MX2010006906A - Sistema de suministro de farmaco para la administracion de una substancia farmaceuticamente activa soluble en agua, cationica y anfifilica. - Google Patents

Sistema de suministro de farmaco para la administracion de una substancia farmaceuticamente activa soluble en agua, cationica y anfifilica.

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Abstract

Un sistema de suministro de fármaco (DDS) para la administración de una substancial farmacéuticamente activa soluble en agua, catiónica, y anfifílica (API), dicho DDS comprende partículas amorfas de <100 nm de un complejo pobremente soluble en agua de API con una sal de Na de éster metílico de ácido N-al-trans-retinoil cisteico y/o una sal de Na de éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cisteico, dichas partículas están atrapadas en nanopartículas formadas de una sal de Na de éster metílico de ácido N-aIl-trans-retinoil cisteico y/o una sal de Na de éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cisteico, la relación de plp de la sal de Na de éster metílico de ácido N-all-transretinoil cisteico y/o una sal de Na de éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cisteico al complejo es de aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 20:1. Una composición farmacéutica que comprende dicho DDS. Métodos para la preparación de dicho DDS y dicha composición farmacéutica. El uso de de dicho DDS y composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer.

Description

SISTEMA DE SUMINISTRO DE FARMACO PARA LA j ADMINISTRACION DE UNA SUBSTANCIA FARMACEUTICAMENTE ACTIVA SOLUBLE EN AGUA. CATIONICA Y ANFIFILICA CAMPO DE LA INVENCION i Esta invención se refiere a un sistema de suministro de fármaco para la administración de substancias farmacéuticamente activas, una composición farmacéutica que comprende tal sistema de suministro de fármaco, y métodos para la preparación de tal sistema de suministro de fármaco. Además la invención también se refiere al i uso de tal sistema de suministro de fármaco para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer. I ANTECEDENTES DE LA INVENCION i Los fármacos con índices terapéuticos estrechos portan la desventaja de que los cambios pequeños en la dosificación pueden i causar efectos tóxicos. Los pacientes que toman tales fármacos frecuentemente requieren de revisión extensiva para que pueda ajustarse el nivel de medicación para asegurar resultados uniformes y seguros. Existe una demanda iterativa para hacerlo i con la necesidad de tal revisión sin arriesgar los resultados uniformes y seguros. Esta necesidad se vuelve particularmente pronunciada cuando se utilizan tales fármacos en terapia de combinación. ; La terapia de combinación, que es administración simultánea de dos o más medicaciones para tratar una enfermedad individual, se utiliza en el tratamiento de un número mayor de condiciones, tal como por ejemplo tuberculosis, lepra, cáncer, malaria y VIH/SIDA. En muchos casos, la terapia de combinación transporta un número de ventajas, tal como índice de falla del tratamiento inferior, relaciones de caso-fatalidad inferior, desarrollo inferior de resistencia, y también menos necesidad para desarrollo de nuevos fármacos. Sin embargo, la terapia de combinación también sufre de un número de desventajas potenciales, tales como antagonismo entre los fármacos combinados, que llevan a la reducción de su actividad individual; riesgo aumentado de interacciones de fármaco-fármaco perjudiciales; costo aumentado comparado con monoterapia; y aumento en el potencial para toxicidad relacionada con fármaco. Se utiliza quimioterapia de combinación extensivamente en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer ya que mejora el perfil de sobrevivencia comparado con la monoterapia. Puede obtenerse un mejor resultado al combinar agentes antineoplásticos con diferentes mecanismos de acción que proporcionan efectos sinerg ísticos o aditivos durante la terapia. El problema principal con la quimioterapia de combinación es el aumento de toxicidad comparado con la administración secuencial de agentes individuales. Esto puede no ser compensado al limitar las dosis, ya que esto llevará a dosis por abajo de aquellas terapéuticas. Diferentes agentes también tienen propiedades fármaco cinéticas diferentes y esto dificulta mantener las concentraciones de todas ellas a niveles sinergísticos óptimos en los tejidos objetivo. La doxorubicina es un fármaco comúnmente utilizado en quimioterapia de combinación. Tiene una excelente actividad antitumoral, pero desafortunadamente también un índice terapéutico relativamente bajo, así como un amplio espectro de efectos secundarios que limita el uso de ésta. Uno de tales efectos secundarios es la cardiotoxicidad, que usualmente se desarrolla como un síndrome agudo o subagudo. A mayor exposición de fármaco puede ocurrir daño al miocardio, y se recomienda que la dosis de vida útil acumulativa de doxorubicina no exceda a 450-550 mg/m2. Esta cardiotoxicidad es la causa principal para prevenir que se utilice doxorubicina en pacientes mayores y en pacientes con enfermedad cardíaca pre-existente. Se han hecho varios intentos para proporcionar combinaciones de antraciclinas/taxanos, por ejemplo de doxorubicina y docetaxel, utilizando formulaciones convencionales. Estos compuestos demuestran alta actividad de monoterapia con diferentes mecanismos de acción: doxorubicina inhibe el progreso de la topoisomerasa II de enzima a través del ciclo celular completo aunque el docetaxel obstaculiza una división celular mitótica entre metafase y anafase previniendo la despolimerización/desensamble de microtúbulo fisiológico. Las combinaciones proporcionadas han mostrado ser más efectivas que las monoterapias correspondientes, pero también involucran toxicidad superior. Esto evita que la terapia se vuelva un método estándar para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer, especialmente en caso de ciertas condiciones tal como neutropenia febril.
