HU225069B1 - Coated particles, methods of making and using - Google Patents

Description

A leírás terjedelme 54 oldal (ezen belül 8 lap ábra)

HU 225 069 Β1

A találmányi háttér

A találmány tárgya

A találmány tárgyát bevonattal ellátott részecskék, ezek előállítási módszerei és felhasználása képezi. Ezeket a bevonattal ellátott részecskéket egy vagy több anyagnak kiválasztott környezetekbe történő kibocsátására, egy vagy több anyagnak kiválasztott környezetekből történő abszorbeáltatására és egy vagy több anyagnak kiválasztott környezetből történő adszorbeáltatására alkalmazzuk.

A technika állása

A kétszemcsés, polimer bevonatú részecske-liposzóma technológiák iránt általános az érdeklődés.

A polimer bevonatú részecskék sokféle korlátozó hatást fejtenek ki, amint ezt polimer bevonatuk kémiai és fizikai kioldótényezőit elnyújtó hatása mutatja. Ezt két faktor idézi elő. Először is, a polimerek nagy molekulatömege csökkenti diffúziós koefficiensüket és oldódási kinetikájukat. Másodszor, a szomszédoscsoporthatás kiszélesíti a kioldótényezőkre, mint többek között a pH-ra, a sótartalomra, az oxidációra, redukcióra és ionizációra stb. bekövetkező kémiai válaszokat jellemző görbéket. (A szomszédcsoport-hatás azt jelzi, hogy a kémiai változások a polimer egyik monomer egységében szignifikánsan megváltoztatják a szomszédos monomer egységek mindegyikében a kémiai változásokat irányító paramétereket). A legtöbb polimer továbbá széles molekulatömeg-eloszlású kémiai vegyületek együtteséből áll. Ezen túlmenően a polimer bevonatú részecskék egy adott alkalmazása esetén gyakran csak korlátozott számú, erre alkalmas polimer áll rendelkezésre. Ennek számos tényező az oka, ezek általában: a bevonási műveletek gyakran járnak együtt szigorú kémiai és/vagy fizikai körülményekkel, mint adott oldószerekkel, szabad gyökökkel, magas hőmérsékletekkel, kiszáradással vagy szárítással és/vagy a részecskék kialakításához szükséges makroszkópos nyíróerőkkel; a polimer bevonatok mechanikai és höstabilitása ipari alkalmazások esetén korlátozott, továbbá a polimer bevonatú részecskéknek a széles körű, így mezőgazdasági alkalmazása környezetvédelmi szempontból hátrányos.

A liposzómák szintén egy sor korlátozást jelentenek. Ezek közé tartozik fizikai és kémiai instabilitásuk. A liposzómában elhelyezett anyag felszabadulása általában a liposzóma szerkezetének destabilizálásától függ. Közelebbről, a porozitás hiánya kizárja az ilyen anyagok pórusokkal szabályozott kibocsátását. A kettős követelmény nevezetesen az, hogy 1. a liposzóma stabilis legyen addig, amíg a kibocsátást megkívánjuk, másrészt az, hogy 2. a megkívánt kibocsátás időpontjában az anyagok kibocsátása két réteg destabilizálása útján kivitelezhető legyen, ami problematikus. A liposzóma kifejezést gyakran felcserélik a „hólyag” kifejezéssel, és szokásos módon glicero-foszfolipidek vagy más, természetes lipidek „hólyagjai” elnevezésére tartják fenn. A hólyagok sok ezer lipidmolekulából (amfifilből) álló, zárt, önhordozó rendszerek, amelyek egy belső, vizes fázist foglalnak magukban. A kétrétegű lipid egy kétdimenziós folyadék, ami olyan lipidekből áll, amelyeknek a hidrofil fajcsoportja a vizes oldat felé irányul, és hidrofób végcsoportja a víz kizárása miatt aggregált. A kétrétegű rendszer nagymértékben rendezett, mégis dinamikus, a két réteg mindkét felének síkja lipidjeinek gyors, oldalirányú mozgása következtében. Lásd: O’Brien D. F. és Ramaswami V. közleményét a Mark-Bikales-Overbergen-Menges szerkesztésében megjelent „Encyclopedia of Polymer Science and Engineering” című, 17. köt., 2. kiadás, 108. oldalán (1989), John Wiley & Sons. Kiadó.

A találmány rövid összefoglalása A találmány egyik tárgyát olyan bevonattal ellátott részecskék szolgáltatása képezi, amelyek sokfajta anyagnak, mint fizikai, kémiai vagy biológiai bomlásra érzékeny anyagoknak feloldására vagy megtartására szolgálnak.

A találmány egyik tárgyát bevonattal ellátott olyan részecskék szolgáltatása képezi, amelyek a belső magjukban lévő egy vagy több anyagot tesznek szabaddá anélkül, hogy ez a mátrix destabilizálását idézné elő.

A találmány egyik tárgyát olyan, bevonattal ellátott részecskék képezik, amelyek egy vagy több fizikai vagy kémiai támadás behatására egy vagy több anyag azonnali kibocsátását vagy abszorpcióját idézik elő.

A találmány egyik tárgya olyan részecskék szolgáltatása, amelyek bevonattal ellátott, olyan szemcserendszerek széles választékát szolgáltatják, amelyek az igényelt felhasználásnak megfelelő adott, fizikai, kémiai és biológiai igényeknek felelnek meg, mint a bevonattal ellátott részecskék mechanikai és hőstabilitásának vagy a bevonattal ellátott részecskék nagy mennyiségű mezőgazdasági felhasználása melletti környezetszennyezés hiányának.

A találmány tárgya olyan bevonattal ellátott részecskék szolgáltatása, amelyeknek egy porózus bevonata van, ami a bennük elhelyezett anyagok pórusok szabályozta kibocsátását teszi lehetővé, vagy külső anyagok pórusok szabályozta abszorpcióját.

A találmány egy még további tárgya olyan bevonattal ellátott részecskék szolgáltatása, amelyek egyszerű eljárással állíthatók elő anélkül, hogy durva fizikai vagy kémiai beavatkozásra volna szükség.

Az említett és más találmányi tárgyakat egy olyan, bevonattal ellátott részecskével biztosítjuk, amely egy mátrixból és egy külső bevonatból áll. A mátrix lényegében legalább egy, makroszerkezetű folyadékfázist vagy legalább egy nanoszerkezetű folyékony, kristályos fázist vagy e kettő kombinációját tartalmazza, és a külső bevonat egy nem lamellás kristályos anyagot.

Egy előnyös kiviteli alak esetében a bevonattal ellátott részecske úgy állítható elő, hogy

1. biztosítunk egy mátrixtérfogatot, ami legalább egy olyan kémiai anyagot tartalmaz, melynek olyan molekularésze van, amely egy második molekularésszel történő reakció útján egy nem lamellás kristályos anyagot tud képezni, és

2. a térfogatot érintkeztetjük egy olyan folyadékkal, amelynek nem lamelláris kristályos anyag képzési körülmények között egy második, az első molekularésszel reagáló molekularésze van, azért,

HU 225 069 Β1 hogy az első molekularészt a második molekularésszel reagáltassuk, és ezzel egy időben a térfogatot energia felhasználásával megosztjuk.

Alternatív esetben a bevonattal ellátott részecske úgy állítható elő, hogy

1. a mátrixnak egy olyan térfogatát biztosítjuk, amely oldatban egy nem lamelláris kristályos anyagot tud képezni, ami nem oldódik a mátrixban, és

2. az előzőekben nevezett anyagot a mátrixban oldhatatlanná tesszük, és ezzel egyidejűén a térfogatot energia felhasználásával felosztjuk.

Vagy adott esetben ennek a két módszernek a kombinálása alkalmazható.

A rajzok rövid leírása

Az 1. ábra egy, a jelen találmány szerinti, 2*2 cellaegységű mátrixot és egy külső bevonatot tartalmazó, bevonattal ellátott részecskét szemléltet függőleges metszetben;

a 2. ábra egy, a jelen találmány szerinti, bevonattal ellátott részecskét ábrázol metszetben;

a 3. ábra a jelen találmány szerinti, bevonattal ellátott részecskék scanning elektronmikroszkópos képe;

a 4. ábra más, a jelen találmány szerinti, bevonattal ellátott részecskék scanning elektronmikroszkópos képe;

az 5. ábra a jelen találmány szerinti, bevonattal ellátott részecskék kumulatív méreteloszlásának görbéje;

a 6. ábra a jelen találmány szerinti, bevonattal ellátott részecskék kisszögű X-sugárszórási intenzitásának görbéje a q hullámvektor függvényében;

a 7. ábra detektorszámok percekben mért kioldási idejének függvénye egy kontrolianyag esetében nagynyomású folyadékkromatográf felhasználásával; és a 8. ábra detektorszámok percekben mért kioldási idejének függvénye a jelen találmány szerinti bevonattal ellátott részecskék esetében, nagynyomású folyadékkromatográfia felhasználásával.

Az előnyös kiviteli alakok leírása

Mint ezt az 1. és a 2. ábra mutatja, a jelen találmány szerinti 1 bevonattal ellátott részecske egy 10 belső magból és annak egy 20 külső bevonatából áll (amelyet itt „20 külső bevonatinak nevezünk). A 10 belső mag egy olyan mátrixot tartalmaz, amely lényegében egy nanoszerkezetű anyagból áll, ami

a) legalább egy nanoszerkezetű folyadékfázist,

b) legalább egy nanoszerkezetű folyékony kristályos fázist, és

c)

i) legalább egy nanoszerkezetű folyadékfázis és ii) legalább egy nanoszerkezetű folyékony kristályos fázis kombinációt tartalmaz.

A folyadékfázisú anyag és a folyékony kristályos fázisú anyag tartalmazhat oldószert (liotrop lehet), vagy nem tartalmazhat oldószert (termotrop lehet). A 20 külső bevonat egy nem lamelláris kristályos anyagból áll. A „külső bevonat” kifejezést itt olyan értelemben használjuk, hogy jelezzük, hogy a 20 bevonat a 10 belső magon kívül van, és nem abban az értelemben, hogy az 1 bevonattal ellátott szemcse legkülső bevonata a 20 külső bevonat.

A nanostrukturált folyékony fázisnak és nanostrukturált folyékony kristályos fázisnak olyan egyedülálló tulajdonságai vannak, amelyek nemcsak abból a szempontból fontosak, hogy a jelen találmány szerinti részecskék könnyű gyártását tegyék lehetővé, de abból a szempontból is, hogy a találmány szerinti, bevonatos részecske végtermék megkívánt oldékonyságát, stabilitását, beállítási tulajdonságait és egyéb képességeit biztosítsák.

A 20 külső bevonatnak esetében a nem lamelláris kristályszerkezet, ami olyan kötési és/vagy tömörítési merevséget biztosít, amely mindhárom dimenzióra kiterjed, igen előnyös a jelen találmányban a lamelláris (rétegelt) anyagokhoz képest, a lamelláris kristályszerkezetek jól ismert fizikai és kémiai stabilitásának következtében, ami például abban nyilvánul meg, hogy (a) a lamelláris folyékony kristályokkal bevont cseppecskéket tartalmazó emulziók még alkalmazkodó emulziók esetében is instabilisak, (b) a lamelláris Werner-féle komplexek eltávolítása után kémiailag instabilisak, és a gyémánttal összehasonlítva grafitszerűen kisebb a keménységük és nyírási modulusuk.

A jelen találmány szerinti, 1 bevonattal ellátott részecskék átlagos átmérője 0,1-30 mikrométer, előnyösen körülbelül 0,2-5 mikrométer. Az 1 bevonattal ellátott részecske a külső részén, például a 20 külső bevonaton kívül kívánt esetben egy stabilizálóréteggel lehet ellátva, mint egy polielektrolit felületaktív monoréteggel, hogy megakadályozzuk az 1 bevonattal ellátott rétegek agglomerálódását.

A jelen találmány szerinti 1 bevonatos részecskéknek számos felhasználása lehetséges. Az 1 bevonatos részecskék a 20 külső bevonat leválása után egy kiválasztott környezetből egy vagy több anyagot képesek abszorbeálni, vagy egy vagy több anyagot, mint a mátrixban elhelyezett aktív anyagot tudnak egy megválasztott közegbe kibocsátani. Alternatív esetben, bizonyos porozitással rendelkező külső bevonatok esetében, amelyek vegyületeket és zeolitokat tartalmaznak, nincs szükség arra, hogy egy anyagnak a mátrixba történő abszorpcióját vagy abból történő kibocsátását idézzük elő, és egyes esetekben nagyfokú porozitás érhető el a megfelelő módon beállított pórusjellemzők felhasználásával. Azokban az esetekben, ahol a részecskéket arra használjuk fel, hogy egy fontos vegyületet vagy vegyületeket adszorbeáltassunk, akkor nincs szükség sem porozitásra, sem arra, hogy a 20 külső

HU 225 069 Β1 bevonat leváljon, de a porozitás igen nagy mértékben meg tudja növelni az adszorpcióképességet azáltal, hogy lehetővé teszi az adszorbeált anyagnak a mátrixba történő diffundálását, és ezzel lehetővé teszi, hogy a 20 külső bevonat új anyag adszorbeálására legyen képes. Egy előnyös kiviteli alak esetében a mátrixban egy további anyag, mint egy aktív szer helyezhető el, a megválasztott közegbe történő kibocsátás céljából.

A mátrix egy:

a) termodinamikailag stabilis,

b) nanoszerkezetű és

c) folyadékfázis vagy folyékony kristályos fázis, vagy ezek kombinációja.

„Nanostrukturált”: a „nanoszerkezet” vagy „nanostrukturált” kifejezés alatt egy anyag szerkezete tekintetében itt azt értjük, hogy olyan anyagról van szó, melynek építőelemei nanométer (10^-9 méter) vagy néhány tíz nanométer (10^10^-9 méter) méretűek. Általában minden olyan anyag, amelynek keresztmetszetmérete 1-100 nm (nanométer), vagy ilyen vastagságú rétegei vagy rostjai vannak, nanoszerkezetű anyagnak tekinthető. (Lásd még Dagani, R. „Nanostructured Materials Promise to Advance Rangé of Technologies” című közleményét, C&E News. 18. köt., 1992. november 23.) A kifejezés nem foglalja magában az úgynevezett „kerámiai üvegek”-et, amelyekben a kristályméret olyan kicsiny, hogy lehet, hogy nem észlelhetők csúcsok a nagyszögű X-sugár-diffrakciónál, és amelyeket egyes fizikusok nanostruktúrájú anyagoknak neveznek; a nanostrukturált folyadék- és folyékony kristályos fázisokat, amelyeket itt definiálunk, olyan nanomértékű területek jellemzik, amelyek világosan megkülönböztethetők a szomszédos területektől a helyi, összetételben nagy különbségek miatt, és amelyek közé tartoznak olyan anyagok, melyekben az egymással szomszédos területeknek lényegében ugyanaz a lokális kémiai összetétele, és csupán a rács orientációjában különböznek egymástól. Ezért a „terület” kifejezés alatt leírásunkban egy olyan térrészletet értünk, amelyet lényegében egy adott kémiai összetétel jellemez, ami világosan megkülönböztethető a szomszédos területektől; az ilyen terület gyakran hidrofil (hidrofób), szemben a szomszédos területek hidrofobicitásával (hidrofilitásával). A jelen találmánnyal összefüggésben ezeknek a területeknek a mérete a nanométer tartományban van. (A „mikroterület” kifejezést gyakran olyan területekkel kapcsolatosan használjuk, melyek mérettartománya mikrométer vagy nanométer nagyságrendű.)

A jelen találmány szerinti 1 bevonattal ellátott részecskék 10 belső magját képező nanoszerkezetű folyadékfázisoknak és folyékony kristályos fázisoknak különleges tulajdonságegyüttese van, ami nemcsak abból a szempontból lényeges, hogy lehetővé teszi a találmány szerinti részecskék gyártását, de a végső, bevonattal ellátott részecskéknek igen kívánatos oldhatóságot, stabilitást, tulajdonságokat és képességeket is biztosít. Amint ezt az alábbiakban, a részecskék előállítási eljárásával kapcsolatosan részletesebben is tárgyaljuk, annak érdekében, hogy egy anyag az itt leírt eljárások valamelyikével jól diszpergálható legyen, kívánatos, hogy az anyagnak igen kicsiny legyen a vízoldhatósága (mert különben hajlamos lesz feloldódni a diszpergálási művelet alatt, és ezzel diszpergálhatósága korlátozott lesz), de ugyanakkor vizet kell tartalmaznia, egyrészt azért, hogy szolubilizálja a diszpergálásnál használt vízoldható reagenseket, másrészt azért, hogy aktív vegyületek nagy választékának oldódását tegye lehetővé.

Közelebbről, a hidrofil (különlegesen töltött) és amfifil vegyületek szolubilizálására, és nemcsak a szolubilizálás fenntartására, de a biológiai eredetű érzékeny anyagok, mint fehérjék megfelelő kialakítására és aktivitására a belső mátrixnak jelentős víz vagy egyéb poláros oldószer-koncentrációt kell tartalmaznia. A bevonatváltozatok kialakításának érdekében a jelen találmányban felsorolt, használható vegyületeknek nagy része (talán túlnyomó része) olyan reagenseket igényel, amelyek oldódnak poláros oldószerekben. Ezen túlmenően a szerves oldószerek szolubilizálásra történő felhasználása nem összeférhető a biológiai vegyületekkel, mint fehérjékkel, és mindenképpen előnytelen szabályozási, környezetvédelmi és egészségügyi megfontolásokból. Ez a két követelmény, a vízben való oldhatatlanság és a vízoldható vegyületek szolubilizációja természetesen egymással ellentétes, és nehezen oldható meg egyetlen, olcsó és biztonságos anyaggal.

Ilyen szolubilizációs követelmények kielégítésére szolgáló igen hatásos rendszereket az olyan lipid-víz rendszerek szolgáltatnak, amelyekben igen nagy víztartalmú mikroterületek vannak jelen, és ezzel egyidejűén hidrofób területek állnak igen közeli érintkezésben a vizes területekkel. A vizes területek jelenléte meghiúsítja az olyan rendszerek kicsapódási hajlamát, amelyekben a vízszerkezetet nagy mennyiségű segédoldószer vagy együtt oldott anyag jelenléte szakítja meg, mint például a koncentrált vizes polimeroldatok esetében. Ugyanakkor a hidrofób területek közelsége biztosítja az amfifil (valamint hidrofób) vegyületek hatékony szolubilizálódását.

A nanoszerkezetű folyadék- és folyékony kristályos fázisok szintetikus vagy félszintetikus anyagok, amelyek átveszik ezeket a szolubilizási jellemzőket és tiszta, jól jellemzett, könnyen gyártható, olcsó mátrixokat, amelyeknek még a következő megkívánt tulajdonságaik vannak:

a) rugalmasak a nanostrukturált folyadékfázisokat és nanostrukturált folyékony kristályos fázisokat képező kémiai rendszerekben, amelyek a biológiai lipidektől, melyek ideálisak a biomolekulák számára, a szívós fluorozott felületaktív anyagokig, a baktériumokat megkötő glikolipidekig, az ionos vagy reakcióképes csoportokat tartalmazó felületaktív anyagokig stb. terjednek; ez biztosítja alkalmazhatóságukat a körülmények és felhasználások széles skáláján;

b) a nanostrukturált folyadékfázisoknak és nanostrukturált folyékony kristályos fázisoknak felülmúlhatatlan képességük van arra, hogy: i) szolubilizálják az aktív vegyületek széles skáláját, ezen belül sokféle tradicionálisan nehéz vegyü4

HU 225 069 Β1 letet, mint a Paclitaxelt és biogyógyszereket, megkerülve ezzel a toxikus és egyre jobban szabályozás alá vont szerves oldószereket; ii) nem korlátozott stabilitású hatóanyagok nagy koncentrációját biztosítsák; és iii) biztosítsák azt a biokémiai közeget, ami megőrzi szerkezetüket és funkciójukat;

c) termodinamikailag igazán stabilisak, ami biztosítja, hogy nem instabilak szemben más hordozóanyagokkal, melyeknél az ilyen instabilitás, mint a hatóanyagok kicsapása, az emulziók megtörése, a hólyagok fúziója stb. szokásos jelenség; és

d) pórusterüknek előre megválasztható, nanométer tartományba eső pórusmérete van, ami megkönnyíti a kibocsátás kinetikájának szabályozását azután is, hogy a bevonat fehérjék és egyéb biomakromolekulák kibocsátását megindítottuk.

A 10 belső mag nanostrukturált anyagának kívánt tulajdonságai számos olyan fogalommal függnek össze, melyek a felületaktív anyagok vonatkozásában a „poláros”, „apoláros”, „amfifil”, „felületaktív anyag” és „poláros-apoláros határfelület” kifejezésekkel és analóg módon a blokk-kopolimer-rendszerekkel kapcsolatosan írhatók le, mint ezt az alábbiakban fejtjük ki.

Poláros: a poláros vegyületek (mint a víz) és a poláros molekularészek (mint az ionos felületaktív anyagok vagy a lipidek töltéssel rendelkező fejcsoportjai) vízkedvelők vagy hidrofilek; a „poláros” és a „hidrofil” kifejezések a jelen találmány vonatkozásában lényegében egymás szinonimái. A tekintetében a víz nem az egyetlen poláros oldószer. A jelen találmányt illetően egyéb jelentős ilyen anyagok: a glicerin, az etilénglikol, a formamid, az N-metil-formamid, a dimetil-formamid, az etil-ammónium-nitrát és a polietilénglikol. Figyeljük meg, hogy ezek közül az egyik, a polietilénglikol egy polimer, ami szemlélteti a lehetőségeknek a tartományát. Elég kis molekulatömegek esetében a polietilénglikol (PEG) egy folyadék, és bár a PEG-et nem tanulmányozták alaposan poláros oldószerként felületaktív anyagokkal kombinált formában, azt találtuk, hogy a PEG nem képez nanostrukturált folyadékfázisokat és folyékony kristályos fázisokat például felületaktív anyagokkal, mint BRIJ típusú felületaktív anyagokkal, amelyek nemionos felületaktív anyagok, amelyek alkánláncokhoz éterkötéssel kapcsolt PEG-fejcsoportokat tartalmaznak. Általánosabban, hidrofil és amfifil molekulákban (ezen belül - de nem korlátozó értelemben - poláros oldószerekben és felületaktív anyagokban) lévő poláros csoportokként az alábbiakban számos poláros csoportot sorolunk fel, melyek között vannak felületaktív anyagokban fejcsoportként működő poláros csoportok, és vannak olyanok is, amelyek nem ilyenek.

Apoláros: az apoláros (vagy hidrofób, vagy alternatív elnevezéssel „lipofil”) vegyületek nemcsak a paraffin- (szénhidrogén) alkánláncú felületaktív anyagok, hanem ezek módosított változatai is, mint a perfluorozott alkánok, valamint egyéb hidrofób csoportok is, mint például az epesó felületaktív anyagokban található kondenzált gyűrűs szerkezetű kolsav vagy az olyan fenilcsoportok, amelyek a TRITON típusú felületaktív anyagok apoláros csoportjának egy részét képezik, és az olyan oligomer meg polimer láncok, amelyek a polietilénsorozat (ami egy hosszú alkánlánc) hidrofób polimerét képezik, mint a vizsgált hidrofób polipeptidláncok az új, peptidalapú felületaktív anyagokban. Egyes apoláros csoportokat és vegyületeket az alábbiakban sorolunk fel a nanostrukturált fázis belsejében felhasználható komponensek tárgyalása során.

Amfifil: egy amfifil anyag úgy definiálható, hogy az egy olyan vegyület, amely mind hidrofil, mind lipofil csoportot tartalmaz, lásd D. H. Everett közleményét, Pure and applied Chemistry, 31. köt., 6. sz., 611. old., 1972. Fontos megjegyezni, hogy nem mindegyik amfifil anyag felületaktív. Például a butanol amfifil anyag, mert a butilcsoport lipofil, és a hidroxilcsoport hidrofil, de nem felületaktív anyag, mert nem teljesíti az alábbiak szerinti definíciót. Sokfajta amfifil molekula létezik, ami erősen poláros funkcionális csoportokat tartalmaz, és mérhető mértékben hidratálható, mégsem fejt ki felületaktív hatást, lásd: R. Laughlin, Advances in liquid crystals, 3. köt., 41. old., 1978.

Felületaktív anyag: a felületaktív anyag olyan amfifil anyag, aminek két további tulajdonsága van. Először is jelentősen módosítja a vizes fázis határfelületi feszültségét (nemcsak a levegő-víz, de az olaj-víz és szilárd anyag-víz határfelületeken is) már szokatlanul kis koncentrációban a nem felületaktív anyagokhoz képest. Másodszor a felületaktív molekulák reverzibilis módon társulnak egymással (és számos más molekulával is), és termodinamikailag stabilis, makroszkóposán egyfázisú aggregátum- vagy micellaoldatokat képeznek. A micellák tipikus módon sok (több 10-től több 1000-ig terjedő számú) felületaktív molekulából állnak, és kolloidális dimenziójúak, lásd R. Laughlin, Advances in liquid crystals, 3. köt., 41. old., 1978. A lipideket és különösen a poláros lipideket céljainkra gyakran felületaktív anyagnak minősítjük, noha a „lipid” kifejezést normális körülmények között annak megjelölésére használjuk, hogy ezek az anyagok a felületaktív anyagoknak egy olyan alcsoportjába tartoznak, amelyeknek a mindennapi használatban felületaktív anyagoknak nevezett anyagoktól kissé eltérő jellemzőik vannak. Két olyan tulajdonság, amivel a lipidek gyakran, bár nem minden esetben rendelkeznek, az, hogy először is gyakran biológiai eredetűek, másodszor, hogy olajokban és zsírokban jobban hajlamosak oldódni, mint vízben. Valóban, a lipidnek nevezett vegyületek közül sok vegyület igen kevéssé oldódik vízben, és ily módon egy hidrofób oldószerre lehet szükség ahhoz, hogy a lipideknek, amik valóban felületaktív anyagok, a határfelületi feszültséget csökkentő és reverzibilis önasszociálódást elősegítő tulajdonságai jobban érvényre jussanak, (gy például az ilyen vegyület már kis koncentrációban erősen csökkenteni fogja az olaj és víz közötti határfelületi feszültséget akkor is, ha a rendkívül kis vízoldékonyság megnehezítheti a felületifeszültség-csökkenés megfigyelését a vizes rendszerben; hasonlóképpen egy hidrofób oldószernek egy lipid-víz rendszerhez történő hozzá5

HU 225 069 Β1 adása sokkal egyszerűbbé teheti a nanostrukturált folyadék fázisokká és nanostrukturált folyékony kristályos fázisokká történő önasszociálódásának meghatározását, míg ezt a lipid-víz rendszerben megnehezíthetik a magas hőmérsékletekkel összefüggő nehézségek.

Valójában, a nanostrukturált folyékony kristályos szerkezetek tanulmányozása során a „lipidek” és a „felületaktív anyagok” közötti, korábban alapvetőnek tartott különbség előtérbe került, és kiderült, hogy a kétféle anyagban (a biológiai eredetű lipidekben és ipari eredetű felületaktív anyagokban) ugyanazokat a nanoszerkezeteket figyelték meg. Ezen túlmenően az is kiderült, hogy bizonyos szintetikus felületaktív anyagok, mint a dihexadecil-dimetil-ammónium-bromid, amelyek teljesen szintetikus, nem biológiai eredetűek, „lipidszerű” viselkedést mutatnak annyiban, hogy a felületi aktivitásuk megfelelő demonstrálására hidrofób oldószerekre volt szükség. Másfelől bizonyos lipidek, mint a lizolipidek, amelyek egyértelműen biológiai eredetűek, a vízoldható felületaktív anyagokra többé-kevésbé tipikus fázisviselkedést fejtenek ki. Világossá vált, hogy az önasszociálódás és a határfelületi feszültség csökkentő tulajdonságok tárgyalása és összehasonlítása céljára jobban megkülönböztették az egyfajta végződésű és a kétfajta végcsoportú vegyületeket, ahol az egyfajta végcsoportú vegyületek általánosan a vízoldható és a kétfajta végcsoportúak általánosan az olajban oldható vegyületeket foglalják magukban.

Ily módon a jelen találmány szerinti vonatkozásban minden olyan amfifil anyag, ami igen kis koncentrációban csökkenti a víz és a hidrofób anyag közötti határfelületi feszültségeket - attól függetlenül, hogy a hidrofób anyag levegő-e vagy olaj-e, és ami reverzibilis önasszociációt idéz elő nanostrukturált micelláris, fordított micelláris vagy bikontinuus morfológiává vízben vagy olajban vagy mindkettőben -, az egy felületaktív anyag. A lipidek csoportja ezeknek egyszerűen egy alcsoportja, ami biológiai eredetű felületaktív anyagokból áll.

Poláros-apoláros határfelület: egy felületaktív molekulában egy elválasztópont található (vagy egyes esetekben 2 pont, amennyiben a molekula mindkét végén poláros csoportok vannak, vagy kettőnél is több, mint az A lipidben, amelynek 7 acillánca, és ily módon minden molekulában 7 elválasztópontja van), ami (amelyek) elválasztja (elválasztják) a molekula poláros részét az apoláros részétől. Minden nanostrukturált folyadékfázisban vagy nanostrukturált folyékony kristályos fázisban a felületaktív anyag mono- vagy kétrétegű filmeket képez; az ilyen filmben a molekula elválasztó pontjainak helye egy felületet határoz meg, ami elválasztja a poláros területeket az apoláros területektől, ezt „poláros-apoláros határfelület”-nek vagy „poláros-apoláros elválasztófelület”-nek nevezzük. így például egy gömb alakú micella esetében ezt a felületet egy olyan gömbbel közelítjük meg, ami a micella külső felületén belül helyezkedik el, ahol a felületaktív molekula poláros csoportjai a felületen kívül, apoláros láncai pedig azon belül vannak. Figyelemmel kell lenni arra, hogy ezt a mikroszkópos határfelületet ne tévesszük össze a makroszkópos határfelületekkel, amelyek a szabad szemmel látható két terjedelmes fázist választják el egymástól.

Bikontinuus: egy bikontinuus szerkezetben a geometriát két különböző, sokszorosan összekapcsolódó, összefonódó altér írja le, amelyek mindegyike mindhárom dimenzióban folytonos; így ennek a térnek bármelyik irányban a teljes kiterjedésén át lehet haladni, ha az út a két altér egyikére vagy másikára van korlátozva. Egy bikontinuus szerkezetben az alterek mindegyike egytípusú anyagban vagy részben dús, és a két alteret két ilyen anyag vagy rész foglalja el, amelyek mindegyike mindhárom dimenzióban átjárja a teret. A szivacs, a homokkő, az alma és sokfajta mésztufa példája a viszonylag permanens, de kaotikus bikontinuus szerkezeteknek az anyagok birodalmában. Ezeknek a példáknak az esetében az alterek egy részét egy több vagy kevésbé deformálható szilárd anyag foglalja el, és a másik alteret, ami üresnek is nevezhető, egy folyadék foglalja el. Ilyen példák bizonyos liotrop folyékony kristályos állapotok is, amelyekben az egyik alteret orientált és lapszerű elrendezésbe orientált és aggregált amfifil molekulák foglalják el, a másik alteret meg oldószer-molekulák. Az olyan folyékony kristályos állapotok, amelyek két inkompatibilis folyadékmolekulát, például szénhidrogént és vizet tartalmaznak, egy további lehetőséget jelentenek, amelyben az egyik altér az első, a másik a második oldószerben dús, és a köztük lévő felületet orientált felületaktív molekulákban dús, többszörösen összefonódó réteg képezi. Bizonyos olyan egyensúlyi mikroemulziófázisok, amelyek hasonló mennyiségű szénhidrogént és vizet, valamint amfifil felületaktív anyagot tartalmaznak, kaotikus bikontinuus szerkezetek lehetnek, amelyeket fluktuáló rendezetlenségben hőáramlások tartanak fenn, mert nem mutatnak geometriai rendezettséget, de sokfajta kontinuitásuk nyilvánvaló. Bikontinuus morfológiák bizonyos fázisszegregálódott blokk-kopolimerekben is előfordulnak, lásd: Anderson, D. M., Davis, Η. T., Nitsche, J. C. C. és Seriven, L. E., Advances in Chemical Physics,

77.,337.,(1990).

Kémiai kritériumok: a felületaktív anyagok esetében egy sor kritériumot sorolt fel és tárgyalt meg részletesen Róbert Laughlin, annak a megállapítására, hogy vajon egy adott poláros csoport olyan funkcionális-e, mint egy felületaktív végcsoport, ahol a „felületaktív” kifejezés nanoszerkezetű fázisok képződését foglalja magában vízben, még meglehetősen kis koncentrációk esetén is (lásd: R. Laughlin, Advances in liquid crystals, 3. köt., 41. old., 1978).

A következő, Laughlin által megadott felsorolás néhány olyan poláros végcsoportot sorol fel, amelyek nem működnek felületaktív végcsoportként - így például egy, az ezeknek a poláros csoportoknak egyikéhez kapcsolódó alkáncsoportok közül nanostrukturált folyadék- vagy folyékony kristályos fázisok képzésére alkalmatlan csoportok: az aldehid, keton, karboxilsav-észter, karboxilsav, izocianát, amid, acil-guanidin, acil-guanil-karbamid, acil-biuret, Ν,Ν-dimetil-amid, nitrozo-alkán-, nitro-alkán, nitrát-észter, nitrit-észter, nit6

HU 225 069 Β1 ron, nitróz-amin, piridin-N-oxid, nitril, izonitril, amin-borán, amin-halogénezett borán, szulfon, foszfin-szulfid, arzin-szulfid, szulfonamid, szulfonamid-metil-imin, monofunkciós alkohol, monofunkciós észter, szekunder amin, tercier amin, merkaptán, tioéter, primer foszfin, szekunder foszfin és tercier foszfincsoportok.

Egyes olyan poláros csoportok, amelyek felületaktív végcsoportként működnek, és így az ezeknek a poláros csoportoknak egyikéhez kapcsolódó alkánláncok várhatóan nanoszerkezetű folyadék- és folyékony kristályos fázisokat képeznek a következők:

a) aminos csoportok: karboxilát(szappan)-, szulfát-, szulfamát-, szulfonát-, tioszulfát-, szulfinát-, foszfát-, foszfonát-, foszfinát-, nitro-amid-, trisz(alkil-szulfonil)-metid-, xantátcsoportok;

b) kationos csoportok: ammónium-, piridinium-, foszfónium-, szulfónium-, szulfoxóniumcsoportok;

c) ikerionos csoportok: ammónio-acetát-, foszfónio-propán-szulfonát-, piridinio-etil-szulfát-csoportok;

d) szemipoláros csoportok: amid-oxid-, foszfonil-, foszfin-oxid-, arzin-oxid-, szulfoxid-, szulfoximin-, szulfon-diimin-, ammónio-amidát-csoportok.

Laughlin azt is kimutatta, hogy általános szabályként, amennyiben egy adott poláros csoport fenollal (mint hidrogént megkötő donorral) 1:1 mólarányú asszociációs komplex képződményének entalpiája kisebb, mint 5 kcal, akkor a poláros csoport nem lesz felületaktív csoportként működőképes.

