JP2001506541A - 被覆粒子とその製造法及び使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 マトリックスからなる内部コアと外部被覆とを備えた被覆粒子を述べている。マトリックスは、本質的に少なくとも一つのｎｍオーダーの極微細構造の液相、又は少なくとも一つのｎｍオーダーの極微細構造の液晶相、若しくはこれら両相の組み合わせからなり、外部被覆は非層状結晶物質からなっている。この被覆粒子の製造法と使用法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 被覆粒子とその製造法及び使用法 発明の背景 発明の属する分野 本発明は、被覆粒子とその製造法及び使用法に関するものである。これらの被 覆粒子は、特定の周囲物質への１種又は２種以上の物質の放出や、特定の周囲物 質からの１種又は２種以上の物質の吸収、或いは特定の周囲物質からの１種又は ２種以上の物質の吸着に利用される。 関連技術 ２つの粒子技術、すなわちポリマー被覆粒子技術及びリポソーム技術は一般的 興味のあるものである。 ポリマー被覆粒子には、それらのポリマー被膜の化学的および物理的トリガー に対する単調で散漫な応答から明らかなように、幾つかの限界がある。これには ２つの因子が原因になっている。第一に、ポリマーの高い分子量がそれらの拡散 係数および可溶化の速度を低減させる。第二に、隣接基効果が、特にpH、塩分、 酸化・還元、イオン化などのトリガーに対する化学的応答を示す曲線を幅広いも のにする。（隣接基効果とは、ポリマーの１つのモノマー単位における化学的変 化が隣接モノマー単位の各々における化学的遷移を支配するパラメータを顕著に 変化させることをいう。）更に、殆どのポリマーは、分子量分布の広い化学種の 集まりである。しかも、ポリマー被覆粒子のある所与の用途のためには、限られ た数の適当なポリマーのみが入手可能であることが多い。これには多くの因子が 原因になっている。規制の問題として、被覆プロセスが溶媒、フリーラジカル、 高昇温度、乾燥、及び／又は粒子形成に必要な巨視的剪断力などの過酷な化学的 及び／又は物理的条件を必要とすることがしばしばである。産業用途でのポリマ ー被膜の機械的及び熱的安定性が限られており、更に、農業での使用におけるよ うなポリマー被覆粒子の大規模利用の環境に対する有害な影響がある。 リポソームにも、多くの限定がある。これらのうちに、それらの物理的及び化 学的不安定性がある。リポソーム中に配置された物質の放出は、通常、リポソー ムの構造の不安定化に依存している。特に、多孔性を持たないために、かかる物 質の細孔により制御された放出が不可能である。１）一方で放出が望まれるまで のリポソームの物理的安定性、及び２）他方で放出が望まれるときの二分子層の 不安定化による物質の放出、という二重の要求が問題である。（リポソームなる 語はしばしばベシクルなる語で置き換えられ、普通、グリセロ燐脂質又は他の天 然脂質のベシクルを表わすのにあてられる。ベシクルは、数千の脂質分子（両親 媒性分子）の閉鎖した自立性二分子層集合体であって、水性の内容分を封入して いる。脂質二分子層は脂質からなる二次元の液体であり、それら脂質の親水性の 頭部の基が水溶液に暴露されており、疎水性の尾部が集まって水を締め出してい る。その二分子層構造は高度に整列されているが、二分子層の各半分の面内での 脂質の素早い横向き運動のために動的である。）参考文献：オブライエン(O’Br ien，D．F.)及びラマスワミ(Ramaswami，V.)著(1989年)、マーク＝ビカレス＝オ ーベルバーガー＝メンゲ エンサイクロペディア・オブ・ポリマーサイエンス・ アンド・エンジニアリング(Mark-Bikales-Overberger-Menges Encyclopedia of Polymer Science and Engineering)、第17巻、第２版、ジョン・ワイリーアンド ・サンズ社(John Wiley & Somns，Inc.)、第108頁。 発明の概要 本発明の一つの目的は、物理的、化学的又は生物学的劣化を受けやすい物質を 含めての広範な様々の物質を可溶化するか又はそれらを含有するのに適した被覆 粒子を提供することである。 本発明の一つの目的は、それらの内部コアのマトリックス中に配置された１種 又は２種以上の物質を、該マトリックスの不安定化なしに放出させる被覆粒子を 提供することである。 本発明の一つの目的は、１種又は２種以上の物理的又は化学的トリガーに応答 して、特定の周囲物質へ、又は特定の周囲物質から、１種又は２種以上の物質の 放出又は吸収を急速に開始する被覆粒子を提供することである。 本発明の一つの目的は、被覆粒子の産業上の利用における機械的及び熱的安定 性又は農業用途における被覆粒子の大規模利用において環境への悪影響のないこ となどのそれらの意図する用途の特別な物理的、化学的又は生物学的要求に適合 させることのできる広範な様々の被覆粒子を提供することである。 本発明の一つの目的は、必要ならば、それらの中に配置された物質の細孔によ り制御された放出又はそれらの外に配置された物質の細孔により制御された吸収 を可能ならしめる多孔性被覆を提供することである。 本発明の更に一つの目的は、単純なプロセスで、好ましくは過酷な物理的及び ／又は化学的条件を伴うことなく製造可能な被覆粒子を提供することである。 上記及び他の目的は、マトリックスからなる内部コアと外部被覆とを備えた合 成の被覆粒子によって解決される。該マトリックスは、本質的にｎｍオーダーの 構造の少なくとも１つの液相、又はｎｍオーダーの構造の少なくとも１つの液晶 相、又はそれら２つの組合せからなり、外部被覆は非層状構造の結晶物質からな る。 好ましい一実施態様では、被覆粒子は以下の方法で製造される。 １．第二部分と反応したときに非層状結晶物質を形成しうる第一部分を有する 少なくとも１種の化学種を含む或る分量のマトリックス体積部分を準備し、 ２．この体積部分を、非層状結晶物質を形成する条件下で第二部分を有する少 なくとも１種の化学種と接触させて第一部分を第二部分と反応させ、同時にこの 体積部分にエネルギーを与えて該体積部分を細分化して粒子とする。 或いはまた、被覆粒子は以下の方法でも製造することができる。 １．マトリックスに対して不溶性の非層状結晶物質を形成しうる物質を溶液と して含有するマトリックス体積部分を準備し、 ２．前記物質をマトリックスに対して不溶化し、同時にこの体積部分にエネル ギーを与えて該体積部分を細分化して粒子とする。 或いは、これらの二つの方法の組合せも適用できる。 図面の簡単な説明 図１は、２×２×２個の単位セルマトリックスからなる内部コア及び外部被覆 を備えた本発明の被覆粒子の縦断面を表す模式図である。 図２は、本発明の被覆粒子の模式断面図である。 図３は、本発明の被覆粒子の走査電子顕微鏡観察像である。 図４は、本発明の本発明の他の被覆粒子の走査電子顕微鏡観察像である。 図５は、本発明の被覆粒子の体積で重み付けした累積粒度分布を、体積で重み 付けした粒径に対する累積粒度の関係で測定した結果のグラフである。 図６は、本発明の被覆粒子の微小角Ｘ線散乱強度に対する波動ベクトルｑの測 定結果を示すグラフである。 図７は、対照粒子について高圧液体クロマトグラフィーを用いて得た検出器カ ウント値に対する溶出時間（分）のグラフである。 図８は、本発明の被覆粒子について高圧液体クロマトグラフィーを用いて得た 検出器カウント値AUに対する溶出時間（分）のグラフである。 好適な実施例の説明 図１及び２に図示されているように、本発明の被覆粒子１は、内部コア１０及 びその外側の被覆２０（以下、外部被覆２０）を備えている。内部コア１０は、 本質的に、 ａ．少なくとも１種のｎｍオーダー構造の液相、 ｂ．少なくとも１種のｎｍオーダー構造の液晶相、及び ｃ．下記の相の組み合わせ ｉ．少なくとも１種のｎｍオーダー構造の液相 ｉｉ．少なくとも１種のｎｍオーダー構造の液晶相 からなる群から選ばれたｎｍオーダーの極微細構造物質からなるマトリックスを 備えている。 液相物質及び液晶相物質は、溶媒を含有する（易溶性）か、或いは溶媒を含有 しない（熱互変性）かのいずれであってもよい。外部被覆２０は非層状構造の結 晶物質からなる。本明細書で用いる「外部被覆」なる語は、被覆２０が内部コア １０に対して外側にあることを意味するものとし、外部被覆２０が被覆粒子１の 最も外側の外被であるという意味に限定されるものではない。 ｎｍオーダー構造の液相及びｎｍオーダー構造の液晶相は、本発明の粒子の容 易な製造を可能ならしめるのに重要なだけでなく、本発明の最終被覆粒子に高度 に望ましい可溶化、安定性及びその他の提示した諸性質及び他の能力をもたらす べき特徴的な特性を有している。 外部被覆２０に関しては、本発明では、三次元の全ての方向に及ぶ結合性及び ／又は充填性が低い非層状結晶構造のほうが層状構造よりも好ましく、それは、 例えば（ａ）層状液晶層で被覆された液滴を有するエマルジョンの不安定性（仕 方ないにせよ）、（ｂ）層状ウェルナー錯体におけるゲスト分子除去時の化学的 不安定性、及び（ｃ）ダイヤモンドに比べて黒鉛の格段に劣る硬度と剛性率など 、層状結晶構造の周知の物理的及び化学的不安定性による。 本発明の被覆粒子１は、平均粒径０．１μｍ〜３０μｍであればよく、好まし くは平均粒径約０．２μｍ〜約５μｍである。この被覆粒子１は、必要に応じて 外面、即ち外部被覆２０の外側に、被覆粒子１の凝集を防止するための高分子電 解質又は界面活性剤の単分子層などの安定化層を備えていてもよい。 本発明の被覆粒子１は種々の使用態様で利用可能である。即ち、被覆粒子１は 、外部被覆２０の放出に基づき、特定の周囲物質から１種又は２種以上の物質を 吸収したり、特定の周囲物質から１種又は２種以上の物質を吸着したり、又は内 部に配置した活性薬剤などの１種又は２種以上の物質を特定の周囲物質中へ放出 したりすることができる。また、多孔性を有する或る種の外部被覆、例えば包接 化合物やゼオライトなどは、マトリックスに対する目的物質の吸収又は放出を果 たすためには遊離を必要とせず、このような場合には、多孔質の細孔特性を適切 に選ぶことによって極めて高い選択特性を得ることができる。被覆粒子を目的の １種の化合物又は複数種の化合物の吸着のために使用する場合、外部被覆２０の 多孔性も遊離も不要であるが、多孔性を持たせて吸着対象物質をマトリックス内 へ拡散可能とすることにより吸着能の極めて大きな増加をもたらすことができ、 これにより外部被覆２０の吸着部位を新らたな物質吸着に役立つようにすること ができる。