は、Ｅｒｔｅｌ Ａｌｓｏｐ Ｍｉｃｒｏｍｅｄｉａ ＸＬデプスフィルターＭ９５３Ｐ膜（０．２μｍ（公称））；Ｓｅｉｔｚ ＥＫＳＰデプス濾過材（０．１−０．３μｍ（公称））を有するＰａｌｌ ＳＵＰＲＡｃａｐ；Ｐａｌｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｓｕｐｏｒ ＥＫＶ ０．６５／０．２ミクロン滅菌グレードＰＥＳフィルターである。デプスフィルターに関してはナノ粒子１ｋｇにつき濾過表面積０．２ｍ2及び滅菌グレードフィルターに関してはナノ粒子１ｋｇにつき濾過表面積１．３ｍ2が用いられる。
実施例１４ 長時間放出特性を有するナノ粒子の製造
実施例１２に記載のナノ粒子製造プロトコルを修正して、緩効性ナノ粒子を製造した。
１００ ＤＬ７Ｅ ＰＬＡ（表１参照）と１６／５
ＰＬＡ−ＰＥＧコポリマーが５０：
５０の比で組み込まれたナノ粒子のバッチを製造した。高分子量ＰＬＡの添加は、結晶化
度を増加し、ガラス転移温度を上昇させ又はポリマーにおける薬物の溶解性を下げること
によって、薬物拡散を減少させると考えられる。
Figure 2019142924
 他のすべての配合物の変数を一定に維持した場合に、高分子量ＰＬＡの添加によって、
粒径が大きくなった。高分子量ＰＬＡを使用せず製造されたナノ粒子と同等なサイズの緩
効性ナノ粒子を得るために、油相における固形分の濃度を低減し、水相におけるコール酸
ナトリウムの濃度を増加した。表２には、緩効性ナノ粒子配合物を示す。
Figure 2019142924
実施例１４ ビンクリスチンを有するナノ粒子
ポリマー−ＰＥＧ８０％（ｗ／ｗ）又はそれぞれ４０％（ｗ／ｗ）のホモポリマーＰＬ
Ａとポリマー−ＰＥＧを用いて、全固形分５％、１５％及び３０％のバッチで、実施例１
２の基本手順を用いて、ナノ粒子バッチを製造した。使用した溶媒は：ベンジルアルコー
ル２１％及び酢酸エチル７９％（ｗ／ｗ）であった。それぞれ２グラムのバッチサイズに
対して、薬物４００ｍｇを使用し、１６−５
ポリマー−ＰＥＧ１．６ｇ又は１６−５ポ
リマー−ＰＥＧ０．８ｇ＋１０ｋＤａ
ＰＬＡ（ホモポリマー）０．８ｇを使用した。ジ
ブロックポリマー１６−５ ＰＬＡ−ＰＥＧ又はＰＬＧＡ−ＰＥＧ（Ｌ：Ｇ５０：５０）
を使用し、使用される場合には、ホモポリマー：ＰＬＡは、Ｍｎ＝６．５ｋＤａ、Ｍｗ＝
１０ｋＤａ及びＭｗ／Ｍｎ＝１．５５を有した。
有機相（薬物及びポリマー）を２ｇバッチで調製する：２０ｍＬシンチレーションバイ
アルに薬物及びポリマー（１種又は複数種）を添加する。固形分濃度（％）にて必要とさ
れる溶媒の量は：固形分５％：ベンジルアルコール７．９８ｇ＋酢酸エチル３０．０２ｇ
；固形分３０％：ベンジルアルコール０．９８ｇ＋酢酸エチル３．６９ｇである。
水溶液は、水中のコール酸ナトリウム０．５％、ベンジルアルコール２％及び酢酸エチ
ル４％で調製される。ボトルに、コール酸ナトリウム７．５ｇ、脱イオン水１４０２．５
ｇ、ベンジルアルコール３０ｇ及び酢酸エチル６０ｇを添加し、溶解するまで攪拌プレー
ト上で混合する。
エマルジョンを形成するために、水相と油相の比は５：１である。有機相を水溶液に注
ぎ、ＩＫＡを用いて室温で１０秒間均質化して、粗いエマルジョンを形成する。２つの別
々の操作で９Ｋｐｓｉ（４５ｐｓｉゲージ）にてホモジナイザー（１１０Ｓ）を通してそ
の溶液を供給し、ナノエマルジョンを形成する。
攪拌プレート上で攪拌しながら、エマルジョンを＜５℃のクエンチ（脱イオン水）に注
ぐ。クエンチとエマルジョンの比は８：１である。Ｔｗｅｅｎ８０
３５％（ｗ／ｗ）を
Ｔｗｅｅｎ８０と薬物の比２５：１で水に添加してクエンチする。ナノ粒子をＴＦＦによ
って濃縮し、５００ｋＤａ Ｐａｌｌカセット（２膜）を有するＴＦＦ上でクエンチを約
１００ｍＬに濃縮する。冷たい脱イオン水約２０ダイア容積（diavolume）（２リットル
）を使用して、ダイアフィルトレーションし、容積を最少容積にし、次いで最終スラリー
約１００ｍＬを回収する。濾過されていない最終スラリーの固形分濃度は、風袋引きされ
た２０ｍＬシンチレーションバイアルを使用し、最終スラリー４ｍｌを添加し、凍結乾燥
器／オーブン内で真空下で乾燥させることによって決定され、乾燥されたスラリー４ｍＬ
中のナノ粒子の重量が決定される。濃縮ショ糖（０．６６６ｇ／ｇ）を最終スラリー試料
に添加し、１０％ショ糖が達成される。
ショ糖を添加する前に、０．４５μｍシリンジフィルターを通して最終スラリー試料約
５ｍＬを濾過し、風袋引きされた２０ｍＬシンチレーションバイアルに濾過された試料４
ｍＬを添加し、凍結乾燥器／オーブン内で真空下にて乾燥させることによって、０．４５
μｍ濾過最終スラリーの固形分濃度が決定された。
ショ糖を有する、濾過されていない最終スラリーの残りの試料を凍結した。
Figure 2019142924
Figure 2019142924
実施例１５ メトトレキセートを有するナノ粒子
薬物を溶解するために使用される１−アルギニン又はＮａＯＨと共に水からなる内部水相に薬物を溶解した。ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの油相有機溶媒システムに、固形分濃度２０％でポリマー（１６−５ ＰＬＡ−ＰＥＧ）を溶解した。別段の指定がない限り、外部水相は、界面活性剤としてのコール酸ナトリウム（ＳＣ）１％と共に主に水からなる。ローターステーターによる均質化又は音波処理（Ｂｒａｎｓｏｎ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｓｏｎｉｆｉｅｒを使用した）下にて、内部水相を油相にｗ／ｏ比１：１０で添加することによって、ｗ／ｏエマルジョンを調製した。。ローターステーターによる均質化又は音波処理下にて、ｗ／ｏエマルジョンを外部水相にｏ／ｗ比１：１０で添加することによって、粗いｗ／ｏ／ｗエマルジョンも調製した。次いで、１００μｍＺ相互作用チャンバ（Z-interaction chamber）を備えたマイクロフルイディクス高圧ホモジナイザー（Ｍ１１０Ｓ空気圧駆動式）を使用して、粗いエマルジョンを処理することによって、微細なｗ／ｏ／ｗエマルジョンを調製した。次いで、クエンチ：エマルジョン比１０：１で、微細エマルジョンを冷たい脱イオン水中にクエンチした。別段の指定がない限り、すべてのｗ／ｏ／ｗ実験に関して、これらのｗ／ｏ、ｏ／ｗ及びエマルジョン：クエンチ比を１：１０に維持した。次いで、プロセス可溶化剤としてポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）を添加し、未封入の薬物を可溶化した。薬物：Ｔｗｅｅｎ８０の比１：２００にて、薬物の沈殿は確認されなかった。次いで、限外濾過に続いて、ダイアフィルトレーションによってバッチを処理し、溶媒、未封入薬物及び可溶化剤を除去した。Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ ＤＬＳ及び／又はＨｏｒｉｂａレーザー回折によって、粒径の測定を行った。薬物ローディングを決定するために、ＨＰＬＣ及び固体濃度分析によって、スラリー試料を分析した。
次いで、凍結する前に、スラリーをショ糖で１０％に希釈した。別段の指定がない限り、示されるすべての比はｗ／ｗに基づく。
酢酸エチルに溶解された１６／５ＰＬＡ−ＰＥＧを使用して、脱イオン水中の１％ＳＣからなる外部水相において固形分濃度≦６％にて７７〜８５ｎｍのサイズの粒子が得られた。振幅３０％での音波処理下にてエマルジョンが形成された。固形分濃度≧６％を有する初期のｗ／ｏエマルジョンにおいてゲルが形成された。Ｌ−アルギニンを用いて、内部水相ＭＴＸ濃度を２２５ｍｇ／ｍｌに増加した。ＤＣＭに溶解された２８／５
ＰＬＧＡ−ＰＥＧからなる油相において固形分２０％を有するバッチを調製した。ここで、ローターステーターによる均質化に続いて、高圧ホモジナイザーを用いた４５ｋｐｓｉでの２操作によって、内部ｗ／ｏ及び外部ｗ／ｏ／ｗエマルジョンを形成した。冷たい脱イオン水中でナノ粒子懸濁液をクエンチし、続いて限外濾過／ダイアフィルトレーションのワークアップを行った。ＨＰＬＣ及びＰＳＤ分析を用いて、１３１ｎｍ粒子に関して薬物ローディングが０．３８％で留まることが確認された。