A poláros végcsoporton túlmenően egy felületaktív anyagnak egy apoláros csoportra is szüksége van, és a hatékony apoláros csoport tekintetében szintén irányelvek vannak. Az alkánláncok esetében, amelyek természetesen a leginkább szokásosak, ha a szénatomok száma n, akkor n-nek legalább 6-nak kell lennie ahhoz, hogy felületaktív viselkedés lépjen fel, bár n értéke szokásos módon legalább 8 vagy 10. Érdekes módon az oktil-amin, amelyben n=8 és az aminvégcsoport, amely éppen elég poláros ahhoz, hogy végcsoportként hatásos legyen, vízzel egy lamelláris fázist képez szobahőmérsékleten, valamint egy nanostrukturált L2 fázist (Warnheim, T., Bergenstahl, B., Henriksson, U. Malmvik, A. C. és Nilsson, P. J. of Colloid and Interface Sci., 118., 233). Az elágazó láncú szénhidrogénekre lényegében ugyanez a követelmény áll fenn n minimális értéke tekintetében: például a nátrium-etil-hexil-szulfát egy sor folyékony kristályos fázist képez: Winson, P. A., Chem. Rév., 68., 1, (1968). Az egyenes láncú és az elágazó láncú szénhidrogének viselkedése nagy n érték esetén azonban merőben különböző. Egyenes láncú, telített alkánláncok esetében a kristályosodási hajlam olyan, hogy ha n értéke nagyobb körülbelül 18-nál, akkor a Krafft-féle hőmérséklet magas lesz, és a nanostrukturált folyadék- és folyékony kristályos fázisok hőmérséklet-tartománya megemelkedik 100 °C köré vagy ennél magasabbra; a jelen találmány tekintetében a legtöbb alkalmazás esetén ez kevésbé használhatóvá teszi ezeket a felületaktív anyagokat, mint azok, amelyekben n értéke 8 és 18 között van, Abban az esetben, ha a láncok telítetlenek vagy elágazók, akkor n értéke nagymértékben megnőhet. A telítetlenség esetében ez a halolajokból származó lipidekkel szemléltethető, ahol a 22 szénatomos láncúaknak igen alacsony lehet az olvadáspontja a 6 darab kettős kötés jelenléte következtében, mint dikozahexadiénsav és származékai esetében, melyekbe beletartoznak a monogliceridek, a szappanok stb. Továbbá a nagyon nagy molekulatömegű polibutadién szobahőmérsékleten egy elasztomer polimer és a polibutadiénblokkokkal rendelkező blokk-kopolimerek úgy ismertek jól, mint nanostrukturált szerkezetű folyékony kristályok. Hasonló módon, elágazások létrehozásával olyan szénhidrogén-polimereket, mint poli(propilén-oxid) (PPO)-polimereket lehet előállítani, amelyek hidrofób blokként egy sor nagy jelentőségű amfifil blokk-kopolimer felületaktív anyagban, mint a PLURONIC felületaktív anyag termék sorozatban fontos szerepet játszanak. A hidrogénatom fluoratomra történő lecserélése, különösen perfluorozott láncok felületaktív anyagokban történő felhasználása, általában csökkenti a minimális n érték iránti igényt, mint ezt a lítium-perfluoro-oktanoát (n=8) esete bizonyítja, ami egy egész sor folyékony kristályos fázist képez - beleértve közbenső fázisokat ami meglehetősen ritka a felületaktív rendszerekben. Mint ezt leírásunk más részén tárgyaljuk, egyéb hidrofób csoportok, mint a kolátszappanok (epeszappanok) kondenzált gyűrűs szerkezete szintén hatásos apoláros csoportokként szolgál, bár az ilyen eseteket egyenként kell megítélni annak érdekében, hogy megállapítsuk, vajon egy adott hidrofób csoport felületaktív viselkedést fog-e mutatni.

Egykomponensű blokk-kopolimerek esetében viszonylag egyszerű statisztikus középérték-elméletek elegendőek ahhoz, hogy megjósoljuk, mikor lépnek fel nanostrukturált szerkezetű folyadékfázisú és folyékony kristályos fázisú anyagok, amelyek meglehetősen általánosak a blokk-kopolimerek egy széles tartományában. Abban az esetben, ha χ-nek nevezzük az A és B polimer blokkok Flory-Huggins-féle egymásrahatási paraméterét, és N az összes polimerizációs index (melyet úgy határozunk meg, hogy az a polimer láncban lévő statisztikai egységek vagy monomer egységek száma, megfelelően az egymásrahatási paraméter definíciónak) a blokk-kopolimerben, akkor nanostrukturált folyadék- és folyékony kristályos fázisok akkor várhatók, ha a χ·Ν szorzat értéke nagyobb, mint 10,5; lásd: Leibler, L., Macromolecules, 13., 1602, (1980). Az ehhez a 10,5 kritikus értékhez hasonlítható, de ennél nagyobb a χ·Ν érték, akkor rendezett nanostrukturált (folyékony kristályos) fázisok fordulhatnak elő, beleértve ebbe a bikontinuus, köbtartalmú fázisokat is; Hajdúk, D. A., Harper, P. E., Gruner, S. M., Honeker, C. C., Kim, G., Thomas, E. L. és Fetters. L. J., Macromolecules 27.,406. (1994).

A nanostrukturált anyag céljára alkalmas nanostrukturált folyékony fázisú anyag lehet:

a) egy nanostrukturált L1 fázisú anyag,

b) egy nanostrukturált L2 fázisú anyag,

c) egy nanostrukturált mikroemulzió vagy

d) egy nanostrukturált L3 fázisú anyag.

HU 225 069 Β1

A nanostrukturált folyékony fázisokat legalább egy első és legalább egy második (egyes esetekben három vagy ennél is több) típusú területből álló területszerkezet jellemzi, aminek a következő tulajdonságai vannak:

a) az első típusú területekben lévő kémiai anyagok nem összeférhetők a második típusú területekben lévőkkel (és általában mindegyik különböző területtípusú páros anyag kölcsönösen inkompatibilis), úgyhogy az adott körülmények között nem keverednek, hanem külön-külön területeket képeznek; (így például az első típusú területek lényegében poláros molekularészekből, mint vízből és lipidvégcsoportokból állhatnak, míg a második típusú területek apoláros molekularészekből, mint szénhidrogénláncokból állhatnak); vagy az első típusú területek polisztirolban dúsak, míg a második típusú területek poliizoprénben dúsak, és a harmadik típusúak poli(vinil-pirrolidon)-ban dúsak;

b) atomok elrendeződése mindegyik területen inkább folyadék-, mint szilárdanyag-szerű, vagyis az atomok nem rácsszerű elrendezésűek; (ezt az jelzi, hogy a nagyszögű X-sugár-diffrakció nem mutat éles Bragg-csúcs-reflexiókat);

c) lényegében valamennyi terület legkisebb dimenziója (például a rétegek esetében a vastagság, a henger- vagy gömbszerű területek esetében az átmérő) a nanométer (körülbelül 1-100 nm) tartományban van; és

d) a területek szervezettsége nem mutat tartós rendezettséget, és nem felel meg semmiféle periodikus rácsnak. Ezt az mutatja ki, hogy a fázis kisszögű X-sugár-szórással végzett vizsgálata során nem mutatkoznak éles Bragg-reflexiók. (Ezen túlmenően ha nincs nagy viszkozitás, kettős törés, akkor ez erőteljesen azt jelzi, hogy egy folyadék- és nem folyékony kristályfázisról van szó.)

A folyadékfázisok mindegyikének esetében először olyan felületaktívanyag-alapú rendszereket tárgyalunk meg, amelyeknél a nanostrukturált szerkezet területei „poláros” és „apoláros” típusúak. Általánosan blokk-kopolimer-alapú rendszereket tárgyalunk. Ezekben a rendszerekben lehet, hogy „poláros” és „apoláros kifejezés nem alkalmazható, de vannak bennük „A”, „B” stb. típusú területek, ahol - mint ezt a fentiekben definiáltuk (a nanoszerkezetű folyadékkal kapcsolatosan) - az „A” és „B típusú területek egymással nem keverednek.

L1 fázis: Egy felületaktív anyagokon alapuló rendszer esetében az L1 fázisban a poláros-apoláros határfelület az apoláros (nem poláros) régiók felé görbül, ami általában olyan részecskéket - normálmicellákat eredményez, amelyek egy folyamatos vizes közegben léteznek (itt „víz” alatt bármilyen poláros oldószert értünk). Ha ezek a micellák a körülményektől vagy összetételtől függően gömb alakúról henger alakúra változnak, akkor összeolvadni kezdhetnek, és ennek bikontinuitás a következménye. A vízkontinuitáson túlmenően a hidrofób területek összekapcsolódhatnak és egy mintát áthidaló hálót képezhetnek; ez is egy L1 fázis lehet. Ezenkívül vannak olyan L1 fázis példák, amelyek mikroszerkezetet egyáltalában nem mutatnak. Ez azt jelenti, hogy se micelláik, se jól definiált területeik nincsenek, csak összekeveredett szerkezet nélküli felületaktív molekuláik, egy egyfázisú, folyékony oldatot képeznek, ami ily módon nem egy nanostrukturált anyag. Ezeket a „szerkezet nélküli oldatokat” egyes esetekben nanostrukturált fázisokká lehet változtatni összetételük egyszerű megváltoztatásával anélkül, hogy a fázisok felcserélődnének. Más szóval a termodinamika nem ír elő fázishatárt egy szerkezet nélküli és egy nanostrukturált fázis között. Ez természetesen ellentétes azzal az esettel, ahol egy nagy rendezettségű (folyékony kristályos vagy kristályos) fázis és egy rendezetlen (folyadék-) fázis áll egymással szemben, ahol a termodinamika fázishatárt követel meg.

A blokk-kopolimer-alapú rendszerekben előforduló L1 fázisok esetében a „poláros” és „apoláros” kifejezések lehet, hogy nem alkalmazhatók, de mindenesetre két (vagy egyes esetekben több) területtípus létezik. Abban állapodunk meg, hogy az A/B határfelület az A területek felé görbül, úgyhogy egy tipikus nanoszerkezet gyakran gömbszerű, tipikusan nanostruktúrájú részecskékből fog állni, amelyek egy kontinuus B területen foglalnak helyet. így például polisztirol-poliizoprén diblokk-kopolimerek esetében, akkor, ha a polisztirolblokkok térfogataránya igen kicsiny, mondjuk 10%, akkor a szokásos mikroszerkezetet egy kontinuus poliizoprénmátrixban lévő, polisztirolban dús gömbök fogják képezni. Ezzel szemben a kontinuus polisztirolmátrixban jelen lévő poliizoprénben dús gömböknek hasonló lesz a szerkezete egy 10% poliizoprént tartalmazó PS-PI diblokk-kopolimerhez.

A nanostrukturált L1 fázis azonosítása: Minthogy az L1 fázis egy folyékony fázis, ezért technikákat fejlesztettek ki arra, hogy a nanostrukturált L1 fázist megkülönböztessük a szerkezet nélküli folyékony oldatfázisoktól. Az alábbiakban tárgyalt kísérleti próbákon túlmenően, egy jól ismert ismeretanyag létezik, ami lehetőséget nyújt arra, hogy előre meg lehessen állapítani, egy adott rendszertől elvárható-e, hogy az egyszerű, szerkezet nélküli oldatok helyett nanostrukturált fázisokat tud képezni.

Mivel egy felületaktív anyag definíciójánál a nanostrukturált folyadékfázisok és a nanostrukturált folyékony kristályos fázisok egymástól való megkülönböztetése követelmény a felületaktív anyagok egymástól történő megkülönböztetése szempontjából, ezért rendkívül fontos, hogy kritériumokkal rendelkezzünk annak meghatározására, hogy egy adott vegyület valóban felületaktív anyag-e. Olyan kritériumokra, amelyek egy sor felületaktivitási vizsgálatot foglalnak magukban, azokon az alábbiakban tárgyalt módszereken túlmenően, amelyek a kérdéses folyadék direkt analízisét célozzák. Egy sor ilyen kritériumot Róbert Laughlin tárgyalt az Advances in liquid crystals című folyóiratban,

3., 41., (1978) megjelent közleményében. Először is Laughlin kémiai kritériumokat sorol fel annak megállapítására, hogy egy adott vegyület felületaktív anyag-e, amint ezt a fentiekben részletesen megtárgyaltuk. Ezeknek a kritériumoknak az alapján egy vegyület akkor tekinthető valódi felületaktív anyagnak, ha az vár8

HU 225 069 Β1 hatóan nanostrukturált fázisokat tud képezni vízben. Ezen túlmenően az ilyen vegyület víz és hidrofób, nanostrukturált fázisok jelenlétében várhatóan nanostrukturált fázisokat is tud képezni, amelyek normális körülmények között a jelen lévő hidrofób anyagnak legalábbis egy részét képezik.

Abban az esetben, ha egy ilyen rendszerhez egy nem felületaktív, amfifil anyagot, különösen egy amfifil szerves oldószert, mint rövid szénláncú alkoholt, dioxánt, tetrahidrofuránt, dimetil-formamidot, acetonitrilt, dimetil-szulfoxidot stb. adunk, akkor a szerves oldószer hatására szerkezettel nem rendelkező folyadékok képződhetnek, mert a szerves oldószer szétrombolja általában a kolloid aggregátumokat, és minden komponenst oldatba visz.

Laughlin egy sor, fizikai megfigyelésen alapuló kritériumot is megtárgyalt. Az egyik ilyen jól ismert kritérium a kritikus micellakoncentráció (eme), amelyet felületifeszültség-méréseknél figyelünk meg. Ha egy kérdéses vegyület vizes oldatának felületi feszültségét a koncentráció függvényében ábrázoljuk, akkor a felületi feszültség igen kis koncentrációnál igen meredeken csökken, amennyiben a vegyület valóban felületaktív anyag. Ekkor egy meghatározott, eme-ként ismert koncentrációnál ennek a görbének éles töréspontja van, amint vonalának lejtése drasztikusan csökken a emeértékig, úgyhogy a felületi feszültség felületaktív anyag hozzáadásával sokkal kisebb mértékben csökken. Ennek az az oka, hogy a cmc-felett a hozzáadott felületaktív anyag csaknem teljesen micellák képzésére használódik fel, és nem a levegő-víz határfelületen halmozódik fel.

Egy Laughlin által felismert második kritérium a folyékonykristály-kritérium: ha a vegyület nagy koncentrációban képez folyékony kristályokat, akkor annak felületaktív anyagnak kell lennie, és ez kisebb koncentrációknál képez folyékony kristályos fázisokat, mint hogy azok megjelennek. Az L1 fázist kisebb felületaktívanyag-koncentrációknál kapjuk meg, mint azok a koncentrációk, amelyek normál hexagonális vagy egyes esetekben normál-, nem bikontinuusan köbös, folyékony fázisú kristályokat képeznek.

Egy másik, Laughlin által tárgyalt kritérium a Krafft-féle határplató felső vége és a vízmentes vegyület olvadáspontja közötti hőmérséklet-különbségen alapszik. A Krafft-féle határvonal egy vegyületből és vízből álló biner rendszer fázisdiagramjának egyik görbéje; a Krafft-féle határvonal alatt kristályok vannak, a felett a kristályok megolvadnak, úgyhogy a Krafft-féle vonal mentén egy igen szűk hőmérséklet-tartományban igen erősen nő az oldhatóság. Egy valódi felületaktív anyag esetében ez a hőmérséklet-különbség lényeges; például a nátrium-palmitát esetében a vízmentes vegyület olvadáspontja 288 °C, míg a Krafft-féle vonal platója 69 °C-on van, úgyhogy a különbség 219 °C. Laughlin a dodecil-amin esetét tárgyalja, amelynek 14 °C a hőmérséklet-különbsége, és egy kis terület van a fázisdiagramjában, ami folyékony kristályoknak felel meg, így kisfokú kolloid asszociálási viselkedést mutat. Ezzel szemben sem a dodecil-metil-amin, sem a dodekanol nem fejt ki felületaktív típusú asszociálási viselkedést, és mindkettőnek zérus a hőmérséklet-különbsége.

A folyékony kristályok esetében - mint ezt itt tárgyaljuk - egy adott anyag esetében egy sor kísérleti mintát lehet felhasználni arra, hogy meghatározzuk, vajon az adott anyag, jelen esetben egy folyadék nanostrukturált-e, vagy sem. Ezeket a módszereket az L1 fázissal kapcsolatos fejezetben tárgyaljuk, bár ezek a megfelelő módosításokkal mindenféle nanostrukturált folyadék esetében alkalmazhatók. Az ilyen meghatározásnál a legjobb minél több ilyen lehetséges jellemzőt kombinálni.

Mint minden folyékony fázis, az L1 fázis is optikailag izotrop, ha nincs áramlás. Deuterált felületaktív anyaggal a ²H-NMR-sáv alakjában nem mutat hasadást.

Keresztezett polarizálószűrőkkel végzett vizsgálatnál sem mutat a felületaktív rendszerek L1 fázisa általában kettős törést, még mérsékelt áramlási körülmények között sem. Blokk-kopolimer-alapú rendszereknél a kettős törés tekintetében a helyzet bonyolult, mert feszültség! kettős törés léphet fel, úgyhogy ebben az esetben ez nem megbízható módszer.

Visszatérve a felületaktív bázisú L1 fázishoz, ennek viszkozitása általában meglehetősen kicsiny, jelentősen kisebb, mint az ugyanabban a rendszerben lévő bármelyik folyékony kristálynak.

Ha a különböző komponensek valódi öndiffúzió koefficienseinek mérésére pulzáló gradiensű NMR-t használunk, akkor azt találjuk, hogy a felületaktív anyagnak és bármely hozzáadott hidrofób anyagnak az öndiffúziója igen kicsiny, tipikusan 10^-13 m²/s vagy ennél kisebb nagyságrendű (hacsak a fázis nem bikontinuus; lásd az alábbiakban). Ez azért van így, mert a felületaktív anyag és a hidrofób anyag diffúziójának primer módszere a teljes micellák diffúziója, ami igen lassú. Ugyanezen okból a felületaktív anyag és a hidrofób anyag diffúziósebességének is közel azonosnak kell lennie.

A kisszögű X-sugár-szóródás (SAXS) természetesen nem szolgáltat éles Bragg-féle csúcsokat sem a nanométer, sem a többi tartományban. Az egész görbének a szakirodalom szerinti számos módszerrel végzett analízise azonban megadhatja a nanoszerkezet hosszmértékét. A kis hullámszámoknál mért intenzitászuhanás analízise útján (ahol a hullámhossz azonban nem túl kicsiny a felületaktív anyag molekulája hosszának reciprok értékéhez viszonyítva) meg lehet határozni a látszólagos pörgési rádiuszt; ábrázoljuk az intenzitást a hullámszám négyzetének függvényében, és meghatározzuk a hajlásszöget, hogy levezessük az Rg-értéket (ez az úgynevezett Guinier-függvény). Ezután a pörgési rádiuszt jól ismert standard képletek segítségével a micellaegységek méreteihez viszonyítjuk. Ez a nanométer tartományba fog esni. Ezen túlmenően azáltal, hogy az intenzitás és a hullámszám négyzetének szorzatát a hullámszám függvényében ábrázoljuk - ez az úgynevezett „Hosemann-függvény -, egy olyan csúcsot fogunk találni, ami a micellák méretével

HU 225 069 Β1 is összefüggésbe hozható; ennek az az előnye, hogy kevésbé érzékeny a micellák közötti együtthatásra, mint a pörgési rádiusz.

Az olyan felületaktívanyag-alapú L1 fázisok esetében, amelyek bikontinuusak, a fentiek a következőképpen változnak meg. Először is a viszkozitás jelentősen nőhet, ha bikontinuitás lép fel, a felületaktívanyag-film merevsége következtében, ami kontinuus. A felületaktív anyagnak és a biner rendszerhez szabadon hozzáadható hidrofób anyagnak az öndiffúzió-sebessége drámai módon megnőhet, megközelítheti vagy meg is haladhatja a rendszerben lévő lamelláris fázis diffúziósebességét ugyanebben a rendszerben. És minthogy mind a pörgési sugárra, mind a Hosemann-függvényre vonatkozó SAXS-analízisek a kapott dimenziókat a nanométer tartományában adják meg, ezek inkább a bikontinuus szerkezetterület jellegzetes hosszmértékének, semmint diszkrét részecskék dimenzióinak tekinthetők. (Egyes modellekben, mint a feltaláló tézise szerinti, összekapcsolódó hengermodellnél vagy Talmon-Prager-modellnél egy bikontinuus területi szerkezet mutatkozik, amelyet olyan egységek képeznek, amelyek bár látszólag részecskék, valójában azonban egy bikontinuus geometriai modell építőblokkjai.)

Blokk-kopolimer-alapú rendszerek L1 fázisa esetében ugyanez a SAXS-analízis érvényes. Ezzel szemben NMR-sávalak és öndiffúziós mérések általában nem végezhetők, sem felületifeszültség-mérések. A múltban azonban az NMR öndiffúziós mérések helyett gőztranszportméréseket használtak az NMR öndiffúziós mérések helyett. Közelebbről, abban az esetben, ha találni lehet egy olyan gázt, ami előnyös módon oldódik az egyik típusú térben, de nem oldódik a másikban (vagy a többiben), akkor ennek a gáznak a mintán keresztül történő transzportjával meg lehet vizsgálni ezeknek a tereknek a kontinuitását. Ha erre lehetőség van, akkor a micelláris fázisban a kontinuus (B típusú) tereken át a szállításnak csak kissé lassúbbnak kell lennie, mint a tiszta B polimerben, míg az A tereken át a gáztranszportnak nagyon kicsinek kell lennie.

A blokk-kopolimer-bázisú micelláris fázis nyírómodulusát nagyjából a folytonos terek, esetünkben a B polimert képező polimer blokk nyírómodulusa határozza meg. így például egy olyan diblokk-kopolimerben, aminek 10%-a PS, úgyhogy PS-micellák képződnek egy folytonos Pl-mátrixban, a nyírómodulus közel lesz a tiszta poliizoprén nyírómodulusához, csak egy kissé lesz nagyobb a PS-micellák jelenléte miatt. Érdekes módon az ellenkező esetben, ha 90 a PS-tartalom, és ily módon Pl-micellák vannak egy kontinuus PS-mátrixban, akkor az elasztomer Pl-micellák egy ütést abszorbeáló komponenst képeznek, ami javíthatja a tiszta, üveges polisztirol törési tulajdonságait.

L2 fázis: Ez a fázis ugyanaz, mint az L1 fázis, azzal a különbséggel, hogy a poláros régió és az apoláros régió szerepe fordított: a poláros-apoláros határfelület görbülete a poláros terek felé hajlik, a micellák (amennyiben ilyenek léteznek) belseje víz és/vagy a többi poláros rész meg az apoláros terek (tipikusan valamilyen lipid alkánláncai) egy kontinuus mátrixot képeznek, bár az is lehetséges, hogy a poláros terek is összekapcsolódnak, és egy L2 bikontinuus fázist képeznek. Mint a fentiekben, ez a fázis vagy nanostrukturált vagy szerkezet nélküli lehet.

A nanostrukturált L2 fázis azonosítása: az L2 nanostrukturált fázis azonosításának irányelvei ugyanazok, mint amiket a fentiekben, az L1 fázissal kapcsolatban adtunk meg, a következő módosításokkal. Csak a felületaktív bázisú L2 fázist kell megtárgyalnunk, mert a blokk-kopolimer-alapú rendszerekben a kétféle típusú (A a B-ben és B az A-ban) micelláris fázis egymással egyenértékű, és a fentiekben megtárgyaltuk a micelláris fázisok azonosítását blokk-kopolimer-rendszerekben.

Az L2 fázisok általában szembetűnőbbek akkor, ha a HLB kicsiny, például olyan etoxilezett alkohol felületaktív anyagok esetében, amelyeknek kisszámú (általában 5 vagy ennél kevesebb) etilén-oxid-csoportja van és tipikus alkillánchossza, vagy kétláncú felületaktív anyagok esetében. A fázisviselkedés tekintetében, ezek általában még nagyobb felületaktívanyag-koncentrációknál lépnek fel, mint a fordított folyékony kristályos fázisoknál; egy igen szokásos L2 fázis elhelyezkedés az, hogy nagyobb felületaktívanyag-koncentrációknál a fordított hexagonális fázissal határos. A nem bikontinuus L2 fázisoknál a vízöndiffúzió igen kicsiny, és a diffúziós koefficiens (például pulzáló gradiensű NMR-rel történő) mérésénél egy 10^-11 m²/s vagy ennél kisebb nagyságrendű értéket kapunk. A Hosemann-függvény is megadja a fordított micellák méretét, ami lényegében a vizes tér mérete lesz.

Mikroemulzió: Egy mikroemulzió úgy definiálható, hogy az egy termodinamikailag stabilis, kis viszkozitású, optikailag izotrop, mikrostruktúrájú folyékony fázis, ami olajat (apoláros folyadékot), vizet (poláros folyadékot) és egy felületaktív anyagot tartalmaz, lásd Danielsson, I. és Lindman, B. közleményét, Colloids and Surfaces, 3., 391 (1981). Felületaktív anyag, víz és olaj termodinamikailag stabilis folyadékkeverékeit szokásos módon mikroemulziónak nevezzük. Bár makroszkóposán homogének, ezek mikroszkópos méretekben [(10-1000)* 10~¹° m] vizes és olajos térből állnak, amelyet egymástól egy felületaktív anyagban dús film választ el, lásd: Skurtveit, R. és Olsson, U.: J. Phys. Chem.

95., 5353 (1991). A mikroemulzió kulcsfontosságú jellemzője, hogy vízen és felületaktív anyagon kívül egy „olajat” (apoláros oldószert vagy folyadékot) tartalmaz; definíció szerint mindig mikrostrukturált. Az olajnak és a víznek az erős szeparálódási hajlama miatt olyan szerves oldószer hiányában, ami képes lenne az olajat és vizet együtt oldhatóvá tenni (mint például etanol, THF, dioxán, DMF, acetonitril, dimetil-szulfoxid és néhány más anyag), egy átlátszó, egyfázisú, olajat, vizet és felületaktív anyagot tartalmazó folyadéknak mikroemulziónak kell lennie, és csupán ezen az alapon biztonsággal lehet következtetni arra, hogy a fázis nanostrukturált. Megjegyzendő, hogy a mikroemulzió egy L1 vagy L2 fázis is lehet, különösen ha az jól definiált micellákat tartalmaz. Ha azonban ez egy L1 fázis, akkor a micellák szükségszerűen olajban duzzadtak. A mikroemulzió egy nanostrukturált folyadékfázis. Ha egy „olajat”, vizet és

HU 225 069 Β1 felületaktív anyagot tartalmazó folyadéknak a jellegzetes térmérete nagyobb, mint a nanométer tartomány, vagyis mikrométer nagyságrendű, akkor már nem mikroemulzió, hanem inkább „miniemulzió” vagy sima emulzió; mindkét utóbbi nincs egyensúlyban. A mikroemulzió kifejezést vezettük be annak ellenére, hogy az L1 és L2 fázisok olajat tartalmazhatnak, és még bikontinuusak is lehetnek, mert meglehetősen általános a háromkomponensű, olajat, vizet, felületaktív anyagot tartalmazó lipidrendszereknél, hogy összefüggő vízfázisú emulziókból folyamatosan bikontinuus és összefüggő olajfázisú emulziókká alakulnak át, ahol nincsenek közben fázishatárok. Ebben az esetben nincs értelme annak, hogy elválasztóvonalat tegyünk a fázisdiagram „L1” és „L2” régiói közé; így ehelyett az egész régiót „mikroemulziónak” nevezzük - felismerve, hogy ennek a régiónak a nagy víztartalmú végén a szerkezet egy olajban duzzadt L1 fázis szerkezete, és a régiónak a nagy olajtartalmú végén a szerkezet egy L2 fázis szerkezete. (A Venn-féle diagramok esetében átfedések vannak a mikroemulziók és az L1 meg L2 fázisok között, de nincsenek az L1 és L2 fázisok között.) Mint ezt az alábbiakban tárgyaljuk, a mikroemulzió mikroszerkezete meglehetősen általánosan írható le egy felületaktív anyag monorétegű filmje formájában, ami az olajban dús tereket elválasztja a vízben dús terektől. Ez a felületaktív anyag/lipiddús elválasztófilm összezáródhat és micellákat képezhet, vagy egy rácsszerkezetté kapcsolódhat össze és egy bikontinuus mikroemulziót képez.

Ki kell hangsúlyoznunk, hogy az emulzió nem egy nanostruktúrájú folyadék az itt használt értelemben. Először is egy emulzió jellemző mérete, ami lényegében egy emulziőcseppecske átlagmérete, általában sokkal nagyobb, mint egy nanostrukturált folyadék jellemző mérete, és mikrométer, nem pedig nanométer nagyságrendű. Bár a legújabb próbálkozások a mikrométernél kisebb cseppecskeméretű emulziók és a „miniemulzió kifejezés megjelenéséhez vezettek, alapvető különbségek állnak fenn, amelyek az emulziókat és miniemulziókat kizárják az itt alkalmazott nanoszerkezetű folyékony fázisok köréből. Az itt leírt nanostrukturált folyékony fázisok, ezen belül a mikroemulziók termodinamikai egyensúlyban vannak, szemben azokkal az emulziókkal, amelyek nem egyensúlyi fázisúak, csupán metastabilis anyagok. Továbbá egy nanostrukturált folyadék, amely alkalmazkodó és teljesen kiegyensúlyozott, optikailag átlátszó, míg egy emulzió általában opak - így például a közönséges tej egy emulzió. Ezen túlmenően ha feltételezzük, hogy egy közönséges emulzió szerkezetének Friberg-féle modellje igaz márpedig ezt a szakterületen általánosan elismerik -, akkor ez a molekuláris méretű megkülönböztetés éles. E szerint a modell szerint az emulzió cseppecskéit láthatóan határfelületi filmek stabilizálják, amelyek mikroszkópos vizsgálat során nanostrukturált, folyékony kristályos fázisanyag filmjeinek bizonyulnak. Ily módon ezeknek az emulzióknak egy olyan hierarhikus szerkezete van, amelyben a nanostrukturált fázis játssza a fő építőelemek közötti szerepet, mely elemek emulziócseppecskék, meg a kontinuus közeg. Az, hogy a „mikrostrukturált” kifejezés helyett a „nanostrukturált” kifejezést használjuk, annak az az alapja, hogy a „nanostrukturált” kifejezés pontosabb és korlátozottabb értelmű, és megkülönbözteti ezeket más folyékony fázisoktól, amelyek teljesen más kategóriája, mint az emulziók kategóriájába tartoznak. Világos módon, egyszerű geometriai megfontolások azt követelik, hogy az olyan emulzió, amelynek 10 mikrométer nagyságrendű cseppecskéi vannak, és olyan stabilizálófilmje, ami - adott esetben - egy folyékony kristályos réteg lehet, nem megfelelő a jelen találmány szerinti mikrorészecske belsejének, ami általában 1 mikrométer nagyságú.

A nanostrukturált mikroemulzió meghatározása: A fentiekben tárgyalt L1 fázisok meghatározására szolgáló módszerek és vezérfonalak a nanostrukturált mikroemulziófázisoknak következő változatai.

Azoknak a mikroemulzióknak esetében, amelyek nem felelnek meg sem az L1, sem az L2 fázisok szerinti egyértelmű leírásnak - ami ebben az esetben az utolsó eset -, megjegyezzük, hogy ezek közül soknak, ha nem legtöbbjüknek esete bikontinuus, és egy egyetlen, olajat tartalmazó folyadékfázist, vizet és felületaktív anyagot tartalmaz, ami erős bizonyítéka annak, hogy a fázis nanostruktúrájú, mert az emulziók és szokásos folyadékok sohasem bikontinuusak. Ezt Lindman, B., Shinoda K., Olsson, V., Anderson D. M., Karlstrom G. és Wennerstrom, H. fejtették ki a Colloids and Surfaces című folyóirat 38., 205, (1989)-ben megjelent közleményükben. Ez idő szerint a bikontinuitás kimutatási módja pulzáló gradiensű NMR alkalmazása, és az, hogy mind az olaj, mind a víz valódi, hatásos öndiffúziós koefficienseit külön-külön megmérjük; általában legjobb, ha a felületaktív anyag öndiffúzióját is megmérjük. Az elektromos vezetőképesség is felhasználható a vízkontinuitás megállapítására, bár ez hajlamos arra, hogy „ugrándozó” folyamatokkal kapcsolatos problémákkal legyen összefüggésben. A fluoreszcenciacsillapítást is felhasználták a kontinuitás meghatározására, lásd: Sanchez-Rubio, M., Santos-Vidals, L. M., Rushforth, D. S. és Púig, J. E., J. Phys. Chem., 89., 411. (1985). A kisszögű neutron- és X-sugár-szóródási analízist használták fel a bikontinuitás vizsgálatára, lásd; Auvray, L., Cotton, R., Ober, R. és Taupin, J., J. Phys. Chem., 88., 4586. (1984). SAXS-görbék Porod-féle analízisét használták fel határfelületek jelenlétének kimutatására, így bizonyítva azt, hogy egy nanoszerkezet van jelen, Martino, A. és Kaler, E. W., J. Phys. Chem., 94., 1627 (1990). Fagyasztó-törési elektronmikroszkópiát használtak igen nagy fagyasztás! sebességgel a mikroemulziók tanulmányozására, és ez a módszer több évtizedes fixálási módszerfejlesztésnek az eredménye a nanostrukturált folyadékok területén. A módszereket és az eredmények megbízhatóságát egy kritikai összefoglaló munka tárgyalja, lásd: Talmon, Y. fejezetét a K. L. Mittal és P. Bothorel szerkesztésében megjelent mű 6. kötetében, Planum Press, New York, 1581. old. (1986).

Abban az esetben, ha egy olaj-víz-felületaktív folyadék fázis nem egyértelműen L1 vagy L2 fázis, és nem mutatja erőteljesen a bikontinuitás jelét, akkor ez an11

HU 225 069 Β1 nak bizonyossága, hogy az nanostrukturált, meglehetősen bonyolult lehet, és egyetlen technika ehhez nem lesz elegendő. Általában az ebben a fejezetben tárgyalt méréseket, így a SANS vagy SAXS, NMR, öndiffúziós, kryo-EM stb. vizsgálatokat használjuk fel arra, hogy megkíséreljük egy nanostrukturált modell adatainak értelmezését.

L3 fázis: A fázisdiagramok L2 fázis régiói egyes esetekben belőlük kinyúló „nyelveket” mutatnak, az egyszerű L2 fázis régió normális alakjától eltérő hosszú, vékony nyúlványokat. Ha ezeket közelről, különösen X-sugár- és neutronszóródással vizsgáljuk, akkor ezek alapvetően különböznek az L2 fázisoktól. Egy L2 fázisban a felületaktív film általában monoréteg alakú, amelynek egyik oldalán olaj (apoláros oldószer), a másik oldalán víz (poláros oldószer) van. Ezzel szemben ebben az úgynevezett „L3 fázisban” a felületaktív anyag kétrétegű, mindkét oldalán víz (poláros oldószer) van. Az L3 fázist bikontinuusnak tartják általában, és valóban még egy közös tulajdonsága van a köbös fázisokkal: két, külön vizes rácsszerkezete van, amelyet a két réteg sző át, de választ el egymástól. Ily módon az L3 fázis valóban nagyon hasonlít a köbös fázishoz, de nem rendelkezik a köbös fázis nagy távolságú rendezettségével. Az L2 fázisokból származó L3 fázisokat és az L1 fázisokból származókat másként nevezzük. „L3 fázis’-nak az L2 fázisokkal társult fázisokat és „L3* fázis’-nak az L1 fázisokkal társult fázisokat nevezzük.

A nanostrukturált L3 fázisok meghatározása: Az L3 fázisnak a többi, itt tárgyalt fázistól történő megkülönböztetése egy bonyolult probléma lehet, ami sokfajta analízis kombinálását kívánja meg. Ezek közül a legfontosabb technikákat most tárgyaljuk.

Ha alkalmazkodó, akkor optikai izotrópiájú, és annak a ténynek ellenére, hogy egy folyadék, az L3 fázisnak meglehet az az érdekes tulajdonsága, hogy folyási kettős törést mutat. Ez gyakran társul meglehetősen nagy viszkozitással, ami jelentősen nagyobb lehet, mint az L1 és L2 fázisok viszkozitása, és hasonló lehet a lamelláris fázis viszkozitásához, vagy annál még nagyobb. Ezek a tulajdonságok természetesen a folytonos, kétrétegű film következményei, ami nagy kényszert jelent a nanoszerkezet topológiájára és geometriájára. így a kétrétegű film nagy részeinek egymással együttműködő deformációjánál nyíróerő léphet fel, szemben például a micelláris L1 fázissal, ahol az egymástól független micellaegységek nyíróerő hatására egyszerűen el tudnak mozdulni. Mindenesetre egy monoréteg mindig sokkal inkább deformálható nyíróerő hatására, mint egy bitréteg. Ezt az értelmezést az a tény támasztja alá, hogy az L3 fázisok viszkozitása tipikus módon a felületaktív anyag térfogatmennyiségének lineáris függvénye, lásd: Snabre, P. és Porté, G., Europhys. Lett. 13., 641 (1990).