好ましい一実施態様においては、特定の選ばれた周囲物質中への放出 のために活性薬剤などの付加的な物質をマトリックス内に配置可能である。 このマトリックスは、 ａ）熱力学的に安定で、 ｂ）ｎｍオーダーの極微細構造をもち、 ｃ）液相又は液晶相又はそれらの組合せである。 ｎｍオーダー構造： 物質構造に関して本明細書で用いる「ｎｍオーダー構造」なる用語は、その構 成ブロックがｎｍ（10^-9ｍ）又は数十ｎｍ（10×10^-9ｍ）オーダーの寸法をもつ 極微細物質構造を指す。一般的に、差渡し１〜１００ｎｍの範囲の領域や粒子、 係る寸法範囲の厚み又は太さの層やフィラメントなどを包含する任意の物質がｎ ｍオーダー構造の物質である。参考文献：ダガーニ(Dagani，R.)著「ｎｍオーダ ーの構造物質が技術の範囲拡大を約束する(Nanostructured Materials Promise to Advance Range of Technologies)」ケミカル・アンド・エンジニアリング・ ニューズ(C&E News)誌、1992年11月23日号、第18頁。この用語は、所謂「セラミ ックガラス」、即ち結晶サイズが余りに小さくて広角Ｘ線回折でピークを観測で きない結晶物質を意味するものではなく、物理学者のなかにはこれをｎｍオーダ ーの構造物質と呼んでいる者もいるが、本明細書で定義するｎｍオーダーの極微 細構造の液相及び液晶相は局所的化学組成の大きな相違によって隣接領域と明瞭 に区別されるｎｍスケールの領域（ドメイン）によって特徴付けられるものであ り、隣接領域が本質的に同じ化学組成で格子配向のみが相違する物質は包含しな い。このように、本明細書で使用する「領域(domain)」なる用語は、隣接領域の 化学組成と明瞭に区別される特別な化学組成により特徴付けられる空間的領域を 意味し、かかる領域は、隣接領域の疎水性（または親水性）と対照をなす親水性 （または疎水性）であることが多い。本発明に関しては、これらの領域の特徴的 サイズはｎｍ範囲にある。（尚、「ミクロ領域」という用語もサイズ範囲がμｍ ないしｎｍスケールの領域を指す目的でしばしば使用する。） 本発明において、被覆粒子１の内部コア１０のマトリックスを提供するｎｍオ ーダー構造の液相又は液晶相は、本発明の粒子の製造において極めて重要である のみならず、最終的な被覆粒子に極めて望ましい可溶性、安定性及び提示の諸性 質及び能力をもたらすと言う特異な集合の諸特性を有している。後述の粒子製造 プロセスの説明で詳しく述べるように、本明細書に記載したプロセスの一つを用 いて或る物質に易分散性をもたせるためには、この物質が水に対して極めて低い 溶解度のものであることが望ましい（さもなければ、分散プロセス中に溶解する 傾向を示し、分散性を制限してしまうであろう）が、同時に、分散に用いる水溶 性反応物質の可溶化と広範囲の活性化合物の可溶化とを可能にするという二つの 目的のためには、この物質は水を含有しているべきである。 特に、親水性（特に荷電した）化合物及び両親媒性化合物の可溶化のために、 或いは蛋白質などの生物起源の敏感な化合物の可溶化のみならず適切な立体配座 と活性をも維持するために、内部マトリックスは充分な濃度の水又は他の極性溶 媒を含んでいるべきである。被覆の選択に関する自由度について言えば、本発明 において有用な被覆（コーティング）として列挙される化合物の大多数（おそら く殆ど全て）は、極性溶媒にのみ可溶性の反応物質を必要とする。更に、可溶化 のための有機溶媒の使用は、殆どの場合、蛋白質などの生化学的化合物と両立せ ず、いずれの場合にも規則や環境及び健康上の配慮から高度に敬遠される。水溶 性及び水溶性化合物の可溶化というこれら２つの要求は、当然のことながら相反 する方向に働くものであり、安価で安全な単一の物質により解決することは困難 である。 かかる可溶化の要求を満足させる極めて有効な系は、含水量の極めて高いミク ロ領域をもち同時にこの水性領域に粗水性領域が極めて密接している脂質−水の 系によってもたらされる。水性領域の存在により、例えば濃縮ポリマー水溶液な ど、高い用量の共溶媒又は共溶質の存在によって水の構造が妨害される系におい て遭遇する沈澱傾向が回避される。同時に、粗水性領域の近傍では、両親媒性化 合物（また粗水性化合物も）の効果的な可溶化がもたらされる。 ｎｍオーダー構造の液相及び液晶相は、これらの可溶化特性に適合する合成又 は半合成物質であり、純粋で特性の揃った製造容易且つ安価なマトリックスを与 え、このマトリックスは下記に列挙する望ましい諸性質をも有する。 ａ）ｎｍオーダー構造の液相又は液晶相を形成する化学系によってもたらされ るところの生体分子に理想的な生化学的脂質から耐久性の高い弗素系界面活性剤 やバクテリアを結合する糖脂質、或いはイオン性又は反応性の基を有する界面活 性剤などに亘る適用の自由度。これは、広範囲の条件及び用途にわたる利用可能 性をもたらす。 ｂ）ｎｍオーダー構造の液相及び液晶相によってもたらされるところの ｉ）有毒で規制が進んでいる有機溶媒の必要性を回避しつつ、パクリタク セル（Paclitaxel）や生物製剤など、旧来の可溶化が困難な多くの化 合物を含む広範囲の活性化合物を可溶化し、 ii）安定性の譲歩なしに活性物質の高濃度化を達成し、 iii）それらの構造及び機能を維持する生化学的環境をもたらす と言う卓越した能力。 ｃ）活性薬剤の沈澱、エマルジョンの崩壊、ベシクルの融着など、他の担体で は一般的な不安定性に対して保証できる真の熱力学的安定性。 ｄ）特に蛋白質及び他の生化学高分子の放出において、被膜の放出開始の後で さえも放出速度の更なる制御を容易にすると言う、予め選択可能なｎｍ領域の空 孔サイズの多孔空間の存在。 内部コア１０のｎｍオーダーの微細構造物質による上記の望ましい諸性質は、 以下に述べるように、界面活性剤に関しては極性、無極性、両親媒性、界面活性 剤、及び極性−無極性界面なる用語を使用して記述可能で同様にブロックコポリ マー系についても記述しうる関連した幾つかの材料に関する概念から派生してい る。 極性：有極性化合物（水など）及び有極性分子成分（イオン界面活性剤又は脂 質の荷電した頭部基など）は水を好むもの、即ち親水性である。本発明に関して 「極性」及び「親水性」とは本質的に同義語である。溶媒に関しては、水が唯一 の極性溶媒ではない。本発明に関して重要な他の溶媒のは、グリセリン、エチレ ングリコール、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド 、硝酸エチルアンモニウム及びポリエチレングリコールがある。これらの一つ（ ポリエチレングリコール）は実際にはポリマーであり、それにより適用可能性の 範囲を例証していることに注目されたい。分子量が充分に低ければポリエチレン グリコール（ＰＥＧ）は液体であり、ＰＥＧは界面活性剤との組合せで極性溶媒 としては広く研究されてはいないが、例えばＰＥＧ頭部基がアルカン鎖にエーテ ル 結合されている非イオン界面活性剤として知られるＢＲＩＪタイプ界面活性剤な どの界面活性剤との組合せで、ＰＥＧがｎｍオーダーの構造の液相及び液晶相を 形成することが見出されている。より一般的には、親水性及び両親媒性分子（極 性溶媒及び界面活性剤を包含するが、これらに限定されるものではない）におけ る極性基について、どの極性基が界面活性剤の頭部基として有効か否かの後述の 説明中で多数の極性基を一覧で示すことにする。 無極性：無極性（又は粗水性又は代替表現として「親油性」）の化合物は、界 面活性剤のパラフィン／炭化水素／アルカン鎖のみならず、過弗化アルカンなど の変性体や、胆汁酸塩（ナトリウム塩）界面活性剤に見いだされるコール酸内部 の縮合環構造、或いはＴＲＩＴＯＮタイプ界面活性剤の無極性基の一部をなすフ ェニル基、及びポリエチレン（長いアルカン鎖を代表する）から既に検討されて いる新規なペプチドベースの界面活性剤における疎水性ポリペプチド鎖などの疎 水性ポリマーまでの全範囲に亘るオリゴマー又はポリマー鎖などの他の疎水性基 をも包含する。これらの無極性基及び無極性化合物の幾つかを、後述のｎｍオー ダー構造相内部の有用な構成成分の説明中で列挙することにする。 両親媒性：両親媒性化合物は、親水性基及び親油性基の双方を含有する化合物 であると定義できる。参考文献：エヴェレット(D.H.Everett)著、ピュア・アン ド・アプライド・ケミストリー(Pure and Applied Chemistry)誌、第３１巻、第 ６号、第６１１頁（１９７２年）。すべての両親媒性化合物が界面活性剤である わけではないことを認識することは重要である。例えばブタノールは、ブチル基 が親油性でヒドロキシル基が親水性であるから両親媒性であるが、後述の定義を 満たさないから界面活性剤ではない。高度に有極性で測定できる程度に水和され るが、界面活性剤の挙動を示すことのできない官能基を有する多くの両親媒性分 子が存在する。参照文献：ローリン（R.Laughlin）著、液晶の進歩（Advances i n liquid crystals）第３巻、第４１頁（１９７８年）。 界面活性剤：界面活性剤は２つの追加の性質を有する両親媒性物質である。第 一の性質は、非界面活性剤と比較して異常に低い濃度でも水性相の界面物理現象 （空気−水のみならず油−水及び固体−水の界面においても）を顕著に変性する 性質である。第二の性質は、界面活性剤分子は、互いに（そして他の分子と）極 めて過度に可逆的な会合を起こし、熱力学的に安定で巨視的には一つの相を呈す る凝集体又はミセルの溶液を形成する性質である。ミセルは典型的には多数（１ ０〜１０００のオーダー）の界面活性剤分子からなり、コロイド寸法を呈する。 参考文献：前掲のローリン著、液晶の進歩、第３巻、第４１頁（１９７８年）。 「脂質」という用語は、日常の論述で一般的に界面活性剤と呼ばれる化合物と僅 かに異なる特性を有する下位分類の界面活性剤に属することを示すために用いら れているのが通常ではあるが、ここでは、説明のために、多くの場合に脂質、特 に極性脂質は界面活性剤であると考えることにする。脂質が常に有するとは限ら ないが、しばしば有する２つの特性は、第一に、それらがしばしば生物起源のも のであること、第二に、それらは水よりも油脂により可溶性である傾向があるこ とである。実際、脂質と呼ばれる多くの化合物が水に対して極めて低い溶解度を 示し、それゆえ、界面張力低下性及び可逆的自己会合を極めて明瞭に現わすよう にするには、疎水性溶媒の存在が必要となる。例えば、かかる化合物は、水への 溶解度が極めて低いので水性系での界面張力低下の観測を困難にするかもしれな いが、低濃度でも油と水との間の界面張力を充分に低下させることができる。