３つの異なるバッチが、以下の変更を伴う基本手順に従って製造される；内部水相ＭＴＸ濃度は、０．６６Ｎ ＮａＯＨ溶液中２２５ｍｇ／ｍｌであり、つまりＬ−アルギニン：ＭＴＸのモル比は１．４５：１であり；Ｓｐａｎ８０／Ｔｗｅｅｎ８０界面活性剤ミックス（ＨＬＢ＝６．２）が油相界面活性剤として使用され；２８／５ ＰＬＧＡ−ＰＥＧの代わりに、バッチ５５−１０１Ｃ：１６／５ ＰＬＡ−ＰＥＧを使用した。３つのすべてのバッチのエマルジョンプロセスは同様なままであった。１６／５ ＰＬＡ−ＰＥＧバッチで最高薬物ローディング２．２３％が得られ、他のバッチについては薬物ローディングは０．２％及び０．０４％であった。
実施例１６ シロリムスナノ粒子の作製
シロリムスとポリマー（ホモポリマー、コポリマー及びリガンドを有するコポリマー）
との混合物で構成される有機相が形成される。有機相は、約１：５（油相：水相）の比で
水相と混合され、その水層は、界面活性剤と一部溶解した溶媒とで構成される。高い薬物
ローディングを達成するために、有機相に固形分約３０％が使用される。単純に混合する
か又はローターステーター・ホモジナイザーを使用することにより、２つの相を合わせる
ことによって、粗い一次エマルジョンが形成される。
次いで、高圧ホモジナイザーを使用することによって、粗い一次エマルジョンは微細エ
マルジョンへと形成される。このプロセスは、実施例１２と同様に進められる。
Figure 2019142924
 本発明は、その特定の好ましい態様を参照しながら、かなり詳細に説明されているが、
他のバージョンも可能である。したがって、添付の特許請求の範囲の精神及び領域はその
記述に限定されるものではなく、好ましいバージョンは、本明細書内に包含される。
参照による組込み
特許、特許出願、特許公開、雑誌、本、新聞、ウェブコンテンツなどの他の資料が、こ
の開示内容全体を通して参照及び引用されている。かかるすべての資料は、すべての目的
のために、その全文が参照により本明細書に組み込まれる。
等価物
本明細書に示され、かつ説明されるものに加えて、本発明の様々な修正形態及びその多
くの更なる実施形態は、本明細書に記載の科学文献及び特許文献の参考資料を含む、この
文書の完全な内容から当業者には明らかとなるだろう。本明細書における主題は、その様
々な実施形態における本発明の実施に適応される、重要な情報、例証及び指導及びその等
価物を含む。

Claims (9)

  1. それぞれが約７０〜約９０重量％のポリ乳酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマー（ＰＬＡ−ＰＥＧコポリマー）と治療薬とを含む複数の長時間循環性ナノ粒子を含む、生体適合性ナノ粒子組成物であって、
    前記ＰＬＡ−ＰＥＧコポリマーが、数平均分子量約１５〜２０ｋＤａを有するポリ（乳酸）及び数平均分子量約４〜約６ｋＤａを有するポリ（エチレン）グリコールを含む、
    生体適合性ナノ粒子組成物。
  2. 前記複数のナノ粒子のそれぞれが約５〜約２５重量％の治療薬を含む、請求項１に記載の生体適合性ナノ粒子組成物。
  3. 前記ＰＬＡ−ＰＥＧコポリマーが、数平均分子量約１６ｋＤａを有するポリ（乳酸）及び数平均分子量約５ｋＤａを有するポリ（エチレン）グリコールを含む、請求項１または２に記載の生体適合性ナノ粒子組成物。
  4. 更にサッカリドの水溶液を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の生体適合性ナノ粒子組成物。
  5. 更に界面活性剤を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の生体適合性ナノ粒子組成物。
  6. 前記界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項５に記載の生体適合性ナノ粒子組成物。
  7. 前記治療薬が化学療法薬である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の生体適合性ナノ粒子組成物。
  8. 前記治療薬がドセタキセルである、請求項７に記載の生体適合性ナノ粒子組成物。
  9. 固形腫瘍癌の治療に用いるための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の生体適合性ナノ粒子組成物。
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Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9492400B2 (en) 2004-11-04 2016-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
US9267937B2 (en) 2005-12-15 2016-02-23 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
WO2008105773A2 (en) 2006-03-31 2008-09-04 Massachusetts Institute Of Technology System for targeted delivery of therapeutic agents
WO2007150030A2 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
WO2008098165A2 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Massachusetts Institute Of Technology Oscillating cell culture bioreactor
JP2010523595A (ja) 2007-04-04 2010-07-15 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー ポリ（アミノ酸）ターゲッティング部分
DK2644594T3 (en) 2007-09-28 2017-10-02 Pfizer Cancer cell targeting using nanoparticles
US10736848B2 (en) 2007-10-12 2020-08-11 Massachusetts Institute Of Technology Vaccine nanotechnology
JP2012501966A (ja) * 2008-06-16 2012-01-26 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド ビンカアルカロイド含有治療用ポリマーナノ粒子並びにその製造方法及び使用方法
US8613951B2 (en) 2008-06-16 2013-12-24 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mTor inhibitors and methods of making and using same
EA020954B1 (ru) 2008-06-16 2015-03-31 Бинд Терапьютикс, Инк. Загруженные лекарственным средством полимерные наночастицы, фармацевтическая композиция и способ лечения рака
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
WO2010068866A2 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Bind Biosciences Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same
US20100216804A1 (en) * 2008-12-15 2010-08-26 Zale Stephen E Long Circulating Nanoparticles for Sustained Release of Therapeutic Agents