DESCRIPCION DE LA INVENCION Será deseable ser capaz de crear un sistema de suministro de fármaco que disminuya la necesidad de revisión extensiva de pacientes que toman fármacos con índices terapéuticos estrechos. Un objeto de la presente invención es proporcionar tal sistema de suministro de fármaco. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un sistema de suministro de fármaco que reducirá o eliminará la toxicidad relacionada con fármaco asociada con terapia de combinación. De esa forma, una modalidad de la invención se refiere a un sistema de suministro de fármaco para la administración de ai menos una substancia farmacéuticamente activa que por sí misma es una molécula anfifílica catiónica, cuya substancia farmacéuticamente activa está presente en el sistema de suministro de fármaco en partículas de un complejo entre dicha substancia farmacéuticamente activa y una sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans- retinoil cístico, una sal de sodio de éster metílico de ácido ?-13-cis- retinoil cístico, o una combinación de los mismos, dichas partículas de dicho complejo tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 100 nm, en donde, las partículas de dicho complejo son esencialmente amorfas; las partículas de dicho complejo están atrapadas en nanopartículas formadas de una sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans-retínoil cístico, sal de sodio o éster metílico de ácido ?-13-cis-retinoil cístico, o una combinación de los mismos; y la relación de peso a peso de dicha sal de sodio o éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, sal de sodio o éster metílico de ácido N-13-cís-retinoil cístico, o una combinación de los mismos, al peso de dicho complejo está en el rango desde aproximadamente 0.5:1 hasta aproximadamente 20:1. Los índices terapéuticos de varios fármacos se mejoran significativamente por el presente sistema de suministro de fármaco. Los efectos secundarios principalmente causados por altas concentraciones de fármacos directamente después de infusiones se reducen significativamente por el uso del presente sistema de suministro de fármaco, ya que limita la infusión prolongada. Se previene que las substancias encapsuladas se metabolicen, y se liberan gradualmente por disolución/erosión de las partículas^ lo que ayuda a mantener la concentración de fármaco dentro de la ventana terapéutica. Se debe notar que además de las concentraciones tóxicas también se evitan las concentraciones sub-terapéuticas, lo que de otra forma llevará al desarrollo de resistencia de fármaco, por la presente invención.
La encapsulación de diferentes fármacos en nanopartículas obtenidas por el presente sistema de suministro de fármaco proporciona transferencia simultánea de estas substancias a los objetivos de acción, sincronizando sus perfiles farmacocinéticos de otra forma diferentes (la vida media de docetaxel por ejemplo es cinco veces mayor que para doxorubicina), lo que de esa forma estimula el desarrollo de una acción sinergística de los constituyentes de la combinación. La presente invención es aplicable para la creación de formulaciones de combinación de dos o más clases de substancias farmacéuticamente activas, tales como por ejemplo substancias antineoplásicas. Entre los fármacos que pueden utilizarse en los presentes sistemas de suministro de fármaco están agentes antineoplásicos solubles en agua, por ejemplo tales agentes que contienen uno o más grupos amino, por ejemplo clorhidratos de antraciclina. De acuerdo con un aspecto de la presente invención la solubilidad de tales sales de antraciclina se reduce significativamente al reemplazar el anión de cloro con un anión del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico, o una combinación de los mismos. Los complejos insolubles resultantes permiten que este derivado de antraciclina se cargue en una nanopartícula del sistema de suministro de fármaco presente, lo que asegura la liberación lenta de los fármacos. Ilustrativo de tales antraciclinas son doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina, mitoxantrona y análogos naturales, sintéticos y semi-sintéticos de los mismos. Entre otras clases de substancias que pueden utilizarse en combinaciones proporcionadas por la presente invención están: - agentes antineoplásicos insolubles en agua, tales como taxanos, por ejemplo paclitaxel, docetaxel y análogos naturales, sintéticos y semi-sintéticos de los mismos; Vinca alcaloides, tales como por ejemplo vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina y análogos naturales, sintéticos y semi-sintéticos de los mismos; Inhibidores de topoisomerasa, tales como por ejemplo irinotecan, topotecán, etoposida, teniposida y análogos naturales, sintéticos y semi-sintéticos de los mismos; y Agentes de acilación, tales como por ejemplo amsacrina, procarbazina, biscloronitrosourea y análogos de los mismos. Las formulaciones de combinación inventivas pueden proporcionarse en varias soluciones acuosas. Pueden administrarse directamente o secarse de forma congelada para uso futuro. El tamaño de las partículas en los sistemas de suministro de fármaco inventivos yace en el rango de aproximadamente 8-100 nm.
La microscopía de electrón de transmisión criogénica muestra que los sistemas de suministro de fármaco inventivos que comprenden taxanos y doxorubicina consisten de partículas con un tamaño de aproximadamente 20 nm, que algunas veces se enredan en agregados más grandes. La dilución de las formulaciones resulta en una reducción de tamaño de agregados.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La presente invención se describirá en detalle más cercano en la siguiente descripción, ejemplos y dibujos anexos, en donde: La Figura 1 muestra el tamaño de las partículas formadas por doxorubicina, docetaxel, sal de sodio de éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico y sal de sodio de éster metílico de ácido N-13-cis- retinoil cístico (p/p/p 1:1:1.65:1.65) en diferentes diluciones. Solvente: solución acuosa de NaCI (5.9 mg/ml), KCI (0.3 mg/ml), CaCI2 (0.295 mg/ml), hexahidrato de MgCI2 (0.2 mg/ml), acetato de sodio (4.1 mg/ml). La Figura 2 muestra la distribución de tamaño de partícula por volumen de formulación obtenido por reconstitución de mezcla secada de forma congelada de doxorubicina, docetaxel, sal de sodio de éster metílico de ácido N-all-trans-retínoil cístico y sal de sodio de éster metílico ácido N- 3-cis-retinoil cístico (p/p/p 1:1:1.65:1.65). Solvente: solución acuosa de NaCI (5.9 mg/ml), KCI (0.3 mg/ml), CaCI2 (0.295 mg/ml), hexahidrato de gCI2 (0.2 mg/ml), acetato de sodio (4.1 mg/ml). Concentración de doxorubicina 0.5 mg/ml. La Figura 3 muestra la distribución de tamaño de partícula por volumen de formulación obtenido por la reconstitución de mezcla secada de forma congelada de doxorubicina, paclitaxel, sal de sodio de éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico y sal de sodio de éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico (p/p/p 1 :2.5:3:3). Solvente: solución acuosa de NaCI (5.9 mg/ml), KCI (0.3 mg/ml), CaCI2 (0.295 mg/ml), hexahidrato de MgCI2 (0.2 mg/ml), acetato de sodio (4.1 mg/ml). Concentración de paclitaxel 1 mg/ml.