同 様に、脂質−水系への疎水性溶媒の添加は、ｎｍオーダーの極微細構造の液相及 び液晶相への自己会合を更に容易にすることができるが、その一方で、高温に関 連する困難性が脂質−水系でのこの作用を困難にする可能性がある。 実際、ｎｍオーダー構造の液晶の構造研究において、以前は本質的に異なると 考えられていた「脂質」と「界面活性剤」との間の共通性が前面に現れ、全ての 界面活性剤の場合と同じｎｍオーダーの構造が観察されたとき、２つの研究対象 （生化学側面からの脂質と、より産業的な側面からの界面活性剤）は一緒になっ たのである。更に、臭化ジヘキサデシルジメチルアンモニウムなど、完全な合成 物であって非生物由来のものである或る種の合成界面活性剤は、それらが界面活 性剤であることの手軽な証明のために疎水性溶媒を必要とするという点で、「脂 質様」の挙動を示すことも明らかになった。反対に、明らかに生物由来のもので あるリゾ脂質などの或る種の脂質は、水溶性界面活性剤に多少とも典型的な相挙 動を示す。結果として、自己会合及び界面張力低下性を論じ、且つ比較する上で より意味のある区別があるのは、単一の末端をもつ化合物と二重の末端をもつ化 合物との間であることが明らかになった。ここに、単一の末端をもつとは一般に 水溶性を、二重の末端をもつとは一般に油溶性を意味する。 かくして、本明細書に関しては、疎水性相が空気であれ油であれ、水と疎水性 相との間の界面張力を極めて低い濃度で低下させ、水、又は油、又は双方におい てｎｍオーダーの構造のミセル状、逆ミセル状、又は二重連続性の形態への可逆 的自己会合を示す全ての両親媒性物質も界面活性剤であると理解すべきである。 この類の脂質は、生物由来の界面活性剤からなる下位分類のみを包含する。 極性−無極性界面：界面活性剤分子中には、分子の極性部分を無極性部分から 分割する１つの分子内分割点（又は、場合により各末端に極性基があれば２つの 分割点、更には７つのアシル基を有し、従って１分子当たり７つの分割点をもつ 脂質Ａの場合のように３つ以上の分割点）を見出すことができる。いかなるｎｍ オーダー構造の液相又は液晶相においても、界面活性剤は単分子層又は二分子層 の膜を形成し、かかる膜において当該分子の分割点の位置は極性領域と無極性領 域との分割面を示し、これを「極性−無極性界面」又は「極性−無極性分割面」 と呼ぶ。例えば球形ミセルの場合、この面は、ミセルの外表面の内側にある球に よって近似されよう。この場合、界面活性剤分子の極性基は該面の外側にあり、 無極性鎖がその内側にある。この顕微鏡的界面は、裸眼で見ることのできる２つ のバルク相間の巨視的な分割界面と混同しないように注意すべきである。 二重連続性：二重連続性構造においては、各々が三次元の全ての方向において 連続的である２つの異なる絡み合った多重連結部分空間によってその幾何学的構 造が記述される。従って経路が２つの部分空間のいずれかに限定されていても、 この空間の全体をいずれの方向にも横切ることが可能である。二重連続性構造に おいては、部分空間の各々が、１つのタイプの物質又は分子成分に富んでおり、 ２つの部分空間は、各々に当該空間を通って三次元の全ての方向に拡がる２つの かかる物質又は分子成分によって占められている。海綿、砂岩、リンゴ、そして 多くの焼結体などは、物質界における比較的永続的な、但し無秩序な二重連続性 構造の例である。これらの特定の例において、一方の部分空間は多少とも変形可 能な固体によって占められており、他方の部分空間は空隙と言うこともできるが それは流体で占められている。或る種の親媒順列(lyotropic)液晶状態もその例 であり、一方の部分空間は配向、凝集されて幾何学的に秩序付けられた配列のシ ート状アレイ（配列物）をなす両親媒性分子によって占められており、他方の部 分空間は溶媒分子によって占められている。２種の不相溶性溶媒分子、例えば炭 化水素と水とを含有する関連した液晶状態は、一方の部分空間が第一の溶媒に富 み、他方が第二の溶媒に富み、その間の界面は配向された界面活性剤分子に富む 多重連結層内にあるという更なる可能性を示す。相当量の炭化水素及び水並びに 両親媒性界面活性剤を含有するある種の平衡ミクロエマルジョンは、熱運動によ る変動性無秩序配列という持続的状態に維持された無秩序な二重連続性構造であ りうる。それらは幾何学的配列秩序の証拠を与えないが、多重連結の強力な証拠 がある。ある種の相偏析ブロックコポリマーでも二重連続性形態が生じる。参考 文献：アンダーソン(Anderson，D.M.)、デイビス(Davis，H.T.)、ニッチェ(Nits che，J.C.C.)及びスクライベン(Scriven，L.E.)著（1990年）、化学物理学の進 歩(Advances inChemical Physics)第77巻、377頁。 化学的判断基準：界面活性剤の場合、所与の極性基が界面活性剤の頭部基とし て機能するかどうかを判断するための多数の基準がロバート・ローリンによって 詳細に表示され、論じられており、そこでは、むしろ低濃度でもｎｍオーダーの 構造の相を水中で形成することが界面活性剤の定義に含まれている。参考文献： 前掲ローリン著、液晶の進歩、第３巻、第４１頁、１９７８年。 ローリンによって与えられた以下のリストは、界面活性剤の頭部基として効果 のない幾つかの極性基を示している（例えば、これらの極性基のひとつに結合さ れたアルカン鎖はｎｍオーダーの構造の液相又は液晶相を形成するとは期待できない ）。即ち、アルデヒド、ケトン、カルボン酸エステル、カルボン酸、イソシ アナート、アミド、アシルシアノグアニジン、アシルグアニル尿素、アシルビウ レット、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、ニトロソアルカン、ニトロアルカン、硝酸エ ステル、亜硝酸エステル、ニトロン、ニトロソアミン、ピリジンＮ−オキシド、 ニトリル、イソニトリル、アミンボラン、アミンハロボラン、スルホン、ホスフ インスルフィド、アルシンスルフィド、スルホンアミド、スルホンアミドメチル イミン、アルコール（単官能）、エステル（単官能）、第二級アミン、第三級ア ミン、メルカプタン、チオエーテル、第一級ホスフィン、第二級ホスフィン及び 第三級ホスフィン。 界面活性剤の頭部基として有効であり、これらの極性基のひとつに結合したア ルカン鎖がｎｍオーダー構造の液相及び液晶相を形成すると期待される幾つかの 極性基は次のものである。 ａ．非イオン性： カルボン酸塩（石鹸）、硫酸塩、スルファミン酸塩、スルホン酸塩、チオ 硫酸塩、スルフィン酸塩、燐酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、ニト ロアミド、トリス（アルキルスルホニル）メチド、キサントゲン酸塩 ｂ．陽イオン性： アンモニウム、ピリジニウム、ホスホニウム、スルホニウム、スルホキソ ニウム ｃ．双性イオン性： 酢酸アンモニオ、スルホン酸ホスホニオプロパン、硫酸ピリジノエチル ｄ．半極性： アミンオキシド、ホスホリル、ホスフィンオキシド、アルシンオキシド、 スルホキシド、スルホキシイミン、スルホンジイミン、アミド酸アンモニ オ。 ローリンはまた、一般的原則として、所与の極性基とフェノール（水素結合供 与体）との１：１会合錯体の形成のエンタルピーが５kcalよりも小さいならば、 その極性基は界面活性剤の頭部基として有効ではないであろうことも説明してい る。 極性頭部基に加えて、界面活性剤は無極性基を必要とし、やはり、有効な無極 性基についての指針がある。当然のことながら最も普通のものであるアルカン鎖 は、炭素数をｎとすれば、界面活性剤の会合挙動が起こるためには、ｎは少なく とも６でなければならず、少なくとも８〜１０が通常の場合である。興味あるこ とには、ｎ＝８で、頭部基として丁度十分に有効なアミン頭部基を有するオクチ ルアミンは、外界温度で水と層状の相を示し、ｎｍオーダー構造のＬ２相をも示 す。参考文献：ヴァルンハイム(Warnheim，T.)、ベルゲンシュタール(Bergensta hl，B.)、ヘンリクソン(Henriksson，U)、マルムヴィク(Malmvik，A.-C.)及びニ ルソン(Nilsson，P.)(1987年)、ジャーナル・オブ・コロイド・アンド・インタ ーフェイス・サイエンス(J．of Colloid and Interface Sci.)、118：233頁。分 枝状炭化水素は、ｎの下限については基本的に同じ要件である。例えば、２−エ チルヘキシル硫酸ナトリウムは全般にわたる液晶相を示す。参考文献：ウィンザ ー(Winsor，P.A.)(1968年)、ケミカル・レビューズ(Chemical Rev.)、68：1。但 し、これら２つの例の直鎖状及び分枝鎖状炭化水素は、ｎの上限について大きく 相違する。直鎖状の飽和アルカン鎖では、結晶化傾向のためにｎが約１８より大 きい場合にクラフト点が高くなり、ｎｍオーダー構造の液相及び液晶相の温度範 囲が１００℃近傍又はこれを越える温度まで上昇するようになる。本発明との関 連では、殆どの用途について、このことがこれらの界面活性剤をｎが８と１８の 間のものよりもかなり有用性の低いものとする。鎖中に不飽和又は分枝を導入す るとき、ｎの範囲を劇的に拡大することができる。不飽和の例は魚油から導かれ た脂質の場合をもって例証でき、この場合、ドコサヘキサジエン酸及びその誘導 体（モノグリセリド、石鹸などを含む）のように６個もの二重結合の存在によっ て炭素数２２の鎖が極めて低い融点を示す。更に、極めて高分子量のポリブタジ エンは常温で弾性のポリマーであり、ポリブタジエンブロックを有するブロック コポリマーはｎｍオーダー構造の液晶を生成することが周知である。同様に、分 枝の導入により、ＰＬＵＲＯＮＩＣシリーズの界面活性剤など、極めて重要な多 くの両親媒性ブロツクコポリマー界面活性剤において疎水性ブロックとして働く ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）などの炭化水素ポリマーを製造することがで きる。界面活性剤において、水素を弗素で置換すること、特に過弗化鎖の適用は 、界面活性剤の系ではかなり稀な中間相を含めて、全範囲の液晶相を示すペルフ ルオロオクタン酸リチウム（ｎ＝８）により例証されるように、一般的にｎの最 小 値に関する要求を低減させる。別の所で論じられているように、コール酸石鹸（ 胆汁酸石鹸）における縮合環構造などの他の疎水性基も、有効な無極性基として 働くが、ある特定の疎水性基が界面活性剤挙動をもたらすかどうかを判定する上 では、これらの適用はケースバイケースで取扱う必要がある。 単一成分ブロックコポリマーの場合、比較的単純な平均場統計理論がｎｍオー ダー構造の液相及び液晶相物質がいつ生成するかを予測するのに充分であり、こ れらは広い範囲のブロックコポリマーについて全く一般的である。