US8357401B2 (en) 2009-12-11 2013-01-22 Bind Biosciences, Inc. Stable formulations for lyophilizing therapeutic particles
ES2780156T3 (es) 2009-12-15 2020-08-24 Pfizer Composiciones terapéuticas de nanopartículas poliméricas con alta temperatura de transición vítrea o copolímeros de alto peso molecular
EP2512487A4 (en) * 2009-12-15 2013-08-07 THERAPEUTIC POLYMERNANOPARTICLES WITH CORTICOSTEROIDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
EA201290498A1 (ru) * 2009-12-15 2013-01-30 Байнд Байосайенсиз, Инк. Терапевтические полимерные наночастицы, включающие эпотилон, и способы их получения и применения
EP3578205A1 (en) 2010-08-06 2019-12-11 ModernaTX, Inc. A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof
NZ608972A (en) 2010-10-01 2015-09-25 Moderna Therapeutics Inc Engineered nucleic acids and methods of use thereof
AU2011329638C1 (en) 2010-11-18 2017-04-27 The General Hospital Corporation Novel compositions and uses of anti-hypertension agents for cancer therapy
US9327037B2 (en) 2011-02-08 2016-05-03 The Johns Hopkins University Mucus penetrating gene carriers
US8710200B2 (en) 2011-03-31 2014-04-29 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids encoding a modified erythropoietin and their expression
US8987354B2 (en) * 2011-04-25 2015-03-24 Jingxu Zhu Biocompatible polymer nanoparticle coating composition and method of production thereof
JP6422773B2 (ja) 2011-04-29 2018-11-14 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッドＳｅｌｅｃｔａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ． 細胞傷害性ｔリンパ球応答を低下させる寛容原性合成ナノキャリア
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
CA2850624A1 (en) 2011-10-03 2013-04-11 Moderna Therapeutics, Inc. Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
CN110201187A (zh) 2011-12-16 2019-09-06 现代泰克斯公司 经修饰的核苷、核苷酸和核酸组合物
US10501512B2 (en) 2012-04-02 2019-12-10 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
CA2868391A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Stephane Bancel Polynucleotides comprising n1-methyl-pseudouridine and methods for preparing the same
AU2013243952A1 (en) 2012-04-02 2014-10-30 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
WO2013166487A1 (en) * 2012-05-04 2013-11-07 Yale University Highly penetrative nanocarriers for treatment of cns disease
CA2881440C (en) 2012-08-10 2022-05-17 University Of North Texas Health Science Center Drug delivery vehicle comprising conjugates between targeting polyamino acids and fatty acids
PT2895156T (pt) 2012-09-17 2019-06-28 Pfizer Processo para a preparação de nanopartículas terapêuticas
PT2922554T (pt) 2012-11-26 2022-06-28 Modernatx Inc Arn modificado nas porções terminais
US9309114B2 (en) * 2013-01-14 2016-04-12 Xerox Corporation Porous nanoparticles produced by solvent-free emulsification
US10568975B2 (en) 2013-02-05 2020-02-25 The Johns Hopkins University Nanoparticles for magnetic resonance imaging tracking and methods of making and using thereof
US10258698B2 (en) 2013-03-14 2019-04-16 Modernatx, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
MX2021005697A (es) 2013-05-03 2021-07-07 Selecta Biosciences Inc Suministro de inmunosupresores que tienen una vida efectiva especificada, farmacodinamica y antigeno para la induccion de tolerancia inmunitaria.
JP6371380B2 (ja) 2013-05-28 2018-08-08 シンテフ ティーティーオー アクティーゼルスカブ ステルスナノ粒子を調製するためのプロセス
US20140378083A1 (en) * 2013-06-25 2014-12-25 Plantronics, Inc. Device Sensor Mode to Identify a User State
MX2016000131A (es) * 2013-06-28 2016-06-15 Bind Therapeutics Inc Nanoparticulas polimericas de docetaxel para el tratamiento de cancer.