Kifinomult fény-, neutron- és X-sugár-szóródási módszereket fejlesztettek ki a nanostrukturált L3 fázisok meghatározására, lásd: Safinya, C. R., Roux, D., Smith, G. S., Sinha, S. K., Dimon, P., Clark, N. A. és Bellocq, A. M., Phys. Rév. Lett., 57., 2718. (1986); Roux, D. és Safinya, C. R., J. Phys. Francé, 49., 307.

(1988); Nallet, F., Roux, D. és Prost, J., J. Phys. Francé, 50., 3147. (1989). Roux és mások analízise a Roux, D., Cates, Μ. E., Olsson, U., Ball, R. C., Nallet, F. és Bellocq, A. M., Europhys. Lett.-ben megjelent közleménye bizonyíthatóan alkalmas annak meghatározására, hogy a nanoszerkezetnek két vizes rácsszerkezete van, amelyeket egy kettős, felületaktív anyag réteg választ el egymástól, ami bizonyos szimmetria kialakulásához vezet a két rácsszerkezet ekvivalenciájának következtében.

Szerencsés módon a fázisviselkedésen alapuló L3 fázis nanostrukturált természetének meghatározása biztosabb lehet, mint a tipikusan L1, L2 vagy mikroemulziófázisok esetében. Ez elsősorban azért van így, mert az L3 fázist gyakran úgy kapjuk meg, hogy kis mennyiségű (néhány százalék) olajat vagy más vegyületet adunk egy lamelláris vagy bikontinuus, köbös fázishoz, vagy e két fázis hőmérsékletét kissé megemeljük. Mivel ezek a folyékony kristályos fázisok, könnyen (különösen az X-sugár-analízis Bragg-féle csúcsaival) bizonyíthatóan nanostrukturáltak, biztosak lehetünk abban, hogy a folyadékfázis szintén nanostrukturált, ha összetétele ilyen közel áll egy folyékony kristályos fáziséhoz. Mindenesetre igen valószínűtlen, hogy néhány százalék olajnak egy nanostrukturált folyékony kristályos fázishoz történő hozzáadása a folyékony kristályt szerkezet nélküli folyadékká tudná alakítani. Valóban, az Aerosol OT-sóoldat rendszerben végzett, pulzáló gradiensű NMR öndiffúzió mérések azt mutatják, hogy az L3 fázisok öndiffúzió-viselkedése igen világosan áttevődik a szomszédos, fordított bikontinuus köbös fázisra. Ugyanezt az L3 fázist kombinált SANS, öndiffúziós és fagyasztott törési elektronmikroszkópos vizsgálatnak is alávetették, lásd Strey, R., Jahn, W., Skouri, M., Porté, G., Marignan, J. és Olsson, U. „Structure and Dynamics of Supramolecular Aggregates” című közleményét, S. H. Chen, J. S. Huang és P. Tartaglia szerkesztésében, Kluwer Academic Publishers kiadó, Hollandia. Valóban, az L3 fázisok SANS és SAXS szórási analízise során gyakran egy széles interferenciacsíkot figyelnek meg olyan hullámvektoroknál, amelyek d távolságoknak felelnek meg, és olyan nagyságrendűek, mint azoké a bikontinuus, köbös fázisoké, amelyek szomszédosak a fázisdiagramban. A szerző egy olyan L3 fázis nanoszerkezet modellt fejlesztett ki, ami ismert bikontinuus köbös fázisok ismert szerkezetének extrapolálása, lásd: Anderson, D. M., Wennerström, H. és Olsson, U., J. Phys. Chem. 93., 4532. (1989).

A bevonattal ellátott részecske egy komponenseként a nanostrukturált folyékony kristályos fázisú anyag lehet:

a) egy nanostrukturált, normális vagy fordított, köbös fázisanyag,

b) egy nanostrukturált, normális vagy fordított, hexagonális fázisanyag,

c) egy nanostrukturált, normális vagy fordított, közbenső fázisanyag vagy

d) egy nanoszerkezetű, lamelláris fázisanyag.

A nanostrukturált folyékony kristályos fázisokat olyan térszerkezetek jellemzik, amelyek legalább egy

HU 225 069 Β1 első típusú és egy második típusú (és egyes esetekben három vagy ennél is több típusú) térből állnak, melyeknek a következő tulajdonságaik vannak:

a) az első típusú térben lévő kémiai molekularészek inkompatíbilisak a második típusú térben lévőkkel (és általánosan a különböző tértípusok minden egyes párja kölcsönösen inkompatibilis), úgyhogy nem keverednek egymással az adott körülmények között, hanem külön-külön terek maradnak; (például az első típusú terek lényegében poláros molekularészekből, mint vízből és lipidvégcsoportokból állhatnak, míg a második típusú terek lényegében apoláros molekularészekből, mint szénhidrogénláncokból állhatnak); vagy az első típusú terek polisztirolban dúsak, míg a második típusú terek poliizoprénben dúsak, és a harmadik típusú terek poli(vinil-pirrolidon)-ban dúsak lehetnek;

b) mindegyik téren belül atomok elrendeződése inkább folyadékszerű, mint szilárdanyag-szerű, ahol az atomok nem rácselrendezésűek (ezt a nagyszögű X-sugár-diffrakciónál az éles Bragg-féle csúcsok hiánya jelzi);

c) a legkisebb mérete (például rétegek esetén a vastagsága, hengerek vagy gömbök esetén az átmérője) minden térnek a nanométer tartományban (körülbelül 1-100 nm) van; és

d) a terek szervezettsége egy egy-, két- vagy háromdimenziós rácsnak felel meg, amelynek rácsparamétere (vagy egységcellamérete) a nanométer tartományban (körülbelül 5-200 nm) van; a terek szervezettsége ily módon az International Tables of Crystallographyban (Nemzetközi Krisztallográfiai Táblázatokban) felsorolt 230-féle tércsoport egyikének felel meg, mint ezt egy jól megtervezett, kisszögű X-sugár-diffrakciós mérés (SAXS) esetében az éles Bragg-féle reflexiók jelenléte kimutatja, ahol a legkisebb rendű reflexiók a 200 nm tartományban vannak.

Lamelláris fázis: A lamelláris fázist jellemzi az, hogy:

1. A kisszögű X-sugár-analízis 1:2:3:4:5,.. indexű hullámszámú csúcsokat mutat.

2. Szabad szemmel nézve a fázis vagy átlátszó, vagy enyhe, vagy mérsékelt zavarosodást mutat.

3. A polarizáló optikai mikroszkópban a fázis kettős törő és a jól ismert textúrákat Rosevear és Windsor jól írták le (például a Chem. Rév. című folyóirat 1968. évi

1. oldalán). A három leghangsúlyosabb textúrát a „máltai keresztek”, a „mozaik”-minta és az „olajos sáv” minták képezik. A máltai kereszt két egymásra helyezett sötét csík (interferenciaszegély), amely durván egymásra merőleges, egy durván kör alakú fényfolton (kettős törés), ami a német WW1 katonai jelvényre emlékeztet. Ennek a textúrának a változatait, valamint forrását J. Bellare írta le, Ph. D.-i értekezés a Univ. of Minnesota egyetemen, 1987-ben. A „mozaik'-textúra úgy képzelhető el, hogy szorosan egymásra pakolunk egy sor deformált máltai keresztet, amelyek véletlenszerűen tűzdelt sötét és világos foltokat képeznek. Az „olajos sáv minta tipikusan akkor látható, amikor a (kis viszkozitású) lamelláris fázis az üveg és a fedőlemez között áramlik; ebben a mintában hosszú, görbe vonalak láthatók közeli megfigyelésnél (például 400-szoros nagyításnál), amelyek apró csíkokból állnak, amelyek durván merőlegesen futnak a görbe vonalára, amint a kötések egy vasútnyomot képeznek (az alábbiakban tárgyalt hexagonális szerkezettel ellentétben). Egyes esetekben, különösen, ha a fázist az üveglap és a fedőlemez között egy ideig gyengén dörzsölgetjük, a lamelláris fázis a mikroszkóp alatt optikai tengelyével párhuzamosan rendeződik, a kettős törés eltűnik.

Felületaktív anyag-víz rendszerek lamelláris fázisainál:

1. A viszkozitás elég alacsony ahhoz, hogy az anyag folyik (ha például a fázist tartalmazó csövet nyílásával lefelé fordítjuk).

2. Minden komponens öndiffúzió-sebessége nagy, a nagy tömegben mért értékükhöz hasonló - például a lamelláris fázisban a víz effektív öndiffúziós koefficiense a tiszta vízéhez hasonló. Mivel a folyékony kristályokat képező felületaktív anyagok szobahőmérsékleten nem folyékonyak, ezért a felületaktív anyag öndiffúziós koefficiensének viszonyítási pontja nem egyértelmű, így a lamelláris fázisban lévő felületaktív anyag valódi (mért) öndiffúziós koefficiensét tekintjük gyakran viszonyítási pontnak a többi fázisban végzett mérések értelmezése tekintetében.

3. Ha a felületaktív anyag végcsoportja deuterálva van, és a ²H-NMR-sáv alakját mérjük, akkor két tüskét találunk a köztük lévő két hasadékkal, ami a hexagonális fázisban van.

4. A fázisviselkedés tekintetében a lamelláris fázis egyvégződésű felületaktív anyag/víz rendszerekben általában nagy, tipikusan 70 t% feletti felületaktívanyagkoncentrációknál jelentkezik; kétvégződésű felületaktív anyagoknál gyakran alacsonyabb koncentrációknál, gyakran 50 t%-nál alacsonyabb koncentrációnál. Általában jelentősen magasabb hőmérsékletekig terjed, mint bármilyen más, a fázisdiagramban előforduló folyékony kristályos fázis.

Egykomponensű blokk-kopolimer-rendszerek lamelláris fázisai esetében:

1. A nyírómodulus általában kisebb, mint az ugyanabban a rendszerben levő többi folyékony kristályos fázisnál.

2. A fázisviselkedés tekintetében a lamelláris fázis ott jelenik meg, ahol a két blokk térfogattörtje durván 50:50.

Normál hexagonális fázis: A normális hexagonális fázist az jellemzi, hogy:

1. A kisszögű X-sugár csúcsindexei 1:^3:2:^7:3..,: általában ^/(h²+hk+k²), ahol h és k egész szám, a kétdimenziós szimmetriacsoport Miller-féle indexei.

2. A szabad szem számára a fázis, amennyiben teljesen ki van egyensúlyozva, akkor általában átlátszó, és így gyakran jelentősen átlátszóbb, mint bármelyik szomszédos lamelláris fázis.

3. A polarizáló optikai mikroszkópban a fázis kettős törő és a jól ismert textúrákat jól írta le Rosevear és Winsor (például a Chem. Rév. című folyóirat 1968. évi

1. oldalán). Ezek közül a legjellegzetesebb a „legyezőszerű” struktúra. Úgy tűnik, hogy ezt a struktúrát kettő13

HU 225 069 Β1 sen törő foltok képezik, ahol egy adott folton belül finom barázdák terülnek szét, amelyek egy keleti legyezőre emlékeztető megjelenést kölcsönöznek. Az egymás melletti foltokban a barázdák egymáshoz képest véletlenszerű elrendezésűek. A lamelláris és hexagonális mintákat elsősorban az különbözteti meg egymástól, hogy a hexagonális fázisban lévő barázdák nagy nagyítás alatt végzett vizsgálatnál finomabb barázdákból állónak bizonyulnak, amelyek a nagyobb barázdákra merőlegesen futnak, mint ahogy a lamelláris fázisban.

Felületaktív anyag-víz rendszerek normál hexagonális fázisai esetében:

1. Mérsékelt a viszkozitás, nagyobb, mint a lamelláris fázisé, de sokkal kisebb, mint a tipikusan köbös fázisoké (melyeknek viszkozitása több millió* 10~³ Pá s).

2. A felületaktív anyagok öndiffúzió-koefficiense a lamelláris fázisokéhoz képest lassú; a vízé a nagy mennyiségű vízéhez hasonló.

3. A deuterált felületaktív anyagot felhasználó ²H-NMR-sáv alakja egy hasadást mutat, ami fele a lamelláris fázisnál megfigyelt hasadásnak.

4. A fázisviselkedés tekintetében az egyvégződésű felületaktív anyag/víz rendszerekben a normál hexagonális fázis általában mérsékelt felületaktívanyag-koncentrációknál lép fel, tipikus módon 50 t%-os felületaktívanyag-koncentrációnál. A normál hexagonális fázisrégió szokásos módon szomszédos a micellás (L1) fázisú régióval, de egyes esetekben közöttük nem bikontinuus, köbös fázisok fordulhatnak elő. Kétvégződésű felületaktív anyagokban ez a biner, felületaktív anyag-víz rendszerben egyáltalán nem fordul elő.

Egykomponensű blokk-kopolimer-rendszerek hexagonális fázisai esetében a „normális és „fordított” kifejezések általában nem alkalmazhatók (bár abban az esetben, ha az egyik blokk poláros és a másik apoláros, ezek a minősítések elvileg alkalmazhatók). Az ilyen hexagonális fázisban a nyírási modulus általában nagyobb, mint a lamelláris fázisban és kisebb, mint ugyanazon rendszer egy bikontinuus, köbös fázisában. A fázisviselkedés tekintetében a hexagonális fázis általában akkor lép fel, ha a két tömb térfogataránya 35:65. Tipikus módon két hexagonális fázis terpesztett állásban veszi körül a lamelláris fázist, ahol minden esetben a kisebb mennyiségű komponens van a henger belsejében (ez a leírás a felületaktív rendszerek „normális/fordított” nómenklatúráját helyettesíti).

Fordított hexagonális fázis: Felületaktív anyag-víz rendszerekben a fordított hexagonális fázis a normál hexagonális fázistól csak két tekintetben különbözik:

1. A fordított hexagonális fázis viszkozitása általában meglehetősen nagy, nagyobb, mint egy tipikus normális hexagonális fázisé, és megközelíti a fordított, köbös fázis viszkozitását; és

2. A fázisviselkedés tekintetében a fordított hexagonális fázis kétvégződésű felületaktív anyag/víz rendszerekben általában nagy felületaktívanyag-koncentrációknál fordul elő, mely koncentráció 100% vagy ehhez közeli felületaktívanyag-koncentráció lehet. Szokásos módon a fordított hexagonális fázisrégió a kisebb felületaktívanyag-koncentrációnál fellépő lamelláris fázisrégió mellett helyezkedik el, de közöttük gyakran bikontinuus, fordított, köbös fázisok foglalhatnak helyet. A fordított hexagonális fázis némileg meglepően egy sor egyvégződésű felületaktív anyagot tartalmazó biner rendszerben is megjelenik, mint sokféle monogliceridet (ezen belül glicerin-monooleátot) tartalmazó, valamint egy sor nemionos, kisebb HLB-jű PEG-alapú felületaktív anyagot tartalmazó rendszerben.

Mint fentebb, a normális hexagonális fázisok tárgyalásával kapcsolatosan ezt állítottuk, a „normális” és „fordított hexagonális fázisok közötti megkülönböztetésnek csak felületaktív rendszerekben van értelme, egykomponensű blokk-kopolimer hexagonális fázisok esetében nincs.

Normál bikontinuus, köbös fázis: A normál bikontinuus köbös fázist a következők jellemzik:

1. A kisszögű X-sugár-analízis egy köbös megjelenésű, háromdimenziós térbeli csoportra utaló csúcsokat mutat. A leginkább előforduló tércsoportok és ezek indexei a következők: Ia3d (#230), ^6:λ/8:^14:4... indexszel; Pn3m (#224), -/2:^3:2:^6:^8,.. indexszel; és Im3m (#229), -/2:^4:^6:^8:^10... indexszel.

2. Szabad szemmel tekintve a fázis általában átlátszó, amennyiben az teljesen kiegyensúlyozott, és így jelentősen átlátszóbb, mint a közeli lamelláris fázis.

3. A polarizáló mikroszkópban a fázis nem kettős törő, így nincsenek benne optikai textúrák.

Felületaktív anyag-víz rendszerek normál bikontinuus, köbös fázisaiban:

1. A viszkozitás nagy, sokkal nagyobb, mint a lamelláris fázisé, és még nagyobb, mint a tipikus normál hexagonális fázisoké. A legtöbb köbös fázis viszkozitása több millió* 10^-3 Pá s.

2. Az NMR-sávok alakjában nem figyelhető meg hasadás, csak egyetlen csúcs mutatkozik, ami izotrop mozgásnak felel meg.

3. Fázisviselkedés tekintetében a normál bikontinuus köbös fázis általában meglehetősen nagy felületaktívanyag-koncentrációknál lép fel egyvégződésű felületaktív anyag/víz rendszerekben, ionos felületaktív anyagok esetében tipikusan 70 t% felületaktívanyagkoncentrációnál. A normál bikontinuus köbös fázis szokásos módon a lamelláris és a normál hexagonális fázisú régiók között van, ami a nagy viszkozitásával és azzal, hogy nem kettős törő, meglehetősen egyszerűvé teszi a meghatározását. A kétvégződésű felületaktív anyagoknál általában egyáltalán nem fordul elő a biner felületaktív anyag-víz rendszerben.

Egykomponensű blokk-kopolimer-rendszereknél a „normális” és „fordított” kifejezés általában nem alkalmazható (bár abban az esetben, ha az egyik blokk poláros és a másik apoláros, ezek a minősítések elvileg alkalmazhatók lennének). Az ilyen bikontinuus köbös fázis nyírómodulusa általában sokkal nagyobb, mint egy lamelláris fázisé, és jelentősen nagyobb, mint egy hexagonális fázisé ugyanebben a rendszerben. A fázisviselkedés tekintetében a bikontinuus köbös fázisok általában a két blokk 26:74 térfogatarányánál lépnek

HU 225 069 Β1 fel. Egyes esetekben két bikontinuus köbös fázis veszi közre a lamelláris fázist, ahol minden esetben a kisebb mennyiségű komponens van a hengerek belsejében (ez a leírás a felületaktív anyag rendszerek „normális/fordított” nómenklatúráját helyettesíti), és a hexagonális fázisok veszik közre a köbös-lamellás-köbös sorozatot.

Fordított bikontinuus köbös fázis: A fordított bikontinuus köbös fázist a következőkkel jellemezzük:

Felületaktív anyag-víz rendszerekben a fordított bikontinuus köbös fázis a normális bikontinuus köbös fázis fenti meghatározásától csupán egy tekintetben különbözik. A fázisviselkedés tekintetében a fordított bikontinuus köbös fázis a lamelláris fázis és a fordított hexagonális fázis között található, míg a normális a lamelláris és a normális hexagonális fázis között, ezért a normális hexagonális és fordított hexagonális fázisok megkülönböztetése tekintetében a fentiekben megtárgyaltakra kell utalnunk. Erre vonatkozó jó szabály az, hogy abban az esetben, ha a köbös fázisnak nagyobb a vízkoncentrációja, mint a lamelláris fázisnak, akkor az normális, míg abban az esetben, ha felületaktívanyag-koncentrációja nagyobb, mint a lamellárisé, akkor az fordított. Kétvégződésű felületaktív anyag/víz rendszerekben a fordított köbös fázis felületaktívanyag-koncentrációja nagy, bár ezt gyakran komplikálja az a tény, hogy a fordított köbös fázis csak hozzáadott hidrofób anyag („olaj”) vagy amfifil anyag jelenlétében található. A fordított bikontinuus köbös fázis egy sor egyvégződésü felületaktív anyagot tartalmazó biner rendszerben jelenik meg, mint amelyek sokféle monogliceridet (ezen belül glicerin-monooleátot) tartalmaznak, és egy sor nemionos, alacsony HLB-értékű PEG-alapú felületaktív anyagot.

Meg kell jegyeznünk azt is, hogy fordított bikontinuus köbös fázisokban (bár normálisokban nem) a #212 tércsoportot figyeltük meg. Ez a fázis a #230 tércsoportból származik. Mint fentebb, a normális bikontinuus köbös fázisok tárgyalása folyamán állítottuk, a „normális” és „fordított” bikontinuus köbös fázisok közötti megkülönböztetésnek csak felületaktív anyag rendszerekben van értelme, és általában nincs értelme egykomponensű blokk-kopolimer bikontinuus köbös fázisokban.

Normális diszkrét (nem bikontinuus) köbös fázis: A normális nemionos bikontinuus köbös fázist az jellemzi, hogy:

1. A kisszögű X-sugár-analízis egy köbös megjelenésű, háromdimenziós tércsoportra utaló csúcsokat mutat. A felületaktívanyag-rendszerekben leginkább megtalálható tércsoport a Pm3n (#223) tércsoport -)2:^4:^5... indexekkel. Az egykomponensű blokk-kopolimerekben leginkább megfigyelt tércsoport az Im3m tércsoport, ami V2:a/4:a/6:a/8... gömb alakban tömörült központi testeknek felel meg.

2. Szabad szemmel a fázis általában átlátszó, ha tejesen kiegyensúlyozott, és így gyakran jelentősen átlátszóbb, mint bármelyik társított, lamelláris fázis.

3. A polarizáló optikai mikroszkópban a fázis nem kettős törő, így nincsenek optikai textúrák.

Felületaktív anyag-víz rendszerek normál diszkrét köbös fázisainál:

1. Nagy a viszkozitás, sokkal nagyobb, mint a lamelláris fázisé, és még nagyobb, mint a tipikus normális hexagonális fázisoké. A legtöbb köbös fázis viszkozitása, függetlenül attól, hogy diszkrétek-e vagy bikontinuusak, több millió* 10^-3 Pá s.

2. A bikontinuus köbös fázisokhoz hasonlóan nincs hasadás az NMR-sáv alakjában, csak egyetlen izotrop csúcs van.

3. A fázisviselkedés tekintetében az egyvégződésü felületaktív anyag/víz rendszerekben a normál diszkrét köbös fázis általában meglehetősen kis felületaktívanyag-koncentrációknál fordul elő, ionos felületaktív anyagoknál tipikusan 40 t%-os koncentrációnál. A normál diszkrét köbös fázisú régió a normál micelláris és normál hexagonális régiók között helyezkedik el, ami a nagy viszkozitásával és nem kettős kötő tulajdonságával együtt meglehetősen egyszerűvé teszi a meghatározását. Kétvégződésű felületaktív anyagok esetében általában egyáltalában nem fordul elő a biner felületaktív anyag-víz rendszerben.

Egykomponensű blokk-kopolimer-rendszerek diszkrét köbös fázisai esetében a „normális” és „fordított” kifejezések nem alkalmazhatók általában (bár abban az esetben, ha az egyik blokk poláros és a másik apoláros, akkor ez az elv alkalmazható lenne elvileg). Az ilyen diszkrét köbös fázisban a nyírómodulus általánosan csaknem teljesen annak a polimernek a nyírómodulusától függ, amelyik a folytonos fázisban a blokkokat képezi. A fázisviselkedés tekintetében a diszkrét köbös fázisok általában a két blokk egyikében vagy másikában igen kis, 20 t% körüli mennyiségen fordulnak elő.

Fordított diszkrét köbös fázis: A fordított diszkrét köbös fázist a következők jellemzik:

A felületaktív anyag-víz rendszerekben a fordított diszkrét köbös fázis azonosítása különbözik a normál diszkrét köbös fázis fenti azonosításától háromféle szempontból:

1. A fázis viselkedése tekintetében a fordított diszkrét köbös fázis a lamelláris fázis és a fordított hexagonális fázis között található, míg a normál a lamelláris és a normál hexagonális fázisok között. Ezért hivatkoznunk kell a normális hexagonális és fordított hexagonális fázisok közötti fenti különbségtétellel kapcsolatosan tárgyaltakra. Egy jó szabály az, hogy amennyiben a köbös fázisnak nagyobb a vízkoncentrációja, mint a lamelláris fázisnak, akkor az normális, míg abban az esetben, ha nagyobb a felületaktívanyag-koncentrációja, mint a lamelláris fázisnak, abban az esetben fordított. A fordított köbös fázis általában nagy felületaktívanyag-koncentrációknál fordul elő a kétvégződésű felületaktív anyag/víz rendszerekben, bár ezt gyakran bonyolítja az a tény, hogy a fordított köbös fázis csak további, hozzáadott hidrofób anyag („olaj”) vagy amfifil jelenlétében található. A fordított diszkrét köbös fázis egy sor egyvégződésü felületaktív anyagot tartalmazó biner rendszerben található meg, mint olyanokban, amelyek sokféle monogliceridet (ezen belül glice15

HU 225 069 Β1 rin-monoleátot) és egy sor nemionos, alacsony HLBértékű, PEG-alapú nemionos felületaktív anyagot tartalmaznak.

2. A megfigyelt tércsoport szokásos módon Fd3m, #227 csoport.

3. A víz öndiffúziója igen kicsi, míg bármilyen jelen lévő hidrofób anyagé igen nagy; a felületaktív anyagé általában meglehetősen nagy a lamelláris fázisban lévőhöz hasonlítható.

Mint a fentiekben a normál diszkrét köbös fázisokkal kapcsolatosak tárgyalásánál állítottuk, a „normális” és „fordított” diszkrét köbös fázisok közötti megkülönböztetésnek csak felületaktív anyag rendszerekben van értelme, és általában nincs egykomponensű blokk-kopolimer diszkrét köbös fázisok esetében.

Közbenső fázisok: A közbenső fázisokat a következők jellemzik:

Ezek a fázisok meglehetősen ritkán fordulnak elő, és amennyiben megtalálhatók, igen keskeny régiókat foglalnak el a fázisdiagramban. Ezek közül soknak a szerkezete jelenleg nem ismert vagy vita tárgyát képezi. A közbenső fázisok a következőképpen csoportosíthatók:

Normál (1) közbenső fázisok kisebb felületaktívanyag-koncentrációnál fordulnak elő, mint a normál bikontinuus köbös fázis, a hexagonális fázis mellett. A viszkozitás általában alacsony vagy mérsékleten alacsony, nem magasabb, mint a normális hexagonális fázisé. A fázis kettősen törő, textúrái tipikusan a hexagonális fáziséhoz hasonlítanak. A komponensek öndiffúziója nagyon hasonlít a hexagonális fázisban lévőkéhez. A kisszögű X-sugár-vizsgálat egy kisebb szimmetriájú tércsoportot mutat, mint a köbös fázisoké, tipikusan monoklin tércsoportot. Meglehetősen kifinomult NMR-sáv-alak és SAXS-analízisek használhatók fel ennek a fázisnak a normál hexagonális fázistól történő megkülönböztetésére, lásd: Henriksson, U., Blackmore, E. S. Tiddy, G. J. T. és Soderman. O., J. Phys. Chem. 96., 3894, (1992). Tipikus sávhasadékok vannak az izotrop fázis hexagonális és zérus hasadékai között, ami az intermedier fázist jól bizonyítja.

Normál (2) közbenső fázist nagyobb koncentrációban találunk, mint normál bikontinuus köbös fázist, a lamelláris fázis mellett. Ezek mind tulajdonság, mind valószínűleg szerkezet tekintetében is igen hasonlóak a normál bikontinuus köbös fázisokhoz, azzal a különbséggel, hogy kettős törők, és különbségeket mutatnak NMRsáv-alakban és SAXS-analízis-eredményekben. Az optikai textúrák némileg szokatlanok, egyes esetekben a lamelláris textúrákhoz és egyes esetekben hexagonális textúrákhoz hasonlítanak, de ezek jelentősen durvábbak lehetnek, mint a gyakori fázisok bármelyike. Mint a normál (1) közbenső fázisoknál, a tércsoport szimmetriája kisebb, tipikusan romboéderes vagy tetragonális, ahol a jellemzéshez két cellaegység paraméterre van szükség, és ami megnehezíti a SAXS-analízist. Általában ha a d távolságarányok nem illeszkednek egy egyszerű sémába, akkor gyanús a közbenső fázisszerkezet.

Fordított (2) közbenső fázist kisebb koncentrációknál találunk, mint fordított bikontinuus köbös fázist a lamelláris fázis mellett. Ezek kettős törők, és szokatlan NMR-sáv-alakot és SAXS-analízis-adatokat mutatnak. Mint az (1) és (2) közbenső fázisok esetében, a tércsoport kisebb szimmetriájú, tipikusan rombohedrális vagy tetragonális, aminél két cellaegység paraméter szükséges a jellemzésre, és nehéz a SAXS-analízis végrehajtása, bár a SAXS-spektrumban olyan Bragg-féle csúcsok vannak jelen, amelyek nem jeleznek köbös vagy hexagonális rácsot (amelyeknek csak egy rácsparamétere van), ezenkívül optikailag kettős törők, ami egy közbenső fázist jelez. Az olyan tércsoportokat, amelyek valószínűleg bikontinuus közbenső fázisok, a jelen feltaláló egyik közleménye tárgyalja, lásd: Pótlék a J. Physique, „Proceeedings of Workshop on Geometry and Interfaces”, Aussois, Franciaország, C7-1-C7-18, 1990. szeptember című cikkhez.

Akkor, amikor a 10 bevonattal ellátandó részecskét képezzük, és a 20 külső bevonat még nincs kialakítva, kívánatos, hogy a nanostrukturált folyadékfázisú anyag vagy a nanostrukturált folyékony kristályos fázisú anyag, vagy a kombinációjuk olyan legyen, hogy az egyensúlyban legyen a vízzel (poláros oldószerrel), vagy pontosabban egy híg vizes oldattal. Ha a 10 bevonattal ellátott részecskének már megvan a 20 külső bevonata, akkor az említett nanostrukturált anyagnak nem kell vízzel egyensúlyban lennie. A vízzel egyensúlyban lévő folyadékfázisok lehetnek:

L2 fázisok (fordított micellák), mikroemulziók és

L3 fázisok (de nem lehetnek L3* fázisok).

Ezek kiegészítik a folyékony kristályos fázist, amely vízzel egyensúlyban lehet, így:

fordított köbös fázis, fordított hexagonális fázis, fordított közbenső fázis és lamelláris fázis.

Ezek a fázisok vízzel egyensúlyban lévő fázisok előnyösek a jelen találmány szerinti bevonattal ellátott részecskék előállítása szempontjából. Az itt leírt eljárás foganatosítása során előnyös, ha egy adott fázist mint mátrixot diszpergálunk, előnyös, ha a fázis vízben vagy bármilyen oldószerben, amit a diszpergálásra használunk, nem oldódik. Továbbá ha a belső fázis azzal a további tulajdonsággal is rendelkezik, hogy egyensúlyban van fölös mennyiségű vizes oldattal a részecskék kialakítása alatt, akkor minimálisra van csökkentve a fázisátalakulás lehetősége. Hasonlóképpen, ha a fázis belseje egyensúlyban van vizes oldatfelesleggel az adott körülmények között, amikor és miután a részecskebevonat leválik, akkor szintén minimálisra vannak csökkentve a fázisváltozások, és ez egyes alkalmazások esetén előnyös lehet.

Míg a részecske kialakítása folyamán és gyakran az alkalmazás idején is az oldhatatlanság vízben (illetve külső oldószerben) a mátrix számára előnyös, vannak olyan alkalmazások, melyek során a vízoldékonyság az alkalmazásnál előnyös, és ez a jelen találmánnyal elérhető. Vegyünk például egy 20 t%-os vizes C12E5 [(pentaetilénglikol)-(dodecil-éter)]-mátrixot. 75 °C-on ez a készítmény egy olyan L3 fázist képez, ami fölös mennyiségű vízzel (híg oldattal) egyensúly16

HU 225 069 Β1 bán van, és így ez a készítmény könnyen lenne diszpergálható 75 °C-on. Ha azonban az alkalmazási hőmérséklet 0 °C és 25 °C közötti lenne, akkor ez a belső készítmény vízben oldható volna, és valójában a C12E5 úgy hat, mint egy közönséges vízoldható felületaktív anyag szobahőmérsékleten. Ez előnyös lehetne akkor, ha egy nem zsíros, nem komedogénes - és mégis tisztítóhatású - végterméket kívánnánk elérni a bevonat leválása után.

A nanostrukturált folyékony fázisanyag kialakítható:

a) egy poláros oldószerből és egy felületaktív anyagból vagy

b) egy poláros oldószerből, egy felületaktív anyagból és egy amfifil vagy hidrofób anyagból vagy

c) egy blokk-kopolimerből vagy

d) egy blokk-kopolimerből és egy oldószerből.

A nanostrukturált folyékony kristályos fázisanyag kialakítható:

a) egy poláros oldószerből és egy felületaktív anyagból,

b) egy poláros oldószerből, egy felületaktív anyagból és egy amfifil vagy egy hidrofób anyagból,

c) egy blokk-kopolimerből vagy

d) egy blokk-kopolimerből és egy oldószerből.

A fentiekben, a „kémiai kritériumok” címszó alatt olyan kritériumokat tárgyaltunk meg, amelyek operatív poláros és poláros csoportok kiválasztására használhatók fel egy működőképes felületaktív anyag készítése céljából. Ily módon az alkalmas felületaktív anyagok közé tartoznak azok a vegyületek, amelyek két kémiai molekularészt tartalmaznak, amelyek közül az egyik egy operatív poláros csoport, amelyet az apoláros csoportokat tárgyaló fejezetben leírtak közül választunk ki.

Az alkalmas felületaktívanyag- vagy blokk-kopolimer-komponensek (vagy ezek komponensei) közé tartoznak:

a) kationos felületaktív anyagok,

b) az anionos felületaktív anyagok,

c) az ikerionos felületaktív anyagok,

i) különösen egy foszfolipid ii) egy foszfolipideket tartalmazó lipidkeverék, ami úgy van tervezve, hogy megfeleljen egy biomembrán fizikai-kémiai jellemzőinek,

d) a monogliceridek,

e) a PEG-tartalmú felületaktív anyagok,

f) a fenti anyagok egyike, ami azonban aromás gyűrűt tartalmaz,

g) a blokk-kopolimerek,

i) melyeknek mindkét blokkja hidrofób, de egymással nem elegyednek, ii) melyeknek mindkét blokkja hidrofil, de egymással nem elegyednek, ifi) melyeknek az egyik blokkja hidrofil és a másik hidrofób (vagyis amfifilek),

h) a fenti anyagok közül kettőnek vagy többnek a keveréke.

Alkalmas lipidek közé tartoznak a foszfolipidek (mint a foszfatidil-kolinok, foszfatidil-szerinek, foszfatidil-etanol-aminok vagy szfingo-mielinek) vagy a glikolipidek (mint az MGDG, a diacil-glukopiranozil-glicerinek és az A lipid). Más alkalmas lipidek a foszfolipidek (ezen belül a foszfatidil-kolinok, foszfatidil-inozitolok, foszfatidil-glicerinek, foszfatidsavak, foszfatidil-szerinek, foszfatidil-etanol-aminok stb.), szfingo-lipidek (ezeken belül a szfingo-mielinek), glikolipidek (mint a galakto-lipidek, így az MGDG és a DGDG, a diacil-glukopiranozil-glicerinek és az A lipid), a kólsav és hasonló savak sói, mint a deoxi-kólsav, gliko-kólsav, tauro-kólsav stb., a gentio-biozilek, izoprenoidok, ceramidok, plazmologének, cerebrozidok (ezen belül szulfatidek), gangliozidek, ciklopentatriol-lipidek, dimetil-amino-propán-lipidek, és a fentiekből egy acillánc eltávolításával nyert lizolecitinek vagy más lizolipidek.