DESCRIPCION DE LAS MODALIDADES DE LA INVENCION Antes de que se especifique y describa la presente invención, se debe entender que esta invención no está limitada a las configuraciones, pasos de procedimiento, y materiales particulares aquí descritos ya que tales configuraciones, pasos de procedimiento, y materiales pueden variar de alguna forma. Se debe entender que la terminología aquí empleada se utiliza para el propósito de describir modalidades particulares solamente y no pretende ser limitante ya que el alcance de la presente invención estará limitado únicamente por las reivindicaciones anexas y las equivalentes de las mismas. Se debe notar que, como se utiliza en esta especificación y las reivindicaciones, las formas singulares "un", "uno" y "el" incluyen referentes particulares a menos que el contexto claramente lo dicte de otra forma. En esta especificación, a menos que se mencione de otra forma, el término "aproximadamente" que modifica la cantidad de un ingrediente en los sistemas de suministro de fármaco o composiciones de la invención o empleado en los métodos de la invención se refiere a la variación en la cantidad numérica que puede ? ocurrir, por ejemplo, a través de la medición típica y los procedimientos de manejo de líquido utilizados para ser concentrados o utilizar soluciones en el mundo real; a través de un error accidental en estos procedimientos; a través de diferencias en la fabricación, fuente, o pureza de los ingredientes empleados para ser los sistemas de suministro de fármaco o composiciones o para llevar a cabo los métodos; y similares. El término "aproximadamente" también abarca cantidades que difieren debido a diferentes condiciones de equilibrio para una composición que resulta de una mezcla inicial particular. Ya sea modificadas o no por el término "aproximadamente", las reivindicaciones incluyen equivalentes a las cantidades. ' En esta especificación, a menos que se indique de otra forma, el término "sistema de suministro de fármaco" se refiere a una formulación o dispositivo que suministra un agente(s) terapéutico a una ubicación(es) del cuerpo deseada y/o proporciona liberación puntual del agente(s) terapéutico. En esta especificación, a menos que se indique de otra forma, el término "tamaño de partícula" se refiere al diámetro promedio Z medido por dispersión de luz dinámica con el uso del láser rojo con una longitud de onda de 633 nm. Por "un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 100 nm" significa que al menos 90% de las partículas tienen un tamaño menor que aproximadamente 100 nm cuando se miden por la técnica notada anteriormente.
En esta especificación, a menos que se indique de otra forma, el término "nanopartícula" se refiere a una partícula microscópica cuyo tamaño se mide en nanómetros. Las nanopartículas de la invención típicamente varían desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 999 nm de diámetro, y pueden incluir una molécula biológicamente activa atrapada, encapsulada, o encerrada. En esta especificación, a menos que se indique de otra forma, el término "solubilidad" de una substancia se refiere a la cápacidad de esa substancia para disolverse en un solvente especificado aproximadamente a temperatura ambiente, por lo cual se pretende desde entre aproximadamente 15°C hasta aproximadamente 38°C. En esta especificación, a menos que se indique de otra forma, el término "amorfo" pretende indicar una estructura sólida que es no cristalina o consiste de cristales muy pequeños que tienen un tamaño de partícula de aproximadamente 10 nm o menor. En esta especificación, a menos que se indique de otra forma, el término "compuesto citotóxico" se refiere a un compuesto que tiene la capacidad de detener el crecimiento, o aniquilar, las células. i En esta especificación, a menos que se indique de otra forma, el término "compuesto citoestático" se refiere a un compuesto que tiene la capacidad de llevar células, aunque no necesariamente disueltas o aniquiladas, a un estado no proliferativo permanente. En esta especificación, a menos que se indique de otra forma, el término "derivado" se refiere a un compuesto formado de la estructura original ya sea directamente, por reacción química de la j estructura original, o por una "modificación" que es una sustitución parcial de la estructura original, o por diseño y síntesis de novo. Los i I derivados pueden ser sintéticos o pueden ser productos metábólicos ! de una célula o una reacción enzimática in vitro. j En una modalidad del sistema de suministro de fármaco inventivo, la substancia farmacéuticamente activa tiene una solubilidad por sí misma en agua de al menos 4 mg/ml, y dicho complejo es un complejo no covalente que tiene una solubilidad en agua por abajo de 0.1 mg/ml. j En otra modalidad del sistema de suministro de 'fármaco I inventivo, dicho complejo tiene un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 50 nm. Las partículas más pequeñas van a ser detectadas más probablemente por el sistema retículo-endotelial que protege el cuerpo contra microorganismos invasores como virus y bacterias. j En una modalidad adicional del sistema de sumin!istro de fármaco inventivo la relación de peso a peso de dicha sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, sal de sodio del éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico, o combinación de los mismos, al peso de dicho complejo es mayor que el rango desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 10:1. j i En otra modalidad de la presente invención el sisjtema de suministro de fármaco comprende al menos otra substancia farmacéuticamente activa que tiene una solubilidad por sí misma en agua menor que aproximadamente 100 pg/ml, dicha otra substancia i i farmacéuticamente activa está en forma de partículas con un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 100 nm, en donde las partículas de dicha otra substancia farmacéuticamente activa son esencialmente amorfas; las partículas de dicha otra substancia farmacéuticamente activa están atrapadas junto con las partículas de dicho complejo en dichas nanopartículas; y la relación de peso a peso de dicha sal de sodio o éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, sal de sodio o éster metílico de ácido ?-13-cis-retin o i I cístico, o combinación de los mismos, al peso combinado de dicha otra substancia farmacéuticamente activa y dicho complejo está en el rango desde aproximadamente 0.5:1. hasta aproximadamente 20:1. En un aspecto de esta modalidad dicho complejo tiene un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 50 nm. En otro aspecto de esta modalidad la relación de peso a peso de dicha sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, sal de sodio del éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico, o combinación de los mismos, al peso de dicho complejo está en el rango desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 10:1. De acuerdo con un aspecto adicional de esta modalidad dicha otra substancia farmacéuticamente activa tiene un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 50 nm, y/o dicho complejo tiene un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 50 nm. En un aspecto incluso adicional de esta modalidad la relación de peso a peso de dicha sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans- retinoil cístico, sal de sodio del éster metílico de ácido NL13-cis-retinoil cístico, o combinación de los mismos, al peso combinado de I dicha otra substancia farmacéuticamente activa y dicho cjomplejo está en el rango desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 10:1. En otra modalidad de la presente invención al menos una de dichas substancias farmacéuticamente activas es un compuesto citotóxico o citoestático. En una modalidad adicional de la presente invención dicha al menos una substancia farmacéuticamente activa es un compuesto citotóxico o citoestático. En un aspecto de esta