PT3019619T (pt) 2013-07-11 2021-11-11 Modernatx Inc Composições que compreendem polinucleótidos sintéticos que codificam proteínas relacionadas com crispr e sgarn sintéticos e métodos de utilização
EP3024441A4 (en) * 2013-07-25 2017-04-19 Nemucore Medical Innovations, Inc. Nanoemulsions of hydrophobic platinum derivative
AU2014315287A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
HUE034490T2 (en) 2013-09-16 2018-02-28 Astrazeneca Ab Therapeutic polymer nanoparticles and methods for their preparation and use
CN103446060B (zh) * 2013-09-22 2015-09-02 上海市第八人民医院 载多西紫杉醇聚羟基丁酸酯纳米粒及制备方法、豌豆凝集素修饰方法和应用
WO2015048744A2 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
US10323076B2 (en) 2013-10-03 2019-06-18 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
AU2014348683B2 (en) 2013-11-18 2020-11-05 Rubius Therapeutics, Inc. Synthetic membrane-receiver complexes
CN107075515B (zh) 2013-11-22 2020-10-30 米纳治疗有限公司 C/EBPα组合物和使用方法
JP6324405B2 (ja) * 2013-11-22 2018-05-16 株式会社サンノハシ ボルト、ナット、および歪測定システム
EP3079664A4 (en) * 2013-12-10 2017-06-28 The Regents of The University of California Regionally activated drug delivery nanoparticles
ES2834927T3 (es) 2014-03-14 2021-06-21 Pfizer Nanopartículas terapéuticas que comprenden un agente terapéutico y procedimientos de fabricación y uso de las mismas
WO2015153102A1 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Rubius Therapeutics, Inc. Methods and compositions for immunomodulation
US10335500B2 (en) 2014-05-12 2019-07-02 The Johns Hopkins University Highly stable biodegradable gene vector platforms for overcoming biological barriers
US20170204152A1 (en) 2014-07-16 2017-07-20 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
WO2016014846A1 (en) 2014-07-23 2016-01-28 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of intrabodies
TW201618783A (zh) 2014-08-07 2016-06-01 艾森塔製藥公司 以布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)佔據和BTK再合成速率為基礎之治療癌症、免疫和自體免疫疾病及發炎性疾病之方法
MX2017002934A (es) 2014-09-07 2017-05-30 Selecta Biosciences Inc Metodos y composiciones para atenuar las respuestas inmunes anti-vector de transferencia viral que modula la expresion de genes.
HUE053094T2 (hu) * 2014-11-05 2021-06-28 Selecta Biosciences Inc Eljárások és készítmények alacsony HLB értékû felületaktív anyagok alkalmazására rapalogot tartalmazó szintetikus nanohordozók elõállítására
JP6846351B2 (ja) 2015-01-27 2021-03-24 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 粘膜表面における活性薬剤の増強された輸送のための低張ヒドロゲル製剤
PT3350157T (pt) 2015-09-17 2022-03-18 Modernatx Inc Compostos e composições para administração intracelular de agentes terapêuticos
HUE063850T2 (hu) 2015-09-21 2024-02-28 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Hosszan tartó felszabadulású olanzapin készítmények
EA201890999A1 (ru) 2015-10-22 2018-12-28 МОДЕРНАТиЭкс, ИНК. Вакцина против вируса простого герпеса
EP3364981A4 (en) 2015-10-22 2019-08-07 ModernaTX, Inc. VACCINE AGAINST THE HUMAN CYTOMEGALOVIRUS
JP7384512B2 (ja) 2015-10-22 2023-11-21 モデルナティエックス インコーポレイテッド 広域インフルエンザウイルスワクチン
CA3002820A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Modernatx, Inc. Respiratory syncytial virus vaccine
BR112018008051A2 (pt) 2015-10-22 2018-11-13 Modernatx Inc vacinas de ácido nucleico para vírus de varicella zoster (vzv)
MD3718565T2 (ro) 2015-10-22 2022-09-30 Modernatx Inc Vaccinuri împotriva virusului respirator
JP7080172B2 (ja) 2015-12-10 2022-06-03 モデルナティエックス インコーポレイテッド 治療薬の送達のための組成物及び方法
WO2017106630A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
HRP20220268T1 (hr) 2015-12-22 2022-05-13 Modernatx, Inc. Spojevi i pripravci za unutarstaničnu isporuku sredstava
RS63135B1 (sr) 2015-12-23 2022-05-31 Modernatx Inc Postupci upotrebe polinukleotida koji kodiraju ox40 ligand
US20190241658A1 (en) 2016-01-10 2019-08-08 Modernatx, Inc. Therapeutic mRNAs encoding anti CTLA-4 antibodies
KR20180112060A (ko) 2016-02-23 2018-10-11 타베다 세라퓨틱스, 인코포레이티드 Hsp90 표적화된 접합체 및 이의 입자 및 제형
EP3538067A1 (en) 2016-11-08 2019-09-18 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
KR20190124295A (ko) 2017-03-11 2019-11-04 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 항염증제, 및 면역억제제를 포함하는 합성 나노담체를 사용한 조합 치료와 관련된 방법 및 조성물
US11203569B2 (en) 2017-03-15 2021-12-21 Modernatx, Inc. Crystal forms of amino lipids
WO2018170336A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle formulation
JP7167049B2 (ja) 2017-03-15 2022-11-08 モデルナティエックス インコーポレイテッド 治療剤の細胞内送達のための化合物及び組成物
CA3057438A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Sustained release olanzapine formulaitons
EP4253544A3 (en) 2017-05-18 2023-12-20 ModernaTX, Inc. Modified messenger rna comprising functional rna elements
WO2018213731A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding tethered interleukin-12 (il12) polypeptides and uses thereof
MA49395A (fr) 2017-06-14 2020-04-22 Modernatx Inc Polynucléotides codant pour le facteur viii de coagulation
US20200237746A1 (en) * 2017-06-20 2020-07-30 Tarveda Therapeutics, Inc. Hsp90 targeted conjugates and particle formulations thereof
SI3641730T1 (sl) * 2017-06-22 2021-08-31 SNBioScience Inc. Delec in farmacevtski sestavek, ki vsebuje netopno spojino kamptotecin z dvojno zgradbo jedro-lupina in postopek izdelave
WO2019048631A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Mina Therapeutics Limited SMALL HNF4A ACTIVATOR RNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
EP4219715A3 (en) 2017-09-08 2023-09-06 MiNA Therapeutics Limited Stabilized cebpa sarna compositions and methods of use
WO2019104195A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding propionyl-coa carboxylase alpha and beta subunits for the treatment of propionic acidemia
MA50801A (fr) 2017-11-22 2020-09-30 Modernatx Inc Polynucléotides codant pour la phénylalanine hydroxylase pour le traitement de la phénylcétonurie
EP3714048A1 (en) 2017-11-22 2020-09-30 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding ornithine transcarbamylase for the treatment of urea cycle disorders
MA51523A (fr) 2018-01-05 2020-11-11 Modernatx Inc Polynucléotides codant pour des anticorps anti-virus du chikungunya
CA3092372A1 (en) * 2018-02-26 2019-08-29 AnTolRx, Inc. Tolerogenic liposomes and methods of use thereof
AU2019247655A1 (en) 2018-04-03 2020-10-01 Vaxess Technologies, Inc. Microneedle comprising silk fibroin applied to a dissolvable base