Egyéb alkalmas felületaktívanyag-típusok közé tartoznak az anionos, kationos, ikerionos, szemipoláros, PEG-tartalmú és amin-oxid felületaktív anyagok. Előnyös felületaktív anyagok:

az anionos felületaktív anyagok, így nátrium-oleát, nátrium-dodecil-szulfát, nátrium-dietil-hexil-szulfoszukcinát, nátrium-di-2-etil-acetát, nátrium-2-etil-hexilszulfát, nátrium-undekán-3-szulfát, nátrium-etil-fenil-undekanoát, az IC_n alakú karboxilátszappanok, ahol az n lánchosszúság 8 és 20 közötti szám és I jelentése egy egy vegyértékű ellenion, mint lítium-, nátrium-, kálium-, rubídium- stb. ion;

a kationos felületaktív anyagok, így a 8-20 lánchosszúságú, klorid-, bromid- vagy szulfát-elleniont tartalmazó dimetil-ammónium és trimetil-ammónium felületaktív anyagok, a mirisztil-y-pikolínium-klorid és 8-18 lánchosszúságú alkilláncot tartalmazó hasonló vegyületek, a benzalkónium-benzoát, a kétvégződésű 8-18 lánchosszúságú, bromid-, klorid- vagy szulfát-ellenionos, kvaterner ammónium felületaktív anyagok;

a C_nE_m általános képletű, nemionos PEG-tartalmú felületaktív anyagok, ahol az alkánlánc n hossza 6-20 szénatomos és az E etilén-oxid-csoportok m átlagszáma 2-80; az etoxilezett koleszterin;

ikerionos és szemipoláros vegyületek, az Ν,Ν,Νtrimetil-amino-dekanoimid, a 8-18 szénatomos alkillánc hosszú amin-oxid felületaktív anyagok; a dodecil-dimetil-ammónio-propán-1 -szulfát, dodecil-dimetil-ammónio-butirát, dodecil-trimetilén-di(ammónium-klorid); decil-metil-szulfon-diimin; dimetil-eikozil-ammónio-hexanoát és ezeknek az ikerionos vegyieteknek és 8-20 alkillánc hosszú szemipoláros vegyületeknek a rokon vegyületei.

Az FDA által injektálható anyagként engedélyezett felületaktív anyagok közé tartozik a benzalkónium-klorid, a nátrium-deoxi-kolát, mirisztil-y-pikolínium-klorid, a Poloxamer 188, polioxil-35-ricinusolaj, szorbitán-monopalmitát és a nátrium-2-etil-hexánsav. Alkalmas blokk-kopolimerek a következő polimerek csoportjába tartozó, két vagy több, kölcsönösen nem elegyedő blokkból álló kopolimerek: polidiének, poliallének, poliakrilátok és polimetakrilátok [ezen belül poliakrilsavak, polimetakrilsavak, poliakrilátok, polimetakrilátok, poli(diszubsztituált észterek), poliakrilamidok, poli(metakrilamid)-ok stb., poli(vinil-éter)-ek, poli(vinil-alkohol), poliacetálok, poli(vinil-keton)-ok, poli(vinil-halid)-ok,

HU 225 069 Β1 poli(vinil-nitril)-ek, poli(vinil-észter)-ek, polisztirolok, polifenilének, polioxidok, polikarbonátok, poliészterek, polianhidridek, poliuretánok, poliszulfonátok, polisziloxánok, poliszulfidok, poliszulfonok, poliamidok, polihidrazidok, polikarbamidok, poli(karboxi-diimid)-ek, polifoszfazének, poliszilánok, poliszilazánok, poli(benzoxazol)-ok, poli(oxadiazol)-ok, poli(oxadiazolidin)-ek, politiazolok, poli(benzotiazol)-ok, poli(piromelit-imidek), poli(kinoxalin)-ok, poli(benzimidazol)-ok, polipiperazinok, cellulózszármazékok, alginsav és sói, kitin, kitozán, glikogén, heparin, pektin, poli(foszfor-nitril-klorid), poli(tri-n-butil-ón-fluorid), poli(foszfonil-dimetil-amid), poli(2,5-szelenienilén), poli(4-n-butil-piridinium-bromid), poli(2-N-metil-piridinium-jodid), poli(allil-ammónium-klorid) és poli(nátrium-szulfonát-trimetilén-oxi-etilén). Előnyös polimer blokkok a poli(etilén-oxid), poli(propilén-oxid), polibutadién, poliizoprén, poli(klór-butadién), poliacetilén, a poliakrilsav és sói, a polimetakrilsav és sói, a poliitakonsav és sói, a poli(metil-akrilát), poli(etil-akrilát), poli(butil-akrilát), poli(metil-metakrilát), poli(propil-metakrilát), poli(N-vinil-karbazol), poliakrilamid, poli(izopropil-akrilamid), poli(metakrilamid), poli(akrilonitril), poli(vinil-acetát), poli(vinil-kaprilát), polisztirol, poli(a-metil-sztirol), a poli(sztirol-szulfonsav) és sói, a poli(bróm-sztirol), poli(butilén-oxid), poliakrolein, poli(dimetil-sziloxán), poli(vinil-piridin), poli(vinil-pirrolidon), poli(oxi-tetrametilén), poli(dimetil-fulvén), poli(metil-fenil-sziloxán), poli(ciklopentadienilén-vinilén), poli(alkil-tiofén), poli(alkil-p-fenilén), poli(etilén-propilén), polinorbornén, poli-5-[(trimetil-sziloxi)-metil]-norbornén, poli(tiofenilén), heparin, pektin, kitin, kitozán, valamint alginsav és sói. Különösen előnyös blokk-kopolimerek a polisztirol-b-butadién, polisztirol-b-izoprén, polisztirol-b-sztirol-szulfonsav, poli(etilén-oxid)-b-propilén-oxid, polisztirol-b-dimetil-sziloxán, poli(etilén-oxid)-b-sztirol, polinorbornén-b-5-[(trimetil-sziloxi)-metil]-norbornén, poliacetilén-b-5-[(trimetil-szíloxi)-metil]-norbornén, poliacetilén-b-norbornén, poli(etilén-oxid)-b-norbornén, poli(butilén-oxid)-b-etilén-oxid, poli(etilén-oxid)-b-sziloxán és a poliizoprénb-sztirol-b-(vinil-piridin)-triblokk-kopolimer.

3. Harmadik komponens: hidrofób vagy nem felületaktív amfifil

a) alkán vagy alkén, más hosszú láncú alifás vegyület,

b) aromás vegyület, mint például toluol,

c) hosszú láncú alkohol,

d) egy glicerid (diglicerid vagy triglicerid),

e) egy acilezett szorbitán, mint szorbitán-triészter (például szorbitán-trioleát) vagy szeszkvioleát vagy különböző számú, 2-6 acilláncot tartalmazó szorbitánok,

f) egyéb hidrofób vagy nem felületaktív amfifil anyag vagy egy vagy több fenti vegyület keveréke,

g) harmadik komponens nincs.

Alkalmas harmadik komponensek (hidrofób vagy nem felületaktív amfifil anyagok) közé tartoznak: az n-alkánok, amelyek 6-20 szénatomosak, beleértve az elágazó láncú, telítetlen és szubsztituált változataikat (alkéneket, klór-alkánokat stb.), a koleszterin és hasonló vegyületek, terpének, diterpének, triterpének, zsíralkoholok, zsírsavak, aromás vegyületek, kétgyűrűs vegyületek, mint naftalinok és naftolok, kinolinok és benzo-kinolinok stb., háromgyűrűs vegyületek, mint a karbazol, feno-tiazin stb., pigmentek, klorofill, szterolok, trigliceridek, természetes olaj- (mint szegfűszegolaj-, ánizsolaj-, fahéjolaj-, korianderolaj-, eukaliptuszolaj-, borsmentaolaj-) extraktumok, viasz, bilirubin, bróm, jód, hidrofób és amfifil fehérjék és polipeptidek (ezen belül gramicidin, kazein, receptorfehérjék, lipiddel rögzített proteinek stb.), helyi érzéstelenítőszerek (mint a butakain, ekgonin, prokain stb.) és kis molekulatömegű hidrofób polimerek (lásd a fentiekben felsorolt polimereket). Különösen előnyös harmadik komponensek az ánizsolaj, szegfűszegolaj, korianderolaj, fahéjolaj, eukaliptuszolaj, borsmentaolaj, a méhviasz, a benzoin, benzil-alkohol, benzil-benzoát, naftol, kapszaicin, cetearil-alkohol, cetil-alkohol, fahéjaldehid, kókuszvaj, kókuszdióolaj, (hidrogénezett) gyapotmagolaj, a ciklohexán, ciklometikon, dibutil-ftalát, dibutil-szebacát, dioktil-ftalát, DIPAC, etil-ftalát, etil-vanilin, engenol, fumársav, gliceril-disztearát, mentol, metil-akrilát, metil-szalicilát, minisztir-alkohol, olajsav, oleil-alkohol, benzil-klorid, paraffin, földimogyoró-olaj, piperonal, repcemagolaj, rozin, szezámolaj, szorbitán-zsírsav-észterek, szkvalán, szkvalén, sztearinsav, triacetin, triminsztin, vanillin és E-vitamin.

A poláros oldószer (vagy blokk-kopolimer esetében az előnyös oldószer) lehet:

a) víz,

b) glicerin,

c) formamid, N-metil-formamid vagy dimetil-formamid,

d) etilénglikol vagy más többértékű alkohol,

e) etil-ammónium-nitrát,

f) egyéb, nemvizes, poláros oldószer, mint N-metilszidnon, N-metil-acetamid, piridinium-klorid stb.,

g) a fenti anyagok közül kettőnek vagy többnek a keveréke.

Kívánatos poláros oldószerek a víz, a glicerin, etilénglikol, formamid, N-metil-formamid, etil-ammónium-nitrát és a polietilénglikol.

Mint ezt az előbbiekben állítottuk, a 20 külső bevonat nem lamelláris kristályos anyagból képezhető ki. A „nem lamelláris” kifejezés alatt - ami a kristályszerkezetre vonatkozik - a következőket kell érteni. A lamelláris kristályos fázisok, amelyek megkülönböztetendők a lamelláris, folyékony kristályos fázisoktól, szerves vegyületekben (tipikusan poláros lipidekben), szervetlen vegyületekben és fémorganikus vegyületekben fordulnak elő. Bár ezek a fázisok valódi kristályos anyagok lehetnek, és így az őket képező atomok (vagy kristályos szerves anyag) esetében hosszú kiterjedésű, háromdimenziós rácsszerkezetet képezhetnek, az atomok közötti erők és kölcsönhatások - amelyek kovalens kötések, ionos hidrogénkötések, szterikus kölcsönhatások, hidrofób kölcsönhatások, diszpergálóerők stb. lehetnek - sokkal erősebbek azok között az atomok vagy molekulák között, amelyek a lamella sík18

HU 225 069 Β1 jában fekszenek, mint azok között, amelyek bizonyos lamellákra keresztben fekszenek. A rétegelt szerkezetű grafit esetében például a rétegben lévő atomok kovalens kötéssel kapcsolódnak egymáshoz egy kétdimenziós rácsszerkezetben, miközben bizonyos rétegek között nincsen kötés, csak gyengébb diszperziós erők és szférikus kölcsönhatások vannak. Az erős, lokális interlamelláris egymásra hatásnak ez a hiánya egy sor olyan fizikai-kémiai tulajdonságot eredményez, amelyek nemkívánatossá teszik őket a jelen találmány szerinti bevonatanyagokként történő felhasználásra.

Először is, a lamelláris kristályok fizikai integritását nagymértékben elősegítik a rétegek közötti, helyi kölcsönhatások. Ennek drámai bizonyítéka a grafit (egy rétegelt kristályos szerkezetű szénforma) és a gyémánt (egy háromdimenziós kötésű, kristályos szén) összehasonlítása. Valóban, az a tény, hogy annak következtében, hogy a rétegei könnyen csúsznak el egymáson, a grafit bizonyos kenőanyagoknak fontos komponense, míg a gyémánt egy csiszolóanyag, szemlélteti a „folyadékszerű” (vagy „folyékony kristályszerű”) rétegelt kristályos szerkezetek viselkedését a nyírással szembeni viselkedésüket illetően. Ez az interlamelláris csúszási hatás lényegében ugyanaz a hatás, ami előidézi a lamelláris, folyékony kristályos fázisnak a sokkal kisebb viszkozitását más folyékony kristályos fázisokhoz képest, különösen a bikontinuus köbös fázis igen nagy viszkoelaszticitásával összehasonlítva. Ennek a folyadékszerű viselkedésnek további jele, hogy a grafit keménysége 1,0, míg a gyémánté 10. A grafit esetében az integritás nyíróerő hatására bekövetkező elvesztését a mindennapi életben az „ólom”-ceruzák használata során tapasztaljuk, amik grafitból állnak.

A rétegelt kristályos szerkezetekkel összefüggő ártalmas hatás a mindennapi életben olyan helyzetekben is tapasztalható, amikor makroszkópos nyíróerő nem hat. Az emulziók széles körben elfogadott egyik modellje szerint, amit a Stig Friberg szerkesztésében megjelent „Food Emulsions” című munka, 2. kiad., Marcel Dekker, Inc., NY., 1990, ismertet, a lamelláris folyékony kristályos vagy szokásosan lamelláris kristályos bevonatok stabilizálják az olaj/vízben emulziók olajcseppecskéit és a víz/olajban emulziók vízcseppecskéit. A szokásos módon használt emulziókban, mint a tejben, fagylaltban, majonézben stb. a laikus által jól ismert instabilitásokat - és a szakterületen „emulziómegtörés”-nek nevezett jelenséget - nagyrészt ezeknek a rétegelt bevonóanyagoknak a fluiditása okozza. Még nyugalmas emulziókban is ezek a rétegelt bevonatok folyamatos szétrepedést, áramlást és koaleszcenciát szenvednek, és idővel minden emulzió végül is enged ezen szétrepedések destabilizálóhatásának.

Még egy másik tekintetben, a rétegelt kristályos anyagok olyan típusú kémiai instabilitásokat mutatnak, amelyek meggátolják a bevonatként történő felhasználásukat a jelen találmány szerinti részecskék esetében. Vegyük figyelembe a Werner-féle komplexeket, amelyek izomorfak a nikkel-ditiocianát-tetra(4-metil-piridin)-nel, amelyek klatrátvegyületeket képeznek egy gazdaráccsal, ami beágyazott vendégmolekulákat tartalmaz, melyek a legtöbb esetben tartós pórusokat képeznek a vendégmolekulák eltávolítása után. Egy ilyen Werner-féle komplexet használtunk egy, a 22. példa szerinti részecske bevonatában, ily módon szemléltetve a jelen találmány felhasználását olyan részecskék előállítására, amelyek fixált, szabályozott méretű és nagy szelektivitású pórusokat tartalmaznak. J. Lipkowski szerint, Inclusion Compounds I., Academic Press kiad., London, 59. old. (1984): „a Ni(NCS)₂(4-MePy)₄ rétegelt szerkezetek csak gazdamolekulák jelenlétében stabilisak, míg a β-fázisok megőrzik porozitásúkat gazdamolekulák távollétében is.” A β-fázisok háromdimenziós, nem rétegelt szerkezeteket ugyanebben a közleményben tárgyalja részletesen, mondván:

.....β-fázisoknak egy háromdimenziós üregrendszere van, amelyben az üregeket molekuláris méretű csatornák kötik össze.”

A 20 külső bevonat meg tudja védeni a 10 belső magot, és az abban elhelyezett minden aktív anyagot vagy komponenst például a készítmény egyéb komponensei által okozott oxidáció, hidrolízis, túl korai kibocsátás, kicsapódás, elnyíródás, vákuum, enzimatikus támadás ellen és/vagy a bevonattal ellátott részecskék külső körülményeivel, így az előállításuk alatti pH-val, ionerősséggel vagy bioaktív szennyező anyagokkal, mint proteázokkal vagy nukleázokkal szemben.

Ezek például a következők: oxidáció: például az antioxidáns anyagoké, mint a C-vitaminé, amelyek természetüktől fogva érzékenyek az oxidációra, vagy telítetlen lipideké; hidrolízis: például labilis észterkötést tartalmazó gyógyszeré;

túl korai kibocsátás: ami például a tárolás alatt történik;

kicsapódás: például egy protonozott gyógyszerformáé (hidrokloridé), ami elveszítené protonját az adott pH-η, és így oldhatatlanná válna; elnyíródás: például olyan esetekben, ahol a kapszulálás utáni feldolgozás veszélyezteti a nyíró igénybevételre érzékeny vegyületeket, mint például a proteineket;

vákuum: például olyan esetekben, ahol az eljárás vákuumszárítást foglal magában; enzimatikus támadás: egy peptidhormon, mint például szomatosztatin - amit a testben az enzimek gyorsan megemésztenek - aktívan keringésben tartható addig, míg el nem éri a kibocsátás és akció helyét;

más komponensek okozta bomlás: például ott, ahol egy, a belső magban elhelyezett komponens és egy külső héj közötti kis reaktivitás is problémát tud okozni több hónapos vagy éves tartam alatt; külső pH: például egy protonozott formájú gyógyszer kis belső pH esetén is betokozható volna az oldhatóság biztosítása érdekében, de anélkül, hogy a külső folyadéknak alacsony pH-ját igényelné, ami különben felfordíthatná a gyomrot;

külső ionerősség: például ott, ahol egy protein van betokozva, hogy elkerüljük a kisózást és denaturálódást;

HU 225 069 Β1 külső szennyezések, mint proteázok, nukleázok stb.: például ha a külső egy bioreaktorból származó terméket tartalmaz, amelyből a proteázok eltávolítása megengedhetetlenül drága lenne.

A 20 külső bevonat részére szolgáló nem lamelláris kristályos anyag lehet egy szerves vegyület, egy szervetlen vegyület, egy ásvány, egy fém, mint arany vagy más kristályos elem, mint jód vagy egy szerves fémkomplex.

A nem lamellás kristályos bevonatanyag lehet:

a) egy kristályos, nem porózus,

b) egydimenziós pórusráccsal ellátott kristályos,

c) kétdimenziós pórusráccsal ellátott kristályos,

d) háromdimenziós pórusráccsal ellátott kristályos anyag.

A bevonatnak a következő felületi töltés jellemzői lehetnek:

1. Tisztán kationos töltése lehet

a) ami normális használat során mindenféle körülmények között megnyilvánul,

b) bizonyos körülmények között a felhasználás egy vagy több szakaszában nyilvánul meg.

2. Tisztán anionos töltése lehet

a) ami normális használat során mindenféle körülmények között megnyilvánul,

b) bizonyos körülmények között a felhasználás egy vagy több szakaszában nyilvánul meg; vagy

3. Lehet töltésmentes

a) csak az izoelektromos pontban vagy

b) egy pH-tartományban, ami a normális felhasználási tartományt öleli fel, vagy

c) egy olyan pH-tartományban, amelyet a felhasználás egy szakaszában érünk el/indukálunk (így a részecskék flokkulálással történő összegyűjtése alatt).

Alkalmas nem lamelláris, kristályos bevonatanyagok, nevezetesen olyan anyagok, amelyek használható hőmérséklet-tartományokban nem lamelláris, kristályos formában fordulnak elő, és amelyek a legtöbb esetben kis toxicitásúak, és kevéssé befolyásolják a környezetet, a következők:

aszkorbinsav, aszkorbinsav-palmitát, aszpartinsav, benzoin, β-naftol, bizmut-szubkarbonát, butilezett hidroxi-toluol, butil-paraben; kalcium-acetát; kalcium-aszkorbát; kalcium-karbonát; kalcium-klorid; kalcium-citrát; kalcium-hidroxid; kalcium-foszfát, dibázikus kalcium-foszfát; tribázikus kalcium-pirofoszfát, kalcium-szalicilét, kalcium-szilikát, kalcium-szulfát, karmin, cetaril-alkohol, cetil-alkohol, fahéjaldehid, citromsav, cisztein-hidroklorid, dibutil-szebacát, eszkulin, vas-oxid, ferri-citrát, vas(ll)-oxid, gentiszsav, glutámsav, glicin, arany, hisztidin, hidroklór-tiazid, jód, vas-oxid, lauril-szulfát, leucin, magnézium, magnézium-alumínium-szilikát, magnézium-karbonát, magnézium-hidroxid, magnézium-oxid, magnézium-szilikát, magnézium-szulfát, magnézium-triszilikát, maleinsav, almasav, D,L-metil-szalicilát, metil-parabén, mononátrium-glutamát, propil-gallát, propil-paraben, szilícium-dioxid, szilícium, nátrium-alumínium-szilikát, nátrium-amino-benzoát, nátrium-bikarbonát, nátrium-biszulfát, nátrium-biszulfit, nátrium-karbonát, nátrium-klorid, nátrium-citrát, nátrium-meta-biszulfit, nátrium-nitrát, nátrium-foszfát, dibázikus nátrium-propionát, nátrium-szalicilát, nátrium-sztannát, borostyánkősavas nátrium, nátrium-szulfát, nátrium-tioszulfát, borostyánkősav, talkum, talkum-triturát, borkősav, borkősav-DL-tartrazin, tellúr, titándioxid, triacetin, trietil-citrát, triklór-monofluor-etán, trometamin és 2-hidroxi-n-ciklopropil-metil-morfinán-hidroklorid, cink-oxid.

A kalcium-foszfát-bevonatok a bioorvosi és gyógyszerészeti alkalmazásoknál fontosak, mert a kalcium-foszfátok a csontnak, fognak és más vázkomponenseknek egyik főkomponensét képezik. Az osteoporosis kezelése esetén például a megfelelő gyógyszerészeti vegyület kibocsátása olyan fiziológiás körülményekkel lenne nyomon követhető, amelyek a csont feloldódását idézik elő (és ily módon a részecske bevonatáét).

A kálium-nitrát-bevonatok a mezőgazdasági alkalmazások során érdekesek, mert a bevonat növényi tápanyagként is hat.

A jód, az aszpartinsav, benzoesav, butilezett hidroxi-toluol, a kalcium-edetát-dinátrium, gentiszinsav, hisztidin, propil-gallát és a cink-oxid különösen potenciális gyógyszerészeti alkalmazásoknál lehet használható mint kristályos bevonat, mert ezeknek viszonylag kicsiny a vízoldhatósága (általában kisebb, mint 5 t%), és szerepelnek az FDA-listán, mint injektálható készítménykomponensek.

Különösen fontos bevonatanyagok a klatrátok. Ilyen anyagok például a következők:

1. Klatrátok és inklúziós vegyületek (amelyek közül egyesek a gazdamolekulák eltávolítása után megtartják permanens porozitásúkat):

Az MX₂A₄ általános képletű Wemer-féle komplexek, mely képletben M jelentése kétértékű kation (Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Cd, Mn, Hg, Cr), X jelentése anionos ligandum (NCS~, NCO, CN, NO₃, Cl, Br, I) és A jelentése elektromosan semleges, ligandummal szubsztituált piridin, a-aril-alkil-amin vagy izokinolin; A jelentése lehet például többek között 4-metil-piridin, 3,5-dimetil-piridin, 4-fenil-piridin vagy 4-vinil-piridin. Ezekbe a komplexekbe sokfajta gazdamolekula foglalható be, például benzol, toluol, xilol, diklór-benzol, nitro-toluol, metanol, klór-metán, argon, kripton, xenon, oxigén, nitrogén, szén-dioxid, szén-diszulfid stb.

Reverzibilis, oxigénhordozó kelátok, mint a biszszalicilaldehid-etilén-diimin-kobalt- és egyéb biszszalicilaldehid-imin-kobalt-származékok, a kobalt(ll)-dihisztidin és hasonló kobalt(ll)-aminosav komplex vegyületek, a vas(ll)-dimetil-glioxim és a nikkel(ll)-dimetil-glioxim.

A K₂Zn₃[Fe(CN)₆]₂ xH₂O képletű komplexek, ahol x bizonyos értékei az olyan komplexeknek felelnek meg, amelyek a víz eltávolítása után tartós pórusokat eredményeznek.

HU 225 069 Β1

2. Zeolitok:

faujazit típusú NaX zeolit faujazit típusú NaY zeolit VPI-5 zeolit.

A jelen találmány szerinti 1 bevonattal ellátott részecskék számos területen alkalmazhatók. Az 1 bevonattal ellátott részecskéket arra használjuk fel, hogy azok egy megválasztott közegből egy vagy több anyagot abszorbeáljanak, egy megválasztott közegből egy vagy több anyagot adszorbeáljanak, vagy a mátrixban elhelyezett egy vagy több anyagot bocsássanak ki, mint például hatóanyagokat.

Az abszorpció tekintetében a bevonattal ellátott részecskék arra használhatók fel, hogy termékeket vagy hulladék anyagot gyűjtsenek össze biológiai vagy kémiai reakciókkal végzett eljárásoknál, hogy katalizátorokat hordozzanak ezeknek az eljárásoknak során, hogy orvosi alkalmazások során toxinokat, antigéneket vagy hulladék termékeket távolítsanak el, hogy néhány példát említsünk.

Az adszorpció tekintetében a bevonattal ellátott részecskék kromatográfiás közegként és gázadszorbensekként használhatók fel.

A kibocsátás tekintetében a bevonattal ellátott részecskék gyógyszerek, mint rák elleni hatóanyagok vagy fotodinamikai terápiás szerek, vagy kozmetikai anyagok szabályozott kibocsátására használhatók fel. A mátrixban egy hatóanyag helyezhető el, hogy az a kibocsátás megindítása hatására kiszabaduljon.

Ezeknek a mikrorészecskéknek a gyógyszer-kibocsátási, vagy beágyazott proteinek vagy polipeptidek (különösen receptorfehérjék) alkalmazásánál nagyon előnyös lehet, ha van egy olyan belső mátrixunk, amely - bár szintetikus vagy félszintetikus - arra van tervezve, hogy pontosan szimulálja egy élő sejt természetes biomembránjának a fizikai-kémiai tulajdonságait. Ez fontos lehet például egy receptorfehérje vagy más membránkomponens megfelelő funkcionálása szempontjából, vagy például abból a célból, hogy a gyógyszeradagolás során elősegítsük a belső mátrixnak az asszimilációját a természetes biomembránba. Azok közé a fizikai-kémiai tulajdonságok közé, amelyek ilyen vonatkozásban fontosak lehetnek, tartozik a kétrétegű merevség (a hajlítással szembeni ellenállás egy mértéke), a kétrétegű fluiditás (a kétréteg belseje mikroviszkozitásának mértéke), az acillánc hossza és a biréteg vastagsága, a rendezettségi paraméter a lipid-acilláncok helyzetének függvényében, a felületi töltés sűrűség, a birétegben lévő különböző összetételű szegregált lipidterek jelen- vagy távolléte, a biréteg görbülete és a monoréteg görbülete (az e két görbület közötti viszony egy tárgyalását lásd H. Wennerström és D. M. Anderson, „Statistical thermodynamics and differential geometry of microstructured materials című munkájában, Η. T. Davis és J. C. C. Nitsche szerkesztők, Springer Verlag kiad., 137. old., 1992), a koleszterintartalom, szénhidráttartalom és a lipid:fehérje tömegarány. Az összetétel megfelelő megválasztásával ezek a paraméterek nagymértékben beállíthatók egy mesterséges rendszerben, nevezetesen egy nanostrukturált folyadékfázisban vagy folyékony kristályos fázisban. Például a birétegmerevség amfifil anyagok, különösen alifás alkoholok hozzáadásával csökkenthető; és a birétegtöltés a töltés nélküli lipidek (mint a foszfatidil-kolin) és a töltéssel rendelkező lipidek (mint a foszfatidsavak) közötti tömegarány beállításával állítható be. A koleszterin-hozzáadás is fontos egy sor membránfehérje működése szempontjából. A lamelláris fázis, a fordított bikontinuus, köbös fázis, az L3 fázis és kisebb mértékben a fordított hexagonális fázis különösen jól alkalmas erre a feladatra. így egy jelen találmány szerinti részecske, amelynek belső mátrixa a benne lévő fehérjék vagy más biomolekulák működése érdekében összehangolt fizikai-kémiai tulajdonságokkal rendelkezik, igen értékes lehet gyógyszerek, klinikai vizsgálatok, biokémiai kutatási termékek stb. számára.

A membránfehérjék általában döntően egy kétrétegű közegtől függnek ahhoz, hogy megfelelően működjenek, és abból a szempontból is, hogy megtartsák a megfelelő szerkezetüket, és az ilyen fehérjék számára a jelen találmány - különösen akkor, ha azoknak birétegtulajdonságai a fentiekben leírt módon vannak beállítva - egy kitűnő és igen hasznos mátrixot szolgáltathat. A receptorfehérjéken túlmenően a membránfehérjék közé tartoznak például az olyan fehérjék, mint az A-proteináz, az amilo-glukozidáz, az enkefalináz, a IV-dipeptidil-peptidáz, γ-glutamil-transzferáz, galaktozidáz, neuraminidáz, α-mannozidáz, kolineszteráz, aril-amidáz, szurfaktin, ferrokelatáz, spiralin, penicillinmegkötő fehérjék, mikroszomás glikotranszferázok, kinázok, bakteriális külső membránfehérjék és hísztokompatibilitási antigének.

A rákbetegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek kibocsátásával kapcsolatosan fennálló igények tekintetében a jelen találmány előnyei és flexibilitása különösen antineoplasztikus hatóanyagok kibocsátása szempontjából teszi azokat vonzóvá, ilyenek például a következő hatóanyagok.

Antineoplasztikumok

Alkilezőszerek

Alkil-szulfonátok: Buszulfán, Improszulfán, Pioszulfán,

Aziridinek: Benzodepa, Carboquon, Meturedepa,

Uredepa,

Etilén-iminek és metil-melaminok: Altret-amin, trietilén-melamin, trietilén-foszforamid, trietilén-tiofoszforamid, trimetilol-melamin,

Nitrogénmustárok: klór-ambucil, klór-nafazin, ciklofoszfamid, Estramustin, Ifoszfamid, Meklóretamin, Meklóretamin-oxid-hidroklorid, Melphalan, Novembichin, Phenesterin, Prednimustin, Trofoszfamid, Uracil mustár,

Nitrozo-karbamidok: Carmustin, Chlorozotocin, Fotemustin, Lomustin, Nimustin, Ranimustin,

Egyebek: Dacarbazin, Mannomustin, Mitobronitol, Mitolactol, Pipobroman.

Antibiotikumok: Actacionomycinek, Actinomycin FI,

Anthramycin, Azaserin, Bleomycinek, Cactinomycin, Carubicin, Carzinophilin, Chromomycinek, Dac21

HU 225 069 Β1 tinomycin, Daunorubicin, 6-diazo-5-oxo-L-norieucin, Doxorubicin, Epirubián, Mitomycinek, Mycofenolsav, Nogalamycin, Olivomycinek, Peplomycin, Plicamycin, Porfiromycin, Puromycin, Streptonigrin, Streptozocin, Tubercidin, Ubenimex, Zinostatin, Zombicin.

Antimetabolitok

Folsav-analógok: Denopterin, Methotrexat, Pteropterin, Trimetrexat, Purinanalógok; Fludarabin, 6merkapto-purin, Thiamiprin, tioguamin, Pirimidinanalógok: Ancitabin, Azacitidin, 6-azauridin, Carmofur, Cytarabin, Doxifluridin, Enocitabin, Floxuridin, fluor-uracil, Tegafur.

Enzimek: L-aszparagináz.

Egyebek: Aceglaton, Amsacrin, Bestrabucil, Bisantren, Carboplatin, Cisplatin, Defoszfamid, Demecolcin, Diaziquon, Eflornithin, Elliptinium-acetát, Etoglucid, Etopozid, gallium-nitrát, hidroxi-karbamid, Interferon-ot, Interferon-P, Interferon-y, lnterleukin-2, Lentinan, Linidamin, Mitoguazon, Mitoxantron, Mopidamol, Nitracrin, Pentostatin, Phenamet, Pirarubicin, podofillinsav, 2-etil-hidrazid, Procarbazin, PSK09, Razoxan, Sizofiran, Spirogermanium, Taxol, Teniposid, temazonsav, triaziquon, 2,2’,2”-triklór-trietil-amin, uretán, Vinblastin, Vincristin, Vindesin.

Antineoplasztikumok (hormonális)

Androgének: Calusteron, Dromostanolon-propionát, Epitiostanol, Mepitiostan, Testolacton. Antiadrenálok: amino-glutetimid, Mitotan, Trilostan. Andandrogének: Flutamid, Nilutamid. Antiösztrogének: Tamoxifen, Toremifen. ösztrogének: Fosfestrol, Hexestrol, poliesztradiol-foszfát.

LH-RH analógok: Buscrelin, Goserelin, Leuprolid,

Triptorelin.

Progesztogének: Klórmadinon-acetát, Medroxi-progeszteron, Megestrol-acetát, Melengestrol. Antineoplasztok (sugárforrás): Americium, kobalt, ¹³¹ l-etiodizált olaj, arany (radioaktív, kollodális), rádium, radon, nátrium-jodid (radioaktív), nátriumfoszfát (radioaktív).

Antineoplaszt segédanyagok

Folsav-újrafeltöltő: folinsav.

Urovédő: Mesna.

A jelen találmány szerinti bevonattal ellátott részecskék felhasználásának egyéb példái közé tartoznak;

1. Festékek és tinták, ezen belül pigmentek mikrokapszulázása; pigmentek kationos feltöltése (ahol a pH-függőség fontos lehet); töltőanyagok és texturálószerek nemvizes festékek számára.

2. Papírok, ezen belül mikrokapszulás opafikálószerek (festékek részére is); nyomásra érzékeny tintamikrokapszulák szénmentes másolópapírhoz.

3. Nemszövött anyagok, ezen belül adalék anyagok, amelyek a feldolgozás során szálakhoz tapadnak.

4. Mezőgazdasági felhasználások, ezen belül feromonok szabályozott kibocsátása (melyek közül egyesek egyébként illékonyak vagy nem kapszulázott alakban környezetvédelmi szempontból instabilak); kémiai sterilizálószerek és növekedést szabályozó szerek szabályozott kibocsátása (amelyek közül sok egyébként instabilis); egyéb rovarirtó szerek szabályozott kibocsátása (ahol fontos a hőmérséklet-függőség); gyomirtó szerek szabályozott kibocsátása; az etilén és acetilén növénynövekedést szabályozó szerek kapszulázása (amelyek egyébként illékonyak); ízmódosító szerek emlősök elleni rovarok elriasztására (például kapszaicln); tápanyagok és trágyák kibocsátása.

5. Környezetvédelmi és erdészeti terület, ezen belül vizes gyomirtó szerek szabályozott kibocsátása a gyomszabályozásban; tápanyagok kibocsátása a mareokultúrában; talajkezelés és tápanyag-kibocsátás; kelátképző szerek kapszulázása és kibocsátása (például nehézfém szennyező anyagok területén); aktív anyagok lerakódásának és környezetvédelmi pusztulásának a szabályozása (a kristálybevonat célzott kibocsátásával és/vagy a köbös fázis adhezív tulajdonsága révén); higroszkóp vagy egyéb „beoltó’-szerek kapszulázása meteorológiai szabályozás céljára.

6. Vakcinák, ezen belül HIV-elfojtás, például sejtek „gag-pol” transzfekciója; segédanyagok antigének és antitestek megfelelő beállítására.

7. Nukleáris gyógyászat, ezen belül két (egyébként kölcsönösen romboló) radionuklid anyag különálló részecskékké szeparálására rákkezelés céljára.

8. Kozmetikumok, ezen belül antioxidáns, öregedésgátló bőrkrémek; „antiacne’’-gyógykezelés két komponensének szétválasztása; kapszulázott prosztaglandinokat és vitaminokat tartalmazó „suntan lotion”-ok; zsírban oldódó vitaminok, oxidációra érzékeny vitaminok, vitaminkeverékek kapszulázása; kapszulázott illékony parfümök bedörzsölési és szaglási reklámozás céljára; illékony „make-up”-eltávolító szerek és egyéb kozmetikai anyagok kapszulázása lapképzésre; kapszulázott oldószerek körömlakk-eltávolító szerekhez (vagy magához a lakkhoz); kapszulázott hajfestéket tartalmazó aeroszol részecskék; kapszulázott szagtalanítóanyagot tartalmazó egészségügyi kendők.