modalidad dicho compuesto citotóxico o citoestático es una forma protohada de i doxorubicina, mitoxantrona, epirubícina, daunorubicina, ida ubicina, i topotecán, irinotecan, vinblastina, vincristina, vinbrelbina, amsacrina, procarbazina, mecloretamina, o una combinación de los mismos. En un aspecto más específico de esta modalidad dicho compuesto es una forma protonada de doxorubicina; en otro aspecto más específico de esta modalidad dicho compuesto es una forma protonada de mitoxantrona. I En otro aspecto de la modalidad de la presente invención en donde el sistema de suministro de fármaco comprende al ménos otra substancia farmacéuticamente activa que tiene una misma en agua menor que aproximadamente 100 g m c a otra substancia farmacéuticamente activa es un compuesto citotóxico o citoestático. En un aspecto adicional de esta modalidad dicho ! compuesto citotóxico o citoestático es un taxano. En un aspecto incluso adicional de esta modalidad dicho taxano se elige entre paclitaxel, docetaxel, y derivados de los mismos. En otro aspecto de esta modalidad dicha al menos una substancia farmacéuticamente activa y dicha otra substancia farmacéuticamente activa son compuestos citotóxicos o citoestáticos; en un aspecto de esta modalidad dicha al menos una substancia farmacéuticamente activa es una forma protonada de doxorubicina, mitoxantrona, epirubicina, daunorubicina, idarubicina, topotecán, irinotecan, vinblastina, vincristina, vinorelbina, amsacrina, procarbazina, mecloretamina, o una combinación de los mismos; en un aspecto específico de esta modalidad dicho compuesto es una forma protonada de doxorubicina; en un aspecto específico adicional de esta modalidad dicho compuesto es una forma protonada de mitoxantrona; en otro aspecto específico de esta modalidad dicha otra substancia farmacéuticamente activa es un taxano; en un aspecto específico adicional de esta modalidad dicho taxano se elige entre paclitaxel, docetaxel, y derivados de los mismos. Otra modalidad de la presente invención se refiere a dicho sistema de suministro de fármaco para usarse en el tratamiento de cáncer. Otra modalidad de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un sistema de suministro de fármaco de dicha clase. En un aspecto de esta modalidad la composición farmacéutica está en la forma de una solución acuosa, un gel, una crema, un ungüento, una tableta, una cápsula, o un gel suave. Otra modalidad de la invención se refiere al uso de una sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, una sal de sodio del éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico, o una combinación de los mismos, en la presencia del sistema de suministro de fármaco de acuerdo con la presente invención. Incluso otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para la preparación de un sistema de suministro de fármaco de la clase inventiva en la cual se controla el tamaño de dicho complejo para tener un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 100 nm al ajustar la relación de peso a peso de dicha sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, sal de sodio del éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico, o combinación de los mismos, al peso de dicho complejo, para estar en el rango desde aproximadamente 0.5:1 hasta aproximadamente 20:1. Una modalidad incluso adicional de la presente invención se refiere a un método para la preparación de un sistema de suministro de fármaco de la clase inventiva que comprende al menos otra substancia farmacéuticamente activa, en donde el tamaño de dicha substancia farmacéuticamente activa y las partículas de dicho complejo se controlan para tener un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 100 nm al ajustar la relación de peso a peso de dicha sal de sodio del éster metílico de ácido N-all- trans-retinoil cístico, sal de sodio del éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico, o combinación de los mismos, al peso combinado de dicha otra substancia farmacéuticamente activa y dicho complejo, para estar en el rango desde aproximadamente 0.5:1 hasta aproximadamente 20: 1. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para la preparación de un sistema de suministro de fármaco de la clase inventiva, en donde dicha al menos una substancia farmacéuticamente activa se trata con una primera solución acuosa de una sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, una sal de sodio de éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico, o una combinación de los mismos para formar partículas de dicho complejo; y las partículas formadas de dicho complejo además se tratan en una segunda solución acuosa de una sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, una sal de sodio de éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico, o una combinación de los mismos, hasta que dichas partículas de dicho complejo se disuelven en dicha segunda solución acuosa: En un aspecto de esta modalidad dicha primera solución acuosa y dicha segunda solución acuosa es una y la misma solución acuosa, en donde la cantidad total de la solución acuosa de sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, una sal de sodio de éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico, o una combinación de los mismos, es suficiente para formar partículas de dicho complejo; y disolver dicho complejo.
Otra modalidad de la invención se refiere a un método para la preparación de un sistema de suministro de fármaco de la clase inventiva que comprende al menos otra substancia farmacéuticamente activa, en donde dicha otra substancia farmacéuticamente activa se trata con una primera solución acuosa de una sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, una sal de sodio de éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico, o una combinación de los mismos, hasta que se disuelve dicha otra substancia farmacéuticamente activa en dicha primera solución acuosa; dicha al menos una substancia farmacéuticamente activa se trata con una segunda solución acuosa de una sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, una sal de sodio de éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico, o una combinación de los mismos para formar partículas de dicho complejo; y las partículas formadas de dicho complejo se tratan en dicha segunda solución acuosa con sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, una sal de sodio de éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico, o una combinación de los mismos, hasta que se disuelven dichas partículas de dicho complejo en dicha segunda solución acuosa. En un aspecto de esta modalidad dicha primera solución acuosa y dicha segunda solución acuosa son una y la misma solución acuosa, en donde la cantidad total de la solución acuosa de sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, una sal de sodio de éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico, o una combinación de los mismos, es suficiente para disolver dicha otra substancia farmacéuticamente activa; formar partículas de dicho complejo; y disolver dicho complejo. Otra modalidad de la presente invención se refiere al sistema de suministro de fármaco que se puede obtener por cualquiera de dichos métodos inventivos. Una modalidad adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y tal sistema de suministro de fármaco; en un aspecto de esta modalidad la composición farmacéutica está en la forma de una solución acuosa, un gel, una crema, un ungüento, una tableta, una cápsula, o un gel suave. Otra modalidad de la presente invención se refiere al uso de un sistema de suministro de fármaco de la clase inventiva para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer. Una modalidad adicional de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de cáncer, en donde la composición farmacéutica inventiva se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva a un paciente que necesita tal tratamiento.