US20210163928A1 (en) 2018-04-11 2021-06-03 Modernatx, Inc. Messenger rna comprising functional rna elements
US11566246B2 (en) 2018-04-12 2023-01-31 Mina Therapeutics Limited SIRT1-saRNA compositions and methods of use
WO2019222545A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Synthego Corporation Methods and systems for guide rna design and use
WO2019226650A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Modernatx, Inc. Delivery of dna
WO2020023390A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Modernatx, Inc. Mrna based enzyme replacement therapy combined with a pharmacological chaperone for the treatment of lysosomal storage disorders
WO2020047201A1 (en) 2018-09-02 2020-03-05 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding very long-chain acyl-coa dehydrogenase for the treatment of very long-chain acyl-coa dehydrogenase deficiency
US20220243182A1 (en) 2018-09-13 2022-08-04 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase complex e1-alpha, e1-beta, and e2 subunits for the treatment of maple syrup urine disease
JP2022500436A (ja) 2018-09-13 2022-01-04 モダーナティエックス・インコーポレイテッドModernaTX, Inc. 糖原病を処置するためのグルコース−６−ホスファターゼをコードするポリヌクレオチド
WO2020056239A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding uridine diphosphate glycosyltransferase 1 family, polypeptide a1 for the treatment of crigler-najjar syndrome
EP3856233A1 (en) 2018-09-27 2021-08-04 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding arginase 1 for the treatment of arginase deficiency
WO2020097409A2 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Modernatx, Inc. Use of mrna encoding ox40l to treat cancer in human patients
RU2681933C1 (ru) * 2018-11-28 2019-03-14 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" Способ получения полимерных противоопухолевых частиц в проточном микрореакторе и лиофилизата на их основе
EP3914714A4 (en) 2019-01-25 2024-04-10 Synthego Corp SYSTEMS AND METHODS FOR MODULATING CRISPR ACTIVITY
US11179334B1 (en) * 2019-02-04 2021-11-23 Florida A&M University Targeted carriers for tacrolimus for ocular inflammation
EP3953473A1 (en) 2019-04-12 2022-02-16 MiNA Therapeutics Limited Sirt1-sarna compositions and methods of use
WO2020227642A1 (en) 2019-05-08 2020-11-12 Modernatx, Inc. Compositions for skin and wounds and methods of use thereof
US20220387628A1 (en) 2019-06-24 2022-12-08 Modernatx, Inc. Messenger rna comprising functional rna elements and uses thereof
WO2020263883A1 (en) 2019-06-24 2020-12-30 Modernatx, Inc. Endonuclease-resistant messenger rna and uses thereof
JP2022548304A (ja) 2019-09-19 2022-11-17 モデルナティエックス インコーポレイテッド 治療薬の細胞内送達のための分岐状尾部脂質化合物及び組成物
WO2021061707A1 (en) 2019-09-23 2021-04-01 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating apolipoprotein b (apob) gene expression
EP4041894A1 (en) 2019-09-23 2022-08-17 Omega Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING HEPATOCYTE NUCLEAR FACTOR 4-ALPHA (HNF4a) GENE EXPRESSION
CA3173528A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating forkhead box p3 (foxp3) gene expression
JP2023527875A (ja) 2020-06-01 2023-06-30 モダーナティエックス・インコーポレイテッド フェニルアラニンヒドロキシラーゼバリアント及びその使用
EP4165183A1 (en) 2020-06-12 2023-04-19 University of Rochester Encoding and expression of ace-trnas
AU2021377895A1 (en) 2020-11-13 2023-06-15 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding cystic fibrosis transmembrane conductance regulator for the treatment of cystic fibrosis
CN112294974A (zh) * 2020-11-18 2021-02-02 西安组织工程与再生医学研究所 具有多级缓控释作用的载药微粒及其制备方法
GB2603454A (en) 2020-12-09 2022-08-10 Ucl Business Ltd Novel therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2022153262A1 (en) 2021-01-18 2022-07-21 Anton Frenkel Pharmaceutical dosage form
US11524023B2 (en) 2021-02-19 2022-12-13 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle compositions and methods of formulating the same
WO2022204371A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding glucose-6-phosphatase and uses thereof
WO2022204369A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding methylmalonyl-coa mutase for the treatment of methylmalonic acidemia
WO2022204370A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles and polynucleotides encoding ornithine transcarbamylase for the treatment of ornithine transcarbamylase deficiency
WO2022204390A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding phenylalanine hydroxylase and uses thereof
WO2022204380A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding propionyl-coa carboxylase alpha and beta subunits and uses thereof
JP2024511092A (ja) 2021-03-26 2024-03-12 ミナ セラピューティクス リミテッド ＴＭＥＭ１７３ｓａＲＮＡ組成物及び使用方法
EP4337177A1 (en) 2021-05-11 2024-03-20 Modernatx, Inc. Non-viral delivery of dna for prolonged polypeptide expression in vivo
EP4355882A2 (en) 2021-06-15 2024-04-24 Modernatx, Inc. Engineered polynucleotides for cell-type or microenvironment-specific expression
WO2022271776A1 (en) 2021-06-22 2022-12-29 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding uridine diphosphate glycosyltransferase 1 family, polypeptide a1 for the treatment of crigler-najjar syndrome
CA3227324A1 (en) 2021-07-06 2023-01-12 Mark Hasleton Treatment of serotonin reuptake inhibitor withdrawal syndrome
WO2023283359A2 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating secreted frizzled receptor protein 1 (sfrp1) gene expression
WO2023055998A2 (en) * 2021-09-30 2023-04-06 The Trustees Of Princeton University Dna valency sorting chromatography
WO2023056044A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding relaxin for the treatment of fibrosis and/or cardiovascular disease
WO2023099884A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Mina Therapeutics Limited Pax6 sarna compositions and methods of use
GB202117758D0 (en) 2021-12-09 2022-01-26 Ucl Business Ltd Therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2023150753A1 (en) 2022-02-07 2023-08-10 University Of Rochester Optimized sequences for enhanced trna expression or/and nonsense mutation suppression
WO2023161350A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Io Biotech Aps Nucleotide delivery of cancer therapy
WO2023170435A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Mina Therapeutics Limited Il10 sarna compositions and methods of use