ポリマーブロ ックＡ及びＢの間のフローリー＝ハギンズの相互作用係数をχ、ブロックコポリ マーの重合指数（相互作用指数の定義に合わせて、ポリマー鎖中の統計単位又は モノマー単位の数として定義される）をＮとするとき、積χＮが１０．５よりも 大きければｎｍオーダー構造の液相及び液晶相が期待される。参考文献：ライブ ラー(Leibler，L.)著(1980年)マクロモレキュールズ(Macromolecules)13、1602 頁。この臨界値10.5より大きい値の場合、二重連続性立方晶系の相を含め、秩序 ある配列のｎｍオーダー構造の相（液晶）を形成し得る。参考文献：ハジュック (Hajduk,D.A.)、ハーパー(Harper,P.E.)、グルナー(Gruner，S.M.)、ホーネッカ ー(Honeker，C.C.)、キム(Kim，G.)、トーマス(Thomas，E.L.)及びフェタース(F etters,L.J.)著(1994年)マクロモレキュールズ(Macromolecules)第27巻、4063頁 。 マトリックスのｎｍオーダー構造物質として適当なｎｍオーダー構造の液相物 質としては、 ａ．ｎｍオーダー構造のＬ１相物質、 ｂ．ｎｍオーダー構造のＬ２相物質、 ｃ．ｎｍオーダー構造のミクロエマルジョン、又は ｄ．ｎｍオーダー構造のＬ３相物質、 が挙げられる。それらｎｍオーダー構造の液相は、次の性質をもつ少なくともひ とつの第一タイプ及び第二タイプ（場合により３つ以上のタイプ）の領域（ドメ イン）からなる領域構造によって特徴付けられる。 ａ）第一タイプの領域の化学成分が第二タイプの領域の化学成分とは不相容性 であって（一般に異なる領域タイプの各対は相互に不相容性である）、所与の条 件下で混合せず、むしろ別々の領域のままであるもの（例えば、第一タイプの領 域は水及び脂質頭部基などの極性成分から実質的に構成でき、第二タイプの領域 は炭化水素鎖などの無極性成分から実質的に構成できる。或いは、第一タイプの 領域はポリスチレンに富み、第二タイプの領域はポリイソプレンに富み、第三タ イプの領域がポリビニルピロリドンに富む場合も該当する。） ｂ）各領域内の原子の配列秩序が固体様というよりも液体様であるもの。即ち この場合は原子の格子による配列秩序を欠いている（これは、広角Ｘ線回折にお いて鋭いブラッグ反射がないことによって証明される） ｃ）実質的に全ての領域の最小寸法（例えば層の場合の厚み、円柱状又は球状 の領域の場合の直径）がｎｍの領域にあるもの ｄ）領域の編成が長域配列秩序を示さず、いかなる周期的格子にも適合しない もの。これは、相の微小角Ｘ線散乱試験における鋭いブラッグ反射の不存在によ って証明される。（更に、下記に見られるように、高粘度及び複屈折が共に欠け ているならば、これは液晶相と対立する液体の強い証拠である。） 液相の各々に関して、ｎｍオーダー構造の液体中のこれら２つのタイプの領域 が「有極性」及び「無極性」である界面活性剤ベースの系を最初に論じる。一般 には、それに続いてブロックコポリマーを主成分とした系を論じる。これらの系 において、「極性」及び「無極性」という語を適用できるかもしれないし、適用 できないかもしれないが、「Ａ」「Ｂ」などの領域タイプが存在し、そこでは、 上に定義した（ｎｍオーダーの構造の液体の定義）ように、領域タイプ「Ａ」と 「Ｂ」とは互いに非混和性である。 Ｌ１相：界面活性剤ベースの系で生じる全てのＬ１相において、極性−無極性 界面の湾曲は無極性（非極性）領域に向いており、通常、水−連続媒質中に存在 する粒子（正常ミセル）をもたらしている（ここでは、「水」は任意の極性溶媒 を指す）。これらのミセルが、条件又は組成の変化に応じて球形から円柱形に変 形するとき、それらは融着しあい、二重連続性が生じうる。水の連続性に加えて 疎水性領域が連結し、試料全体に拡がる網状構造を形成する。これは未だＬ１相 でありうる。更に、いかなるミクロ構造も持たないことの証明を示すＬ１相の例 がある。即ち、ミセルがなく、よく規定された領域もなく、ただ界面活性剤分子 が構造のない１相の液体溶液中に互いに混合されているだけであり、これは従っ てｎｍオーダー構造の物質ではない。これらの「構造のない溶液」は、時として その間の何らの相変化もなしに、単なる組成変化によってｎｍオーダーの構造の 相へと変化させることができる。換言すれば、熱力学は、構造のない溶液とｎｍ オーダー構造の相との間の相の境界を述べてくれない。これが、長域配列秩序を もつ相（液晶又は結晶）と長域配列秩序を欠く相（液体）との間の、熱力学によ って相の境界に要求される転移とは対照をなすものであることは勿論である。 ブロックコポリマーベースの系で生じるＬ１相の場合は、「極性」及び「無極 性」という用語は適用できないが、いかなる場合にも、２つの（場合によって更 に多くの）領域タイプがある。本発明者らは、Ａ／Ｂ界面の湾曲がＡ領域に向い ており、その結果、典型的なｎｍオーダーの構造が、Ｂ領域の連続体中に配置さ れた領域タイプＡの粒子、しばしば球状粒子からなっていると約束する。例とし て、ポリスチレン−ポリイソプレン二ブロックコポリマーでは、ポリスチレンブ ロックの体積分率が極めて低く、例えば10％であれば、通常のミクロ構造は連続 したポリイソプレンマトリックス中のポリスチレンに富む球というものになるで あろう。逆に、ポリイソプレン１０％のＰＳ−ＰＩ二ブロックの場合には、ポリ スチレン連続マトリックス中のポリイソプレンに富む球が可能と思われる構造と いうことになろう。 ｎｍオーダー構造のＬ１相の確認：Ｌ１相は液相であるから、ｎｍオーダー構 造のＬ１相を構造のない溶液液相と区別するための手法が既に開発されている。 以下に述べる実験的試験に加えて、所与の系が単純な無構造溶液の代わりにｎｍ オーダー構造の相を形成すると期待されるかどうかを先験的に判断できる基準を 提供する多くの周知の知識がある。 ｎｍオーダー構造の液相及びｎｍオーダー構造の液晶相の形成は、界面活性剤 の定義の一つの要件であるから、ｎｍオーダー構造の液体を無構造の液体から区 別する際に、問題の液体を直接分析するための後述の方法に加えて、所与の化合 物が実際に界面活性剤であるか否かを判定する基準、幾つかの界面活性試験に備 えた基準を持つことは極めて貴重である。前掲ローリン著、液晶の進歩、第３巻 、第４１頁（１９７８年）にも幾つかの基準が論じられている。まずローリンは 、所与の化合物が界面活性剤か否かを先験的に判断するための化学的基準を列挙 しており、これは先に詳細に述べたとおりである。ある化合物がこれらの基準に 基づいて真の界面活性剤であると予想されるならば、その化合物は水中でｎｍオ ーダー構造の相を形成すると期待される。更に、水及び疎水性物質の存在下にか かる化合物を用いて、存在する疎水性物質の少なくとも一部を組み入れ、ｎｍオ ーダー構造の相が形成されるとも予想される。 非界面活性剤両親媒性物質、特に短鎖アルコール、ジオキサン、テトラヒドロ フラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドなどの 両親媒性有機溶媒をかかる系に加えた場合、有機溶媒の作用は通常コロイド凝集 体を崩壊させ、全ての成分を共可溶化することであるから、構造のない液体が生 じるであろう。 続いてローリンは、物理的観察に基づく幾つかの基準も論じている。一つの周 知の基準は、表面張力の測定において観測される臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）であ る。問題の化合物の水溶液の表面張力を濃度の関数としてプロットすると、添加 した化合物が実際に界面活性剤であるならば、極めて低い濃度で表面張力の急激 な低下が見られるであろう。次に、ＣＭＣとして知られている特定の濃度におい て、直線の傾きがＣＭＣの右へ急激に低下するにつれて、このプロットに急激な 変化が生じ、界面活性剤を追加しても表面張力の低下はずっと僅かになる。その 理由は、ＣＭＣより上では、追加した界面活性剤が殆ど全部、空気−水界面へよ りもミセル形成に参加するからである。 ローリンが表にしている第二の基準は液晶基準である。化合物が高い濃度で液 晶を形成するならば、それは界面活性剤であるに違いなく、それが起こる濃度よ りも低い濃度で液晶相を形成するであろう。特に、Ｌ１相は、正六方晶相の液晶 又は場合によって非二重連続性正立方晶相の液晶を形成する濃度よりも僅かに低 い濃度で見られるのが普通である。 ローリンが論じている別の基準は、クラフトの境界プラトーと無水化合物の融 点との間の温度差に基づいている。クラフト境界は、化合物と水との二成分系の 状態図における曲線である。クラフト線より下では結晶であり、クラフト線より 上では結晶が融解して、クラフト線に沿った極めて狭い温度範囲にわたって溶解 度の劇的な増大がある。真の界面活性剤の場合には、この温度差はかなり大であ り、例えば、パルミチン酸ナトリウムでは、無水化合物の融点は２８８℃、クラ フト線は６９℃にそのプラトーを持つので、差は２１９℃にも達する。ローリン は続いて、温度差が１４℃で状態図で液晶に対応する領域が小さく、従って控え 目の会合コロイド挙動を示すドデシルアミンの場合を論じている。これに対し、 ドデシルメチルアミンもドデカノールも界面活性剤タイプの会合挙動を示さず、 ともに前記の温度差はゼロである。 ここで論じた液晶の場合と同様に、ある物質が与えられたとき、その物質、こ の場合には液体が、ｎｍオーダー構造のものであるか否かを判定するのに使用で きる実験的試験法がいくつかあり、これらをＬ１相との関連で以下に論述する。 但し、それらは適切に変形すれば全てのｎｍオーダー構造の液体についても当て はまるものである。かかる判定において、これらの特性の入手できる限りの多く を組合せるのが最良である。 全ての液相の場合と同様に、Ｌ１相は、流れのないときには光学的に等方性で ある。それは、重水素化界面活性剤を用いたときの²Ｈ−ＮＭＲのバンド形状に おいて分裂（スプリッティング）を与えない。 又、交差偏光フィルターを用いた試験で、界面活性剤系のＬ１相は、適度な流 動条件下でも一般に複屈折を与えない。ブロックコポリマーをベースとした系の 場合の複屈折に関する状況は、ひずみ複屈折の可能性によって複雑となり、それ 故、これはその場合には信頼しうる方法ではない。 界面活性剤ベースのＬ１相に戻ると、粘度は一般にかなり低く、同じ系でのい かなる液晶よりも相当低い。 パルスグラジエントＮＭＲを用いて種々の成分の有効自己拡散係数を測定する 場合、界面活性剤及び任意の添加疎水性物質の自己拡散は極めて度合いが低く、 典型的には10^-13ｍ²／秒以下である（相が二重連続性でなければ。