Una modalidad adicional de la presente invención se refiere al uso de la composición farmacéutica inventiva para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer. Una modalidad adicional de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de cáncer, en donde el sistema de suministro de fármaco inventivo se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva a un paciente que necesita tal tratamiento. La invención se ilustrará en detalle más cercano en los i siguientes ejemplos no limitantes.
EJEMPLOS MATERIALES Y MÉTODOS Las formulaciones utilizadas se prepararon o obtuvieron recientemente por la reconstitución de substancias farmacéuticamente activas secadas de forma congelada con una sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, una sal de sodio del éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico, o I una combinación de los mismos, por una solución especificada para reconstitución. La doxorubiciná se compró en Mercian Corporation, Japón. Paclitaxel se compró en Sigma-Aldrich Sweden Ab. Docetaxel se compró en ScinoPharm Taiwán, Ltd. itoxantrona y Topotjecán se compraron en Chemtronica KB, Suecia. Adriamicina se compró en farmacias y se reconstituyó de acuerdo con información prescrita por los fabricantes. El tamaño de partículas de las formulaciones se midip por el método de dispersión de luz dinámica con el uso de un láser rojo (633 nm, Nano-ZS, Malvern Instruments Ltd). Los valores promedio de tres medidas independientes se calcularon para el trazo del tamaño de partícula. Las barras de error Y están compuejstas por i desviación estándar +/- de las medidas. ! Para evaluación de citotoxicidad se compraron células in vitro de diferentes líneas celulares de tumor humanas de American Type Culture Collection (Rockville, Md., E.U.A.): linea celular de adenocarcinoma de mama humano MDA-MB-231 (ATCC-HTB-26, Lote 3576799), línea celular de adenocarcinoma de ovario humano SKOV-3 (ATCC-HTB-77, Lote 3038337) y línea celular de cáncer no pequeño de pulmón humano A549 (ATCC-CCL- 85, Lote 3244171). Se propagaron las células MDA-MB-231 en un medio de cultivo MEM con 2 mM de L-glutamina, suero de bobino fetal al 10% (FBS) y antibióticos. Se cultivaron células SKOV-3 en un medio de cultivo 5A de McCoy, complementado con 1,5 mM de L-glutamina, FBS al 10% y antibióticos. Todos los medios y suplementos se compraron de (St. Louis, Mi., E.U.A.). La preparación celular de todas las líneas se llevó a cabo en matraces de cultivo de 25 ó 75 cm2 de BD Falcon™ (Becton Dickinson Labware). Se cultivaron células A549 en un medio de cultivo F-12 de Ham con 1 mM de L-glutamina, FBS al 10% y antibióticos. La propagación celular de todas las línea se llevó a cabo en matraces de cultivo de 25 ó 75 cm2 de BD Falcon™. La prueba de citotoxicidad de fármaco se llevó a cabo al utilizar placas de cultivo de 96 cavidades de BD Falcon™ para células adherentes (Becton Dickinson Labware). Estas placas se sembraron por células en 8x103 células/cavidad para MDA-MB-231, at 10x103 células/cavidad para SKOV-3 o en 6x103 células/cavidad para A549 en un volumen de 200 µ?/cavidad. Ambos matraces y placas de cultivo se incubaron para crecimiento celular a ¡37°C en una atmósfera unificada de 95% de aire y 5% de C02. Los cultivos celulares en las placas de cultivo se' dejaron adherir durante 24 horas de incubación. En el día 1 después del sembrado de célula se agregaron las soluciones de 4 µ? de formulaciones que se van a probar con diferentes concentraciones en solventes apropiados a cavidades con cultivos (experimentos de dosis-respuesta). En los cultivos de control se agregaron 4 µ? de solventes como control de solvente. Se incubaron las células dentro de 2-4 días consecutivos. Al final del periodo de incubación se separaron las células adherentes por tripsinización y se contó el número de células viables al utilizar prueba de exclusión de azul de tripano y un hemocitómetro. Todo el experimento se realizó al menos tres veces y se derivaron datos de un promedio de tres determinaciones, cada uno en cuatro réplicas. Los resultados se expresaron como número de célula media ± SE y las diferencias entre control y serie de prueba evaluados por medio de prueba t de Student. La citotoxicidad de fármaco se evaluó basándose en la extensión de inhibición de crecimiento celular. La inhibición de crecimiento celular por los fármacos probados se calculó como sigue: Inhibición de crecimiento celular %= Control-Serie de pruebaxIOO Control En series de control se agregaron 4 µ? de diferentes solventes utilizados para prueba de fármaco a cultivos como controles de solvente negativos. Las diferencias entre estas series de control fueron insignificantes; por lo tanto se aplicó un promedio de controles negativos para cálculos.
Se utilizaron soluciones acuosas de ADRIAMYCIN® (clorhidrato de doxorubicina) y soluciones de metanol de docetaxel como controles positivos. Las diferencias en inhibición de crecimiento por estos fármacos en diferentes solventes fueron insignificantes; por lo tanto se aplicó una inhibición promedio de controles positivos para cálculos. La media IC50 ± SE, se calculó en la base de al menos tres experimentos separados. Los factores de mejora (EF) se calcularon por la división de IC50 del fármaco de comparación de control con IC50 de la formulación inventiva.