WO2023183909A2 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding fanconi anemia, complementation group proteins for the treatment of fanconi anemia
WO2023196399A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles and polynucleotides encoding argininosuccinate lyase for the treatment of argininosuccinic aciduria
WO2023215498A2 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Modernatx, Inc. Compositions and methods for cd28 antagonism
WO2023250117A2 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Vaxess Technologies, Inc. Applicator for medicament patch
WO2024026254A1 (en) 2022-07-26 2024-02-01 Modernatx, Inc. Engineered polynucleotides for temporal control of expression

Family Cites Families (157)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2877160B2 (ja) 1987-07-29 1999-03-31 ザ リポソーム カンパニー，インコーポレイテッド 粒子のサイズによる分離方法
US5542935A (en) 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US5766635A (en) * 1991-06-28 1998-06-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Process for preparing nanoparticles
US5563122A (en) * 1991-12-09 1996-10-08 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Stabilized parathyroid hormone composition
US5302401A (en) * 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5565215A (en) * 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
US5543158A (en) * 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
GB9412273D0 (en) 1994-06-18 1994-08-10 Univ Nottingham Administration means
US6007845A (en) * 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
WO1996020698A2 (en) 1995-01-05 1996-07-11 The Board Of Regents Acting For And On Behalf Of The University Of Michigan Surface-modified nanoparticles and method of making and using same
JP4979843B2 (ja) * 1995-03-10 2012-07-18 ロッシュ ディアグノスティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 微粒子の形のポリペプチド含有投薬形
US6902743B1 (en) * 1995-05-22 2005-06-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive material(s) encapuslated within a biodegradable-bio-compatable polymeric matrix
US7422902B1 (en) * 1995-06-07 2008-09-09 The University Of British Columbia Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer
JPH09208494A (ja) * 1995-11-30 1997-08-12 Kanebo Ltd 微粒子製剤
FR2742357B1 (fr) * 1995-12-19 1998-01-09 Rhone Poulenc Rorer Sa Nanoparticules stabilisees et filtrables dans des conditions steriles
US5792477A (en) 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
US8038994B2 (en) * 1996-05-15 2011-10-18 Quest Pharmatech Inc. Combination therapy for treating disease
EP0807896A3 (en) * 1996-05-15 2000-08-30 Hitachi, Ltd. Business processing system employing a notice board business system database and method of processing the same
JP2942508B2 (ja) 1997-01-14 1999-08-30 順也 藤森 温度感受性徐放性基剤及び温度感受性徐放性システム
US6201072B1 (en) * 1997-10-03 2001-03-13 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6254890B1 (en) * 1997-12-12 2001-07-03 Massachusetts Institute Of Technology Sub-100nm biodegradable polymer spheres capable of transporting and releasing nucleic acids
US6541606B2 (en) * 1997-12-31 2003-04-01 Altus Biologics Inc. Stabilized protein crystals formulations containing them and methods of making them
IL140268A0 (en) 1998-06-30 2002-02-10 Amgen Inc Thermosensitive biodegradable hydrogels for sustained delivery of biologically active agents
US6395718B1 (en) * 1998-07-06 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors
US6265609B1 (en) * 1998-07-06 2001-07-24 Guilford Pharmaceuticals Inc. Thio-substituted pentanedioic acid derivatives
KR100274842B1 (ko) 1998-10-01 2001-03-02 김효근 미립구를 이용한 레티노익산의 서방형 약물방출 시스템
DE19856432A1 (de) 1998-12-08 2000-06-15 Basf Ag Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen
US6194006B1 (en) 1998-12-30 2001-02-27 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of microparticles having a selected release profile
US7311924B2 (en) * 1999-04-01 2007-12-25 Hana Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer
US6528499B1 (en) * 2000-04-27 2003-03-04 Georgetown University Ligands for metabotropic glutamate receptors and inhibitors of NAALADase
AU6132700A (en) * 1999-09-30 2001-04-05 Chienna B.V. Polymers loaded with bioactive agents
US6136846A (en) * 1999-10-25 2000-10-24 Supergen, Inc. Formulation for paclitaxel
US20050037086A1 (en) * 1999-11-19 2005-02-17 Zycos Inc., A Delaware Corporation Continuous-flow method for preparing microparticles
KR100416242B1 (ko) * 1999-12-22 2004-01-31 주식회사 삼양사 약물전달체용 생분해성 블록 공중합체의 액체 조성물 및이의 제조방법
US6890946B2 (en) 1999-12-23 2005-05-10 Indiana University Research And Technology Corporation Use of parthenolide to inhibit cancer
US7217770B2 (en) * 2000-05-17 2007-05-15 Samyang Corporation Stable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
KR100418916B1 (ko) * 2000-11-28 2004-02-14 한국과학기술원 생분해성 고분자와 항암제의 접합체를 이용한 서방형미셀제제의 제조방법
KR100446101B1 (ko) 2000-12-07 2004-08-30 주식회사 삼양사 수난용성 약물의 서방성 제형 조성물
ATE375145T1 (de) 2000-12-21 2007-10-15 Alrise Biosystems Gmbh Induziertes phasenübergangs verfahren zur herstellung von hydrophile wirkstoffe enthaltende mikropartikeln
US6623761B2 (en) * 2000-12-22 2003-09-23 Hassan Emadeldin M. Method of making nanoparticles of substantially water insoluble materials
ATE374603T1 (de) * 2000-12-27 2007-10-15 Ares Trading Sa Amphiphile lipid-nanopartikel zur peptid- und/oder proteininkorporation
ATE337011T1 (de) * 2001-02-07 2006-09-15 Beth Israel Hospital Modifizierte psma-liganden und deren verwendung
AU2002338336A1 (en) 2001-04-03 2002-10-21 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
IL159475A0 (en) * 2001-06-21 2004-06-01 Altus Biologics Inc Spherical protein particles, compositions containing the same and methods for the production thereof
CN1325046C (zh) * 2001-08-31 2007-07-11 麦吉尔大学 可生物降解的多聚纳米微囊及其应用
US6592899B2 (en) * 2001-10-03 2003-07-15 Macromed Incorporated PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water
JP2005509611A (ja) * 2001-10-10 2005-04-14 ピエール、ファーブル、メディカマン 徐放型生物分解性微小球およびその製造方法
CN1592607A (zh) 2001-10-15 2005-03-09 克里蒂泰克公司 水溶性差药物的组合物、其给药方法和治疗方法
US20030235619A1 (en) * 2001-12-21 2003-12-25 Christine Allen Polymer-lipid delivery vehicles
EP1458365A1 (en) 2001-12-21 2004-09-22 Celator Technologies Inc. Improved polymer-lipid delivery vehicles