後述参照）。 これは、界面活性剤及び疎水性物質の拡散の第一の手段はミセル全体の拡散によ るが、それが非常に遅いからである。又、界面活性剤及び疎水性物質の拡散速度 は、同じ理由でほぼ同じであろう。 微小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）がｎｍ領域で（又いかなる範囲においても）鋭い ブラッグピークを与えないのは勿論である。但し、文献からの数種類の方法によ り曲線全体を分析すると、ｎｍオーダー構造の長さのスケールを得ることができ る。低い波数（但し、界面活性剤分子の長さの逆数に比べて低すぎない）での強 度の低下を分析することにより、見かけの回転半径を求めることができる。波数 の平方に対して強度をプロットし、傾きをとってＲｇを推定する（所謂ギニエプ ロット）。次に、回転半径を、標準的な周知の公式によりミセル単位の寸法と関 連付ける。これがｎｍの領域に入るであろう。更に、強度と波数の平方との積を 波数に対してプロットすることにより（所謂ホースマンプロット）、やはりミセ ルの寸法に関連付け可能なピークが見出されよう。これには、回転半径よりも、 ミセル間の相互作用に影響されにくいという利点がある。 二重連続性である界面活性剤ベースのＬ１相の場合、上記の方法は次の様に変 形できる。先ず、二重連続性が生じたときには粘度をかなり高くすることが可能 で、連続性である界面活性剤膜の剛性にまで達しうる。又、界面活性剤、更には 添加疎水性物質（二成分系にマーカーとして意図的に添加できる）の自己拡散速 度も劇的に上昇可能であり、同じ系での層状の相における値に近づき、それを越 えさえもする。そして、ＳＡＸＳ分析で回転半径及びホースマンプロットの両者 は結果としてｎｍ領域の寸法を与えるが、これらは、離散粒子の寸法としてより は二重連続性領域構造の特性的長さスケールであると解釈すべきである。（幾つ かのモデル、例えば著者の学位論文の相互連結円柱モデルやタルモン＝プレイガ ーモデルでは、二重連続性領域構造は、見たところ「粒子」であるが、実際には モデルの二重連続性ジオメトリーを構成するための構成ブロックであるに過ぎな いところの単位から構成されているものとして表現される。） ブロックコポリマーベースの系におけるＬ１相の場合、この同じＳＡＸＳ分析 が有効である。これに対し、ＮＭＲバンド形状及び自己拡散測定は一般にそれに 及ばず、表面張力測定もそうである。但し、過去にはＮＭＲ自己拡散の代わりに 蒸気輸送測定が行われていた。特に、領域タイプのいずれかに優先的に可溶性で あるが他のタイプには可溶性ではないガスを見出すことができるならば、そのガ スの試料を通しての輸送を測定することによりそれらの領域の連続性を検定する ことができる。これが可能ならば、ミセル相中の連続領域（タイプＢ）を通して の輸送は、純粋なＢポリマー中でのそれよりもごく僅かに遅く、Ａ領域に閉じ込 められたガスの輸送は極めて低いであろう。 ブロックコポリマーベースのミセル相の剛性率は、大部分が、連続相を形成す るポリマーブロック、我々の約束ではポリマーＢのそれによって定まる。例えば １０％ＰＳであって、従って連続ＰＩマトリックス中にＰＳミセルが形成される ＰＳ−ＰＩでは、剛性率は純粋なポリイソプレンのそれに近く、ＰＳミセルの存 在のためにごく僅かな上昇を示すであろう。興味あることに、90％PSで、連続Ｐ Ｓマトリックス中にＰＩミセルがある逆の場合には、エラストマー性ＰＩミセル は純粋なガラス様ポリスチレンに比して破壊特性を改善しうる衝撃吸収（緩衝） 成分を提供することができる。 Ｌ２相：この相は、極性域と無極性域との役割が逆になっている以外はＬ１相 と同じである。極性−無極性界面の湾曲は極性領域へ向いており、ミセル（存在 するならば）の内部は水及び／又は他の極性部分であり、無極性領域（典型的に は脂質のアルカン鎖）が連続マトリックスを形成する。但し、極性領域も結びつ いて二重連続性Ｌ２相を形成することも可能である。上述のように、この相は、 ｎｍオーダー構造のものか又は無構造のものでありうる。 ｎｍオーダー構造のＬ２相の確認：ｎｍオーダー構造のＬ２相を確認するため の指針は、次の変形をすればＬ１相について先に述べたものと同じである。ブロ ックコポリマーベースの系では２つのタイプのミセル相（Ｂ中のＡ及びＡ中のＢ ）は均等であり、ブロックコポリマー系のミセル相の確認については上で論じた から、界面活性剤ベースのＬ２相だけを論じればよい。 先ずＬ２相は、例えば少数（典型的アルキル鎖長で普通は５以下）のエチレン オキシド基をもつエトキシル化アルコール界面活性剤や二重鎖界面活性剤の場合 のように、ＨＬＢが低いときに一層顕著であるのが一般的である。相挙動の点で は、一般にＬ２相は逆液晶相よりも高い界面活性剤濃度で生じ、極めて一般的な 位置（ロケーション）はＬ２相に対して相対的に高い界面活性剤濃度で逆六方晶 系相の境界を定める。二重連続性ではないＬ２相の場合、水の自己拡散は極めて 低く、拡散係数の測定（例えばパルスグラジエントＮＭＲによる）は10−¹¹ｍ² ／秒程度又はそれ以下となる。又、ホースマンプロットから逆ミセルの寸法か与 えられ、これはほぼ水領域の寸法となるはずである。 ミクロエマルジョン：油（無極性液体）、水（極性液体）及び界面活性剤を含 み、熱力学的に安定で粘度が低く、光学的等方性でミクロ構造の液相であると定 義できる。参考文献：ダニエルソン(Danielsson，I.)及びリンドマン(Lindman,B .)著（1981年）コロイド・アンド・サーフェシズ（Colloids and Surfaces)、第 ３巻、３９１頁。界面活性剤、水及び油の熱力学的に安定な液体混合物を一般的 にミクロエマルジョンと呼ぶ。このミクロエマルジョンは、巨視的には均質であ るが、顕微鏡スケール（10〜1000オングストローム）では界面活性剤に富む膜に よって隔てられた水性と油性の各ミクロ領域（ミクロドメイン）に構造化されて いる。参照文献：スカートヴェイト(Skurtveit，R.)及びオルソン(Olsson，U.) 著（1991年）ジャーナル・オブ・フィジカル・ケミストリー(J．Phys．Chem.)第 95巻、5353頁。ミクロエマルジョンを規定する主な特徴は、それが水と界面活性 剤に加えて「油」（無極性溶媒又は液体）を含有することであり、定義の通りに 常にミクロ構造化されている。一般に、油と水を共可溶化しうる有機溶媒（例え ばエタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、アセトニトリル、ジメチルスルホ キシド及びその他の幾つか）の不存在下では油と水の相偏析傾向が強いため、油 と水及び界面活性剤を含有する透明で単一相の液体はミクロエマルションである はずであり、この根拠だけでその相はｎｍオーダー構造であると確実に結論でき る。ミクロエマルジョンはまた、Ｌ１相又はＬ２相でありうることにも注意すべ きである。但し、Ｌ１相である場合はミセルは必然的に油で膨潤させられる。ミ クロエマルジョンはｎｍオーダー構造の液相である。仮に「油」と水及び界面活 性剤からなる液体がｎｍ域よりも大きい（即ちμｍ域の）特徴的領域サイズを有 するとすれば、それはもはやミクロエマルジョンではなく、むしろ「ミニエマル ジョン」又は普通のエマルジョンであり、これら２つは共に非平衡である。Ｌ１ 相とＬ２相が油を含有することができ、しかも二重連続性でさえありうるという 事実にもかかわらず「ミクロエマルジョン」なる用語を導入したのは、油−水− 界面活性剤の三成分脂質系が、水−連続性から二重連続性、油−連続性へと、そ れらの間に相の境界なしに連続的に進化することがかなり普遍的なことであるこ とによる。この場合、状態図の「Ｌ１」域と「Ｌ２」域との間に分割点を設けよ うとするのは無意味であり、それ故、代わりに全体の領域を「ミクロエマルジョ ン」と呼び、この領域の高含水量の末端では構造が油で膨潤したＬ１相構造であ ること、そしてこの領域の高含油量の末端では構造がＬ２相であると認識するの である（ヴェン(Venn)線図ではミクロエマルジョンとＬ１及びＬ２相との間に重 なりがあるが、Ｌ１相とＬ２相との間には重なりはない）。後述するように、ミ クロエマルジョンのミクロ構造は、油に富む領域を水に富む領域から分割してい る界面活性剤の単分子層膜によって極めて一般的に記述することができる。この 界面活性剤と脂質に富む領域とを分割する膜は囲いをなしてミセルを形成でき、 或いは互いに結びついて網状構造を形成することで二重連続性のミクロエマルジ ョンを形成可能である。 「エマルジョン」は、本明細書で適用している用語の通りのｎｍオーダー構造 の液体ではないことは指摘しておかなければならない。まず第一に、エマルジョ ンの特徴的長さスケールは、ほぼエマルジョン液滴の平均サイズであるが、通常 はこれはｎｍオーダー構造の液体における特徴的長さスケールよりもかなり大き く、ｎｍと言うよりはμｍの領域に入る。サブミクロン液滴サイズのエマルジョ ンを製造しようとする最近の努力は相対的に小さな液滴のエマルジョンを生み出 しており、「ミニエマルジョン」なる語を出現させたが、これらの「エマルジョ ン」や「ミニエマルジョン」を本明細書でいうｎｍオーダー構造の液相の範囲か ら除外する決定的な差違が更に存在する。本明細書で記述しているミクロエマル ジョンを含めてｎｍオーダー構造の液相は熱力学的平衡のもとに存在しており、 平衡相ではなく準安定物質であるに過ぎないエマルジョンとは異なる。更に、静 止していて充分に平衡化しているｎｍオーダー構造の液体は光学的に透明である が、エマルジョンは一般に不透明であり、例えば普通のミルクはエマルジョンで ある。その上、通常のエマルジョンの構造に関するフライベルク(Friberg)のモ デルが正しいとすれば、分子スケールでの差異は劇的であることは明白である。 このモデルに従えば、エマルジョン液滴は通常は界面膜によって安定化されてい ることか明らかであり、典型的には顕微鏡で観察すればその膜はｎｍオーダー構 造の液晶相物質の膜であることが証明される。すなわち、これらのエマルジョン は階層構造を有し、そこではｎｍオーダー構造の相が主要構築ブロックであるエ マルジョン液滴及び連続媒質の間の安定化層の役割を演じている。本発明で「ミ クロ構造」の代わりに「ｎｍオーダー構造の」という表現を用いたのは、「ｎｍ オーダー構造」という表現のより精密で限定された性格並びにそれがエマルジョ ンなどの全く異なる範囲に含まれる他の液相を除外していることに基づいくもの である。述べるまでもないことではあるが、単純な幾何学的考察により、サイズ が１０μｍオーダーの液滴と液晶層の安定化膜とを有するエマルジョンは、一般 的に１μｍオーダー以下のサイズを持つ本発明のミクロ粒子の内部物質として適 さないことか明白である。 