Ejemplo 1 Formación de una sal insoluble en agua de doxorubicina y éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico Se prepararon soluciones acuosas de una sal de sodio: de éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico (2 mi, 5 mg/ml) y clorhidrato de doxorubicina (6 mi, 2 mg/ml) al mezclar en un tubo de prueba de 10 mi. Durante la mezcla emergió una precipitación fina. El precipitado se separó por centrifugación del tubo de prueba a 3000 rpm durante 10 minutos. El sobrenadante se removió y se agitó el precipitado con 10 mi de agua seguido por una nueva centrifugación. Después de tres procedimientos de lavado adicionales como se describió anteriormente se filtró el sobrenadante a través de un filtro de 0.2 pm con el fin de remover posibles agregados grandes del producto. La solubilidad del complejo de doxorubicina se midió por el método UV a una longitud de onda 350 nm y se encontró para ser de 0.0002 mg/ml.
Ejemplo 2 Formulación de doxorubicina. paclitaxel y sal de sodio de éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico en una relación piolo 1:2.5:7 Se preparó una solución de paclitaxel (200 mi, 1.2 mg/ml) y sal de sodio de éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico (134.4 mi, 5 mg/ml) al mezclar en un matraz de fondo redondo de 1000 mi y la solución obtenida se evaporó en vacío. El residuo se disolvió en agua (120 mi) y se agregó una solución acuosa de clorhidrato de doxorubicina (48 mi, 2 mg/ml) gota a gota a la solución obtenida bajo agitación. La solución combinada se agitó durante 30 min adicionales, se filtró a través de un filtro de 0.2 µ? y se secó de forma congelada.
Ejemplo 3 Formulación de doxorubicina, docetaxel y sal de sodio de éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico en una relación p/p/p 1:1:4 j Se preparó una solución de docetaxel (100 mi, 1 mg/ml) y sal de sodio de éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico (80 mi, 5 mg/ml) al mezclar en un matraz de fondo redondo de 1000 mi y la solución obtenida se evaporó en vacio. El residuo se disolvió en agua (100 mi) y se agregó una solución acuosa de clorhidrato de doxorubicina (50 mi, 2 mg/ml) gota a gota a la solución obtenida bajo agitación. La solución combinada se agitó durante 30 min adicionales, se filtró a través de un filtro de 0.2 µ?? y se secó de forma congelada.
Ejemplo 4 Formulación de mitoxantrona, topotecán. paclitaxel y sal de sodio de éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico en una relación p/p/p 2:1:20:40 Se preparó una solución de paclitaxel (200 mi, 1.2 mg/ml) y sal de sodio de éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico! (96 mi, 5 mg/ml) al mezclar en un matraz de fondo redondo de 1000 mi y la solución obtenida se evaporó en vacío. El residuo se disolvió en agua (120 mi) y se agregó una solución acuosa de diclorhidrato de mitoxantrona (12 mi, 2 mg/ml) y se agregó una solución acuosa de clorhidrato de topotecán (6 mi, 2 mg/ml) gota a gota a la solución obtenida bajo agitación. La solución combinada se agitó durante 30 min adicionales, se filtró a través de un filtro de 0.2 µ?t? y se secó de forma congelada.
Ejemplo 5 Investigación de la dependencia de tamaño de partícula en la concentración de doxorubicina en formulación formada por doxorubicina. docetaxel. sal de sodio de éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico y sal de sodio de éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico (p/p/p 1:1:1.65:1.65) Se prepararon soluciones por reconstitución de muestras secadas de forma congelada de mezclas de doxorubicina, docetaxel, sal de sodio de éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico y sal de sodio de éster metílico de ácido ?-13-cis-retinoil cístico (p/p/p 1:1:1.65:1.65) en solución acuosa que contiene NaCl (5.9 mg/ml), KCI (0.3 mg/ml), CaCI2 (0.295 mg/ml), hexahidrato de MgCI2 (0.2 mg/ml), acetato de sodio (4.1 mg/ml).
CUADRO 1 Como se muestra en el Cuadro 1 y la Figura 1, las concentraciones inferiores de doxorubicina llevan a un tamaño de partícula menor en el rango de concentración de 0.25-1 mg/ml. La dilución adicional no influencia significativamente el tamaño de partícula. j Ejemplo 6 Investigación de sinergismo de la acción de doxorubicina y docetaxel en cultivos de línea celular de adenocarcinóma de ovario humano SKOV-3 Se utilizaron las formulaciones secadas de forma congelada de doxorubicina/docetaxel/éster metílico de ácido N-all-trans|-retinoil cístico/éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico que contienen cantidades equimolares de doxorubicina y docetaxel |(p/p/p/p 1:1.4:2:2). EF se calculó contra ADRIAMYCIN®. IC50 para las mezclas de docetaxel-doxorubicina se basa en la suma de cantidades de citoestática. Los resultados se indican en el Cuad o 2 a continuación. ' CUADRO 2 Formulación Solvente Tamaño de ICso día 3 EF día ICso día 4 EFdia partícula, nm 3 4 ADRIAMYCIN® 9 mg/ml de NaCI (8.5±0.27)x108 (4.8+0.16)x10"a (doxorubicina) Docetaxel Metanol - (9.07±0.38)x10"" - (2.85±0.26)x10"" - Adiciones consecutivas 9 mg/ml de NaCI y (2.0+0.11 )x10"" 4.3 (4.7±0.32)??s? 10.0 de ADRIAMYCIN® y metanol docetaxel en relación de mol 1:1 Doxorubicina/docetaxel/ NaCI (5.9 mg/ml), KCI éster metílico de ácido (0.3 mgml), CaCI3 N-all-trans-retinoil (0.295 mg/ml). 28 (4.6±0.27)x10"e 18.5 (1.8+0.08)x10~9 26.7 cistico/éster metílico de hexahidrato de MgCI2 ácido ?-13-cis-retinoil (0.2 mg/ml), acetato 1 cístico (p/p/p/p de sodio (4.1 mg/ml) 1.1.4:2:2) Un fuerte efecto sinergético de doxorubicina y docetaxel se Índica por el hecho que EF para las adiciones consecutivas de doxorubicina y docetaxel es mayor que 1. La creación de formulación de nanopartícula aumenta adicionalmente la potencia de la combinación.