9. Állatgyógyászatban, többek között illékony, bolha elleni vegyületek szabályozott kibocsátása; kapszulázott tápanyagadalékok kérődző állatok számára; antimikrobás és rovarirtó szerek kapszulázása az állatgondozásban.

10. Fogászati felhasználások, ezen belül fogápolószer-komponensek, különösen hidrolitikusan instabilis fogszuvasodás elleni vegyületek kapszulázása; orális rák elleni vegyületek (fotofirin) kibocsátása.

11. Polimerizációs katalizátorok egyreaktoros gyantarendszereknél.

12. Háztartási termékek, ezen belül légtisztító anyagok, illatszerek szabályozott kibocsátása, rovarirtó szerek szabályozott kibocsátása, mosódetergensek (például kapszulázott proteázok), egyéb detergensalkalmazások, puhítószerek, fluoreszcens fehérítőszerek.

13. Ipari alkalmazások, ezen belül foszfin, etilén-dibromid stb. kapszulázása, gőzölő tárolt termékek céljára szolgáló illóanyagok, katalitikus szemcsék, szorpcióra és tisztításra szolgáló aktív faszén mikroszemcsék.

HU 225 069 Β1

14. Polimer adalék anyagok, ezen belül huzalok, papírkartonok stb. rágcsálók elleni védelmére szolgáló polimer adalékok; ütőhajlítást szabályozó szerek, színezékek és opafikálóanyagok, égésgátló és füstelnyomó szerek, stabilizátorok, optikai fehérítőszerek.

Az adalék anyagok jelenlegi polimeralapú kapszulázását korlátozó tényezők közé tartozik az alacsony olvadáspont (a feldolgozás során), a polimerek közötti inkompatibilitás, a szemcseméret-korlátozások, az optikai átlátszóság stb. A polimer kenésére felhasznált egyes polimer adalék anyagok viaszalapúak, a viaszoknak igen alacsony az olvadáspontja, kivételt csak bizonyos szintetikus viaszok képeznek, amik drágák.

15. Élelmiszer- és italfeldolgozás, ezen belül (illékony) zamatok, aromák és olajok (például kókuszdió-, borsmentaolaj) kapszulázása, növényi olajok kapszulázása szarvasmarha-tápanyagokba, erjesztésre és tisztításra használt enzimek kapszulázása (például a diacetil-reduktázé a sörfőzésnél), kapszulázás a „blansírozás” helyett a fagyasztott ételek nagyobb élettartamának biztosítására, dohány-adalékanyagok (ízesítőszerek) mikrokapszulázása, pH-szabályozó pufferolószerek, szennyezések eltávolítása porózus anyagból és színtelenítés bekapszulázott aktív faszén felhasználásával.

16. A fényképészetben, ezen belül szubmikrométerű fotoreaktív szemcsediszperziót tartalmazó finom szemcsés film, az optikai tisztaság (és így jobb áteresztőképesség) miatt gyorsabb film- és a szubmikronos diszperzió rövidebb diffúzióideje, fotográfiai szerek mikrokapszulázása.

17. Robbanó- és hajtóanyagok területén, ezen belül mind folyékony, mind szilárd hajtó- és robbanóanyagok esetében azokat kapszulázott formában használjuk, a szilárd hajtóanyagoknál a vizet kapszulázott formában használjuk.

18. A kutatás területén többek között mikrokapszulákkal töltött oszlopokat használunk extrakcióknál és elválasztásoknál, biokémiai vizsgálatoknál, különösen a gyógyszerkutatás és az osztályozás (minősítés) során.

19. A diagnosztikában, ezen belül kapszulázott jelzőanyagokat használunk az angiográfiánál és radiográfiánál, valamint közegérzékeny fehérjéket és glikolipideket a klinikai vizsgálatok során.

Az aktív szerek kibocsátásának vagy alternatív módon az abszorpció megkezdésének beindítására kívánatos indítótényezők a következők.

I. A kibocsátás a bevonat feloldódása vagy felszakadása útján megy végbe

A) Intenzív változó:

1. a pH

2. az ionerősség

3. a nyomás

4. a hőmérséklet.

B) Extenzív vagy egyéb változó:

1. a hígulás

2. a felületaktív anyag hatása

3. az enzimatikus hatás

4. kémiai reakció (nem enzimatikus)

5. komplexképződés a célvegyülettel

6. az elektromos áram

7. a besugárzás

8. az idő (vagyis lassú oldódás)

9. a nyíróerő (hatásos kritikus nyírósebesség).

II. A kibocsátás vagy az abszorpció a bevonat pórusain át történik, megkerülve a bevonat feloldódásának vagy felszakadásának szükségét

1. szelektív, a pórusméret vegyületméret szerinti függvényben,

2. szelektív, a pórusfal-polaritás vegyületpolaritás szerinti függvényben,

3. szelektív, a pórusfal-ionitás vegyületionitás szerinti függvényben,

4. szelektív, a pórusalak vegyületalak szerinti függvényben,

5. szelektív, annak a ténynek következtében, hogy egyes vegyületek vagy ionok porózus zárványvegyületeket képeznek a bevonattal, mások nem (bár ez általában a fenti 4 hatásnak a kombinációja).

Egy előnyös kiviteli alak szerint a bevonattal ellátott részecske úgy állítható elő, hogy

1. biztosítunk egy mátrixtérfogatot, ami legalább egy olyan kémiai vegyületfajtát tartalmaz, amelynek egy molekularésze egy nem lamelláris kristályos anyagot tud képezni egy második molekularésszel végbemenő reakció útján, és

2. a térfogatot érintkezésbe hozzuk legalább egy olyan kémiai vegyülettel, amelynek megvan a második molekularésze, hogy az első molekularészt reagáltassuk a második molekularésszel, és ezzel egyidejűleg a térfogatot energia felhasználásával részecskékre osztjuk fel.

Alternatív módon a bevonattal ellátott részecske úgy állítható elő, hogy

1. biztosítunk egy mátrixtérfogatot, ami a nem lamelláris kristályos anyagot foglalja magában oldatban, és

2. a nem lamelláris kristályos anyagot oldhatatlanná tesszük a mátrixban, és ezzel egyidejűleg a térfogatot energia felhasználásával részecskékre osztjuk fel.

Az általános módszer során a mátrixnak egy térfogatát olyan A vegyülettel töltjük meg, amely nem lamelláris kristályos anyagot tud képezni a B vegyülettel és egy folyadékkal (tipikusan egy vizes oldattal, amelyet gyakran „felső oldat”-nak nevezünk), ami egy e fölé helyezett B vegyületet tartalmaz, és az A vegyület meg a B vegyület közötti érintkezés egy kristályosodást idéz elő a belső/külső határfelületen, ami energia, mint ultrahang-besugárzás alkalmazásának hatására azt idézi elő, hogy a nem lamelláris kristályos anyaggal bevont részecskék a folyadékba szakadnak le. A jelen találmánynak ez a módszere egyedülállóan jól alkalmas olyan bevonattal ellátott részecskék vizes diszperzióinak az előállítására, amelyeknek kis vízoldékonyságú, például kevesebb mint körülbelül 20 g/l víz-, még előnyösebben körülbelül 10 g/l vízoldékonyságú anyagból álló bevonata van. Igen előnyös ennél az eljárásnál, ha az A komponenst feloldjuk (nem csak diszpergáljuk

HU 225 069 Β1 vagy szuszpendáljuk) a mátrixban, még mielőtt annak a B komponenssel történő érintkeztetése és az ultrahangos besugárzás megkezdődik, annak érdekében, hogy végül is a mikrorészecskéknek egy homogén diszperzióját kapjuk meg. Mint a fentiekben ezt tárgyaltuk, ez az egyik oka egy vizes mikrotereket tartalmazó nanostrukturált mátrix fontosságának (azon túlmenően, hogy eleget teszünk a hatóanyagok - különösen biogyógyszerek - mátrixban történő feloldása optimalizálási követelményeinek), azért, hogy lehetővé tegyük az A vegyület feloldódását, ami sok esetben csak poláros oldószerekben oldható. Közelebbről, a nem lamelláris, szervetlen kristályos csapadékokat eredményező reakciókat általában legelőnyösebben és leghatásosabban vizes közegben végezzük, és a nem lamelláris, szerves kristályos csapadékokat eredményező - szolubilizált elővegyületekből kiinduló - reakciókat legelőnyösebben és leghatásosabban gyakran a kívánt, nem lamelláris külső bevonatanyag pH-indukált protonálásával vagy deprotonálásával hajtjuk végre, ahol a víz (vagy egy vizes mikrotér) magától értetődő közeg.

Alternatív módon egy hideg hőmérséklet (hűtés) vagy egy kristályosodást elősegítő anyag vagy elektromos áram is használható a kristályosodás előidézésére.

Az ultrahangos besugárzáson kívül más standard emulgeálási módszerek is felhasználhatók energiabevitelre. Ezek közé tartozik a mikrofluidizálás, a szelepes homogenizálás [Thornberg, E. és Lundh, G., J. Food Sci., 43., 1553. (1978)] és a késekkel végzett keverés stb. Kívánatos módon a vizes oldathoz egy vízoldható felületaktív anyagot, előnyösen nagy molekulatömegű amfifil blokk-kopolimert, mint PLURONIC F-68-at adunk annak érdekében, hogy a bevonattal ellátott részecskéket a képződésük folyamán agglomerálódás ellen stabilizáljuk. Ha ultrahangos besugárzást alkalmazunk a részecskék képződésének elősegítésére, akkor ez a felületaktív anyag az ultrahangos besugárzás hatását is fokozza.

A példáinkban leírt, nem lamelláris, kristályos anyaggal bevont részecskék közül sokat egy olyan eljárással állítottunk elő, amelynél két vagy több reagens reagál, hogy egy csapadékot képezzen a külső oldat és a nanostrukturált folyadék- vagy folyékony kristályos fázis között, és ez a csapadék képezi a külső bevonatot. Egy másik módszer, ami ehhez a módszerhez sokféle fontos hasonlóságot, valamint fontos különbségeket mutat, egy olyan általános módszer, amelynél a bevonatot képező anyagot - nevezzük ezt A anyagnak feloldjuk a folyadékfázis-anyagban vagy a folyékony kristályos fázisú anyagban úgy, hogy egy vagy több körülményt változtatunk az anyaggal kapcsolatosan, például emeljük a hőmérsékletet (de lehet ez más változtatás is, például a nyomás csökkentése, illékony oldószer hozzáadása stb.). Ennek a változtatásnak reverzibilisnek kell lennie úgy, hogy a körülmény visszaállításával - így a hőmérséklet csökkentésével, a nyomás növelésével, az oldószer elpárologtatósával stb. - a rendszer visszaalakuljon egy nanostrukturált folyadékká vagy folyékony kristályos fázisú anyaggá és egy A, nem lamelláris kristályos anyaggá. Az energiát azelőtt fektetjük be, mielőtt az A nem lamelláris kristályos anyagnak ideje volna nagy kristályokká átalakulni, ezt ultrahangos vagy más emulgeálási módszerrel érjük el. Ez az A nem lamelláris kristályos anyaggal bevont részecskék letördelését okozza.

Abban az esetben, ha a hőmérséklet-változtatást alkalmazzuk, akkor az A vegyület oldhatóságának a nanostrukturált folyadékfázisú anyag vagy nanostrukturált folyékony kristályos fázisú anyag oldhatóságának változnia kell a hőmérséklettel, és minél meredekebb az oldékonysági görbe a hőmérséklet függvényében, annál kisebb az a hőmérséklet-különbség, amelyen belül ez az eljárás kivitelezhető. így például a kálium-nitrát vízoldékonysága igen erősen függ a hőmérséklettől.

A kicsapásos reakcióeljárás és e között a típusú eljárás között az az alapvető különbség, hogy ennél a típusú eljárásnál csak egy (A) vegyületre van szükség a nanostrukturált belső mátrixon túlmenően. A kicsapásos reakciómódszernél legalább két vegyületre van szükség, az A komponensre, ami a nanostrukturált fázisban foglal helyet, és a B komponensre, ami a külső fázisból indul ki („felső oldat”), amelyik a nanostrukturált fázis tetejére van helyezve. A B komponens ebben az esetben gyakran egy megfelelően megválasztott savas vagy bázikus komponens. Ez arra szolgál, hogy egy hasonlóságra mutassunk rá a két eljárás között, amennyiben a B komponens jelenléte a külső fázisban egy olyan „körülménynek” tekinthető (különösen pH-nak a sav/bázis esetben), amely A kristályosodását idézi elő; vagyis A oldatba vihető bázikus pH alkalmazásával, és ez reverzibilis folyamat, amit a külső fázis jelenléte által előidézett savas pH felhasználásával biztosítunk. A kétféle módszer közötti legfontosabb különbség valószínűleg az, hogy a körülményeknek az a változása, ami az A komponens kristályosodását okozza, csak akkor és ott fordul elő, ahol a külső fázis („felső oldat”) érintkezik a nanostrukturált fázissal, mint az A/B kicsapásos reakciónál, vagy pedig szimultán módon a nanostrukturált fázis egészében végbemegy-e, mint a hőmérséklet által előidézett kristályosodásnál.

Egy olyan eljárás is használható, ami az A/B reakciófolyamat és a fentiekben leírt hőmérsékleti eljárás kombinációja. Ilyen változat esetén tipikus módon a részecske bevonatára szánt vegyületet két kémiai formában adjuk a mátrixhoz. Az első forma a végső bevonat kémiai formája lesz, tipikusan egy vegyületnek a szabad sav (szabad bázis) formája, amely csak megemelt hőmérsékleten lenne oldható, és a mátrixban a részecske képzésének hőmérsékletén oldhatatlan. A második forma egy előzetes forma lenne, tipikusan az olyan sóforma, amelyet a szabad savnak valamely bázissal, mint nátrium-hidroxiddal végzett reagáltatásával állítunk elő (vagy amelyet a szabad bázisnak valamely savval, mint sósavval végzett reagáltatásával állítunk elő), ahol ez az előzetes forma oldható lenne a mátrixban a részecske képzésének hőmérsékletén is. Például benzoesavrészecskék bevonása esetén a mátrixhoz úgy benzoesavat, mint nátrium-benzoátot hozzáadunk, ahol a mátrix olyan, hogy szobahőmérsékleten nem oldódik benzoesavban, de feloldódik abban ma24

HU 225 069 Β1 gasabb hőmérsékleten. A felső oldat tartalmazná a szükséges komponens(eke)t ahhoz, hogy az előzetes formát a végső bevonatformává alakítsuk, így nátriumbenzoát esetében a sósavat. Melegítésnél (amikor mindkét forma lényegében feloldódik), majd hűtésnél a felső oldat feletti helyzetben, és akkor, amikor a rendszerrel ultrahangos besugárzással vagy más módon energiát közlünk, akkor a bevonattal ellátott részecskék képzése magában fogja foglalni a kétféle módszert, nevezetesen a hűtéssel előidézett kicsapást és a bevonat kristály reakció útján végzett képzését és kicsapását. Ez előnyökkel járhat olyan értelemben, hogy két kristályos bevonatanyag-forrást biztosítunk, aminek az lehet az eredménye, hogy a részecske bevonása korábban történik meg, mint akkor, ha a két módszert külön alkalmazzuk, és ezáltal további védelmet biztosítunk a részecskék fúziójával szemben (ami valószínűleg egyenletesebb részecskeméret-eloszlást eredményez), és hatékonyabb részecskeképzést, kisebb energiabefektetéssel stb.

Egyéb módszerek, amelyek a jelen találmány szerinti, bevonattal ellátott részecskék előállítására alkalmasak, a következők:

A) elektrokristályosítás,

B) beojtás (a mátrixban túltelített oldattal, a külső fázisban ojtóanyaggal),

C) előmozdítás (az egyik fázisban túltelített oldattal, a másik fázisban ojtóanyaggal),

D) inhibiálás megszüntetése (az egyik fázisban túltelített oldattal, a másik fázisban ojtóanyaggal), vagy

E) időmódszer (a kristályok a belső fázis túltelített oldatából lassan növekszenek).

Annak érdekében, hogy sokféle kívánt külső bevonatot alakítsunk ki, ezen belül csaknem mindenféle szervetlen bevonatot, a reagensek egyike (általában mindkettő) elkerülhetetlenül csak vízben vagy más poláros oldószerben lesz oldható. Különösképpen, az ezekben a kicsapásos reakciókban felhasznált sóknak a legtöbbje csak nagyon poláros oldószerekben oldódik. Ugyanakkor, annak érdekében, hogy egy mátrixanyag a jelen találmánynak megfelelően vízben diszpergálható legyen, úgy tűnik, igen kívánatos, hacsak nem abszolút követelmény, hogy a belső fázis anyaga ne legyen vízben jelentősen oldható, különben az anyagnak egy része vagy teljes mennyisége fel fog oldódni a felső oldatban, ahelyett hogy abban diszpergálódna. Ezért ezeknek a bevonatoknak a kialakítása érdekében a mátrixnak két feltételt kell kielégítenie:

1. feltétel: vizes (vagy egyéb poláros oldószer-) tereket kell tartalmaznia; és

2. feltétel: vízben kevéssé kell oldódnia, vagyis oldhatóságának elég kicsinynek kell lennie (vagy oldódási kinetikájának elég lassúnak kell lennie) ahhoz, hogy a részecskéknek a fázisból történő gyártási eljárása alatt a fázis ne oldódjék lényegesen (ez körülbelül 5-100 percet jelent arra, hogy az egész anyagot részecskékké diszpergáljuk szét), mert ez lényegesen csökkentené a kitermelést, és így rontaná a módszer egész hatásosságát.

Minthogy a két feltétel csaknem ellentétes irányba hat, igen kevés olyan rendszer található, amelyik mindkettőt kielégíti. Ezek közül az igen ritka rendszerek közül számos olyan van, amely nanostrukturált folyadékfázis-anyag és fordított vagy lamelláris típusú folyékony kristályos fázisanyag.

Egyes esetekben előnyös, ha a felső oldatba egy vagy több olyan komponenst foglalunk be, amelyek a nanostrukturált folyadék- vagy folyékony kristályos fázisban vannak, és időnként jelentős mennyiségben. Valójában vannak olyan esetek, amikor előnyös lehet, ha a felső oldat egy nanostrukturált, felületaktív anyagban dús folyadékfázis. Ez különösen akkor fordulhat elő, ha a mátrixfázis nincs egyensúlyban a vízzel (vagy egy híg vizes oldattal), de egyensúlyban van egy másik folyadék- vagy folyékony kristályos fázissal, mint egy micelláris fázissal vagy éppenséggel egy kis viszkozitású lamelláris fázissal. Vagyis az eljárás fenti, általános leírásában nevezett „folyadékaként egy ilyen fázist használhatnánk, vagy egy olyan fázist, amelyhez további komponenseket, mint reagáló B és/vagy amfifif blokk-kopolimer stabilizátort adtunk. Ebben az esetben nincs olyan komplikáció, amelyet ennek a felső fázisnak a mikrorészecskékbe történő beépülése okozna, mert a felső fázis úgy választható meg (és általában azt úgy is választjuk meg), hogy az egyensúlyban legyen a mátrixfázissal (azzal a lehetséges kivétellel, hogy az aktív komponens kicserélődik a két anyag között, aminek lennének némi következményei, de ezek gyakran viszonylag jelentéktelenek). A bevonattal ellátott részecskék kiképzése után, amelyek eredetileg ebben a felső „oldat”-ban lennének diszpergálva, szűrés vagy dialízis alkalmazásával a folytonos külső fázis kicserélhető lenne ebből a közegből egy másik közegbe, mint vízbe, sóoldatba, pufferbe stb.

A következő példák a jelen találmányt szemléltetik, de azt nem korlátozzák.

Példák

A példák közül a 14., 15., 16. és 34. példa olyan bevonatokkal ellátott rendszereket mutat be, amelyeket olyan, fizikailag robusztus ásványi anyagokból, mint réz-ferro-cianidból és kalcium-foszfátból készítettünk, amelyek biztosítják a sértetlen részecskék stabilitását erőteljesebb nyíró igénybevétel esetén, például visszatáplálásnál vagy szállításnál. Ezeknek az ásványi anyagoknak a vízoldékonysága is kicsiny, ami olyan alkalmazások esetén teszi őket jelentőssé, amelyek azt kívánják meg, hogy a részecskebevonat erős nyíróerő hatására váljon le, miközben ugyanakkor védelmet nyújt az ellen, hogy leválás egyszerű, vízzel történő hígítás hatására következzen be. Ilyen alkalmazási példa lenne az olyan, ahol rágcsálóállat-elriasztó anyagot, mint kapszaicint vagy rágcsálóirtó anyagot kapszuláznánk a jelen találmány szerinti, bevonattal ellátott részecskékbe, a részecskékkel elektromos huzalokat, hullámpapír dobozokat vagy egyéb termékeket impregnálnánk, amelyek rágcsáló elleni védelmet igényelnek, és a rágcsáló állat harapdálása idézné elő az aktív elriasztóanyag vagy méreg kisza25

HU 225 069 Β1 badulását. A kis vízoldhatóság megakadályozná, hogy az elriasztóanyag a nedves körülmények hatására túl korán kiszabaduljon.

Egy robusztus szerves anyag, ami szintén kis vízoldékonyságú bevonatot szolgáltat, az etil-hidrokuprein, ami a 17. és 33. példákban szerepel. Ennek a vegyületnek az a további jellemzője, hogy rendkívül keserű ízű, ami egy további elriasztó hatást jelenthet rágcsálóelriasztó alkalmazás esetén.

Az 1., 2., 3., 6., 7„ 8., 9., 10., 17., 18., 19., 20., 23. és 33. példák olyan bevonatpéldákat szolgáltatnak, melyeknek semleges pH-nál kicsiny a vízoldhatósága, de oldhatóságuk a vegyülettől függően jelentősen nő akkor, ha a pH savassá vagy lúgossá válik. Ez például a gyógyszer-kiadagolásban teheti fontossá a bevonattal ellátott részecskéket, ahol olyan bevonatra van szükség, amely előnyös módon egy bizonyos pH-tartományban engedi ki a hatóanyagot, mint például az emésztőrendszerben. Vagy az ilyen bevonat antibakteriális vegyületet engedhet ki a baktériumaktivitás helyén, ahol a pH tipikus módon savas. Vagy a bevonat kibocsátása egy adott pH-nál lehetővé teheti egy pH-stabilizáló vegyület vagy pufferrendszer kiengedését például olyan mikrorészecskék esetében, amelyek arra szolgálnak, hogy egy úszómedence vizének a pH-ját szabályozzák.

A 4. példa ezüst-jodid-bevonatú részecskék példáját írja le, melyeknek igen hasznos tulajdonságaik lehetnek, mint ködgócképző szereknek, mert az ezüst-jodid-bevonat jól ismert abból a szempontból, hogy ködgócképző hatása van, és a részecske felületének nagysága és felületi morfológiája felerősíti az ezüst-jodid hatását. Ennek kereskedelmi jelentősége lehet annak következtében, hogy az ezüstvegyületek drágák, mely esetben az olcsó folyékony kristályos belső fázis egy töltőanyag szerepét töltheti be, és így ugyanaz vagy nagyobb gócképző képesség biztosítható az egyszerű ezüst-jodid-használat költségének törtrészéért. Hasonló hatásfoknövelés lehet érdekes a felület megnagyobbítása eredményeként a részecskék nyálkahártya lokális érzéstelenítésére szolgáló gyógyszerek esetében, ahol a hatás fokozható a részecske belsejében lévő lipidek és aktív, hidrofób érzéstelenítő hatóanyagok (mint lidokain) mennyiségének megfelelő beállításával.

Az 5. példa azt mutatja be, hogy az olyan vegyületek, mint a szulfidok és oxidok bevonatként használhatók fel a találmány szerinti bevonattal ellátott részecskékben, akkor is, ha képződésükhöz gáz alakú reagensekre van szükség. Ezek a vegyületek jól ismertek arról, hogy nemcsak nagy merevségű anyagok, de kémiailag is rendkívül ellenállóak, ami az ilyen, bevonattal ellátott részecskéket olyan alkalmazások esetén teheti érdekessé, ahol a részecskék durva kémiai és fizikai körülményeknek vannak kitéve, mint ez olyan esetben várható, amikor a részecskéket polimer adalék anyagként használjuk fel vagy olyan feldolgozások során, amelyek alatt nagy a nyíróerő, mint például nemszövött anyagokban lévő színezéktartalmú részecskék impregnálásánál.

A 12. és 13. példa olyan nagy vízoldékonyságú vegyületek, mint bevonatok felhasználását mutatja be, amelyeknek ott lehet jelentősége, ahol a bevonat gyors és megfelelő leválását igénylő alkalmazásokról van szó, egyszerű, vízzel történő hígítás hatására. Például egy permetezőrendszernél, amely két áramot egyesít, melyek közül az egyik a diszperziót, a másik a vizet tartalmazza, ami egy olyan aeroszolt tud szolgáltatni, amelyben a részecskebevonat felhasználható a szórás előtti agglomerálódás megelőzésére, és amely a szórás után oldódna fel, amikor a részecskéket már - úgyszólván röptűkben - aeroszolizáltuk. Minthogy ez a feloldódás egy olyan nanostrukturált köbös fázis belsőt tudna például létrehozni, ami igen fapados, a részecskék felhasználhatók lennének arra, hogy például terményekre vagy légúti burkolatra stb. tapadjanak. A 12. és 13. példánál a belső részbe töltött kapszaicin ezt a terméket jelentőssé tenné arra a célra, hogy a terményeket rágcsálóknak ellenállóvá tegyük, azután, hogy a tapadó, aeroszolizált részecskék a termékre lerakódtak, mert például a rágcsálókat a kapszaicin íze már igen kis koncentrációban erősen elriasztja.

A következő példákban minden százalékadat alatt tömegszázalék értendő, hacsak ezt másként nem jelezzük. A következő példákban felhasznált komponensek mennyisége kívánság szerint variálható, feltéve, hogy a relatív mennyiségarány változatlan marad; így ezek a mennyiségek a megadott arányban a kívánt mértékben növelhetők, természetesen a nagyobb mennyiségek feldolgozásához nagyobb berendezés szükséges.

A következő példákban - hacsak ezt másként nem jelezzük - mindegyik, bevonattal ellátott részecskének a külső bevonata egy nem lamelláris kristályos anyagot és mindegyik belső mag egy olyan mátrixot tartalmaz, amely lényegében legalább egy nanostrukturált folyadékfázisból, legalább egy nanostrukturált folyékony kristályos fázisból vagy legalább egy nanostrukturált folyadékfázis és legalább egy nanostrukturált folyékony kristályos fázis kombinációjából áll.

1. példa

Ez a példa azt mutatja be, hogy számos aktív vegyület, ezen belül a gyógyszerekben és a biotechnológiában jelentőséggel bíró vegyület beépíthető a jelen találmány szerinti, nem lamelláris kristályos anyaggal bevont részecskékbe.

0,266 g mennyiségű nátrium-hidroxidot 20 ml glicerinben oldottunk, az oldódás elősegítésére melegítést és keverést alkalmaztunk. Egy ekvivalens mennyiségű, nevezetesen 1,01 gramm metil-parabént szintén feloldottunk ezután az oldatban ismét melegítés közben. Ebből az oldatból 0,616 g mennyiséget kivettünk, és azt egy kémcsőben 0,436 gramm lecitinnel és 0,173 gramm oleil-alkohollal kevertük össze. Az alábbiak szerinti aktív komponenst (vagy szert) ekkor dolgoztuk bele, és az oldatot erőteljesen kevertük, hogy egy nanostrukturált folyékony kristályos fázisú anyagot képezzünk, amelyben egy aktív komponens van elhelyezve. Egy „felső oldat”-ot állítottunk elő úgy, hogy 0,062 gramm PLURONIC F-68-at [ez egy poli(propi26

HU 225 069 Β1 lén-oxid)-poli(etilén-oxid) blokk-kopolimer, amely a BASF cégtől szerezhető be] és 0,0132 g ecetsavat együtt feloldottunk, és az oldatot a kémcsőben oldatrétegként az előző, az aktív anyagot tartalmazó oldat fölé töltöttük. A folyékony kristályos keveréket és felső oldatot tartalmazó kémcsövet erőteljesen kevertük, és három órán át besugároztuk ultrahanggal egy kis, asztali ultrahang-berendezésben (FS6 típus, amelyet a Fisher Scientific cég gyárt). A kapott diszperzió metil-parabénnel bevont nagy részecsketöltetet mutatott, a részecskék mérete optikai mikroszkóppal végzett vizsgálat szerint egy mikrométer nagyságrendű volt.

Az 1A. példánál a folyékony kristályos fázisú anyag belső magjának tömegére számított 2,0 tömeg% szalicilsavat dolgoztunk be aktív szerként.

Az 1B. példánál a folyékony kristályos fázisú anyag első magjának tömegére számított 2,0 tömeg% vinblasztin-szulfátot dolgoztunk be aktív szerként.

Az 1C. példánál a folyékony kristályos fázisú anyag belső magjának tömegére számított 2,4 tömeg% timidint dolgoztunk be aktív szerként.

Az 1D. példánál a folyékony kristályos fázisú anyag belső magjának tömegére számított 1,6 tömeg% tirotrop hormont dolgoztunk be aktív szerként.

Az 1E. példánál a folyékony kristályos fázisú anyag belső magjának tömegére számított anti-3’,5’-ciklikus AMP antitestet dolgoztunk be aktív szerként.

Az 1F. példánál a folyékony kristályos fázisú anyag belső magjának tömegére számított 2,0 tömeg L-tiroxint dolgoztunk be aktív szerként.

Az ilyen részecskék, melyeknek olyan bevonata van, amelynek a pH-növekedésével lényegesen nő az oldhatósága, hasznosak lehetnek az olyan gyógyszerek kibocsátásánál, ahol az emésztőrendszeren történő áthaladásnál a pH a gyomortól kezdve a belekig növekszik, ami azt eredményezheti, hogy az alsóbb emésztőtraktusban hatásos a kibocsátás, és az időben egyenletesebbé válik az adagolás.

2. példa

Ez a példa a jelen találmány szerinti részecskék diszperziójának hosszú idejű stabilitását mutatja be.

0,132 gramm D,L-leucin aminosavat 2,514 gramm 1 mólos sósavban oldottunk fel, leucin-hidroklorid-oldat képződött. Az oldatot főzőlapon levegőáramban szárítottuk, de nem szárítottuk meg teljesen, a szárítást leállítottuk, amint a tömeg 0,1666 grammot ért el, egy mólekvivalens HCI leucinhoz adásának felel meg. Ennek a vegyületnek 0,130 gramm mennyiségét hozzáadtuk 0,879 gramm nanostrukturált, fordított bikontinuus fázisú anyaghoz, amelyet úgy állítottunk elő, hogy napraforgóolaj-monoglicerideket és vizet kevertünk össze, az elegyet centrifugáltuk, és a vízfelesleget eltávolítottuk. Egy felső oldatot állítottunk elő úgy, hogy 1,0 g 1 mólos nátrium-hidroxidot 3 g vízzel kevertünk össze. Minden felhasznált víz háromszor desztillált volt. A felső oldatot a köbös fázisra rétegeltük, a kémcsövet lezártuk és ultrahanggal sugároztuk be, ami azt eredményezte, hogy leucinnal bevont tejfehér színű mikrorészecskék diszperziója képződött.

Egy hasonló diszperziót állítottunk elő PLURONIC F-68 mint stabilizátor felhasználásával. 0,152 gramm leucin-hidrokloridot adtunk 0,852 gramm, fenti, nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyaghoz és a nanostrukturált, fordított, köbös bikontinuus fázisanyagra egy 0,08 gramm F-68-ból, 1 gramm 1 mólos nárium-hidroxid-oldatból és 3 gramm vízből álló felső fázist rétegeltünk, majd az anyagot ultrahanggal besugároztuk. Ismét egy tejfehér leucinnal bevont mikroszemcsediszperzió képződött, ahol ezúttal az F-68 amfifil blokk-kopolimer felületaktív anyag vonta be a részecskék külső (leucinalapú) felületét.

Annak bemutatása céljából, hogy a kristályokkal bevont részecskék képződéséhez szükség van a leucinra, egy ellenőrző kísérletben 1,107 gramm DIMODAN LS-t (a következőkben „napraforgó-gliceridek”-nek nevezett anyag) 1000 gramm vízzel kevertünk össze egy nanostrukturált, fordított fázisú, bikontinuus köbös fázis képzése céljából. Egy felső oldatot állítottunk elő a fenti leucindiszperziók létesítése céljából úgy, hogy 0,08 gramm PLURONIC F-68-at adtunk az oldathoz. A fenti, leucint felhasználó diszperziók előállítása céljából ugyanezzel az eljárással a felső oldatot a nanostrukturált, fordított bikontinuus fázisú anyagra rétegeltük, a kémcsövet lezártuk és ultrahanggal besugároztuk. Ebben az esetben mikrorészecskék lényegében nem képződtek, a nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyag sokórás ultrahangos besugárzás után is nagy makroszkópos rögök alakjában maradt meg, ugyanolyan körülmények között, mint a leucinos kísérletnél.

Ezt a jelen találmány szerinti bevonatos részecskediszperziót 12 hónapon keresztül időszakosan vizsgáltuk, és az nem mutatott irreverzíbilis flokkulálási jeleket. Még enyhe keverés alatt sem mutatott heteken át irreverzíbilis flokkulálást. Keverés nélkül flokkulálási jeleket mutatott, de 5 másodperces vagy hosszabb enyhe rázás után minden flokkulálódás visszaalakult. A diszperzió egy cseppecskéjét 1000-szeres nagyításban R400 3-D típusú, Edge Scientific gyártmányú mikroszkóppal vizsgáltuk (100*-os nagyítású objektív, olajimmerzió, áteresztett fény), és az igen nagy, szubmikrométeres részecsketöltet-mennyiséget mutatott.

Az ilyen, viszonylag gyenge szerves bevonatok például pattanások elleni krémekben használhatók fel, amelyekbe valamilyen hatóanyag, mint triklozán építhető be, és az anyag bőrön alkalmazásával kapcsolatos nyíróerő kiereszti a bevonatot.

3. példa

Ennél a példánál 0,51% paklitaxelt dolgoztunk be a belső magba. A részecskebevonat leucin volt, ami a többi példánkban hosszú Idejű stabilitást biztosító anyagnak bizonyult.

Egy paklitaxelt tartalmazó nanostrukturált, fordított bikontinuus fázisú anyagot állítottunk elő úgy, hogy 4 mg, 2 ml terc-butanolban oldott paklitaxelt egy 0,280 g lecitint, 0,091 g oleil-alkoholt és 0,390 g glicerint tartalmazó nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisú anyaggal kevertünk össze. A butanol argongáz alatt végzett elpárologtatása után egy nanostruktu27

HU 225 069 Β1 rált, fordított bikontinuus, köbös fázis képződött, ami viszkózus és optikailag izotrop volt. A mintát egy órán át centrifugáltuk, ez alatt az idő alatt csapadék nem jelent meg. Az optikai izotrópiát polarizáló optikai mikroszkóppal ellenőriztük. Egy glicerines leucin-hidroklorid-oldatot állítottunk elő úgy, hogy 0,241 gramm leucint, 2,573 gramm 1 mólos HCI-oldatot és 0,970 gramm glicerint összekevertünk, ezután a víz és a HCI feleslegét levegőáramoltatás közben egy 50 °C-os főzőlapon elpárologtattuk, majd 3 órán át szárítottuk. Ezután a nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyaghoz hozzáadtuk ennek a glicerines leucin-HCI-oldatnak 0,882 grammját. A felső oldatot ezután úgy készítettük el, hogy 0,102 gramm PLURONIC F-68-at hozzáadtunk egy pH=5,0-es vizes pufferoldathoz. Miután a felső oldatot a nanostrukturált, fordított bikontinuus köbös fázisanyagra rétegeltük, a nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyagot 2 órás ultrahang-besugárzással mikrorészecskékké diszpergáltuk.

Az ilyen részecskék a paklitaxel antineoplasztikus szer szabályozott kibocsátására használhatók fel.