SI1472541T1 (sl) * 2002-01-10 2010-12-31 Univ Johns Hopkins Prikazovalni agensi in postopek prikazovanja naaladase ali psma
US20060165987A1 (en) * 2002-04-05 2006-07-27 Patrice Hildgen Stealthy polymeric biodegradable nanospheres and uses thereof
US20030232887A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-18 Johnson Douglas Giles Preparation and use of a stable formulation of allosteric effector compounds
WO2003090710A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Case Western Reserve University Lapachone delivery systems, compositions and uses related thereto
JP2003342168A (ja) * 2002-05-24 2003-12-03 Nano Career Kk 注射用薬物含有ポリマーミセル製剤の製造方法
US7767803B2 (en) * 2002-06-18 2010-08-03 Archemix Corp. Stabilized aptamers to PSMA and their use as prostate cancer therapeutics
US7879351B2 (en) * 2002-10-29 2011-02-01 Transave, Inc. High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof
CA2504268A1 (en) * 2002-10-30 2004-11-18 Spherics, Inc. Nanoparticulate bioactive agents
WO2004060059A2 (en) 2002-12-23 2004-07-22 Vical Incorporated Method for freeze-drying nucleic acid/block copolymer/cationic surfactant complexes
US6841547B2 (en) * 2003-02-28 2005-01-11 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshevia University Method for decreasing low density lipoprotein
US20040185170A1 (en) * 2003-03-21 2004-09-23 Shubha Chungi Method for coating drug-containing particles and formulations and dosage units formed therefrom
DE602004014747D1 (de) * 2003-03-26 2008-08-14 Egalet As Matrixzubereitungen für die kontrollierte darreichung von arzneistoffen
KR20050115315A (ko) * 2003-03-26 2005-12-07 가부시키가이샤 엘티티 바이오파마 약물 전달 및 서방성 약물 방출을 표적으로 하는 정맥 내 나노입자
JP4927535B2 (ja) 2003-04-03 2012-05-09 ジェシー エル エス オウ 腫瘍を標的指向化する薬物を封入した粒子
US20040247624A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-09 Unger Evan Charles Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility
US7727969B2 (en) * 2003-06-06 2010-06-01 Massachusetts Institute Of Technology Controlled release nanoparticle having bound oligonucleotide for targeted delivery
KR100534033B1 (ko) 2003-07-12 2005-12-08 주식회사 피스포스 신발의 펌핑구조
US20050256071A1 (en) * 2003-07-15 2005-11-17 California Institute Of Technology Inhibitor nucleic acids
US20050142205A1 (en) * 2003-07-18 2005-06-30 Julia Rashba-Step Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation
CA2533592C (en) 2003-07-23 2015-11-10 Pr Pharmaceuticals, Inc. Controlled release compositions
CA2537057A1 (en) 2003-09-02 2005-03-10 Novartis Ag Cancer treatment with epothilones
US7311901B2 (en) * 2003-10-10 2007-12-25 Samyang Corporation Amphiphilic block copolymer and polymeric composition comprising the same for drug delivery
US7846412B2 (en) * 2003-12-22 2010-12-07 Emory University Bioconjugated nanostructures, methods of fabrication thereof, and methods of use thereof
US20070053845A1 (en) * 2004-03-02 2007-03-08 Shiladitya Sengupta Nanocell drug delivery system
US20050266067A1 (en) * 2004-03-02 2005-12-01 Shiladitya Sengupta Nanocell drug delivery system
US8043631B2 (en) * 2004-04-02 2011-10-25 Au Jessie L S Tumor targeting drug-loaded particles
WO2006002365A2 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Angiotech International Ag Microparticles with high loadings of a bioactive agent
AU2005326322B2 (en) * 2004-07-01 2009-02-05 Yale University Targeted and high density drug loaded polymeric materials
US7473678B2 (en) * 2004-10-14 2009-01-06 Biomimetic Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor compositions and methods of use thereof
JP2006131577A (ja) 2004-11-09 2006-05-25 Ltt Bio-Pharma Co Ltd 異なる粒子径を有する薬物封入ナノ粒子の作製方法および当該方法で得られたナノ粒子
EP1830902A2 (en) 2004-12-30 2007-09-12 Cinvention Ag Combination comprising an agent providing a signal, an implant material and a drug
WO2006093991A1 (en) 2005-03-02 2006-09-08 The Cleveland Clinic Foundation Compounds which bind psma and uses thereof
EP1871383B1 (en) 2005-04-04 2017-11-15 Intersect ENT, Inc. Device and methods for treating paranasal sinus conditions
JP2006321763A (ja) 2005-05-20 2006-11-30 Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk 生体適合性ナノ粒子及びその製造方法
US20110182805A1 (en) 2005-06-17 2011-07-28 Desimone Joseph M Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials
PE20100809A1 (es) * 2005-07-11 2011-01-07 Wyeth Llc Inhibidores de glutamato de metaloproteinasas de matriz y agrecanasas
NZ599176A (en) * 2005-08-03 2014-04-30 Immunogen Inc Immunoconjugate formulations
CN101291658B (zh) * 2005-08-31 2014-04-16 阿布拉科斯生物科学有限公司 用于制备稳定性增加的水难溶性药物的组合物和方法
US8765181B2 (en) * 2005-09-09 2014-07-01 Beijing Diacrid Medical Technology Co., Ltd Nano anticancer micelles of vinca alkaloids entrapped in polyethylene glycolylated phospholipids
US20090022806A1 (en) * 2006-12-22 2009-01-22 Mousa Shaker A Nanoparticle and polymer formulations for thyroid hormone analogs, antagonists and formulations and uses thereof
CA2623293A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Shimon Benita Nanoparticles for targeted delivery of active agents
JP5806444B2 (ja) 2005-12-02 2015-11-10 ノバルティス アーゲー 免疫原性組成物で使用するためのナノ粒子
EP1985309B1 (en) 2005-12-26 2016-11-23 LTT Bio-Pharma Co., Ltd. Nanoparticles containing water-soluble non-peptide low-molecular weight drug
US7842312B2 (en) * 2005-12-29 2010-11-30 Cordis Corporation Polymeric compositions comprising therapeutic agents in crystalline phases, and methods of forming the same
EP1996174A2 (en) * 2006-02-23 2008-12-03 Erimos Pharmaceuticals LLC Methods of treating influenza viral infections
KR20070096729A (ko) * 2006-03-24 2007-10-02 고쿠리츠다이가쿠호진 규슈다이가쿠 유기 화합물
DE102006013531A1 (de) 2006-03-24 2007-09-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Polylactid-Nanopartikel
WO2008105773A2 (en) 2006-03-31 2008-09-04 Massachusetts Institute Of Technology System for targeted delivery of therapeutic agents
JP5630998B2 (ja) 2006-05-15 2014-11-26 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 機能的粒子のためのポリマー
EP2049142B2 (en) * 2006-07-26 2016-01-20 Sandoz AG Caspofungin formulations
US20080145439A1 (en) 2006-07-31 2008-06-19 Neurosystec Corporation Nanoparticle drug formulations
WO2008019142A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery
US9248121B2 (en) * 2006-08-21 2016-02-02 Abbott Laboratories Medical devices for controlled drug release