Ejemplo 7 Evaluación de citotoxicidad de las formulaciones en cultivos de línea celular de adenocarcinoma de mama humano MDA-MB-231 Se prepararon formulaciones conteniendo una mezcla de complejos del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico y el éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico al disolver polvo secado de forma congelada. IC5o se basa en concentración de doxorubicina. Se calcularon los factores de mejora contra doxorubicina. Los resultados se indican en el Cuadro 3 a continuación.
CUADRO 3 Ejemplo 8 Evaluación de citotoxicidad de las formulaciones en cultivos de línea celular de adenocarcinoma de ovario humano SKOV-3 Se prepararon formulaciones conteniendo una mezcla de complejos del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico y el éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico al disolver polvo secado de forma congelada. IC5o se basa en concentración de doxorubicina. Se calcularon los factores de mejora contra doxorubicina. Los resultados se indican en el Cuadro 4 a continuación.
Ejemplo 9 ¡ Evaluación de citotoxicidad de las formulaciones en cultivos de línea celular no pequeña de cáncer de pulmón humano A549 Se prepararon formulaciones conteniendo una mezcla de complejos del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico y el éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico al disolver polvo secado de forma congelada. IC50 se basa en concentración de doxorubicina. Se calcularon los factores de mejorai contra doxorubicina. Los resultados se indican en el Cuadro 5 a continuación.
CUADRO 5 Aunque la invención se describió con respecto a ' ciertas modalidades, incluyendo el mejor modo actualmente conocido por los inventores, se debe entender que pueden hacerse varios cambios y modificaciones como será obvio para un experto en la técnica, sin apartarse del alcance de la invención como se indica en las reivindicaciones anexas a esto.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Un sistema de suministro de fármaco para la administración de al menos una substancia farmacéuticamente activa que es por sí misma una molécula anfifílica catiónica, cuya substancia farmacéuticamente activa está presente en el sistema de suministro de fármaco en partículas de un complejo entre dicha substancia farmacéuticamente activa y una sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, una sal de sodio de éster metílico de ácido N- 13-cis-retinoil cístico, o una combinación de los mismos, dichas partículas de dicho complejo tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 100 nm, en donde: las partículas de dicho complejo son esencialmente amorfas; las partículas de dicho complejo están atrapadas en nanopartículas formadas de una sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, sal de sodio o éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico, o una combinación de los mismos; y - la relación de peso a peso de dicha sal de sodio o éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, sal de sodio o éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico, o combinación de los mismos, al peso de dicho complejo está en el rango desde aproximadamente 0.5:1 hasta aproximadamente 20.1. 2.- Un sistema de suministro de fármaco de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha substancia farmacéuticamente activa tiene una solubilidad por sí misma en agua de al menos 4 mg/ml, y dicho complejo es un complejo no covalente que tiene una solubilidad en agua por abajo de 0.1 mg/ml. 3.- Un sistema de suministro de fármaco de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde dicho complejo tiene un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 50 nm. 4.- Un sistema de suministro de fármaco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la relación de peso a peso de dicha sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, sal de sodio del éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico, o combinación de los mismos, al peso de dicho complejo está en el rango desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 10:1. 5.- Un sistema de suministro de fármaco de acuerdo con un la reivindicación 1 ó 2, que comprende al menos otra substancia farmacéuticamente activa que tiene una solubilidad por sí misma en agua menor que aproximadamente 100 pg/ml, dicha otra substancia farmacéuticamente activa que está en forma de partículas con un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 00 nm, en donde: las partículas de dicha otra substancia farmacéuticamente activa son esencialmente amorfas; ! las partículas de dicha otra substancia farmacéuticamente activa están atrapadas juntó con las partículas de dicho complejo en dichas nanopartículas; y la relación de peso a peso de dicha sal de sodio o éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, sal de sodio o éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico, o combinación de los mismos, al peso combinado de dicha otra substancia farmacéuticamente activa y dicho complejo está en el rango desde aproximadamente 0.5:1 hasta aproximadamente 20:1. 6. - Un sistema de suministro de fármaco de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicho complejo tiene un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 50 nm. 7. - Un sistema de suministro de fármaco de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, en donde la relación de peso a peso de dicha sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, sal de sodio del éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico, o combinación de los mismos, al peso de dicho complejo está en el rango desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 10:1. 8. - Un sistema de suministro de fármaco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-7, en donde dicha otra substancia farmacéuticamente activa tiene un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 50 nm, y/o dicho complejo tiene un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 50 nm. 9. - Un sistema de suministro de fármaco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-8, en donde la relación de peso a peso de dicha sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans- retinoil cístico, sal de sodio del éster metílico de ácido ??-13-cis- i retinoil cístico, o combinación de los mismos, al peso combinado de dicha otra substancia farmacéuticamente activa y dicho complejo está en el rango desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 10:1. ' 10.- Un sistema de suministro de fármaco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde al menos una de dichas substancias farmacéuticamente activas \ es un compuesto citotóxico o uno citoestático. 11.- Un sistema de suministro de fármaco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha al menos una substancia farmacéuticamente activa es un compuesto j citotóxico o citoestático. i | 12.- Un sistema de suministro de fármaco de acuerdó con la reivindicación 11, en donde dicho compuesto citotóxico o citoestático es una forma protonada de doxorubicina, mitoxantrona, epirubicina, daunorubicina, idarubicina, topotecán, irinotecan, vinblastina, vincristina, vinorelbina, amsacrina, procarbazina, mecloretámina, o una combinación de los mismos. ¡ 13.- Un sistema de suministro de fármaco de acuerdó con la reivindicación 12, en donde dicho compuesto es una forma protonada de doxorubicina. 14.- Un sistema de suministro de fármacos de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho compuesto es una forma protonada de mitoxantrona. i 15.- Un sistema de suministro de fármaco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-14, en donde dicha otra substancia farmacéuticamente activa es un compuesto citotóxico o citoestático. 16.