ｎｍオーダー構造のミクロエマルジョンの確認：ｎｍオーダー構造のＬ１相の 確認に関する前述の方法及び指針は、次の変更を加えてｎｍオーダー構造のミク ロエマルジョンの確認についても当てはまる。 Ｌ１相若しくはＬ２相の記述のいずれにも明らかに含まれてないミクロエマル ジョンこそがここで扱うべき残された問題であるが、注目すべきは、これらの多 くが、殆どではないにせよ二重連続性であることであり、エマルジョン及び他の 通常の液体はけっして二重連続性ではないから、油と水及び界面活性剤を含有す る単一液相の場合の二重連続性は、この相がｎｍオーダー構造のものであると言 う強力な証拠となることである。この問題は、リンドマン(Lindman,B.)、シノダ (Shinoda，K.)、オルソン(Olsson，U.)、アンダーソン(Anderson,D.M.)、カール ストローム(Karlstrom,G)及びウェネルストローム(Wennerstrom,H.)著（1989年 ）「ミクロエマルジョンにおける二重連続性構造の証明について(On the demons t-ration of bicontinuous structures in microemulsions)」コロイド・アンド ・サーフェシズ(Colloids and Surfaces)第38巻、205貞に述べられている。二重 連続性を証明するための時間試験法は、パルス漸次変化ＮＭＲを用いて油及び水 の 双方の有効自己拡散係数を別々に測定することである。一般に、界面活性剤の自 己拡散も測定するのが最良である。水の連続性を確認するために電気伝導度も利 用できるが、これには「ホッピング」過程に関連した問題が生じやすい。蛍光ク エンチングも連続性の判定に用いられている。参考文献：サンチェス・ルビオ(S anches-Rubio，M.)、サントス・ヴィダルス(Santos-Vidals)、ラッシュフォース (Rushforth，D.S.)及びピューイ(Puig,J.E.)著（1985年）ジャーナル・オブ・フ ィジカル・ケミストリー(J．Phys．Chem.)第89巻、411頁。二重連続性を調べる ために微小角中性子およびＸ線散乱分析が用いられている。参考文献：オウヴレ イ(Auvray，L.)、コットン(Cotton，R.)、オーバー(Over，R.)およびタウピン(T aupin，J.)著（1984年）ジャーナル・オブ・フィジカル・ケミストリー(J．Phys ．Chem.)第88巻、4586頁。界面の存在を演鐸し、従ってｎｍオーダー構造の存在 を証明するためには、ＳＡＸＳ曲線のポロド分析が用いられている。参考文献： マルティノ(Martino,A.)及びケイラー(Kaler,E.W.)著(1990年）、ジャーナル・ オブ・フィジカル・ケミストリー(J．Phys．Chem.)第94巻、1627頁。極端に速い 速度で凍結を行う凍結破壊電子顕微鏡検査がミクロエマルジョンの研究に用いら れており、これはｎｍオーダー構造の液体の固定法に関する数十年間の開発の成 果である。この方法とその成果の信頼性を論じた批評的総説もある。参考文献： タルモン(Talmon,Y.)著、ミッタル(Mittal,K.L.)及びボソレル(Bothorel,P.)編 、第６巻、プレナムプレス、ニューヨーク、1986年、第1581頁。 油−水−界面活性剤の液相がＬ１又はＬ２相ではないことが明らかで且つ二重 連続性の強い証拠も示していない場合、それがｎｍオーダー構造のものであるこ とを証明するための分析はかなり複雑で、単一の手法では不充分である。一般的 には、ＳＡＮＳ又はＳＡＸＳ、ＮＭＲ自己拡散、低温ＥＭなど、今までに論じた 種々の手法を適用し、得られたデータからｎｍオーダーのモデル構造に関する合 理的な説明を試みる必要がある。 Ｌ３相：状態図におけるＬ２域が、そこから突き出た「舌状部」を示すことが ある。単純なＬ２相域の通常の外観とは似ていない細長い突出部である。これは 後述の如く若干のＬ１域でも現れることがある。これらは、特にＸ線及び中性子 散乱を用いて子細に検討すると、Ｌ２相とは基本的に異なっていることが判る。 即ち、Ｌ２相では界面活性剤の膜が通常は単分子層の形をとっており、一方の側 には油（無極性溶媒）が、他方の側には水（極性溶媒）が存在する。これに対し て、この所謂「Ｌ３相」では界面活性剤が二分子層の形をとっており、両側に水 （極性溶媒）が存在する。従ってＬ３相は一般に二重連続性であると考えられ、 事実それは立方晶系相ともう一つの別の性質を共有している。混交されているが 前記二分子層によって隔てられている２つの別個の水性網状構造が存在する。か くしてＬ３相は、実際には立方晶系相に極めて類似しているが立方晶系相の長域 配列秩序を欠いている。本明細書では、Ｌ２相から生じたＬ３相と、Ｌ１相から 生じたＬ３相には、それぞれ異なる名称を与えることにし、Ｌ２相に関連したも を「Ｌ３相」、Ｌ１相に関連したものを「Ｌ３^*相」と呼ぶことにする。 ｎｍオーダー構造のＬ３相の確認：本明細書で論じている他の液相と区別して Ｌ３相を確認することは複雑な問題とも思われるので、幾つかの分析法の組合せ が必要である。これらの手法のうち最も重要なものを以下に述べる。 静止状態における光学的等方性及びそれが液体であるという事実にもかかわら ず、Ｌ３相は流動複屈折を示すことがあるいう興味ある性質を持つことがある。 多くの場合、これはかなりの高粘度、即ちＬ１及びＬ２相で観察されるよりも遙 かに高濃度で、層状相の場合の粘度と同等以上の高粘度となる。当然のことなが ら、これらの性質はｎｍオーダー構造のトポロジー、ジオメトリーに大きい制約 を与えている連続二分子層膜に起因する。従って、剪断（ずれ）によって二分子 層膜の大部分に相互変形作用（及びその結果としてのアラインメント）が生じる 可能性があるが、これに対して、例えばミセルＬ１相の場合は独立したミセル単 位が剪断によって変位する可能性があるだけであり、いずれにしても単分子層は 一般に二分子層よりも剪断による変形を受けやすい。この解釈は、Ｌ３相の粘度 は典型的には界面活性剤の体積分率の線型関数であるという事実に基づく解釈で 支持される。参考文献：スナーブル(Snabre,P.)及びポルト(Porte,G.)著（1990 年）ユーロフィジカル・レターズ(Europhys．Let.)第13巻、641頁。 ｎｍオーダー構造のＬ３相の定量分析のための精巧な光学、中性子及びＸ線散 乱による方法論が開発されている。参考文献：サフィニヤ(Safinya,C.R.)、ルー (Roux,D.)、スミス(Smith,G.S.)、シンハ(Sinha，S.K.)、ディモン(Dimon,P.)、 クラーク(Clark,N.A.)及びベロック(Bellocq,A.M.)著（1986年）フィジカル・レ ビューズ・レターズ(Phys．Rev．Lett.)第57巻、2718頁、又はルー(Roux,D.)及 びサフィニヤ(Safinya，C.R.)著（1988年）ジュルナール・ド・フィジークフラ ンス(J．Phys．France)第49巻、307頁、又はナレー(Nallet,F.)、ルー(Roux,D.) 及びプロスト(Prost，J.)著（1989年）ジュルナール・ド・フィジーク フラン ス(J．Phys．France)第50巻、3147頁。また、ルー(Roux，D.)、ケイツ(Cates，M .E.)、オルソン(Olsson，U.)、バル(Ball，R.C.)、ナレー(Nallet,F.)及びベロ ック(Bellocq，A.M.)著ユーロフィジカル・レターズ(EuroPhys．Lett.)における ルーらの分析も、ｎｍオーダー構造が界面活性剤の二分子層によって隔てられた ２つの水性網状構造をもち、この二分子層がこれら２つの網状構造の均等性によ り或る種の対称性をもたらしていることを確認できると評価されている。 幸いにも、相挙動に基づくＬ３相のｎｍオーダー構造という性質の確認は、典 型的なＬ１相、Ｌ２相又はミクロエマルジョン相の場合よりもより確実でありう る。これは、特にＬ３相は、多くの場合に少量（２〜３％）の油又は他の化合物 を層状又は二重連続性立方晶系の相に添加するか、或いは同様の相に僅かな温度 上昇をもたらすことによって得ることかできるからである。これらの液晶相はｎ ｍオーダー構造のものであることを証明するのは容易（特にＸ線でのブラッグピ ーク）であるから、対象の液相はその組成が液晶相に極めて近いときにはｎｍオ ーダー構造のものであると確信することができる。結果的に、２〜３％の油をｎ ｍオーダー構造の液晶相に添加することが液晶を無構造の液体に転化させること は殆ど起こりそうなことではない。実際に、エアゾールＯＴ（商品名）−食塩水 系でのパルス漸次変化ＮＭＲ自己拡散測定では、Ｌ３相での自己拡散挙動は、そ れに近い逆二重連続性立方晶相での自己拡散挙動に対して極めて明瞭に外挿を与 えることが確認されている。このＬ３相は、ＳＡＮＳ、自己拡散及び凍結破壊電 子顕微鏡観察の組合せによる研究対象とされている。参考文献：ストリー(Strey ,R.)、ジャン(Jahn，W.)、スコウリ(Skouri，M.)、ポルト(Porte，G.)、マリニ ャン(Marignan，J.)およびオルソン(Olsson，U)著、チェン(Chen，S.H.)、フア ン (Huang，J.S.)及びタルタリア(Tartaglia，P.)編「超分子凝集体の構造及び動力 学(Structure and Dynamics of Supermolecular Aggregates)」クリューバー・ アカデミツック・パブリッシャーズ(Kluwer Academic Publishers)、オランダ。 実際に、Ｌ３相のＳＡＮＳ及びＳＡＸＳ散乱分析では、状態図で近接する二重連 続性立方晶相のものと同程度の振幅のｄ間隔に相当する波数ベクトルに幅広い干 渉ピークがしばしば観測され、著者はＬ３相ｎｍオーダー構造のモデルを開発し たが、これは二重連続性立方晶相の既知構造の外挿に相当する。参考文献：アン ダーソン(Anderson，D.M.)、ウェンネルストローム(Wennerstrom,H.)及びオルソ ン(Olsson,U.)著（1989年）ジャーナル・オブ・フィジカル・ケミストリー(J．P hys．Chem.)第93巻、4532頁。 被覆粒子の一成分としてのｎｍオーダー構造の液晶相物質は以下のいずれかで あればよい。 ａ．ｎｍオーダー構造の正又は逆立方晶相物質 ｂ．ｎｍオーダー構造の正又は逆六方晶相物質 ｃ．ｎｍオーダー構造の正又は逆中間相物質 ｄ．