4. példa

Ennél a példánál a bevonat ezüst-jodid volt, ami képes arra, hogy a részecskéket fotográfiai eljárásokhoz tegye alkalmassá. E tekintetben az ezüst-jodid, annak ellenére, hogy csak (egyértékű ionokat tartalmazó) egyszerű só, vízoldhatósága nagyon kicsiny.

Egy nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyagot állítottunk elő úgy, hogy 0,509 gramm DlMOLAN LS-t (a kereskedelemben a Grinstedt AB cégtől szerezhető be, és az anyagot leírásunkban „napraforgó-monogliceridek”-nek nevezzük), 0,563 g háromszor desztillált vizet és 0,060 gramm nátrium-jodidot kevertünk össze. Egy felső oldatot állítottunk elő úgy, hogy 0,220 gramm ezüst-nitrátot, 0,094 gramm PLURONIC F-68-at és 0,008 gramm cetil-piridézium-kloridot adtunk 3,01 gramm vízhez. Ezután egy mikrorészecskediszperziót készítettünk úgy, hogy a felső oldatot a nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyagra rétegeltük, és a diszperziót ultrahanggal sugároztuk be egy órán át. A részecskebevonat ezüst-jodid volt, ami kevéssé oldódik vízben.

5. példa

Ebben a példában kadmium-szulfidot használtunk bevonatként. Ez egy nem lamelláris kristályos vegyület, amelynek fizikai tulajdonságai nagymértékben változnak, ha az anyaghoz kis mennyiségű egyéb iont adagolunk. Ez a példa azt is bemutatja, hogy egy gáz, mint hidrogén-szulfid-gáz használható a jelen találmány szerint arra, hogy megindítsuk a kristályosodást és részecskeképződést.

Egy nanostrukturált fordított, bikontinuus, köbös fázisanyagot állítottunk elő úgy, hogy 0,641 gramm DlMODAN LS-t 0,412 gramm vízzel alaposan összekevertünk, és ehhez 0,058 gramm kadmium-szulfát-hidrátot adtunk. Ezután 0,039 gramm kalcium-szulfidot rétegesünk a keverékre, a kémcsövet argongázzal öblítettük át és lezártuk. Egy felső oldatot készítettünk úgy, hogy 0,088 gramm PLURONIC F-68-at és 1,53 gramm glicerint adtunk 1,51 gramm 1 mólos sósavoldathoz, és az oldatot argonnal öblítettük át. A felső oldatot egy fecskendőbe szívtuk fel, és azt az első kémcsőbe tápláltuk. A hozzáadásnál a kémcsőben a hidrogén-szulfid-gáz szaga volt érezhető, valamint egy sárgás színű csapadék képződött; ez azt mutatta, hogy a hidrogén-szulfid-gáz kadmium-szulfidot (CdS) képezett a kadmium-szulfátból. A rendszert ultrahanggal sugároztuk be, ami olyan mikrorészecskediszperziót eredményezett, amelynek kadmium-szulfid-bevonata volt.

6. példa

Ez a példa azt mutatja be, hogy az anyagot a részecskéken kívüli körülményekkel való érintkezéstől a kristályos bevonat védi, ami ebben az esetben leucin. Bármilyen, cinkporral történő érintkezés a metilénkék színt színtelenné változtatja kevesebb mint egy másodperc időt alatt; itt a cinkhozzáadás mintegy 24 órán át nem okozott színvesztést. Adott esetben volt ugyan némi színváltozás, de úgy véljük, ez egyszerűen a cink leucinbevonatra gyakorolt hatása volt.

Vizes leucinoldatot állítottunk elő úgy, hogy 0,122 gramm leucint 1,179 gramm 1 mólos sósavoldattal kevertünk össze, és bepároltuk addig, míg 1 gramm oldat maradt. Ehhez az oldathoz 0,922 gramm napraforgó-monogliceridet adtunk, és 10 csepp erősen színezett vizes metilénkékoldatot. Egy felső oldatot készítettünk úgy, hogy 0,497 gramm 1 mólos NaOH-oldatot és 0,037 gramm PLURONIC F-68-at hozzáadtunk 3,00 gramm pH=5-ös pufferoldathoz. A felső oldatot rárétegeltük, a rendszert ultrahanggal sugároztuk be, és egy mikrorészecskediszperzió képződött. A diszperzió egy aliquot részét leszűrtük, hogy eltávolítsuk az esetleg nem diszpergált folyékony kristályokat, és 0,1 gramm 100 szita csomószámú cinkport adtunk hozzá. (Ha cinkport keverünk egy metilénkékoldatba, akkor a cink redukálóhatása elszínezi az oldatot rendszerint egy másodperc alatt vagy csaknem azonnal.) Az ezzel az eljárással előállított, mikrokapszulázott metilénkék azonban csak körülbelül 24 óra múlva vesztette el a színét, ami végül is egy fehér színű diszperziót eredményezett. így annak ellenére, hogy a cink és a leucin közötti kölcsönhatás szétrepesztheti ezeknek a részecskéknek a bevonatát, a bevonatok jelentős védelmet nyújtottak a metilénkék-színezéknek a cink hatásával szemben, és a színezék cinkkel történő redukciójának idejét 4-5-szörösen megnövelték.

Ha ilyen részecskéket alkalmazunk egy termékben, amelyben két aktív komponenst kell meggátolni abban, hogy egymással érintkezzenek (mint az oxidációra érzékeny antibakteriális triklozánvegyületet és az erősen oxidáló benzoil-peroxid tisztítószert), úgy ez a kísérlet bizonyítja, hogy leucinbevonattal ellátott részecskék használata megakadályozza a bekapszulázott vegyület és a részecskéken kívüli közeg közötti érintkezést.

7. példa

Ennél a példánál egy leucinbevonat védi a metilénkék-színezéket a részecske belsejében a ferro-klorid28

HU 225 069 Β1 dal történő érintkezéstől, ami könnyen látható abból, hogy elmarad a várt színváltozás, ha ferro-kloridot adunk a diszperzióhoz. Ez azt mutatja, hogy a bevonat ionok számára is lényegében inpermeábilis.

Glicerines leucin-hidroklorid-oldatot állítottunk elő úgy, hogy 0,242 gramm leucint, 2,60 gramm 1 mólos HCI-oldatot és 1,04 gramm glicerint kevertünk össze, majd az oldatot főzőlapon, levegőáramban 1,5 órán át szárítottuk. Egy nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyagot állítottunk elő úgy, hogy ezt a leucin-HCI-oldatot, 0,291 gramm lecitint (a Lucas-Meyer cég EPIKURON 200 elnevezésű terméke), 0,116 gramm oleil-alkoholt és 0,873 gramm glicerint kevertünk össze, és ezt egy kevés metilénkék hozzáadásával megszíneztük. Egy felső oldatot készítettünk úgy, hogy 0,042 gramm PLURONIC F-68 felületaktív anyagot adtunk 4,36 gramm pH=5-ös pufferoldathoz, azt rárétegeltük a nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyagra, és a rendszert ultrahanggal besugároztuk, hogy egy mikrorészecskediszperziót állítsunk elő. Ennek a diszperziónak egy aliquot részéhez 0,19 gramm ferro-klorid redukálószert adtunk. A színváltozás hiánya azt mutatta, hogy a leucinbevonat-részecskékbe bekapszulázott metilénkéket megvédtük a ferrovegyülettel történő érintkezéstől, mert a ferro-klorid metilénkékoldathoz történő hozzáadása normális körülmények között a színt kékeszöldre (türkizkékre) változtatja.

A 6. példához hasonló módon ez a kísérlet azt mutatja, hogy a redukálószerekre érzékeny bekapszulázott vegyületek, mint a metilénkék, megvédhetők a részecskén kívül fennálló redukálókörülményektől addig, míg a bevonat leválik. Ez például hasznos lehet olyan, elektrokémiai alkalmazások esetén, ahol az elektromos áramot a bevonat kémiai leválása teszi szabaddá.

8. példa

Ez a példa az 1 A. és a 10. példa figyelembevételével azt mutatja be, hogy a metil-parabénnel bevont, jelen találmány szerinti részecskék két, teljesen különböző úton állíthatók elő, vagy termikus eljárással, mint melegítési-hűtési módszerrel vagy egy kémiai reakcióval, mint sav-bázis módszerrel.

Egy 0,426 gramm napraforgó-monoglicerid (DIMODAN LS) és 0,206 gramm pH=3-as savas víz összekeverésével előállított nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyaghoz 0,051 gramm metil-parabént és nyomnyi mennyiségű metilénkék-színezéket adtunk. Az elegyet 110 °C-ra melegítettük, összezártuk és egy vibrokeverőbe töltöttük, majd 5 percre 23 °C-os vízbe merítettük. Rárétegeztünk 2 ml 2 t%-os PLURONIC F-68 oldatot, HCI-dal pH=3-ra megsavanyítottuk, a kémcsövet lezártuk egy csavaros kupakkal és összeráztuk, majd ultrahanggal 30 percig besugároztuk. így egy metil-parabénnel bevont mikrorészecskeszuszpenziót kaptunk.

Mivel ez a kísérlet a 10. példával együtt azt bizonyítja, hogy az ugyanazon vegyülettel, ebben az esetben metil-parabénnel bevont részecskék vagy termikus módszerrel, vagy kémiai, kicsapási módszerrel állíthatók elő, ez egy további rugalmasságot szolgáltat, ami fontos lehet a termelés hatékonyságának optimalizálása és a költségek csökkentése szempontjából, például a mikrokapszulázott gyógyszerek nagyléptékű gyógyszeripari termelésénél.

9. példa

Az ebben a példában leírt nanostrukturált, fordított bikontinuus fázisú anyag olyan nemionos felületaktív anyagokon alapszik, amelyek általánosan elfogadottak a gyógyszer-recepturálásban, és amelyek olyan folyékony kristályos anyagokat szolgáltatnak, amelyeknek tulajdonságai kis hőmérséklet-változtatásokkal szabályozhatók. így például egy pattanás elleni krémben ez felhasználható arra, hogy detergens (tisztító) tulajdonságokat érjünk el az alkalmazás hőmérsékletén, de oldhatatlanságot a recepturálási hőmérsékleten. Továbbá minthogy ez két felületaktív anyag összehangolt keverékén alapszik, és minthogy ennek fázisa és tulajdonságai érzékenyen függenek a két felületaktív anyag arányától, ez megfelelő és erőteljes eszközt biztosít arra, hogy szabályozzuk a belső mag tulajdonságait. Ezen túlmenően ez a példa egy átlátszó diszperziót eredményez. Ez megemlítésre érdemes dolog, mert még kis mennyiségű, körülbelül 0,5 mikrométernél nagyobb részecskefrakció is opakdiszperzió képződéséhez vezet.

Egy nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyagot állítottunk elő úgy, hogy 0,276 gramm „0E2”-t (ez egy etoxilezett alkohol felületaktív anyag, amely a kereskedelemben „Ameroxol OE-2” elnevezésen szerezhető be és az Amerchol, a CPC International, Inc. cég egyik részlegének terméke) 0,238 gramm „OE5”-tel (ez egy etoxilezett alkohol felületaktív anyag, amely a kereskedelemben „Ameroxol OE-5 elnevezésen szerezhető be és az Amerchol, a CPC International, Inc. cég egyik részlegének a terméke) kevertünk össze, és a keverékhez 0,250 gramm vizet adtunk (ez vízfelesleget jelent). Ehhez 0,054 gramm metil-parabént és nyomnyi mennyiségű metilénkék-színezéket adtunk. A keveréket 110 °C-ra melegítettük, ráztuk, és egy vibrokeverőbe töltöttük, majd 5 percre 23 °C-os vízbe merítettük. Rárétegeztünk 2 ml 2%-os PLURONIC F-68 oldatot, HCI-dal pH=3-ra megsavanyítottuk, a kémcsövet csavaros dugóval lezártuk, ráztuk, és 30 percig ultrahanggal sugároztuk be. Ez egy metil-parabénnel bevont mikrorészecskediszperziót eredményezett. A részecskék mikrométernél kisebb mérete miatt egy átlátszó diszperzió képződött.

10. példa

Ez a példa azt mutatja, hogy metil-parabénnel bevont részecskék melegítési-hűtési eljárással hozhatók létre, az előző példák szerinti sav-bázis módszeren túlmenően. Ez a példa azt is mutatja, hogy a két fázis keveréke diszpergált lehet.

0,418 gramm lecitint (EPIKURON 200) 0,234 gramm oleil-alkohollal és 0,461 gramm pH=3-as savas vízoldattal kevertünk össze, és egy nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyagot meg egy nanostrukturált,

HU 225 069 Β1 fordított hexagonális fázisú anyagot kaptunk. Ebből kivettünk 0,50 grammot, ehhez 0,049 gramm metil-parabént adtunk, és az elegyet jól összekevertük. 120 °C-ra melegítettük, forrón kevertük, majd újra 120 °C-ra melegítettük. A kémcsövet kivettük a melegítőszekrényből és 5 percre hideg vízbe merítettük. Ezután a csavaros dugót levettük, 2 ml 2 t%-os PLURONIC F-68 oldatot adtunk hozzá, pH=3-ra HCI-dal megsavanyítottuk, felrétegeztük, és a mintát kevertük, ráztuk, végül ultrahanggal sugároztuk be. Egy metil-prabénnel bevont, tejfehér mikrorészecskediszperziót kaptunk. Az optikai mikroszkópban végzett vizsgálat 2-10 mikrométeres részecskéket mutatott. Fölös, kristályos metil-parabén-anyag is látható volt.

Ez a példa azt mutatja, hogy a mikrorészecskék belsejét két, egymás mellett létező nanostrukturált fázis keveréke képezheti. Ez például szabályozott gyógyszeradagolás esetén lehet fontos, ahol két fázis keveréke - melyek mindegyike gyógyszer töltetű - használható a kívánt farmakokinetika eléréséhez, például egy fordított hexagonális fázisé és egy köbös fázisé, az ezekből a fázisokból történő kibocsátás a pórustérfogatok különböző geometriája következtében más-más kinetikát követ, és az eredő kinetika ennek a kettőnek a kombinációja lesz.

11. példa

Ez a példa azt mutatja be, hogy vízmentes belsejű részecskék állíthatók elő, például vízre érzékeny vegyületek védelme érdekében.

Ugyanazt az eljárást alkalmaztuk, mint a 10. példa szerinti előállításnál, de a vizet glicerinnel helyettesítettük (ami fölöslegben volt jelen) a nanostrukturált, bikontinuus fordított fázisú, folyékony kristályos anyag előállításánál. A mennyiségek a következők voltak: 0,418 gramm lecitin, 0,152 gramm oleil-alkohol, 0,458 gramm glicerin, 0,052 gramm metil-parabén.

A vízérzékeny aktív vegyületek védelme fontos például az olyan orális egészségvédelmi termékeknél, amelyek hidrolitikusan instabil hatóanyagokat tartalmaznak.

12. példa

Ennél a példánál kapszaicint dolgoztunk be kálium-nitráttal bevont részecskékbe, ahol a nanostrukturált, bikontinuus köbös fázisanyag rendkívül olcsó felületaktív anyagokon alapszik. A bevonat könnyen eltávolítható egyszerű vízhozzáadással, például egy locsoló- (permetező-) csővel, ami a diszperzió egy áramát vízárammal engedi ki, amint a folyadékot cseppecskékké aeroszolizálja. A kálium-nitrát kettős célt fog szolgálni, mint műtrágya.

0,597 gramm „OE2” és „OE5 nemionos felületaktív anyagot 0,624 g kálium-nitráttal telített vízzel kevertünk össze. Ehhez a keverékhez 0,045 gramm aktív kapszaicinvegyületet adtunk (tiszta, kristályos formában, amit a Snyder Seed Corporation cégtől szereztünk be). Ezután kivettünk ebből a keverékből 0,552 grammot, 0,135 gramm kálium-nitrátot adtunk hozzá, és a teljes keveréket 5 percig 80 °C-on melegítettük. Egy felső oldatot készítettünk úgy, hogy 2 t%-os vizes PLURONIC F-68 oldatot kálium-nitráttal telítettünk. A megolvadt keveréket keverés céljából ráztuk, azután 2 percre visszatettük 80 °C hőmérsékletre. A kémcsövet ezután 5 percre 20 °C-os vízbe merítettük, ezután a ponton rárétegeztük a felső oldatot, és az egész keveréket spatulával kevertük, a kémcsövet lezártuk, ráztuk, és besugároztuk ultrahanggal. Az eredmény egy kálium-nitráttal bevont, belsejében a kapszaicin-hatóanyagot tartalmazó mikrorészecskediszperzió volt.

Amikor a diszperziót azonos térfogatú vízzel hígítottuk, akkor a bevonat feloldódott (a kálium-nitrát szobahőmérsékleten nagy vízoldékonyságának következtében), és ez azt eredményezte, hogy a részecskék gyorsan nagyméretű rögökké koaguláltak. Mindegyik részecskének a belseje egy tapadós folyékony kristály volt, úgyhogy bevonat hiányában flokkuláció és fúzió ment végbe.

Az a példa, amelyet itt tárgyalunk, egy permetanyag, amely dekoratív növények és/vagy mezőgazdasági termések permetezésére használható, ami elriasztja az állatokat attól, hogy megegyék a leveleket. Sikerült kapszuláznunk a kapszaicinvegyületet, ami egy (a piros borsokban és a paprikában található) nem mérgező vegyület, és ami a szájban néhány milliomodrész mennyiségben csípős érzést okoz. A kapszaicinnek rekordméretű a felhasználása a rágcsálókat és más állatokat elriasztó anyagok kereskedelmi felhasználásában.

Tiszta kapszaicint kapszuláztunk olyan részecskék belsejében köbös fázisába, amelyeknek kristályos kálium-nitrát-bevonata volt, ami megakadályozza a bevonat feloldódását mindaddig, amíg az hígítva van. A diszperziónak vízzel körülbelül 1:1 tömegarányban végzett hígítása a részecskebevonatok csaknem teljes feloldódását idézte elő. (Ezt a feloldódást egy videoszalagra vettük fel, és annak megfigyelése folyamán világossá vált, hogy a bevonat feloldódása, és ezt követően a részecskék belsejének összeolvadása ment végbe.)

Hígítás és a bevonat ezt követő feloldódása után előtűnt a részecske belső része, ami egy következő, alapvető tulajdonságokkal rendelkező köbös fázis:

A) vízben oldhatatlan volt,

B) rendkívül tapadós, ragadós volt, és

C) igen nagy volt a viszkozitása.

Ez a három tulajdonság azt jelenti, hogy a bevonatmentesített köbös fázisrészecskék a növény leveléhez fognak tapadni, és az A) tulajdonság azt jelenti, hogy akkor sem fognak leválni, ha eső esik rájuk.

Ugyanezek a tulajdonságok a tömör köbös fázis állatkísérletek során végzett olyan kísérleteinél is döntőek voltak, amelyeket szabályozott pasztakibocsátású, orális rák kezelésére szolgáló fotodinamikus terápiás gyógyszerek kibocsátása területén végeztünk.

A köbös fázisú részecskékben elért kapszaicinkoncentráció két nagyságrenddel nagyobb volt, mint az arthritis kezelésére használt gyógyszerkészítményeké. Ennél nagyobb, valószínűleg 20 t%-ig terjedő töltetek is lehetségesek lehetnek.

HU 225 069 Β1

A kereskedelmi forgalmazás szempontjából a diszperzió komponensei rendkívül olcsók, és ezeket mind élelmiszerekben, helyi alkalmazások és hasonlók céljára engedélyezték. Ezen túlmenően a kálium-nitrát egy jól ismert műtrágya.

13. példa

Ebben a példában ugyanúgy, mint az előzőben, kapszaicin/kálium-nitrátot használtunk, de itt a nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyag lecitinalapú volt, ami a növények és állatok életében egy esszenciális vegyület, és olcsón állítható elő. Ez a nanostrukturált, fordított bikontinuus fázisú anyag ezenkívül egy széles hőmérséklet-tartományon belül, így legalább 40 °C-ig stabilis, ami normális időjárási viszonyok között fordul elő.

Szójalecitint (EPIKURON 200-at) 1,150 gramm mennyiségben 0,300 gramm oleil-alkohollal, 1,236 gramm glicerinnel és 0,407 gramm kálium-nitráttal kevertünk össze. Ehhez a keverékhez 0,150 gramm aktív kapszaicint atunk, és a keveréket alaposan összekevertük. Ezután 0,50 gramm kálium-nitrátot adtunk hozzá, és az egész keveréket 5 percig 120 °C-on melegítettük. Egy felső oldatot készítettünk 2 t%-os vizes PLURONIC F-68 oldatból, amit kálium-nitráttal telítettünk. A megolvadt keveréket kevertük, és ezután 3 percre visszatettük a 120 °C-os szekrénybe. A kémcsövet ezután 5 percre hideg vízbe merítettük, és ezen a ponton a felső oldatot rárétegeltük, majd az egész keveréket spatulával kevertük, ledugaszoltuk, ráztuk, és ultrahanggal besugároztuk, majd váltakozva 30 cikluson át ráztuk és ultrahanggal sugároztuk be. Az eredmény egy kálium-nitráttal bevont mikrorészecskediszperzió volt, ami a belsejében körülbelül 5 t% aktív kapszaicinkomponenst tartalmazott. Fölöslegben lévő kálium-nítrát-kristályok is voltak benne.

Az alkalmazások ugyanazok voltak, mint a 12. példa esetében, azzal a különbséggel, hogy a felhasznált lecitin a belső részben a részecske belsejének jobb integrálódását tette lehetővé a növényi sejt membránjával, ami jobb kibocsátást tett lehetővé.

14. példa

Ebben a példában azt mutattuk be, hogy a réz-ferro-cianiddal bevont részecskék ellenállnak a nyíróerőnek.

Egy nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyagot állítottunk elő úgy, hogy 0,206 gramm napraforgó-monogliceridet (DIMODAN LS-t) 0,263 gramm 1 t%-os vizes kálium-ferro-cianid-oldattal kevertünk össze. Egy felső oldatot állítottunk elő úgy, hogy 0,021 gramm réz-szulfátot és 0,063 gramm PLURONIC F-68-at 4,44 gramm vízhez adtunk. A felső oldatot a nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyaghoz adtuk, a kémcsövet lezártuk egy csavaros kupakkal, és a rendszert 45 percen át ultrahanggal sugároztuk be. Az eredmény nagy koncentrációjú mikroszemcse volt, ami réz-ferro-cianiddal volt bevonva, és átmérője 3 mikrométeres nagyságrendű volt. Ez az eljárás hőmérséklet-változtatást nem igénylő mikrorészecskéket szolgáltat, kivéve azokat, amelyek ultrahang-besugárzást igényelnek, ez azonban másfajta emulgeálási eljárással kerülhető meg. Nem volt szükség továbbá pH-változtatásokra sem.

A nyíróerőnek ellenálló bevonattal ellátott részecskék olyan alkalmazások esetében lehetnek fontosak, ahol a hagyományos, polimer bevonattal ellátott, polimer bevonatú részecskék a bevonat nyíróerő hatására bekövetkező bomlása következtében élettartam-csökkenést szenvednek.

15. példa

Ebben a példában a jelen találmány szerinti, kristálybevonatú részecskék belsejében meglehetősen nagy, nevezetesen 9 tömeg% kapszaicintöltetet építettünk be. A nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázist úgy képeztük, hogy 0,329 gramm lecitint, 0,109 gramm oleil-alkoholt, 0,611 gramm glicerint és 0,105 gramm kapszaicint kevertünk össze (mely utóbbit kristályos formában ajándékként a Snyder Seed Corp., Buffalo, NY. cégtől kaptuk). Ehhez a köbös fázishoz 0,046 gramm réz-szulfátot adtunk. Egy felső oldatot állítottunk elő 0,563 gramm 10 t%-os vizes kálium-ferro-cianid-oldatnak 2,54 gramm vízzel végzett összekeverése útján. A felső oldatot a köbös fázisú réz-szulfát-keverékre rétegeltük, és a kémcsövet 2 órán át ultrahanggal sugároztuk be. A réz-ferro-cianid-képződéssel járó reakció a vegyület sötét vörösesbarna színe útján nyilvánvalóan felismerhető volt. Ennek az időnek elteltével a köbös fázist a réz-ferro-cianid-bevonatú részecskékben diszpergáltuk. A bevonatot réz-ferro-cianidból készítettük, ami egy nagy szilárdságú anyag, és némileg szelektíven átengedi a szulfátionokat. Minthogy ez a bevonatanyag egy robusztus kristály, mint ez a 14. példából látható, és a kapszaicin megízlelése a rágcsáló állatok részére igen kellemetlen, ezek a részecskék hasznosak lehetnének rágcsáló állatok elriasztására abból a célból, hogy megelőzzük a hullámpapír dobozok, mezőgazdasági növények károsítását stb., különösen ott, ahol ezek a részecskék ellen kell álljanak gyenge nyíróerőnek (mint az összekapcsolt dobozok gyártása vagy a részecskék növényekre történő lerakása esetén), mielőtt a rágcsáló állatok rágcsálása kinyitná a mikrorészecskéket, és szabaddá tenné a kapszaicint az állat ízlelőbimbói számára.

16. példa

Ennél a példánál réz-ferro-cianid-bevonatú mikrorészecskéket állítottunk elő a 14. példánál alkalmazott eljárással, de ebben az esetben hatóanyagként egy antitestet építettünk be. Közelebbről anti-3’,5'-ciklikus adenozin-monofoszfát-antitestet építettünk be a belső anyag 1 tömeg%-os töltete mellett. Egy köbös fázist állítottunk elő 0,501 gramm napraforgó-monoglicerid 0,523 gramm vízzel végzett összekeverésével. A köbös fázishoz 0,048 gramm mennyiségű kálium-ferro-cianidot és körülbelül 0,010 gramm antitestet adtunk. A vizes oldat feleslegét centrifugálás útján távolítottuk el. Egy felső oldat rárétegezése és ultrahangos

HU 225 069 Β1 besugárzása után egy tejfehér réz-ferro-cinaiddal bevont mikrorészecskediszperziót kaptunk. Az ilyen részecskék a biotechnológiai berendezésekben, mint például egy bioreaktorban lehetnének felhasználhatók, ahol a merev réz-ferro-cianid-bevonat alkalmas lenne gyenge nyíróerő alatti kibocsátás csökkentésére, ami (például egy nyomás alatti betáplálásnál) a bevonat kívánt leválását és a bioreaktív antitest hozzáférhetőségét előzi meg.

17. példa

Ennél a példánál az etil-hidrokuprein képez egy rendkívül kemény héjat. Ebben a példában egy savalapú eljárást alkalmaztunk.

Egy nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyagot állítottunk elő úgy, hogy 0,648 gramm napraforgó-monogliceridet (DIMODAN LS-t) 0,704 gramm vízzel kevertünk össze. Ehhez az elegyhez 0,084 gramm etil-hidrokuprein-hidrokloridot és nyomnyi mennyiségű metilénkéket adtunk. Egy felső oldatot készítettünk el úgy, hogy 1,01 gramm 0,1 mólos nátrium-hidroxid-oldathoz és 0,052 gramm PLURONIC F-68-hoz 3,0 gramm vizet adtunk. Miután a felső oldatot a folyékony kristályra rétegeltük, a rendszert ultrahanggal sugároztuk be, ami olyan mikrorészecskediszperziót eredményezett, melyben a mikrorészecskéknek etil-hidrokuprein- (szabad bázis) bevonata volt. A részecskék zöme 1 mikrométernél kisebb méretűnek bizonyult az optikai mikroszkópos vizsgálat során.

Az olyan részecskék, amelyek megtartják integritásukat kiszáradás esetén, például mezőgazdasági hatóanyagok (gyomirtó szerek, feromonok, rovarirtó szerek stb.) lassú kibocsátása esetén lehetnek felhasználhatók, ahol a száraz időjárási körülmények a kevésbé ellenálló részecskék túl korai kibocsátását okozhatnák.

18. példa

Ebben a példában melegítési-hűtési művelettel leucinbevonatú részecskéket hoztunk létre.

Nanostrukturált, fordított bikontinuus köbös fázisanyagot állítottunk elő úgy, hogy 1,51 gramm napraforgó-monogliceridet (DIMODAN LS-t) 0,723 gramm vízzel kevertünk össze. Az ebből a keverékből kivett nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyag 0,52 gramjához 0,048 gramm DL-leucint adtunk.

Az elegyet jól összekevertük és 80 °C-ra melegítettük, majd vízbe merítéssel szobahőmérsékletre hűtöttük. Közvetlenül ezután 2 t%-os PLURONIC F-68 vizes oldatot rétegeltünk rá, az elegyet összeráztuk és ultrahanggal sugároztuk be. így egy leucinnel bevont, tejszerű mikrorészecskediszperziót kaptunk.

Az a képesség, hogy ugyanezt a bevonatot (ez esetben leucinbevonatot) vagy termikus vagy sav-bázis módszerrel lehet előállítani, jelentős flexibilitást jelent a termelésben, mert például bizonyos hatóanyagok (így például a fehérjék) igen könnyen denaturálódnak hőmérséklet hatására, de meglehetősen ellenállók lehetnek a pH-hatásra, míg más vegyületek hőmérséklet-ellenállók lehetnek; de savas vagy lúgos pH-nál hidrolizálódhatnak.

19. példa

Ez a példa azt mutatja be, hogy a belső komponensek megvédhetők az oxigénnel történő érintkezéstől akkor is, ha oxigént buborékoltattunk a belső közegbe (itt vízbe).

Egy (többletmennyiségű vizet tartalmazó) nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyagot állítottunk elő oly módon, hogy 2,542 gramm napraforgó-monogliceridet 2,667 gramm vízzel kevertünk össze. Ebből kivettünk 0,60 gramm nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisú anyagot. Ezután összekevertünk 0,037 gramm DL-leucint és 0,497 gramm 1 mólos HCI-oldatot, azt megszárítottuk, majd 0,102 gramm vizet adtunk hozzá, és egy leucin-hidroklorid-oldatot kaptunk, amelyet a nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisú anyaghoz adtunk, nyomnyi mennyiségű metilénpiros színezőanyaggal együtt. A nanostrukturált, fordított fázisú bikontinuus köbös fázisú anyagnak erős sárga színe volt, de ha azt filmként terítettük ki, akkor színe - az oxidáció következtében - körülbelül 3 perc alatt bíborvörösre változott. Egy felső oldatot állítottunk elő úgy, hogy 0,511 gramm 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot, 0,013 gramm PLURONIC F-68-at és 2,435 gramm vizet kevertünk össze. Leucinnel bevont, metilvörös-színezéket tartalmazó mikrorészecskediszperziót állítottunk elő úgy, hogy a felső oldatot a folyékony kristályra helyeztük, és az anyagot ultrahanggal sugároztuk be. Először megvizsgáltuk, hogy egy metilvörös vizes oldat F-68 hozzáadásával vagy anélkül gyorsan megváltoztatja a színét sárgáról bíborvörösre, ha levegőt buborékoltatunk át rajta. Azután, amikor levegőt buborékoltattunk át a metilvörös-színezéket tartalmazó mikrorészecskék diszperzióján, azt találtuk, hogy a szín sárgáról nem változott meg, ami azt bizonyította, hogy a metilvörös mikrorészecskék belsejébe történő kapszulázása megvédte a metílvöröst az oxidációtól.

Az ilyen részecskék, amelyek alkalmasak arra, hogy a hatóanyagot megvédjék az oxigénnel történő érintkezéstől, használhatók lennének oxigénre érzékeny anyagok, mint például hosszú tárolás alatti vasdiétás pótanyagok védelmére.

20. példa

Ennél a példánál a vizet helyettesítő glicerint használtuk mind a nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisú anyag belsejében, mind a külső (folytonos) bevonatban, ily módon a diszperzióból a vizet kiráztuk.

Mikrorészecskediszperziót állítottunk elő víz helyett glicerin felhasználásával úgy, hogy szójalecitint és oleil-alkoholt kevertünk össze 2,4:1 tömegarányban, azután az elegyhez glicerint adtunk fölöslegben, majd azt összekevertük és centrifugáltuk. 0,70 gramm ilyen nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyagot 0,081 gramm metil-parabénnel kevertünk össze. Egy felső oldatot állítottunk elő úgy, hogy 21% mennyiségű cetil-piridinium-bromidot adtunk glicerinhez. A nanostrukturált, fordított fázisú bikontinuus, köbös fázisanyag-metil-parabén keveréket lezártuk és 120 °C-ra melegítettük, jól összekevertük, újra 120 °C-ra melegí32

HU 225 069 Β1 tettük fel, majd hideg vízbe merítettük, ekkor rárétegeztük a felső oldatot, a kémcsövet (csavaros kupakkal) ismét lezártuk és ultrahanggal sugároztuk be. Ez metil-parabénnel bevont mikrorészecskéket eredményezett egy folytonos glicerinfázisban. Az ilyen glicerinalapú diszperziónak vízre érzékeny hatóanyagok mikrokapszulázása esetén van jelentősége.

Ilyen mikrorészecskediszperziók felhasználásával, széles felhasználási tartományon belül, hidrolitikusan instabilis hatóanyagok védhetők meg a vízzel történő érintkezéstől akkor is, ha a bevonat már levált.

21. példa

A fenti 6. példához hasonlóan, ahol cinket használtunk a kapszulázott metilénkék kipróbálására, itt kálium-nitrát-bevonatot alkalmaztunk. Ezen túlmenően ugyanazt a diszperziót kálium-dikromáttal is kipróbáltuk.

Egy nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázist állítottunk elő úgy, hogy 0,667 gramm szójalecitint, 0,343 gramm oleil-alkoholt, 0,738 gramm glicerint és nyomnyi mennyiségű metilénkéket kevertünk össze. 0,469 gramm kiegyensúlyozott fázishoz 0,225 gramm kálium-nitrátot adtunk. Egy felső oldatot állítottunk elő úgy, hogy 2 t% PLURONIC F-68-at adtunk egy telített vizes kálium-nitrát-oldathoz. Ezt a folyékony kristályokra rétegeltük, és a rendszert addig sugároztuk be ultrahanggal, míg a folyékony kristály a kálium-nitráttal bevont mikrorészecskékben diszpergálódott. A diszperzió halványkék színű volt. Ezután két vizsgálatot végeztünk azért, hogy kimutassuk, hogy a metilénkéket a mikrorészecskékbe történő bekapszulázás megvédi. Körülbelül 1 ml diszperzióhoz körülbelül 0,1 gramm finomra porított cinket adtunk. Amikor a porított cink a metilénkékoldattal érintkezik, akkor elszíntelenedést okoz. Rázás után az elegyet rövid ideig centrifugáltuk körülbelül 10 másodperc alatt végzett centrifugába táplálás és abból történt kivétel mellett. Ezt azért végeztük így, hogy elkerüljük a cink okozta hatást a metilénkék-tartalmú részecskék színének meghatározásánál. Azt találtuk, hogy kis színcsökkenés volt tapasztalható a cinkkel végzett kezelés következtében (ha ilyen egyáltalán volt), ami azt mutatja, hogy a mikrorészecskebevonat megvédte a metilénkéket a cinkkel történő érintkezéstől. Ezután az eredeti halványkék színű diszperzió egy másik, aliquot részéhez kálium-bikromátot adtunk. Ez a színt zöldesre változtatta annak jele nélkül, hogy a metilénkékoldat kálium-bikromáttal történő érintkeztetésénél fellépő vörösbarna szín lett volna észlelhető.

Az e példa szerinti bevonattal ellátott részecskék rendkívül olcsó bevonatanyagot jelentenek, és mégis megvédik a hatóanyagokat a külső körülmények okozta bomlástól, ami jelentőssé teszi őket például a lassú ütemű, mezőgazdasági kibocsátás területén.

22. példa

Ez a példa olyan mikrorészecskét szolgáltat, ami egy permszelektív bevonattal ellátott bezárt vegyületet tartalmaz. Ennek a speciális bezárt vegyületnek - úgynevezett Werner-féle komplexnek - az a tulajdonsága, hogy porozitása akkor is megmarad, ha a vendégmolekulát eltávolítjuk. A klatrát és bezárt vegyületet tartalmazó bevonatoknak szelektív porozitású bevonatokként van jelentősége, ahol a kibocsátási vagy abszorpciós szelektivitás a molekulaméreten, alakon és/vagy polaritáson alapulhat.