- Un sistema de suministro de fármaco de acuerdo con la reivindicación 15, en donde dicho compuesto citotóxico o citoestático es un taxano. 17. - Un sistema de suministro de fármaco de acuerdo con la reivindicación 16, en donde dicho taxano se elige entre paclitaxel, docetaxel, y derivados de los mismos. 18. - Un sistema de suministro de fármaco de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicha al menos una substancia farmacéuticamente activa y dicha otra substancia farmacéuticamente activa son compuestos citotóxicos o citoestáticos. 19.- Un sistema de suministro de fármaco de acuerdo con la reivindicación 18, en donde dicha al menos una substancia farmacéuticamente activa es una forma protonada de doxorubicina, mitoxantrona, epirubicina, daunorubicina, idarubicina, topotecán, irinotecan, vinblastina, vincristina, vinorelbina, amsacrina, procarbazina, mecloretamina, o una combinación de los mismos. 20. - Un sistema de suministro de fármaco de acuerdo con la reivindicación 19, en donde dicho compuesto es una forma protonada I de doxorubicina. 21. - Un sistema de suministro de fármaco de acuerdo con la reivindicación 19, en donde dicho compuesto es una forma protonada de mitoxantrona. 22.- Un sistema de suministro de fármaco de acuerdo con la reivindicación 18, en donde dicha otra substancia farmacéuticamente activa es un taxano. 23.- Un sistema de suministro de fármaco de acuerdo con la reivindicación 22, en donde dicho taxano se elige entre paclitaxel, docetaxel, y derivados de los mismos. 24. - Un sistema de suministro de fármaco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-23 para usarse en el tratamiento de cáncer. 25. - Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y el sistema de suministro de fármaco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-24. ! 26. - Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25, en la forma de una solución acuosa, un gel, una crema, un ungüento, una tableta, una cápsula, o un gel suave. 27. - El uso de una sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, una sal de sodio del éster metílico de ácido N- 13-cis-retinoil cístico, o una combinación de los mismos, en la preparación de un sistema de suministro de fármaco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-24. 28. - Un método para la preparación de un sistema de i suministro de fármaco de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el tamaño de dicho complejo se controla para tener un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 100 nm al ajustar la relación de peso a peso de dicha sal de sodio d^l éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, sal de sodio del éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico, o combinación de los mismos, al peso de dicho complejo, para estar en el rango desde aproximadamente 0.5:1 hasta aproximadamente 20:1. 29. - Un método para la preparación de un sistema de suministro de fármaco de acuerdo con la reivindicación 5, eh donde el tamaño de dicha otra substancia farmacéuticamente activa y las partículas de dicho complejo se controla para tener un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 100 nm al j ajustar la relación de peso a peso de dicha sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, sal de sodio del éster metílico de ácido ?-13-cis-retinoil cístico, o combinación! de los mismos, al peso combinado de dicha otra substancia farmacéuticamente activa y dicho complejo, para estar en el rango desde aproximadamente 0.5:1 hasta aproximadamente 20:1. 30. - Un método para la preparación de un sistéma de suministro de fármaco de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde: j - dicha al menos una substancia farmacéuticamente activa se trata con una primera solución acuosa de una sal de sodio del i éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, una sal de sodio de éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico, o una combinación de los mismos para formar partículas de dicho cbmplejo; y las partículas formadas de dicho complejo además se tratan en una segunda solución acuosa de una sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, una sal de sodio de éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico, o una combinación de los mismos, hasta que dichas partículas de dicho complejo se disuelven en dicha segunda solución acuosa. 31. - Un método de acuerdo con la reivindicación 30, en donde dicha primera solución acuosa y dicha segunda solución acuosa es una y la misma solución acuosa, en donde la cantidad total de solución acuosa de sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, una sal de sodio de éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico, o una combinación de los mismos, es suficiente para, formar partículas de dicho complejo; y - disolver dicho complejo. 32. - Un método para la preparación de un sistema de suministro de fármaco de acuerdo con la reivindicación 5, en donde: dicha otra substancia farmacéuticamente activa se trata con una primera solución acuosa de una sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, una sal de sodio de éster metílico de ácido ?-13-cis-retinoil cístico, o una combinación de los mismos, hasta que se disuelve dicha otra substancia farmacéuticamente activa en dicha primera solución acuosa; dicha al menos una substancia farmacéuticamente activa se trata con una segunda solución acuosa de una sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, una sal de sodio í de éster metílico de ácido N-13-cis-retinoil cístico, o una combinación de los mismos para formar partículas de dicho complejo; y i - las partículas formadas de dicho complejo se tratan en dicha segunda solución acuosa con sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, una sal de sodio de éster metílico de ácido N-13-cis-retínoil cístico, o una combinación de los mismos, hasta que se disuelven dichas partículas de dicho complejo en dicha segunda solución acuosa. 33. - Un método de acuerdo con la reivindicación 32, en donde dicha primera solución acuosa y dicha segunda solución acuosa son una y la misma solución acuosa, en donde la cantidad total de solución acuosa de sal de sodio del éster metílico de ácido N-all-trans-retinoil cístico, una sal de sodio de éster metílico de ácido N- 13-cis-retinoil cístico, o una combinación de los mismos, es suficiente para, disolver dicha otra substancia farmacéuticamente activa; formar partículas de dicho complejo; y - disolver dicho complejo. 34. - Un sistema de suministro de fármaco obtenible por el método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28-33. 35 - Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un sistema de suministro de fármaco t de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28-33. 36. - Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 35, en la forma de una solución acuosa, un gel, una crema, un ungüento, una tableta, una cápsula, o un gel suave. 37. - El uso de un sistema de suministro de fármaco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-24 ó 34 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer. 38. - Un método para el tratamiento de cáncer, en donde se administra una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25-26 ó 35-36 en una cantidad terapéuticamente efectiva a un paciente que necesita tal tratamiento. 39. - El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 25-26 ó 35-36 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer. 40. - Un método para el tratamiento de cáncer, en donde un sistema de suministro de fármaco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-24 ó 34 se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva a un paciente que necesita tal tratamiento.
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