CN101516346B (zh) * 2006-09-26 2012-05-23 株式会社三养社 水不溶性喜树碱衍生物的亚微粒纳米颗粒及其制备方法
US20080193381A1 (en) * 2006-11-08 2008-08-14 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Heterodimers of glutamic acid
US20100303723A1 (en) 2006-11-20 2010-12-02 Massachusetts Institute Of Technology Drug delivery systems using fc fragments
CN1957911A (zh) 2006-12-01 2007-05-09 济南康泉医药科技有限公司 一种抗实体肿瘤缓释剂
CN1961864A (zh) 2006-12-12 2007-05-16 济南帅华医药科技有限公司 一种抗癌的组合物
CN101433520A (zh) 2006-12-12 2009-05-20 济南帅华医药科技有限公司 含埃坡霉素的抗癌缓释剂
CN1969816A (zh) 2006-12-12 2007-05-30 济南帅华医药科技有限公司 一种含埃坡霉素的抗癌缓释剂
CN101396340A (zh) 2006-12-12 2009-04-01 济南帅华医药科技有限公司 一种含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂
CN1969818A (zh) 2006-12-12 2007-05-30 济南帅华医药科技有限公司 一种含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂
CN101396342A (zh) 2006-12-12 2009-04-01 济南帅华医药科技有限公司 含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂
WO2008091465A2 (en) * 2006-12-21 2008-07-31 Wayne State University Peg and targeting ligands on nanoparticle surface
JP2008162904A (ja) * 2006-12-27 2008-07-17 Ltt Bio-Pharma Co Ltd 気管支喘息治療剤
EP3417859A1 (en) 2007-03-07 2018-12-26 Abraxis BioScience, LLC Nanoparticle comprising rapamycin and albumin as anticancer agent
CN101053553B (zh) 2007-03-16 2011-04-20 吉林大学 一种生物可降解氟尿嘧啶聚酯载药纳米球及其制备方法
JP2010523595A (ja) 2007-04-04 2010-07-15 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー ポリ（アミノ酸）ターゲッティング部分
WO2008124634A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
WO2008139804A1 (ja) 2007-05-14 2008-11-20 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. 徐放性の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子
JP6073043B2 (ja) * 2007-08-21 2017-02-01 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム 医薬品適用のための熱−動力学的混合
US20090061009A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Joseph Schwarz Composition and Method of Treatment of Bacterial Infections
DK2644594T3 (en) * 2007-09-28 2017-10-02 Pfizer Cancer cell targeting using nanoparticles
US20090306120A1 (en) * 2007-10-23 2009-12-10 Florencia Lim Terpolymers containing lactide and glycolide
US9422234B2 (en) 2007-11-30 2016-08-23 The Johns Hopkins University Prostate specific membrane antigen (PSMA) targeted nanoparticles for therapy of prostate cancer
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
WO2009084801A1 (en) 2007-12-31 2009-07-09 Samyang Corporation Amphiphilic block copolymer micelle composition containing taxane and manufacturing process of the same
EP2106806A1 (en) 2008-03-31 2009-10-07 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der Angewandten Forschung e.V. Nanoparticles for targeted delivery of active agents to the lung
US8613951B2 (en) 2008-06-16 2013-12-24 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mTor inhibitors and methods of making and using same
JP2011525180A (ja) 2008-06-16 2011-09-15 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 治療的標的化ナノ粒子の製作に用いるためのジブロックコポリマーで官能化された標的薬の製造方法
JP2012501966A (ja) * 2008-06-16 2012-01-26 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド ビンカアルカロイド含有治療用ポリマーナノ粒子並びにその製造方法及び使用方法
EA020954B1 (ru) * 2008-06-16 2015-03-31 Бинд Терапьютикс, Инк. Загруженные лекарственным средством полимерные наночастицы, фармацевтическая композиция и способ лечения рака
EP2810654A1 (en) * 2008-07-08 2014-12-10 AbbVie Inc. Prostaglandin E2 binding proteins and uses thereof
US20100087337A1 (en) * 2008-09-10 2010-04-08 Bind Biosciences, Inc. High Throughput Fabrication of Nanoparticles
WO2010068866A2 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Bind Biosciences Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same
US20100216804A1 (en) * 2008-12-15 2010-08-26 Zale Stephen E Long Circulating Nanoparticles for Sustained Release of Therapeutic Agents
WO2010114768A1 (en) 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-epothilone conjugates, particles, compositions, and related methods of use
WO2010114770A1 (en) 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
CA2756072A1 (en) 2009-03-30 2010-10-14 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
HUE032426T2 (en) * 2009-05-27 2017-09-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Inhibition of flake aggregation in nanoparticulate meloxicam formulations
JP5442746B2 (ja) 2009-10-01 2014-03-12 三洋電機株式会社 画像表示装置
US8357401B2 (en) 2009-12-11 2013-01-22 Bind Biosciences, Inc. Stable formulations for lyophilizing therapeutic particles
EA201290498A1 (ru) * 2009-12-15 2013-01-30 Байнд Байосайенсиз, Инк. Терапевтические полимерные наночастицы, включающие эпотилон, и способы их получения и применения
ES2780156T3 (es) 2009-12-15 2020-08-24 Pfizer Composiciones terapéuticas de nanopartículas poliméricas con alta temperatura de transición vítrea o copolímeros de alto peso molecular
EP2512487A4 (en) * 2009-12-15 2013-08-07 THERAPEUTIC POLYMERNANOPARTICLES WITH CORTICOSTEROIDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
WO2011079279A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Nanoconjugates and nanoconjugate formulations
US20110237686A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc Formulations and methods of use
EP2395259B1 (de) * 2010-06-11 2012-11-07 iwis motorsysteme GmbH & Co. KG Spannvorrichtung mit Rastspange
WO2012040513A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for the delivery of beta lapachone
EP2629760A4 (en) 2010-10-22 2014-04-02 Bind Therapeutics Inc THERAPEUTIC NANOPARTICLES CONTAINING COPOLYMERS OF HIGH MOLECULAR WEIGHT
WO2012166923A2 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Bind Biosciences Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same
WO2013044219A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Bind Biosciences Methods of treating cancers with therapeutic nanoparticles
JP6229666B2 (ja) 2012-02-29 2017-11-15 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 活性化合物を取り込んだナノ粒子の製造プロセス
EP2895146A1 (en) 2012-09-17 2015-07-22 BIND Therapeutics, Inc. Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same
PT2895156T (pt) 2012-09-17 2019-06-28 Pfizer Processo para a preparação de nanopartículas terapêuticas
MX2016000131A (es) 2013-06-28 2016-06-15 Bind Therapeutics Inc Nanoparticulas polimericas de docetaxel para el tratamiento de cancer.

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