Először egy nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyagot állítottunk elő úgy, hogy 0,525 gramm napraforgó-monogliceridet és 0,400 gramm vizet kevertünk össze. Ehhez hozzáadtunk 0,039 gramm mangán-kloridot (MnCI₂) és 0,032 gramm nátrium-tiocianátot. Egy felső oldatot készítettünk úgy, hogy 0,147 gramm 4-pikolin-(4-metil-pridin)-t adtunk 3,0 ml 2 t%-os vizes PLURONIC F-68 oldathoz. A felső oldatot a folyékony kristályos keverékre rétegeltük, a kémcsövet lezártuk és ultrahanggal besugároztuk. A nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyag ily módon a Werner-féle komplex anyaggal, nevezetesen Mn(NCS)₂(4-MePy)₄ képletű anyaggal bevont mikrorészecskékbe volt diszpergálva.

Az e példa szerinti bevonat nehézfémek ipari anyagáramokból történő eltávolítására használható fel. Ebben az esetben a bevonat egy - klatrátként ismert porózus kristály lehet, amely lehetővé teszi, hogy atomos ionok haladjanak át a bevonaton a köbös fázis belsejébe, ami egy rendkívül nagykapacitású ionabszorbens anyag, a nagy felületi töltéssűrűség következtében (ahol is egy anionos felületaktív anyagot vagy még szelektívebb kelátképző csoportokat, mint bipiridinium- stb. csoportokat használunk). Legjobbak valószínűség szerint a permanens pórusok. A klatrátbevonat által szolgáltatott szelektivitás meghiúsítja a szorbenserő csökkenését, ami hagyományos szorbensekkel (mint aktív szénnel és makroretikuláris polimerekkel) elkerülhetetlen, a nagyobb vegyületek miatt, amelyek versengenek a nehézfémionokkal a rendelkezésre álló abszorpcióhelyekért. A szorbens anyag regenerálása ioncserével történhet, miközben a részecskéket és bevonatokat érintetlenül megtartjuk (ez az utóbbi lépés adott esetben a kibocsátás egyik példája lehet).

23. példa

Ennél a példánál egy metil-parabént és egy, a nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyagban elhelyezett speciális színezőanyagot versenyeztettünk egy cianidvegyülettel, ami színváltozást tudna előidézni, ha érintkezik a színezőanyaggal. Mivel a cianidion rendkívül kicsi, ennek a vizsgálatnak a sikere azt mutatja, hogy a bevonat még igen kis méretű ionok számára sem átjárható.

Egy nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyagot állítottunk elő úgy, hogy 0,424 gramm napraforgó-monogliceridet és 0,272 gramm vizet kevertünk össze. Ehhez hozzáadtunk 0,061 gramm metil-parabént és nyomnyi mennyiségű 1,2-piridilazo-2-naftolt. Elkészítettünk egy 1 t%-os cetil-piridinium-bromid felső oldatot. A folyékony kristályos anyagot 120 °C-os szekrényben melegítettük 5 percig, erőteljesen kevertük, újramelegítettük, majd hideg vízbe mártottuk, és amikor

HU 225 069 Β1 a felső oldatot rárétegeltük, a kémcsövet lezártuk és egy ultrahang-berendezésbe helyeztük. Az eredmény metil-parabénnel bevont mikrorészecskediszperzió volt, amelynek átlagmérete 1 mikrométer. Ezután kupro-cianidot használtunk annak kimutatására, hogy a színezék védve volt attól, hogy a belső fázissal érintkezzen. Ha kupro-kloridot 1,2-pirilazo-2-naftolhoz adtunk (függetlenül attól, hogy F-68 jelen volt-e, vagy sem), a szín narancsszínből erősen bíborszínűvé változott. Ha azonban kupro-cianidot a színezéket tartalmazó részecskék diszperziójának aliquot részéhez adtunk, akkor nem volt színváltozás, ami azt mutatja, hogy a metil-parabén-bevonat megóvta a színezéket attól, hogy érintkezzen a kupro-cianiddal. Ki lehet számítani, hogy a kuproionnak egy 1 mikrométeres részecskébe történő diffundálási ideje néhány másodperc nagyságrendű vagy ennél kisebb, ami nem tudná megakadályozni a színváltozást, ha a bevonat nem zárná be a részecskét.

Az aktív vegyületek attól való védelme, hogy érintkezzenek a külső környezetben lévő iratokkal, például a gyógyszerkibocsátásban volna használható, különösen egy olyan polielektrolit kibocsátásában, amely többértékű ionokkal érintkezve komplexbe záródna és dezaktiválódhatna.

24. példa

Ebben a példában az előző példa szerinti cianidion-vizsgálatot ismételtük meg, kálium-nitrát-bevonatú részecskékkel.

Egy nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyagot állítottunk elő úgy, hogy 0,434 gramm napraforgó-monogliceridet és 0,215 gramm vizet kevertünk össze. Ehhez az elegyhez 0,158 gramm kálium-nitrátot és nyomnyi mennyiségű 1,2-piridilazo-2-naftolt adtunk. Egy felső oldatot készítettünk 1 t% cetil-piridinium-bromidot tartalmazó telített vizes kálium-nitrát-oldat alakjában. A folyékony kristályt 120 °C-os szekrényben 5 percig melegítettük, erőteljesen kevertük, újra melegítettük, majd hideg vízbe mártottuk, amikor rárétegeztük a felső oldatot, a kémcsövet lezártuk és egy ultrahangkészülékben besugároztuk. Az eredmény kálium-nitráttal bevont mikrorészecskék egy diszperziója volt. Amikor a színezéket tartalmazó részecskék diszperziójának aliquot részéhez kupro-cianidot adtunk, akkor csak enyhe színváltozás ment végbe, ami azt mutatja, hogy a színezéket a kálium-nitrát-bevonat lényegében megvédte a kupro-cianiddal történő érintkezéstől.

Ezeknek a részecskéknek a használhatósága hasonló a 23. példa szerinti részecskéhez, de ebben a példában költségkímélő kálium-nitrát-bevonatot használtunk.

25. példa

Egy nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyagot állítottunk elő úgy, hogy 0,913 gramm szójalecitint (EPIKURON 200-at), 0,430 gramm oleil-alkoholt és 0,90 gramm glicerint (glicerinfölösleg) kevertünk össze. Alapos összekeverés és centrifugálás után kivettük a nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyag 0,50 grammját, és ahhoz 0,050 gramm dibázikus nátrium-foszfátot adtunk. Egy felső oldatot állítottunk elő úgy, hogy 0,10 gramm kalcium-kloridot adtunk 3 ml, 2 t% PLURONIC F-68-at és 1 t% cetil-piridinium-bromidot tartalmazó vizes oldathoz. Miután a felső oldatot a folyékony kristály-nátrium-foszfát keverékre rétegeltük, a kémcsövet lezártuk és ultrahanggal besugároztuk. Az eredmény egy kalcium-foszfáttal bevont mikrorészecskediszperzió volt. A kalcium-foszfát-bevonatok biológiai vonatkozásban lehetnek érdekesek, mert a kalcium-foszfátok a csont, a fogak és egyéb szerkezeti komponensek fő alkotórészét képezik.

26. példa

Ez a példa azt mutatja be, hogy a magnézium-karbonáttal bevont részecskék megtartják az integritásukat kiszáradás után, vagyis akkor, amikor a külső vizes fázis kiszáradt. Ily módon száraz poranyagok állíthatók elő, amelyek a belsejüket vízben dús folyékony kristályos fázisanyagként őrzik meg.

„Tung-szorbitol-vegyület” előállítása. Eredetileg a „tung-szorbitol-vegyület”-et a következőképpen állítottuk elő:

110 gramm tungolajat (melyet kínai Tung olaj néven az Alnor Oil cégtől szereztünk be) egy reakcióedényben 11,50 gramm szorbitollal kevertünk össze. Az edényt argonnal átöblítettük, lezártuk, 170 °C-ra melegítettük és mágnessel kevertük. 3,6 gramm nátrium-karbonátot adtunk hozzá, és az elegyet 170 °C-on órán át kevertük. Ekkor 3,4 gramm 3-klór-1,2-propándiolt adtunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük. Ennek a reakcióelegynek az olajos fázisából 75 milliliter mennyiséget 300 ml acetonnal kevertünk össze, és centrifugálás után abból egy fehér csapadékot távolítottunk el. Ezután 18 gramm vizet és 100 ml acetont adtunk hozzá, az elegyet centrifugáltuk, és az aljáról eltávolítottuk az olajmaradékot. Ezután 44 gramm vizet adtunk hozzá, és az alsó fázist ismét összegyűjtöttük és eldobtuk. Végül 20 gramm vizet adtunk hozzá, és ezúttal az alsó fázist összegyűjtöttük, majd argonáramban megszárítottuk. így körülbelül 50 ml tung-szorbitol-zsírsav-észtert kaptunk, amelyet itt „tung-szorbitol-temnék”-nek nevezünk.

26A. példa. Egy nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyagot állítottunk elő úgy, hogy 0,110 gramm „tung-szorbitol-termék”-et, 0,315 gramm szójalecitint és 0,248 gramm vizet összekevertünk, alaposan megkevertük és centrifugáltuk. Ehhez 0,085 gramm kálium-karbonátot adtunk. Egy felső oldatot készítettünk ezután úgy, hogy 0,118 gramm PLURONIC F-68-at és 0,147 gramm magnézium-szulfátot adtunk 5,34 gramm vízhez. A felső oldatot a folyékony kristályra rétegeltük, a kémcsövet lezártuk, ráztuk, órán ultrahanggal sugároztuk be, és végül ismét alaposan összeráztuk. Az eredmény magnézium-karbonát-hidroxiddal bevont mikrorészecskék tejfehér színű diszperziója volt. Ezt felhígítottuk vízzel úgy, hogy egy rész diszperzióra számítva két rész vizet adtunk hozzá,

HU 225 069 Β1 hogy feloldjuk a szervetlen kristályos anyagfelesleget. A diszperziónak egy kis cseppjét finoman egy mikroszkóptárgylemezen terítettük el és hagytuk száradni. Tíz perc szárítás után a részecskék vizes külső része csaknem teljesen elpárolgott. A mikroszkópos vizsgálat azt mutatta, hogy a részecskék ennek ellenére megtartották az alakjukat, és nem váltak amorf foltokká, mint ezt akkor figyeltük meg, amikor bevonattal el nem látott részecskéket hasonló módon megszárítottunk (amint a szárított folyékony kristályos keverék folyadékká vált).

26B. példa. A 26A. példában elkészített diszperziót 40 °C-ra melegítettük. A fázisviselkedés-meghatározások szerint ezen a hőmérsékleten a belső fázis egy L2 típusú nanostrukturált folyékony fázisanyag volt. A diszperzió tejfehér színű maradt, és a mikroszkóp alatt is a mikrorészecskék megtartását mutatta. Mivel ez az L2 fázis olajat tartalmaz, vizet és felületaktív anyagot (nevezetesen lecitint), ez is egy nanostrukturált mikroemulzió volt.

27. példa

Ebben a példában receptorfehérjéket helyeztünk el magnézium-karbonáttal bevont részecskék belső magjának a nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyaga mátrixában, majd a bevonattal ellátott részecskéket egy hidrogélbe ágyaztuk be. A részecskéken lévő bevonat a receptorfehérje védelmére használható fel a szállítás és tárolás alatt, majd közvetlenül a felhasználás előtt mosással könnyen eltávolítható. Ez és a 28. példa előre jelzi a jelen találmány szerinti bevonattal ellátott részecskék felhasználását például az affinitási kromatográfiában, ahol olyan hidrogél ágyakat használunk, amelyek a jelen találmány szerinti bevonattal ellátott részecskéket beágyazó hidrogél ágyakat használunk.

0,470 gramm mennyiségű szójalecitint (EPIKURON 200-at) 0,183 gramm „tung-szorbitol-termék”-kel és 0,359 gramm vízzel kevertünk össze. Ehhez 0,112 gramm kálium-karbonátot adtunk. Az elegyet sok órán át centrifugáltuk, és a fölös vizes fázist eltávolítottuk. Torpedó nikotinos acetil-kolin receptorkészítményt állítottunk elő az L. Pradier és M. G. McNamee előirat szerint, „Structure and Function of membranes”, P. Yeagle kiad., 1047-1106 old. (1992). Ebben a készítményben 50 mikroliter lipid 50 mikrogramm receptorfehérjét tartalmazott, melynek zöme dioleil-foszfatidil-kolin (DOPC) volt. (A többi anyag más membránlipid-komponens, mintfoszfolipid, koleszterin stb. volt.) Ezt a készítménymennyiséget hozzáadtuk a nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyag-kálium-karbonát keverékhez, és az egész keveréket kíméletesen, de elég hosszú ideig kevertük ahhoz, hogy jó összekeveredést biztosítsunk, amit azzal ellenőriztünk, hogy nem volt kettős törés. Egy felső oldatot készítettünk úgy, hogy 0,328 gramm magnézium-szulfátot, 0,324 gramm PLURONIC F-68-at és 0,0722 gramm cetil-piridinium-bromidot adtunk 20,02 gramm vízhez. A felső oldat 5 grammját a receptorral töltött, nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyagot tartalmazó kémcsőbe rétegeltük, a kémcsövet lezártuk, ráztuk, és 2 órán át ultrahanggal sugároztuk be. Ez egy magnézium-karbonát-hidroxiddal bevont, receptortartalmú mikrorészecskediszperziót eredményezett, amelynek egy jelentős része 0,5-1 mikrométeres nagyságú volt.

A mikrorészecskéket ezután egy poliakrilamid-hidrogélben immobilizáltuk. A diszperzióhoz 0,296 gramm akrilamidot, 0,024 gramm metilén-biszakrilamidot, mint térhálósító szert, 0,005 gramm ammónium-perszulfátot és 0,019 gramm tetrametilén-diamint, mint koiniciátort adtunk, ami azt eredményezte, hogy az akrilamid 30 percnél rövidebb idő alatt egy térhálós hidrogéné polimerizálódott. A hidrogélnek egy vékony szeletét megvizsgáltuk mikroszkóp alatt, és nagy mikrorészecskekoncentrációt láttunk éppen úgy, mint az eredeti diszperzióban.

A hidrogélt ezután körülbelül 30 mikrométeres darabokra törtük szét, amit úgy végeztünk, hogy a hidrogélt 40 mikrométer lyukméretű drótszitán nyomtuk át.

28. példa

Ennél a példánál receptorfehérjéket helyeztünk el a jelen találmány szerinti, bevonattal ellátott részecskék belső magjában, ahol a bevonat kálium-nitrát volt, és a bevonattal ellátott részecskéket hidrogél szemcsékben immobilizáltuk. A receptoranyaggal töltött szemcséket sikerrel vizsgáltuk meg az U. C. Davis szerinti radioaktivitásmegkötésre.

0,470 gramm mennyiségű szójalecitint (EPIKURON 200-at) 0,185 gramm „tung-szorbitol-termék”-kel és 0,368 gramm vízzel kevertünk össze. Ehhez az elegyhez 0,198 gramm kálium-nitrátot adtunk, és az anyagot alaposan összekevertük. Egy torpedó nikotin-acetil-kolin receptort állítottunk elő az előző példában leírt módon. Ebben a preparátumban minden 50 mikrogramm receptorproteinre 50 mikroliter lipid jutott, amelynek zöme dioleil-foszfatidil-kolin (DOPC) volt. 55 milligramm készítményt adtunk a nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyag-kálium-karbonát keverékhez, és az egész keveréket enyhén, de elég hosszú ideig kevertük, hogy jó keveredést biztosítsunk. Egy felső oldatot készítettünk úgy, hogy 0,128 gramm PLURONIC F-68-at és 0,015 gramm cetil-piridinium-bromidot adtunk 6,05 gramm telített vizes kálium-nitrát-oldathoz. A nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös anyag-kálium-nitrát készítményt 40 °C-ra melegítettük, hogy a kálium-nitrátot feloldjuk, majd 10 percre 10 °C-os vízbe merítettük. A felső oldatot rárétegeltük egy kémcsőben a receptorral töltött nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyagra, a kémcsövet lezártuk, ráztuk, és 2 órán át ultrahanggal sugároztuk be. így egy kálium-nitráttal bevont, receptort tartalmazó mikrorészecskediszperziót kaptunk, amelynek egy jelentős frakciója 0,3-1 mikrométeres volt.

A mikrorészecskéket ezután egy poliakrilamid-hidrogélben immobilizáltuk. A diszperzióhoz 0,365 gramm akrilamidot, 0,049 gramm metilén-biszakrilamidot mint térhálósító szert, 0,072 gramm 2 t%-os ammónium-perszulfát-oldatot, mint inicátort és 0,01 gramm tetrametilén-diamint (TMED) adtunk koiniciátorként,

HU 225 069 Β1 ami órák alatt az akrilamid térhálós hidrogéné történő polimerizációját eredményezte. A hidrogélnek egy kis szeletét megvizsgáltuk mikroszkóp alatt, és nagy koncentrációban mikrorészecskéket láttunk (a hidrogél legaljának a kivételével) éppen úgy, mint az eredeti diszperzióban.

A hidrogélt ezután felaprítottuk körülbelül 30 mikrométeres darabkákra. Ez úgy történt, hogy a hidrogén átnyomtuk egy 40 mikrométeres drótszitán. 40 mikrométeres darabkaméretnél ki lehet számítani, hogy egy darabka közepén lévő kis molekulának a diffúzióideje egy másodperc nagyságrendű vagy rövidebb, aminek nincs jelentős befolyása az alábbiakban leírt receptorvizsgálatokra.

Receptormegkötési vizsgálatot végeztünk ¹²⁵J-vel nyomjelzett bungarotoxin mint ligandum felhasználásával, ahol az imént leírt, nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyag mikrorészecskeimmobilizált acetil-kolin receptorrendszert használtuk fel. (A standard megkötési vizsgálatot dr. Mark McNamee csoportjának közleményei írták le.) Az eredmények azt mutatták, hogy a nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyag mikrorészecskékkel immobilizált acetil-kolin receptorrendszer a bungarotoxin megkötését körülbelül 70%-ban gátolta meg a standard receptorkészítménnyel mérthez képest, ami azt mutatja, hogy a proteinmegkötő tulajdonságok megmaradnak nemcsak az immobilizálási eljárás során, de az alatt az (két hónapnál hosszabb) időszak alatt is, ami a minta előállításának időpontja és vizsgálatának időpontja között eltelt.

Az előző 26-28. példák a részecskék alkalmazását mutatják be tulajdonképpen biokémiai vizsgálatoknál, és stabilitás tekintetében egy nagy javulást mutatnak a szokásosan használt liposzómákhoz képest, amelyek alapvető instabilitásuk miatt alkalmatlanok. Az ilyen vizsgálatok fontosak a klinikai diagnózisnál, valamint a gyógyszerkiválasztásnál.

29. példa

A 22. példához hasonlóan, klatrátbevonatú szemcséket állítottunk elő ebben a példában. Ennél a példánál a nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisú anyag oxigén hatására polimerizált lehet, ahol az oxigén áthatolhat a bevonaton (a bevonat ennek ellenére megakadályozza a víz áthaladását).

Krill garnélarákból extrahált lecitint szereztünk be krill garnélarák foszfatidil-kolin alakjában az Avanti Polar Lipids of Birmingham, Alabama cégtől. 0,220 gramm mennyiségű ilyen lecitint összekevertünk 0,110 gramm „tung-szorbitol-termék”-kel, 0,220 gramm vízzel, 0,005 gramm kobalt szárítóanyaggal (amelyet a Grumbacher cégtől szereztünk be), ami kobalt-naftenátot és 0,30 gramm kálium-tiocianátot tartalmaz. Ez egy zöld színű, nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyagot képezett. Egy felső oldatot készítettünk el úgy, hogy 0,309 gramm mangán-kloridot, 0,105 gramm 4-pikolin-(4-metil-piridint)-t, 0,113 gramm PLURONIC F-68-at és 0,021 gramm cetil-piridinium-bromidot adtunk 5,10 gramm vízhez. A felső oldatot a nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisú anyagra rétegeltük, a kémcsövet lezártuk, ráztuk, ultrahanggal besugároztuk úgy, hogy az ultrahangos besugárzófürdő jeges vízzel volt töltve. Amikor a zöld színű nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyag diszpergálódott a mikrorészecskékben, akkor a reakció azt okozta, hogy a szín barnára változott. Két óra múlva lényegében az egész nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyag részecskékké diszpergálódott, amelyek többnyire mikrométernél kisebb méretűek voltak. A bevonat egy Werner-féle vegyület volt, amelynek az irodalmi adatok szerint olyan csatornái vannak, melyek lehetővé teszik a molekuláris oxigén abszorpcióját (vagy áthaladását). A krill-lecitin, valamint a tung-szorbitol-termék nagyfokú telítetlensége a kobalt szárítóanyag katalitikus hatásával együtt lehetővé teszi, hogy ez a mikrokapszulázott nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyag atmoszferikus oxigénnel történő érintkezés hatására polimerizálódjon.

Az ebben a példában leírt klatrátokat a fentiekben (22. példa) tárgyaltuk meg.

30. példa

Ennél a példánál egy nanostrukturált, fordított hexagonális fázisú anyagot diszpergáltunk.

A nanostrukturált, fordított hexagonális fázisú anyagot úgy állítottuk elő, hogy 0,369 gramm szójalecitint (EPIKURON 200), 0,110 gramm nátrium-trioleátot és 0,370 gramm glicerint összekevertünk. Ehhez a nanostrukturált, fordított hexagonális fázisú anyaghoz 0,054 gramm magnézium-szulfátot adtunk. Egy felső oldatot készítettünk úgy, hogy 0,10 gramm kálium-karbonátot, 0,10 gramm PLURONIC F-68-at és 0,02 gramm cetil-piridinium-bromidot 5 gramm vízhez adtunk. A felső oldatot a nanostrukturált, fordított hexagonális fázisú anyagra rétegeltük, a kémcsövet lezártuk, ráztuk, és egy órán át ultrahanggal sugároztuk be. így a magnézium-karbonát-hidroxiddal bevont, nanostrukturált, fordított hexagonális fázisú anyag zömének a diszperzióját kaptuk meg.

A fordított hexagonális fázisban lévő (hengeres alakú) pórusok dimenziói egy egyedülálló kinetikai profilt biztosítanak, ami felhasználható például szabályozott gyógyszeradagolásra.

31. példa

A fenti példák túlnyomó részével szemben az ebben a példában diszpergált, nanostrukturált, fordított hexagonális fázisú anyag nem volt egyensúlyban vízfölösleggel, bár vízben oldhatatlan volt.

0,412 gramm szójalecitint, 0,159 gramm lenolajat és 0,458 gramm glicerint alaposan összekevertünk, ami egy nanostrukturált, fordított hexagonális fázisú anyagot eredményezett szobahőmérsékleten. Ehhez a nanostrukturált, fordított hexagonális fázisú anyaghoz 0,059 gramm magnézium-szulfátot adtunk. Egy felső oldatot készítettünk úgy, hogy 0,10 gramm kálium-karbonátot, 0,10 gramm PLURONIC F-68-at és 0,02 gramm cetil-piridinium-bromidot 5 gramm vízhez adtunk. A felső oldatot a nanostrukturált, fordított hexa36

HU 225 069 Β1 gonális fázisanyagra rétegeltük, a kémcsövet lezártuk, ráztuk, és 30 percig ultrahanggal sugároztuk be, amikor is egy magnézium-karbonát-hidroxiddal bevont mikrorészecskediszperziót kaptunk, ami a nanostrukturált, fordított hexagonális fázisanyag zömét tartalmazta.

A nanostrukturált fázisok diszperzitási képessége, amelyek nincsenek egyensúlyban a fölös mennyiségű vízzel, kiterjeszti azokat a kémiai lehetőségeket, amelyek a jelen találmányban felhasználhatók. Ez a sokoldalúság különösen fontos olyan aktuális alkalmazások esetén, ahol nagyszámú termékkritériumot kell egyidejűén kielégíteni.

32. példa

Ebben a példában a nanostrukturált lamelláris fázisanyagot diszpergáltuk egy kémiai eljárás felhasználásával.

Egy nanostrukturált, lamelláris fázisanyagot állítottunk elő úgy, hogy 0,832 gramm szójalecitint (EPIKURON 200) és 0,666 gramm vizet kevertünk össze. Ennek a nanostrukturált, lamelláris fázisanyagnak körülbelül 0,80 grammjához 0,057 gramm magnézium-szulfátot adtunk. Egy felső oldatot készítettünk el úgy, hogy 0,10 gramm kálium-karbonátot, 0,10 gramm PLURONIC F-68-at és 0,02 gramm cetil-piridinium-bromidot adtunk 5 gramm vízhez. A felső oldatot a nanostrukturált, fordított hexagonális fázisú anyagra rétegeltük, és a kémcsövet lezártuk, ráztuk, és 5 percig ultrahanggal besugároztuk. Egy diszperziót kaptunk, ami a magnézium-karbonát-hidroxiddal bevont, a nanostrukturált lamelláris fázisanyag zömét tartalmazó mikrorészecskékből állt.

Az e példa szerinti részecskéknek strukturált viszonyuk van a polimerrel kapszulázott liposzómákkal, de nem szenvednek a polimerrel kapszulázott liposzómák előállításánál használt durva kémiai körülményektől; az a képességük, hogy egy lépésben, sokféle kristályos bevonattal ellátott lamellárisfázis-belsejű részecskék állíthatók belőlük elő, fontossá teheti a jelen találmányt a szabályozott gyógyszeradagolás területén.

33. példa

Szabad bázisok előállítása

Mind etil-hidrokupreint, mind semleges vöröset a protonozott hidroklorid formájában szereztünk be. Ezt a sót minden esetben vízben oldottuk fel, amelyhez 1:1 mólarányban vizes nátrium-hidroxid-oldatot adtunk. A két vizes oldat elegye egy csapadékot képzett, amelyet (a NaCI és a le nem reagált NaOH eltávolítása céljából) vízzel mostunk, centrifugáltunk és a szabad bázis olvadáspontja feletti hőmérsékleten szárítottunk.

Nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisdiszperziók előállítása

A diszperziók recepturálása a következő keverékkel kezdődött:

0,417 g glicerin-monoleát (GMO),

0,191 g glicerin,

0,044 g etil-hidrokuprein (vagy adott esetben semleges vörös, mindkét esetben szabad bázis alakban).

A szokásos monoglicerid-víz nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyag helyett a monoglicerid-glicerin nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyagot használtuk ezekben a példákban.

Egy felső oldatot úgy készítettünk, hogy a PLURONIC F-68-at 2 t% mennyiségben vízben oldottuk fel.

A komponensek kémcsőbe történt bemérése és spatulával végzett összekeverése után a (csavaros kupakkal) lezárt kémcsövet legalább 20 perc időtartamra 140 °C-os szekrénybe helyeztük, és megvizsgáltuk, hogy az etil-hidrokuprein (vagy semleges vörösmentes bázis) megolvadt-e. A kémcsövet ezután szobahőmérséklet alatti (körülbelül 10 °C-os) vízbe merítettük, egyes esetekben szoba-hőmérsékletű vízbe; ebben a két esetben nem találtunk különbséget a diszperziók között.

Miután a mintát körülbelül 5 percig a hűtővízben tartottuk, úgy találtuk, hogy viszkozitása igen nagy volt, ami nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisra utalt. Egyes esetekben a mintát optikai izotrópiára, keresztezett polarizálólencséken keresztül vizsgáltuk meg (a kristályos bevonatterek sokkal kisebbek, mint a fény hullámhossza, túl kicsik, semhogy befolyásolhatnák az optikai tulajdonságokat). A PLURONIC felső oldatot beöntöttük a kémcsőbe, míg az körülbelül félig megtelt. A kémcsövet ezután kézzel és egy mechanikus keverőberendezés segítségével ráztuk. Az oldat fokozatosan egyre opakabb lett, a nanostrukturált, fordított bikontinuus fázisanyag eltűnt, és diszperzióvá alakult át.

SEM-jellemzés

A scanning elektronmikroszkópos (SEM) preparálás során rögzítési technikát nem alkalmaztunk. Egyszerűen egy csepp diszperziót helyeztünk az üveg tárgylemezre, a vizet elpárologtattuk, és egy vékony (2 nm-es) szénbevonatot szórtunk rá, hogy elkerüljük a feltöltődési hatásokat. A szóróberendezésben a szórás megkezdése előtt a mintát körülbelül 5 percig 5x10^x133 Pa vákuumban tartottuk. Ezt azért tettük, hogy megvizsgáljuk a részecskebevonat erőteljességét. A használt SEM egy Hitachi S-800 típusú, emissziós SEM volt, amelyet 25 kV-on működtettünk.

A 3. ábra egy etil-hidrokuprein-diszperzió mikroszkópi képét mutatja, és azon körülbelül 0,5-2 mikrométer átmérőjű részecskék láthatók (a kép alsó fele a felső felén bekeretezett területnek egy 10*-es nagyítása, úgyhogy a kép felső felén a nagyítás 500-szoros, az alsó felén 5000-szeres). A részecskék közül soknak az alakja határozottan polihedrális.

Ennek a mintának a megmért szemcseméret-eloszlása (lásd a következő fejezetet) azt mutatja, hogy a diszperzióban a 0,5-2 mikrométer átmérőjű részecskék dominálnak, és ez jól egyezik a felvételen látható részecskékkel. Ki lehet számítani, hogy az etil-hidrokuprein-bevonat vastagsága egy 0,5 mikrométeres részecske esetében körülbelül 10 nm volt, így elég vastag volt ahhoz, hogy megvédje a részecskék belsejében lévő folyékony komponenseket attól, hogy a 0,5*10^_3x133 Pa (azaz 65 mPa) vákuumban elpárologjanak.

Ennél a diszperziónál a nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyagot a diszpergálás előtt lí37

HU 225 069 Β1 tium-szulfáttal mint jelzőanyaggal töltöttük fel, és valóban, a részecskék EDX-spektruma ebben a diszperzióban egy kéncsúcsot mutatott. A lítium nem mutatható ki a használt EDX-szel, és a spektrum egyéb csúcsait az üvegszubsztrátumnak tulajdonítottuk.

A 4. ábra egy semleges vörös diszperzió SEM-képét mutatja. Lényegében a részecskék mérete 0,3-1 mikrométer.

Szemcseméret-eloszlás

Egy Malvern 3600E típusú lézerdiffrakciós részecskeméret-vizsgáló készüléket használtunk az eloszlás mérésére. Mindegyik vizsgált diszperziónál néhány cseppet adtunk a hordozófolyadékhoz (víz), ami a koncentráció nagymértékű hígulását idézte elő, hogy elkerüljük a többszörös szóródást. A részecskeméretet egy ugyanolyan méretű gömb átmérőjeként számítottuk ki, ami - a részecskék polihedrális alakjára figyelemmel egy jó mérték (lásd az alábbiakban). A készülék alkalmas legalább 0,5 mikrométerig terjedő méretű részecskék mérésére, és az eloszlási adatok lefelé, legalább 0,5 mikrométerig terjedő adatokat foglalnak magukban.

Egy 13:1 tömegarányú GMO:etil-hidrokupreinnel készített diszperzió szemcseméret-eloszlását az

5. ábra mutatja. Általában ahogy a nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyag aránya nő a kristályos bevonószerhez képest, úgy nő a részecskeméret. Ennek a diszperziónak az adatai azt mutatják, hogy tömegátlagalapon a részecskéknek 10%-a kisebb részecskeméretű, mint 0,6 mikrométer, amit a D(v.0,1)=0,6 mikrométer egyenlet fejez ki. Az eloszlási görbe szélessége kétféle módon fejezhető ki. Először is a D(v.0,9) és D(v.0,1) mindegyike 2-es faktor a (térfogat szerinti) D(v.0,5)=1,2 mikrométer átlaghoz mérten. Másodszor az „ívtávolság”-gal, ami az eloszlás szélességét adja meg:

ivtávolság=[D(v.0,9)-D(v.0,1)]/D(v.0,5) a számítás szerint 1,4. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy meglehetősen kis mértékű az agglomerálódás.

Keskenyebb eloszlást mutatott egy 10:1 tömegarányú GMO:semleges vörös diszperzió. Itt az ívtávolság 1,1 és a (differenciál) szemcseméret-eloszlás könnyen látható módon meglehetősen éles, 2 mikrométer felett meredeken esik.

Kis részecskeméretet mértünk egy alacsonyabb GMO:etil-hidrokuprein tömegaránnyal készített diszperzió esetében, ahol az eloszlási középérték 0,8 mikrométer, a szélesség 1,2 volt. Ily módon a részecskeméret szabályozható a nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyag és a kristályos bevonószer arányával, ahol is a részecskeméret csökkenő arány mellett csökken.

Kisszögű X-sugár-szórás (SAXS)

Ezt arra használtuk, hogy megbizonyosodjunk arról, hogy a részecskék belseje egy nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyag volt etil-hidrokuprein-diszperzióban. Magát a diszperziót - nem a részecskék egy koncentrátumát - egy 1,5 mm-es X-sugár-kapilláriscsőbe töltöttük, amit átszállítottunk dr. Stephen Hűi, Roswell Park Cancer Center, biofizikai osztályának laboratóriumába. A SAXS-kamera egy forgóanóddal volt felszerelve, és a méréseket 100 kV-on, 40 mV (4 kW) teljesítménnyel végeztük. Az adatokat egy lineáris pozícióérzékeny detektor felhasználásával egy elektronikus készülékkel többcsatornás nukleáris analizátorhoz kapcsoltuk. Az MCA berendezésnek 8,192 csatornás kapacitása van, de csak 2,048 feloldást használtunk a csatornánkénti számlálások növelésére. Egy óra nagyságrendű számlálóidőket használtunk, mert a diszperzióban a nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyag térfogattörtje (ami a részecsketérfogatnak körülbelül 85%-a) 10% nagyságrendű volt. Az adatok analizálására a „PCA” szoftvercsomagot használtuk.

A 6. ábra a mért SAXS-intenzitást ábrázolja az X hullámvektor függvényében. A λ hullámvektort az X-sugarak θ diffrakciószögének és X hullámhosszának függvényében a következő összefüggés fejezi ki:

q=4ít(sinO)/X.

A d távolságot egy Bragg-féle visszaverődési q értékből számítjuk ki a következő egyenlettel:

d=2jr/q.

A 6. ábrán függőleges vonalak jelzik a Pn3m tércsoportú és 7,47 nm rácsparaméterű rács pontos, kiszámított Bragg-csúcs-helyzeteit. A monoolein-víz rendszerben ez a tércsoport jól meghatározott a nanostrukturált, fordított köbös fázisok esetében, különösen azoknál, amelyek fölös vízmennyiséggel vannak egyensúlyban. (Valóban, azoknál a nanostrukturált, fordított köbös fázisoknál, amelyek fölös vízmennyiséggel vannak egyensúlyban, csaknem kizárólag ott jelenik meg a Pn3m tércsoport.) A Pn3m tércsoportú monoolein-víz nanostrukturált, fordított köbös fázis rácsparaméterei is a 8 nm-hez állnak közel; pontosabb összehasonlítás a glicerinnek vízzel történt helyettesítése miatt nem volt lehetséges ebben az esetben. Mindenesetre, az ebből a SAXS-vizsgálatból levezetett rácstípus és -méret pontosan egyezik a monoglicerid nanostrukturált, fordított köbös fázisok irodalmi adataival.