ｎｍオーダー構造の層状相物質 ｎｍオーダー構造の液晶相は、下記の性質をもつ少なくとも１つの第一タイプ 及び第二タイプの領域（ドメイン）（場合によっては３以上のタイプの領域）か らなる領域構造によって特徴付けられる。 ａ）第一タイプの領域の化学部分は第二タイプのそれらと非相容性である（一 般に、異なる領域タイプの各々の対は相互に非相容性である）。その結果、それ らは所与の条件下で混和せず、別々の領域のままである（例えば、第一タイプの 領域が実質的に水及び脂質頭部基などの極性成分からなり、第二タイプの領域が 実質的に炭化水素鎖などの無極性成分からなっていてもよい。或いは、第一タイ プの領域がポリスチレンに富み、第二タイプの領域がポリイソプレンに富み、第 三タイプの領域がポリビニルピロリドンに富むものであってもよい）。 ｂ）各領域における原子配列は固体様であるよりもむしろ液体様であり、原子 の格子配列の秩序を欠いている（これは、広角Ｘ線回折での鋭いブラッグピーク 反射の不存在により証明される）。 ｃ）実質的に全ての領域の最小寸法（例えば、層の場合は厚み、円柱又は球の 場合は直径）はｎｍ域（即ち、約１〜約１００ｎｍ）にある。 ｄ）領域の編成が格子に準じており、その格子は一次元、二次元又は三次元の いずれでもよく、ｎｍ域（即ち、約５〜約２００ｎｍ）の格子パラメータ（すな わち単位格子寸法）を有する。従って領域の編成は、国際結晶学表に示されてい る２３０の空間群のいずれかに適合すると共に、適切に設計された微小角Ｘ線散 乱（ＳＡＸＳ）測定において鋭いブラッグ反射の不存在及び最小オーダーの反射 のｄ間隔が３〜２００ｎｍの範囲にあることによって証明される。 層状相：層状相は下記によって特徴付けられる。 １．微小角Ｘ線散乱が波数１：２：３：４：５．．．でピークを示す。 ２．裸眼観察では、相が透明若しくは軽度又は中度の混濁を示す。 ３．偏光光学顕微鏡では相が複屈折性であり、そのよく知られた集合組織はロ ーズヴェア(Rosevear)とウィンザー(Winsor)によって充分に説明されている（例 えばケミカル・レビューズ(Chem．Rev.)、1968年、第１頁）。最も際だった集合 組織は、「マルタのクロス(Maltese cross)」「モザイク」および「油状縞」の 三つのパターンである。マルタのクロスは、ほぼ円形に拡がる光点集合に重なっ て互いにほぼ直角に交わる２つの暗色帯（干渉縞）の重なりであり（複屈折）、 第一次世界大戦のドイツ軍のシンボルを想起させる独特のパターンを形成してい る。この集合組織のバリエーション並びにその発生源は、理学博士ベラーレ(J.B ellare，Ph．D.)のミネソタ大学の学位論文(1987年)に詳細に記載されている。 「モザイク」パターンの集合組織は、変形したマルタのクロスの密集配列を緻密 充填した結果であると考えることができ、ランダムに寄せ集められた明暗の斑点 を生じる。「油状縞」パターンは、典型的には（低粘度の）層状相をガラスとカ バーガラスとの間に流したときに見ることができる。このパターンでは、複数の 長い曲線が見られ、拡大（例えば４００倍）して近接観察すると、丁度枕木が鉄 道の軌道を作りあげているかのように、これら曲線とほぼ直角の複数の微小なス ジで構成されているのが見られる（後述する六方晶系集合組織と対比すべきであ る）。場合により、特にその相をガラスとカバーガラスとの間で成る時間緩やか に擦り合わせると、層状相は顕微鏡の視線に平行な光軸に沿って再び整列し、複 屈折性が消失する。 界面活性剤−水系の層状相では以下の通りとなる。 １．粘度が充分に低く、従ってこの物質は流れる（例えば、その相を含む管を 倒立させたとき）。 ２．全ての成分の自己拡散速度は高く、バルク状態のときの値に匹敵する。例 えば、層状相中での水の自己拡散係数は純水中でのそれに匹敵する。液晶を形成 する界面活性剤は常温では液状ではないのが普通であるので、界面活性剤の自己 拡散係数の基準点は明瞭ではなく、実際には層状相中での界面活性剤の有効（測 定された）自己拡散係数を他の相の測定結果の解釈のための基準点とすることが 多い。 ３．その界面活性剤の頭部基を重水素化し、²Ｈ−ＮＭＲバンド形状を測定す れば２つのスパイクが見出され、それらの間には六方晶系相の場合の２倍の分裂 がある。 ４．相挙動の点では、層状相は、一般に単一末端の界面活性剤／水系において 高い界面活性剤濃度、典型的には界面活性剤が７０％以上の高濃度で生じる。二 重末端の界面活性剤では、５０％よりも遙かに下の低濃度で生じることが多い。 通常、これは、状態図で生じうる他のいかなる液晶相よりも充分に高い温度にま で及ぶ。 単一成分ブロツクコポリマー系での層状相の場合には以下の通りとなる。 １．剛性率が、同じ系での他の液晶相よりも一般に低い。 ２．相挙動の点では、一般に層状相は２つのブロックの体積分率がほぼ５０： ５０のときに生じる。 正六方晶相：正六方晶系の相は下記に通りに特徴付けられる。 １．微小角Ｘ線散乱が、１：３^1/2：２：７^1/2：３．．．、一般的には（ｈ² ＋ｈｋ＋ｋ²）^1/2（ここでｈ及びｋは整数であり、二次元対称群のミラ一指数で ある）として示されるピークを示す。 ２．裸眼観察では、この相は充分に平衡しているときは一般に透明であり、従 って、それに近い層状相のどれよりもかなり透明であることが多い。 ３．偏光顕微鏡観察では、この相は複屈折性であり、よく知られた集合組織が ローズヴェア(Rosevear)とウィンザー(Winsor)によって充分説明されている（例 えばケミカル・レビューズ(Chem．Rev.)、1968年、第１頁）。それらのうちで最 も特異的なのは「扇様」集合組織である。この集合組織は複屈折の斑点からでき ているように見え、或る斑点内では細かいスジが扇状に拡がって東洋の扇を思わ せる外観を呈する。隣接する斑点での扇の方向は互いにランダムに向いている。 層状パターンと六方晶パターンとを区別する重要な相違点は、六方晶相での縞は 高倍率で精密に調べると層状相の場合のような比較的大きいほうのスジと直角に 走る細かいスジの構成を呈していないことである。 界面活性剤−水系の正六方晶相の場合には以下の通りとなる。 １．粘度が中程度で、層状相よりは粘性が高いが、典型的な立方晶相（数百万 センチポアズの粘度をもつ）よりは遥かに低粘度である。 ２．界面活性剤の自己拡散係数は、層状相でのそれに比較して遅い。水の自己 拡散係数はバルクの水の自己拡散係数に匹敵する。 ３．重水素化界面活性剤を用いての²Ｈ−ＮＭＲのバンドパターンは、層状相 で観測される分裂の半分の分裂を示す。 ４．相挙動の点では、通常、正六方晶相は、単一末端界面活性剤／水系での中 程度の界面活性剤濃度、典型的には５０％界面活性剤程度の濃度で生じる。普通 、正六方晶相の範囲はミセル（Ｌ１）相の範囲に隣接している。但し、それらの 間に非二重連続性立方晶相が生じることが希にある。二重末端界面活性剤の場合 、界面活性剤−水の二成分系では非二重連続性立方晶相が生じることはない。 単一成分ブロックコポリマー系における六方晶相の場合には、「正」「逆」な る用語は一般に当てはまらない（但し、一方のブロックが有極性で、他方が無極 性である場合には、それらの限定詞を原則として適用することはできる）。かか る六方晶相での剛性率は、同じ系において層状相よりは高く、二重連続性立方晶 相よりは低いのが通常である。相挙動の点では、六方晶系相は、通常は、２つの ブロックの体積分率が３５：６５程度のときに生じる。典型的には、２つの六方 晶相が層状相をまたぎ、各々の場合に、少量成分は円柱の内部に存在するはずで ある（この記述が界面活性剤系の「正／逆」なる呼び方に置き代えられる）。 逆六方晶相：界面活性剤−水系において、逆六方晶相の確認は上記正六方晶相 の確認に対して以下の２点で異なるだけである。 １．逆六方晶相の粘度は通常かなり高く、典型的な正六方晶相よりも高くて、 逆立方晶相のそれに近い。 ２．相挙動の点では、逆六方晶相は、一般に、二重末端界面活性剤／水系にお いて高い界面活性剤濃度（しばしば１００％界面活性剤に及ぶ）、又はそれに近 い濃度で生じる。普通、逆六方晶相域は、より低い界面活性剤濃度で生じる層状 相域に隣接している。但し、二重連続性立方晶相がそれらの間に生じることがあ る。多くのモノグリセリド（グリセリンモノオレイン酸エステルを含む）及び幾 つかの低ＨＬＢのＰＥＧベース界面活性剤などの単一末端界面活性剤を含む幾つ かの二成分系では、やや驚くべきことに、逆六方晶相が確実に現れる。 先に正六方晶相を議論した際に述べたように、「正」「逆」六方晶相の間の区 別は界面活性剤系においてのみ意味があり、単一成分ブロツクコポリマー六方晶 相では一般に意味をなさない。 正二重連続性立方晶相：正二重連続性立方晶相は下記の通りに特徴付けられる 。 １．微小角Ｘ線散乱は立方晶系の様相をもつ三次元空間群に属するピークを示 す。最も普通に遭遇する空間群をそれらの指数と共に示すと以下の通りである。 Ia3d（#230），指数６^1/2：８^1/2：１４^1/2：４：．．． Pn3m（#224），指数２^1/2：３^1/2：２：６^1/2：８^1/2：．．． Im3m（#229），指数２^1/2：４^1/2：６^1/2：８^1/2：１０^1/2：．．． ２．裸眼観察では、この相は充分に平衡しているときは一般に透明であり、従 って、しばしばそれに近いいずれかの層状相よりもかなり透明である。 ３．偏光顕微鏡観察では、この相は非複屈折性であり、それ故、光学的集合組 織は見られない。 界面活性剤−水系の正二重連続性立方晶相の場合は以下の通りとなる。 １．粘度が高く、層状相よりもずっと高く、典型的な正六方晶系相よりも更に 高い。殆どの立方晶相は数百万センチポアズの粘度をもつ。 ２．ＮＭＲバンド形状に分裂は観測されず、等方性運動に対応する単一ピーク か見られるだけである。 ３．相挙動の点では、正二重連続性立方晶相は、単一末端界面活性剤／水系で はかなり高い界面活性剤濃度、典型的にはイオン界面活性剤で７０％程度の界面 活性剤濃度で生じるのが通常である。普通、正二重連続性立方晶域は層状及び正 六方晶相域の間にあり、このことが、その高粘度及び非複屈折性と共にその識別 をかなり容易にしてくれる。二重末端界面活性剤の場合、界面活性剤−水の二成 分系では正二重連続性立方晶相は全く生じないのが通常である。 単一成分ブロックコポリマー系での二重連続性立方晶相については、「正」或 いは「逆」という表現は一般に適合しない（但し、一方のブロックが有極性で他 方が無極性である場合には、これらの限定詞は原則として適用可能である）。か かる二重連続性立方晶相での剛性率は、同じ系で層状相よりずっと高いのが一般 的で、六方晶相よりも有意に高い。相挙動の点では、二重連続性立方晶相は、通 常、２つのブロックの体積分率が２６：６４程度で生じる。