A Pn3m tércsoportban a megengedett csúcshelyzetek esetében a Miller-féle indexek és a h²+k²+l² értékek a következők: (110),2; (111),3; (200),4; (211),6; (220),8; (221),9; (222), 12; és ennél nagyobbak. Figyelemmel az adatokra és a várt csúcshelyzetekre, világos, hogy a (110) és a (222) helyzetű csúcsokat az adatok erősen alátámasztják. A (111) csúcs a (110) csúcs egyik vállaként jelenik meg a felvétel jobb oldalán, és egy kicsiny, de megkülönböztethető csúcsként a bal oldalon. A (200) csúcsot legalábbis a felvétel jobb oldalán lehet feltételezni; ezt a csúcsot mindig sokkal gyengébbnek mérjük, mint a (110) és (111) csúcsokat a monoglicerid Pn3m fázisokban és a Pn3m fázisban általában, és úgy találtuk, hogy ez összhangban van az elméleti amplitúdószámításokkal [lásd: Strom. P. és Anderson. D. M., Langmuir, 8., 691. (1992)]. A (211) csúcsot a felvétel bal oldalán lévő adatok támasztják alá, a (221) csúcsot az annak jobb oldalán lévők. A (211) és (222) közötti csúcsok hiánya vagy kis intenzitása a nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázis kis (10%) koncentrációjának a következménye a diszperzióban, mert a visszavert X-sugaraknak az in38

HU 225 069 Β1 tenzitása a térfogat-koncentráció négyzete szerint változik. Ennek ellenére a meghatározó (111) és (222) helyzetű csúcsok és a rácsnak, a rácsparaméternek a tökéletes egyezése a szakirodalom szerinti rendszerekével erősen alátámasztják azt a következtetést, miszerint a SAXS-adatok azt bizonyítják, hogy a részecskék belsejének nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisú az elrendeződése.

Ezek a részecskék hasznosak lehetnek például antiszeptikumok orális öblítőszerekben történő kibocsátására, ahol a két bevonat oldhatósága gyengén csökkentett pH-nál (pH=5 körül) megfelelő arra, hogy a kibocsátás előnyös módon a bakteriális aktivitás helyén történjék.

34. példa

Nagynyomású folyadékkromatográfiát (HPLC) használtunk két diszperzió nyíró igénybevétel és nyomás alatti integritásának a jellemzésére, az egyiknek egy merev kupri-ferro-cianid-bevonata, a másiknak egy lágy, könnyen felhasított bevonata volt, az utóbbi lényegében kontrollanyagként szolgált, hogy mennyiségileg fejezzük ki a merevebb bevonat bármilyen, nyomás alatti leválását. Más szóval, ha a jelzőanyag koncentrációja a két diszperzióban körülbelül ugyanaz lenne, és a merev rendszerben a jelzőanyag kibocsátása egy kis törtrésze, mondjuk x%-a lenne a lágy rendszer jelzőanyaga kibocsátásának (ahol x értéke lényegében kisebb, mint 100), akkor arra tudnánk következtetni, hogy a merev rendszerben a részecskéknek csak x%-a hasadt fel a nyomás hatására, és a többi (100-x)% sértetlen maradt a HPLC alatt. (Valóban, ez a 100-x százalék egy alsóbb határ; az érintetlen rideg részecskék aktuális százalékát nagyobbnak számítanánk ki, ha úgy találnánk, hogy a kontrollanyag lágy részecskéinek egy törtrésze ténylegesen sértetlen maradt, bár ennek kicsi a lehetősége. Mindenesetre, a számításokat a lehető legrosszabb esetre vonatkozóan végeznénk, ha feltételeznénk, hogy minden kontrollrészecske felszakad).

A diszperziók előállítása

34A. példa. Egy nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisú anyagot állítottunk elő úgy, hogy 0,490 gramm szójalecitint, 0,163 gramm oleil-alkoholt, 0,900 gramm glicerint és 0,124 gramm kapszaicint kevertünk össze. E rendszer nanostrukturált, fordított bikontinuus, köbös fázisanyagának 0,842 grammjához 0,043 gramm nátrium-kolátot adtunk. Egy felső oldatot készítettünk úgy, hogy 3,00 gramm pH=5-ös foszfátpufferhez 1 csepp 1 mólos HCI-ot adtunk. A felső oldatot rárétegeltük a folyékony kristályos anyagra, a kémcsövet lezártuk és ultrahanggal besugároztuk, ami egy tejfehér színű mikrorészecskediszperziót eredményezett.

34B. példa. Egy nanostrukturált, fordított bikontinuus fázisanyagot állítottunk elő úgy, hogy 0,329 gramm szójalecitint, 0,108 gramm oleil-alkoholt, 0,611 gramm glicerint és 0,105 gramm kapszaicint összekevertünk. Ehhez 0,046 gramm réz-szulfátot adtunk. Egy felső oldatot készítettünk el úgy, hogy 0,563 gramm 10 t%-os kálium-ferro-cianid-oldatot adtunk 2,54 gramm vízhez. A felső oldatot a folyékony kristályos fázisra rétegeltük, a kémcsövet lezártuk és ultrahanggal besugároztuk. Ez egy tejfehér színű, kupri-ferro-cianiddal bevont mikrorészecskediszperziót eredményezett.

A jelzőanyag, nevezetesen a kapszaicinkoncentráció a két mintában egymáshoz hasonló volt. A végső koncentráció a kupri-ferro-cianid-diszperzióban 2,551% volt a 34B. példa szerinti 3,19 t%-kal szemben, ami egy 30%-os különbség, amit az alábbi számításoknál figyelembe vettünk.

Ezután tisztított kapszaicint vizsgáltunk meg HPLC-vel, ami 22 perc elúciós időt mutatott (az adatot nem ábrázoltuk). Ezek között az azonos körülmények között a fentiek szerint elkészített két diszperziót vizsgáltuk. A 34B. példa szerinti részecskék adatait a 7. ábra, a kupri-ferro-cianid adatait a 8. ábra mutatja. Az 1. és 2. táblázatok a 7., illetve 8. ábrának megfelelő integrált csúcsokat ábrázolják, mint a HPLC számítógép-kibocsátott adatait; a mintázási sebesség 5 Hz volt.

Világosan látható, hogy a 7. ábrán 22 perc elúciós időnél egy erős csúcs van (amelyet a számítógép 13-as csúcsnak jelöl), és az 1. táblázat ennek a csúcsnak az integrált intenzitását 3.939.401-nek adja meg. A 8. ábrán 22 percnél egy sokkal kisebb csúcs látható (melyet a számítógép 10-nek jelöl), és a 2. táblázat az intenzitást 304.929-nek adja meg.

Ha ezt a két integráltcsúcs-értéket a két mintában lévő kapszaicinkoncentráció szerint normalizáljuk, nevezetesen a 34B. példa esetében 3.939.401/0.0319-ként és a kupri-ferro-cianid esetében 304.929/0.0244-ként, akkor a 34B. példánál a kupri-ferro-cianid normalizált csúcsintenzitása 0,101, vagyis legfeljebb 10,1 t%-a a kupri-ferro-cianid-részecskék által HPLC-körülmények között kibocsátott kapszaicin jelzőanyagnak.

Ezeknek a részecskéknek olyan bevonata van, ami egy kis vízoldékonyságú ásványi anyag, ez lehetővé teszi potenciális alkalmazásukat akkor, ha ott erős nyíróerő hatására történő kibocsátásra van szükség, miközben ugyanakkor védelmet nyújt az egyszerű vízzel történő hígítás során bekövetkező kibocsátással szemben. Az ilyen alkalmazás egy példája az lenne, ha egy rágcsálóriasztó vagy rágcsálómérgező anyagot kapszuláznák be, a részecskékkel olyan villamos vezetékeket, hullámdobozokat és más termékeket impregnálnánk, amelyeknél szükség van a rágcsáló állatok elleni védelemre, és az állat rágcsálása az aktív riasztószer vagy mérgező anyag kibocsátását idézné elő. A kis vízoldhatóság meggátolná, hogy a riasztószer nedves körülmények között túl korán váljon szabaddá.

1. táblázat

A 7. ábrának megfelelő integráltcsúcs-intenzitások a

34B. példa szerinti kapszaicintartalmú részecskék HPLC-analízise szerint. A #13 csúcs a fő kapszaicincsúcs

Csúcs	Felület
1	2 914
2	8 096

HU 225 069 Β1

1. táblázat (folytatás)

Csúcs	Felület
3	2 848
4	29 466
5	11 304
6	2 254
7	12 871
8	4 955
9	124 833
10	113 828
11	19 334
12	7 302
13	3 939 401
14	39 154
15	255 278
16	755 868
17	52 623
18	19 395
19	4 899
20	10519
21	5 102
22	1 481
23	344 230
24	9 971
25	194 442
26	89 831
27	80 603
28	105 163
29	186 224
30	194 020
31	36 805
32	2 115
33	23 296
34	4 327
35	5 166
36	90 236
37	62 606
38	44 523
39	110 347
40	4 391
41	1 275 597
42	1 353 000
43	238 187

2. táblázat

A 8. ábrának megfelelő integráltcsúcs-intenzitások a kapszaicintartalmú kupri-ferro-cianid-bevonatú részecskék HPLC-analízise szerint. A #10 csúcs a fő kapszaicincsúcs

Csúcs	Felület
1	1 681 172
2	3 011 240
3	106 006
4	2 760
5	59 059
6	38 727
7	163 539
8	44 134
9	6 757
10	304 929
11	10 466
12	141 800
13	332 742
14	14 442
15	6 996
16	15 008
17	11 940
19	91 446
20	250 214
21	251 902
22	203 000
23	44 658
24	110 901
25	24 296
26	19 633
27	25 527
28	15 593
29	75 442
30	40 245
31	421 437

35. példa

Egy nanostrukturált, köbös fázisú folyékony kristályanyagot állítottunk elő úgy, hogy 0,77 gramm szójalecitint (EPIKURON 200, a Lucas-Meyer cég gyártmánya), 0,285 gramm oleil-alkoholt és 0,84 gramm glicerint kevertünk össze, és 0,11 gramm arany-kloridot adtunk hozzá. Ennek a keveréknek a kiegyensúlyozásánál melegítést nem alkalmaztunk, csak spatulával végzett keverést. Ebből a keverékből 0,595 grammot kivettünk, és belekentük egy kémcső belső felületének alsó felébe. Egy felső oldatot készítettünk el úgy, hogy 0,14 gramm ferro-kloridot és 0,04 gramm PLURONIC F-68-at feloldottunk 1,74 gramm desztillált vízben. A felső oldat köbös fázist tartalmazó kémcsőbe történő

HU 225 069 Β1 rétegelése után egy aranybevonattal ellátott mikrorészecskeszuszpenziót kaptunk. Az első minta mellett egy kontrollmintát is besugároztunk ultrahanggal, amelyben a felső oldat tartalmazta az F-68-at, de nem tartalmazott ferro-kloridot. Ez nem eredményezett mikrorészecskediszperziót. A ferro-klorid és az arany-klorid közötti reakció eredménye elemi, nem lamelláris kristályos arany kicsapódása, ami az első minta esetében arannyal bevont mikrorészecskék képződését idézte elő, amelyeknek köbös fázis a belseje.

Ezután egy körülbelül 1,2 gramm/cm³ sűrűségű glicerin-víz elegyet állítottunk elő úgy, hogy 0,62 gramm glicerint 0,205 gramm vízzel kevertünk össze, és ehhez hozzáadtuk a diszperziónak körülbelül 0,1 grammját, majd az új diszperziót centrifugáltuk. 3 órás centrifugálás után a mikrorészecskéknek egy jelentős frakciója a kémcső aljára centrifugálódott, ami azt bizonyította, hogy ezeknek a részecskéknek a sűrűsége jelentősen nagyobb volt, mint 1,2. Ez az aranybevonat jelenlétének a következménye volt, mert a köbös fázis sűrűsége kisebb volt, mint 1,2. Valóban, a köbös fázisnak egy része, ami nem diszpergálódott az ultrahangos besugárzás alatt, kicentrifugálódott az eredeti diszperzióból, mint egy kisebb sűrűségű csík, ami azt mutatja, hogy a folyadék még kisebb sűrűségű, mint az eredeti diszperzió.

Minthogy az arany jól ismert arról, hogy kémiailag iners, és igen vékony fólia formájában is jók a mechanikai tulajdonságai, és mivel az FDA is engedélyezte, sokféle gyógyszeradagolásra lennének felhasználhatók biztonságos, környezetbarát termékek céljára, amelyek kémiailag és fizikailag stabilis bevonatokat igényelnek. Továbbá az ilyen részecskék az arthritis kezelésére is hatásosak lennének, mert nagyon megnövelt aranyfelületet biztosítanak egyéb kolloid formákhoz képest.

36. példa

Paklitaxel antineoplasztikus gyógyszert tartalmazó nanostrukturált folyadékfázist állítottunk elő úgy, hogy 0,045 gramm paklitaxelt, 0,57 gramm eugenolt, 0,615 gramm eugenolt, 0,615 gramm szójalecitint (EPIKURON 200), 0,33 gramm glicerint és 0,06 gramm kupri-nitrátot 0,61 gramm metanollal kevertünk össze, és a metanolt egy bepárlócsészében, keverés közben elpárologtattuk. Egy glicerinben dús felső oldatot állítottunk elő úgy, hogy 0,09 gramm kálium-jodidot, 0,05 gramm PLURONIC F-68-at, 0,44 gramm vizet és 1,96 g glicerint oldottunk fel. A felső fázis rárétegelése után a rendszert ultrahanggal besugároztuk, aminek az volt az eredménye, hogy a paklitaxeltartalmú, nanostrukturált folyadékfázis kristályos jóddal bevont mikrorészecskékké diszpergálódott. Minthogy ezeket a komponenseket (magában a paklitaxelnek a kivételével) azért választottuk, mert biztonságos, inaktív kötőanyagai a gyógyszerkészítményeknek, ezért ez a készítmény vagy ennek változatai fontosak lehetnének paklitaxel kibocsátására rákbetegség kezelésénél. A paklitaxeltöltet a részecskék belsejében meglehetősen nagy volt, nevezetesen 3 tömeg%, ami ebben az esetben olyan nagy, hogy a részecskék mindegyikének belsejében paklitaxelkicsapódás történhet, mert a paklitaxel feloldódása ebben a köbös fázisban, ennél a nagy töltetnél metastabilis. A vizsgálatok azonban azt mutatják, hogy a kicsapódás igen lassú, ilyen tölteteknél órákba vagy éppenséggel napokba telik, úgyhogy a paklitaxel teljes mennyisége a részecskék gyártása alatt oldatban marad; ezután a paklitaxel bezárása a bevonattal ellátott részecskékbe meggátolja nagy (egy mikrométernél nagyobb) kristályok képződését. Ha csökkentjük a paklitaxel koncentrációját ebben a rendszerben, azt a belső rész 0,7%-ára vagy ennél kisebbre csökkentjük, akkor a paklitaxel feloldódása egy valóban stabilis oldódássá válik (termodinamikai egyensúly), úgyhogy a kicsapódást teljesen megakadályozzuk, és a jelen találmány szerinti, nem lamelláris kristályos jóddal bevont mikrorészecskék az ebben a példában leírt módon állíthatók elő. így ez a rendszer számos lehetőséget biztosít paklitaxelkibocsátásra rákbetegség kezelésénél.

37. példa

Egy paklitaxelt tartalmazó, köbös folyékony kristályos fázist állítottunk elő úgy, hogy 0,345 gramm szójalecitint (EPIKURON 200), 0,357 gramm anizolt, 0,26 gramm vizet és 0,02 gramm paklitaxelt (az LKT Laboratories cég terméke) kevertünk össze; a kiegyensúlyozódást úgy gyorsítottuk fel, hogy a kémcsövet erőteljes keverés után egy percre forrásban lévő vízbe mártottuk, azután szobahőmérsékletre hűtöttük. Bevonóanyag készítése céljából 0,07 gramm propil-gallátot kevertünk bele, és a kémcsövet forrásban lévő vízben melegítettük ismét. Előzőleg megvizsgáltuk, hogy a propil-gallát nem oldódik jelentős mértékben ebben a köbös fázisban szobahőmérsékleten, de az oldódás jelentősen nő 100 °C-on. A felső oldat 2,25 gramm 2 t%-os PLURONIC F-68 oldatból állt. A köbös fázis—propil-gallát keveréket 100 °C-ra melegítettük, körülbelül 80 °C-ra hűtöttük le, a megemelt hőmérsékleten spatulával kevertük és újra 100 °C-ra melegítettük. Az elegy körülbelül 30 másodpercig végzett hűtése után arra felső oldatot rétegeltünk, és a kémcsövet egy órára egy ultrahang-besugárzó fürdőbe helyeztük. Egy propil-galláttal bevont, paklitaxelt tartalmazó belsejű mikrorészecskediszperziót kaptunk. A diszperziónak nagy volt a koncentrációja rendkívül finom mikrorészecskékben (számított részecskeátmérő kisebb, mint 0,4 mikrométer, ezek az optikai mikroszkópban 1000-szeres nagyításban Brown-féle mozgásuk következtében voltak felismerhetők). A szemcseméret-eloszlás meglehetősen széles volt, egyes részecskék 1-2 mikrométer nagyságúak. Csak egy nagyon kis mennyiségű kicsapódott paklitaxel volt megfigyelhető tűk alakjában, úgyhogy annak egész mennyisége a mikrorészecskék belsejében kellett legyen. A paklitaxel koncentrációja ennél a példánál elég nagy volt ahhoz, hogy az oldódás metastabil legyen, aminek az előző példában megtárgyalt következményei vannak. Mivel a paklitaxel antineoplasztikus gyógyszer koncentrációja ezeknek a részecskéknek a belsejében körülbelül 21%

HU 225 069 Β1 volt, és a receptúra komponensei rajta vannak az engedélyezett, orális adagolásra alkalmas inaktív hordozóanyagok listáján (csaknem valamennyi közülük az injektálható anyagok listáján is), ez a receptúra igen nagy fontosságú lehet mint rákbetegségek kezelésére szolgáló, gyógyszerkibocsátó készítmény.

38. példa

A PLURONIC F-68 amfifil [poli(etilén-oxid)-poli(propilén-oxid)]-blokk-kopolimer (melyet POLOXAMER 188-nak is neveznek) 1,655 grammját 0,705 gramm eugenollal és 2,06 gramm vízzel kevertük össze. Centrifugálás után két fázist kaptunk, az alsó fázis egy nanostrukturált folyadékfázis, a felső egy nanostrukturált köbös fázis volt. Kivettük a folyékony kristályos fázis 0,68 grammját, és 0,05 gramm nátrium-jodidot adtunk hozzá. Az alsó fázis 2,48 grammjához egy csepp eugenolt adtunk, hogy annak kis viszkozitását biztosítsuk, és ez a nanostrukturált folyadékfázis, amelyhez 0,14 gramm ezüst-nitrátot adtunk, szolgált „felső oldat”-ként a folyékony kristályos fázis diszpergálásánál. így a felső folyadékfázist a jodidot tartalmazó folyékony kristályos fázisra rétegeltük, és az elegyet 1,5 órán át ultrahanggal sugároztuk be. Az eredmény egy nanostrukturált folyadékfázis külső közegben ezüst-jodid-bevonatú részecskéket tartalmazó diszperzió volt.

Ez a példa olyan nanostrukturált folyékony kristályos fázisok felhasználását szemlélteti, amelyeknek alapját a jelen találmány szerinti, blokk-kopolimer mint belső mátrix - képezi. Ebben az esetben a blokk-kopolimer poli(etilén-oxid)-blokkjainak előnyös oldószereként vizet használtunk, és a blokk-kopolimer poli(propilén-oxid)-blokkjainak (melyek vízben oldhatatlanok) előnyös oldószereként eugenolt.

Ez a példa a fentiekben megtárgyalt általános megközelítést is szemlélteti, nevezetesen azt, hogy a nanostrukturált fázist mint „felső oldat”-ként szolgáló keveréket használjuk mint B komponenst, ami az A komponenssel a belső fázisban reagál, és a kristályos bevonóanyag kicsapását idézi elő. Ebben az esetben a B komponens ezüst-nitrát, ami a belső nátrium-jodidot tartalmazó A mátrixszal (a köbös fázissal) érintkezve megindítja az ezüst-jodid kicsapódását. Mint ezt a fentiekben megtárgyaltuk, általában kívánatos ezt a felső oldatot úgy megválasztani, hogy az egyensúlyban legyen a belső mátrixszal, vagy - mint ebben az esetben - közel egyensúlyban legyen (az egyedüli eltérés a valódi egyensúlytól az, hogy a felső oldathoz egyetlen csepp, körülbelül 0,01 gramm, vagyis kevesebb mint 0,5 t% eugenolt adunk). Mint ennél a megoldásnál, általában célszerű a belső mátrixot úgy megválasztani, hogy az egy viszkózus anyag legyen, sokkal inkább, mint a felső oldat, amely viszonylag kis viszkozitású kell legyen.

Világos, hogy a találmánynak sokféle módosítása és változata érhető el anélkül, hogy a jelen találmány szellemétől és céljától eltérnénk. Figyelembe kell venni, hogy a találmány nem korlátozódik az itt leírt speciális konstrukcióra és elrendezésre, de kiterjed az olyan módosított formáira is, amelyek az igénypontok oltalmi körébe esnek. Az egyes, leírt kiviteli alakokat csak példaként adtuk meg, és a találmányt csak az igénypontok korlátozzák.

Claims (57)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Bevonattal ellátott részecske, amely

   a) egy mátrixot tartalmazó belső magból áll, ami lényegében

   i) legalább egy nanostrukturált folyadékfázist, ii) legalább egy nanostrukturált folyékony kristályos fázist vagy iii) egy kombinációt tartalmaz, ami (1) legalább egy nanostrukturált folyadékfázisból és (2) legalább egy nanostrukturált folyékony kristályos fázisból áll.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett nanostrukturált folyadékfázis-anyag

   a) egy nanostrukturált L1 fázisanyagot,

   b) egy nanostrukturált L2 fázisanyagot,

   c) egy nanostrukturált mikroemulziót vagy

   d) egy nanostrukturált L3 fázisanyagot tartalmaz.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett nanostrukturált folyékony kristályos fázisú anyag

   a) egy nanostrukturált, normál- vagy fordított köbös fázisú anyagot,

   b) egy nanostrukturált, normál- vagy fordított hexagonális fázisú anyagot,

   c) egy nanostrukturált normál- vagy fordított intermedier fázisú anyagot vagy

   d) egy nanostrukturált lamelláris fázisú anyagot tartalmaz.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett nanostrukturált folyadékfázisú anyag

   a) egy poláros oldószert és

   b) egy felületaktív anyagot vagy lipidet tartalmaz.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett nanostrukturált folyadékfázisú anyag

   a) egy poláros oldószert,

   b) egy felületaktív anyagot vagy lipidet és

   c) egy amfifil vagy hidrofób anyagot tartalmaz.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett nanostrukturált folyadékfázisú anyag

   a) egy blokk-kopolimert tartalmaz.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett nanostrukturált folyadékfázisú anyag

   a) egy blokk-kopolimert és

   HU 225 069 Β1

   b) egy oldószert tartalmaz.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett nanostrukturált folyékony kristályos fázisú anyag

   a) egy poláros oldószert és

   b) egy felületaktív anyagot tartalmaz.
9. 9. Az 1. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett nanostrukturált folyékony kristályos fázisú anyag

   a) egy poláros oldószert,

   b) egy felületaktív anyagot és

   c) egy amfifil vagy hidrofób anyagot tartalmaz.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett nanostrukturált folyékony kristályos fázisú anyag

    a) egy blokk-kopolimert tartalmaz.
11. 11. Az 1. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett nanostrukturált folyékony kristályos fázisú anyag

    a) egy blokk-kopolimert és

    b) egy oldószert tartalmaz.
12. 12. Az 1. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett belső mag a nevezett mátrixban elhelyezett aktív hatóanyagot tartalmaz.
13. 13. A 10. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett aktív hatóanyag paklitaxel.
14. 14. A 10. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett aktív hatóanyag kapszaicin.
15. 15. A 10. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett aktív hatóanyag fotodinamikus terápiás szer.
16. 16. A 10. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett aktív hatóanyag egy receptorfehérje.
17. 17. Az 1. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett belső mag egy fordított köbös fázisú anyag.
18. 18. A 17. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett belső mag egy, a nevezett mátrixban elhelyezett aktív hatóanyag.
19. 19. A 18. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett aktív hatóanyag paklitaxel.
20. 20. A 18. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett aktív hatóanyag kapszaicin.
21. 21. A 18. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett aktív hatóanyag egy fotodinamikus terápiás szer.
22. 22. A 18. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett aktív hatóanyag nukleinsav.
23. 23. A 18. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett aktív hatóanyag egy glikolipid.
24. 24. A 18. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett aktív hatóanyag egy aminosav.
25. 25. A 18. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett aktív hatóanyag egy polipeptid.
26. 26. A 18. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett aktív hatóanyag egy fehérje.
27. 27. A 18. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett aktív hatóanyag egy antineoplasztikus terápiás szer.
28. 28. A 18. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett aktív hatóanyag egy antihipertenzív terápiás szer.
29. 29. A 18. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett aktív hatóanyag egy rágcsáló állatokat riasztó szer.
30. 30. A 18. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett aktív hatóanyag egy férőmön.
31. 31. A 18. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett aktív hatóanyag egy receptorfehérje.
32. 32. Az 1. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett mátrix egy biomembrán fizikai-kémiai tulajdonságaival rendelkező anyagból áll.
33. 33. A 32. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett biomembránanyag egy biológiailag aktív polipeptidanyag.
34. 34. A 32. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett mátrix egy, a nevezett biomembránban immobilizált fehérje.
35. 35. Az 1. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett külső bevonat egy kevesebb mint legalább körülbelül 10 gramm per liter vízoldékonyságú, nem lamelláris kristályos anyag.
36. 36. Az 1. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett külső bevonat egy klatrátanyag.
37. 37. Az 1. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett külső bevonat egy inklúziós vegyület.
38. 38. Az 1. igénypont szerinti, bevonattal ellátott részecske, amelyben a nevezett külső bevonat egy zeolitanyag.
39. 39. Eljárás bevonattal ellátott részecske előállítására, azzal jellemezve, hogy

    a) egy lényegében

    i) legalább egy nanostrukturált folyadékfázisból, ii) legalább egy nanostrukturált folyékony kristályos fázisból vagy iii) (1) legalább egy nanostrukturált folyadékfázis és

    HU 225 069 Β1 (2) legalább egy nanostrukturált folyékony kristályos fázis kombinációjából álló bevonattal ellátott részecskét és (b) egy olyan külső bevonatot állítunk elő oly módon, hogy a nevezett mátrixnak biztosítjuk egy térfogatát, ami legalább egy olyan kémiai vegyületet foglal magában, amely nem lamelláris kristályos komponenst tud képezni egy második komponenssel, és a nevezett térfogatot egy olyan folyadékkal érintkeztetjük, amely legalább egy kémiai vegyületet tartalmaz, aminek legalább egy, a nevezett második komponenssel reagálni képes első komponense van, és egyidejűleg a nevezett térfogatot energia alkalmazásával részecskékké oszlatjuk szét.
40. 40. Eljárás bevonattal ellátott részecske előállítására, azzal jellemezve, hogy

    a) egy lényegében

    i) legalább egy nanostrukturált folyadékfázisból, ii) legalább egy nanostrukturált folyékony kristályos fázisból vagy iü) (1) legalább egy nanostrukturált folyadékfázis és (2) legalább egy nanostrukturált folyékony kristályos fázis kombinációjából álló bevonattal ellátott részecskét és

    b) egy külső bevonatot állítunk elő oly módon, hogy a nevezett mátrixnak biztosítjuk egy térfogatát, ami oldatban tartalmazza a nevezett kristályos anyagot, és azt idézi elő, hogy a nevezett nem lamelláris kristályos anyag oldhatatlanná válik a nevezett mátrixban, és egyidejűleg a nevezett térfogatot energia alkalmazásával részecskékre oszlatjuk szét.
41. 41. Eljárás bevonattal ellátott részecske előállítására, azzal jellemezve, hogy

    a) egy lényegében

    i) legalább egy nanostrukturált folyadékfázisból, ii) legalább egy nanostrukturált folyékony kristályos fázisból vagy iü) (1) legalább egy nanostrukturált folyadékfázis és (2) legalább egy nanostrukturált folyékony kristályos fázis kombinációjából álló bevonattal ellátott részecskét és

    b) egy külső, nem lamelláris kristályos anyagot tartalmazó bevonatot állítunk elő oly módon, hogy a nevezett mátrixnak biztosítjuk egy térfogatát, ami oldatban tartalmazza a nevezett nem lamelláris kristályos anyagot, és tartalmaz legalább egy kémiai vegyületet, amelynek van egy komponense, amely egy második komponensével történő reakció útján képes a nevezett nem lamelláris kristályos anyag képzésére, és a nevezett térfogatot legalább egy olyan kémiai vegyülettel érintkeztetjük, amelynek nevezett második komponense a nevezett első komponenssel reagál, és egyidejűleg a nem lamelláris kristályos anyagot oldhatatlanná tesszük a nevezett mátrixban, és a nevezett térfogatot a nevezett térfogatra gyakorolt energia alkalmazásával részecskékre oszlatjuk szét.
42. 42. Eljárás bevonattal ellátott részecske előállítására, azzal jellemezve, hogy

    a) egy lényegében

    i) legalább egy nanostrukturált folyadékfázisból, ii) legalább egy nanostrukturált folyékony kristályos fázisból vagy iü) (1) legalább egy nanostrukturált folyadékfázis és (2) legalább egy nanostrukturált folyékony kristályos fázis kombinációjából álló bevonattal ellátott részecskét és

    b) egy első nem lamelláris kristályos anyagot és egy második nem lamelláris kristályos anyagot tartalmazó anyagból álló külső bevonatot állítunk elő oly módon, hogy a nevezett mátrixnak biztosítjuk egy térfogatát, ami oldatban tartalmazza a nevezett nem lamelláris kristályos anyagot, és tartalmaz legalább egy kémiai vegyületet, amelynek van egy komponense, amely egy második komponensével történő reakció útján képes a nevezett nem lamelláris kristályos anyag képzésére, és a nevezett térfogatot egy olyan folyadékkal érintkeztetjük, amely legalább egy kémiai vegyületet tartalmaz, aminek nevezett második komponense a nevezett első komponensével reagál, és egyidejűleg a nevezett nem lamelláris kristályos anyagot oldhatatlanná tesszük a nevezett mátrixban, és a nevezett térfogatot a nevezett térfogatra gyakorolt energia alkalmazásával részecskékre oszlatjuk szét.
43. 43. Eljárás bevonattal ellátott részecske felhasználására, azzal jellemezve, hogy

    a) egy lényegében

    i) legalább egy nanostrukturált folyadékfázisból, ii) legalább egy nanostrukturált folyékony kristályos fázisból vagy iü) (1) legalább egy nanostrukturált folyadékfázisból és (2) legalább egy nanostrukturált folyékony kristályos fázis kombinációjából álló bevonattal ellátott mátrixot tartalmazó belső magot és

    b) egy nem lamelláris kristályos külső bevonatanyagot alkalmazunk, ami abból áll, hogy a nevezett részecskét egy adszorbeálható anyagot tartalmazó folyékony közegben helyezzük el, és a nevezett adszorbeálható anyagot a nevezett külső bevonaton adszorbeáltatjuk.
44. 44. Eljárás bevonattal ellátott részecske felhasználására, azzal jellemezve, hogy

    a) egy lényegében

    i) legalább egy nanostrukturált folyadékfázisból,

    HU 225 069 Β1 ii) legalább egy nanostrukturált folyékony kristályos fázisból vagy iü) (1) legalább egy nanostrukturált folyadékfázis és (2) legalább egy nanostrukturált folyékony kristályos fázis kombinációjából álló belső magot alkalmazunk, és

    b) egy nem lamelláris kristályos anyagból álló külső bevonatot, azzal jellemezve, hogy a nevezett részecskét egy abszorbeálható anyagot tartalmazó folyékony közegbe helyezzük, és az abszorbeálható anyagot a nevezett belső magba abszorbeáltatjuk.
45. 45. A 44. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nevezett abszorpciót a nevezett külső bevonatnak a nevezett folyékony közegben történő feloldásával nyomjelezzük.
46. 46. A 44. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az abszorpciót a nevezett külső bevonat felhasadásával nyomjelezzük.
47. 47. A 44. igénypont szerinti eljárás, ahol az abszorpció a nevezett külső bevonat pórusain át megy végbe.
48. 48. Eljárás bevonattal ellátott részecske felhasználására, ahol a) egy lényegében

    i) legalább egy nanostrukturált folyadékfázisból, ii) legalább egy nanostrukturált folyékony kristályos fázisból vagy iü) (1) legalább egy nanostrukturált folyadékfázis és (2) legalább egy nanostrukturált folyékony kristályos fázis kombinációjából álló belső magot alkalmazunk, és

    b) egy nem lamelláris kristályos anyagból álló külső bevonatot, azzal jellemezve, hogy a nevezett részecskét egy abszorbeálható anyagot tartalmazó folyékony közegbe helyezzük, és az abszorbeálható anyagot a nevezett külső bevonatba abszorbeáltatjuk.
49. 49. Eljárás bevonattal ellátott részecske felhasználására, ahol

    a) egy lényegében

    i) legalább egy nanostrukturált folyadékfázisból, ii) legalább egy nanostrukturált folyékony kristályos fázisból vagy iü) (1) legalább egy nanostrukturált folyadékfázis és (2) legalább egy nanostrukturált folyékony kristályos fázis kombinációjából álló mátrixot tartalmazó belső magból álló, bevonattal ellátott részecskét használunk, és

    b) egy nem lamelláris kristályos anyagból álló külső bevonatot, azzal jellemezve, hogy a nevezett részecskét egy abszorbeálható anyagot tartalmazó folyékony közegbe helyezzük, és a nevezett abszorbeálható anyagot a nevezett belső magba és külső bevonatba abszorbeáltatjuk.
50. 50. Eljárás bevonattal ellátott részecske felhasználására, ahol

    a) egy lényegében

    i) legalább egy nanostrukturált folyadékfázisból, ii) legalább egy nanostrukturált folyékony kristályos fázisból vagy iü) (1) legalább egy nanostrukturált folyadékfázis és (2) legalább egy nanostrukturált folyékony kristályos fázis kombinációjából álló mátrixot tartalmazó belső magból álló, bevonattal ellátott részecskét használunk, és

    b) egy nem lamelláris kristályos anyagból álló külső bevonatot, azzal jellemezve, hogy a nevezett részecskét egy folyékony közegbe helyezzük, és a nevezett hatóanyagot a nevezett folyékony közegbe bocsátjuk ki.
51. 51. Az 50. igénypont szerinti módszer, ahol a nevezett kibocsátást a nevezett külső bevonat nevezett folyékony közeg által történő feloldása indítja meg.
52. 52. Az 50. igénypont szerinti módszer, ahol a nevezett kibocsátást a nevezett külső bevonat felrepedése indítja meg.
53. 53. Az 50. igénypont szerinti eljárás, ahol a nevezett kibocsátás a nevezett külső bevonat pórusain át történik.
54. 54. Eljárás bevonattal ellátott részecske felhasználására, azzal jellemezve, hogy

    a) egy lényegében

    i) legalább egy nanostrukturált folyadékfázisból, ii) legalább egy nanostrukturált folyékony kristályos fázisból, iü) (1) legalább egy nanostrukturált folyékony kristályos fázis és (2) legalább egy nanostrukturált folyékony kristályos fázis kombinációjából álló mátrixot tartalmazó belső magot használunk, ahol a mátrix egy benne elhelyezett aktív hatóanyagot tartalmaz, és

    b) egy, a nevezett aktív hatóanyagot kibocsátó, nem lamelláris kristályos anyagot.
55. 55. Az 54. igénypont szerinti módszer, ahol a nevezett kibocsátást a nevezett külső bevonat nevezett folyékony közeg által történő feloldása indítja meg.
56. 56. Az 54. igénypont szerinti módszer, ahol a nevezett kibocsátást a nevezett külső bevonat felrepedése indítja meg.
57. 57. Az 54. igénypont szerinti módszer, ahol a nevezett kibocsátás a nevezett külső bevonat pórusain át megy végbe.