場合によっては、２ つの二重連続性立方晶相が層状相をまたぎ、各々の場合に、少量成分は円柱の内 部にあり（この記述が界面活性剤系の「正／逆」という呼び方に替えられる）、 六方晶相が立方晶系−層状−立方晶系という連鎖をまたぐ。 逆二重連続性立方晶相：逆二重連続性立方晶相は下記の通りに特徴付けられる 。 界面活性剤−水系においては、逆二重連続性立方晶相の確認は、上述の正二重 連続性立方晶相の確認と１点で相違するだけである。即ち、相挙動の点で、逆二 重連続性立方晶相は層状相と逆六方晶相との間で見られるが、正二重連続性立方 晶相では層状相と正六方晶相との間で見られる。従って、正六方晶相と逆六方晶 相との区別に関する前述の論述を参照されたい。良い法則は、立方晶相が層状相 よりも高い水濃度であればそれは正であり、それが層状相よりも高い界面活性剤 濃度であればそれは逆であるというものである。逆立方晶相は、二重尾部界面活 性剤／水系では一般に高い界面活性剤濃度で生じる。但しこれは、逆立方晶相が 添加された疎水性物質（「油」）又は両親媒性物質の存在下でのみ見出すことが できるという事実によってしばしば複雑になる。逆二重連続性立方晶相は、多く のモノグリセリド（グリセリンモノオレイン酸エステルを含む）及び幾つかの低 ＨＬＢの非イオン性ＰＥＧベースの界面活性剤の場合のように、単一末端界面活 性剤を含むいくつかの二成分系で確実に現れる。 逆二重連続性立方晶相では、正のものではそうではないが、空間群＃２１２が 観察されている。この相は空間群＃２３０から導かれる。先に正二重連続性立方 晶相の論議において述べたように、「正」及び「逆」二重連続性立方晶相間の区 別は界面活性剤系においてのみ意味があり、単一成分ブロックコポリマー二重連 続性立方晶相では一般に意味をなさない。 正離散性（非二重連続性）立方晶相：正非二重連続性立方晶相は下記の通りに 特徴付けられる。 １．微小角Ｘ線散乱は、立方晶系の様相をもつ三次元空間群に属するピークを 示す。界面活性剤系で最も普通に遭遇する空間群はＰｍ３ｎ（＃２２３）であっ て、指数は２^1/2：４^1/2：５^1/2：．．．である。単一成分ブロックコポリマー で普通に観察される空間群は体心球状充填に相当するＩｍ３ｍであって、指数は ２^1/2：４^1/2：６^1/2：８^1/2：．．．である。 ２．裸眼観察では、この相は充分に平衡しているときは一般に透明であり、従 って、関連の層状相よりもかなり透明であることが多い。 ３．偏光顕微鏡観察では、この相は非複屈折性であり、それ故、光学的集合組 織は見られない。 界面活性剤−水系の正離散性立方晶相の場合は以下の通りとなる。 １．粘度が高く、層状相よりもずっと高く、典型的な正六方晶相よりも更に高 い。殆どの立方晶相は、離散性であれ、二重連続性であれ、数百万センチポアズ の粘度をもつ。 ２．やはり二重連続性立方晶相と同様にＮＭＲバンド形状に分裂はなく、単一 の等方性ピークがあるだけである。 ３．相挙動の点では、正離散性立方晶相は、単一末端界面活性剤／水系ではか なり低い界面活性剤濃度、典型的にはイオン界面活性剤の場合に４０％界面活性 剤濃度程度で生じるのが通常である。普通、正離散性立方晶系域は正ミセル相域 と正六方晶相域との間にあり、このことが、その高粘度及び非複屈折性と共にそ の識別をかなり容易にしてくれる。二重末端界面活性剤の場合、界面活性剤−水 の二成分系では正離散性立方晶相は全く生じないのが通常である。 単一成分ブロックコポリマー系での離散性立方晶相については、「正」及び「 逆」という表現は一般に適合しない（但し、一方のブロックが有極性で他方が無 極性である場合には、これらの限定詞は原則として適用可能である）。かかる離 散性立方晶相での剛性率は、通常、連続相中でブロックを形成するポリマーの剛 性率に殆ど全面的に依存する。相挙動の点では、離散性立方晶相は、一般に２つ のブロックの一方又は他方が極めて低い２０％以下のオーダーの体積分率で生じ る。 逆離散性立方晶相：逆離散性立方晶相は下記の通りに特徴付けられる。 界面活性剤−水系では、逆離散性立方晶相の確認は３つの点で上述の正離散性 立方晶相の場合と相違する。 １．相挙動の点では、逆離散性立方晶相は層状相と逆六方晶相との間に見出さ れるが、正のものは層状相と正六方晶相との間に見出される。それ故、正六方晶 相と逆六方晶相との区別に関する前述の論述を参照されたい。良い法則は、立方 晶相が層状相よりも高い水濃度であればそれは正であり、それが層状よりも高い 界面活性剤濃度であればそれは逆であるというものである。逆立方晶相は、二重 尾部界面活性剤／水系では一般に高い界面活性剤濃度で生じる。但しこれは、逆 立方晶相が添加された疎水性物質（「油」）又は両親媒性物質の存在下でのみ見 出すことができるという事実によってしばしば複雑になる。逆離散性立方晶相は 、多くのモノグリセリド（グリセリンモノオレイン酸エステルを含む）及び幾つ かの低ＨＬＢの非イオン性ＰＥＧベースの界面活性剤の場合のように、単一末端 界面活性剤を含む幾つかの二成分系で確実に現れる。 ２．観察される空間群は普通Ｆｄ３ｍ＃２２７である。 ３．水の自己拡散は非常に低く、一方、存在するいずれの疎水性物質ではそれ は高い。界面活性剤のそれは一般にかなり高く、層状相でのそれに匹敵する。 先に正離散性立方晶相の論議において述べたように、「正」及び「逆」離散性 立方晶相の間の区別は界面活性剤系においてのみ意味があり、単一成分ブロック コポリマー離散性立方晶相では一般に意味をなさない。 中間相：中間相は下記の通りに特徴付けられる。 これらの相は極めて稀に生じ、これが見出されるときは、状態図中で非常に狭 い範囲を占めるのが通常である。現在のところ、これらの多くの構造は末知であ るか又は論争中である。中間相は次のように分類できる。 正中間相（１）：この相は、正二重連続性立方晶相よりも低い界面活性剤濃度 で六方晶相に隣接して生じる。粘度は一般に低いか又は中程度に低く、正六方晶 相のそれよりも高くはない。この相は複屈折性であり、六方晶相に典型的に類似 した集合組織を有する。諸成分の自己拡散は六方晶相のそれらに極めて類似して いる。微小角Ｘ線散乱では、立方晶相より対称性の低い空間群、典型的には単斜 晶系群を示す。この相を正六方晶相と区別する目的で、高度に洗練されたＮＭＲ バンド形状及びＳＡＸＳ分析を使用することができる。参考文献：ヘンリクソン (Henriksson，U.)、ブラックモア(Blackmore，E.S.)、ティディ(Tiddy，G.J.T.) 及びソダーマン(Soderman，O.)（1992年）ジャーナル・オブ・フィイジカル・ケ ミストリー(J．Phys Chem.)第96巻、3984頁。バンド形状の分裂は、典型的には 六方晶相の場合の分裂と等方性相のゼロ分裂との間の中間にある。このことがこ の中間相の良い証拠を提供してくれる。 正中間相（２）：この相は、正二重連続性立方晶相よりも高濃度で層状相に隣 接して生じる。これは、性質の点で、また恐らく構造の点でも、それらが複屈折 性で、ＮＭＲバンド形状及びＳＡＸＳ分析において差異を示すことを除けば、正 二重連続性立方晶相に非常によく似ている。光学的集合組織はやや異っていて層 状集合組織に似ている場合もあれば、六方晶相に似ている場合もあるが、これら はそれらのより共通した相のいずれよりもかなり粗いことが多い。前述の中間相 （１）におけるのと同様に、空間群は対称性の低いものであり、典型的には菱面 体晶系又は正方晶系のものであり、特徴化のためには２つの単位格子パラメータ を要し、ＳＡＸＳ分析を困難ならしめる。一般的に言って、ｄ間隔比の二乗が単 純な積分スキームに適合できなければ、中間相構造は疑わしい。 逆中間相（２）：この相は、逆二重連続性立方晶相よりも低濃度で層状相に隣 接して生じる。これは複屈折性であり、空間群は対称性が低く、典型的には菱面 体晶系又は正方晶系のものであり、特徴化のためには２つの単位格子パラメータ を要し、ＳＡＸＳ分析を困難ならしめるが、ＳＡＸＳスペクトルにおいて立方晶 系又は六方晶系（１つの格子パラメータしかもたない）に属さないブラッグピー クが存在すれば、光学的複屈折性と併せて中間相を指すものと扱える。二重連続 性中間相のそれらしい空間群は、本著者による次の刊行物で論じられている。参 考文献：アンダーソン(Anderson，D.M.)著、1990年９月ジュルナール・ド・フィ ジーク(J．Physique)補遺「ジオメトリー及び界面に関する討論会の紀要(Pro-ce edings of Workshop on Geometry and Interfaces)」、オソワ、フランス、Ｃ7- 1〜Ｃ7-18頁。 被覆粒子１０が形成されつつあり、外部被覆２０が末だ形成されていない時点 では、ｎｍオーダー構造の液相物質又はｎｍオーダー構造の液晶相物質又はそれ らの組合せは、水（極性溶媒）、より正確には希薄水溶液と平衡状態にあるもの であることが極めて望ましい。被覆粒子１０が一旦その外部被覆２０を持てば、 前記ｎｍオーダー構造の物質は水と平衡状態にある必要はない。水と平衡状態に ある液相とは下記の通りである。 Ｌ２相（逆ミセルともいう）、 ミクロエマルジョン Ｌ３相（但しＬ３^*相は該当しない） 下記のものは水と平衡状態にある液晶相を補足するものである。 逆立方晶相 逆六方晶相 逆中間相 層状相 水と平衡状態にある相は、本発明の被覆粒子の製造という観点から好ましいもの である。好ましくは、所与の相をマトリックスとして分散させるために本明細書 記載のプロセスを用いるに当たって、この相が水又は粒子をその中に分散させる いかなる溶媒にも不溶性であることが望ましい。更に、内部の相が、それが粒子 形成の間に過剰の水溶液と平衡状態にあるという追加の性質をもっているとき、 相転移の問題は極小になる。同様に、粒子被覆が放出されるとき及びその後に遭 遇する条件下で内部の相が過剰の水溶液と平衡状態にあるときには、相変化の問 題がやはり極小になり、用途によってはこのことが有利である。 水（一般に外部溶媒）への不溶性は粒子形成の瞬間のマトリックスには好まし く、しばしば適用時にも好ましいが、一方で適用時の水への溶解性が有利な用途 もあり、これは本発明によって達成可能である。例えば、水中の２０％Ｃ１２Ｅ ５（ペンタエチレングリコールドデシルエーテル）からなるマトリックスを考え る。この組成物は７５℃で過剰の水（希薄溶液）と平衡状態にあるＬ３相を製出 し、従ってこの組成物は７５℃で容易に分散可能である。但し、適用温度が０℃ と２５℃との間であれば、この内部組成物は水に可溶性である。そして、実際に Ｃ１２Ｅ５は室温で通常の水溶性界面活性剤として働く。これは、粒子被覆放出 後に油じみておらず、従ってにきび誘発性ではなく、さらには浄化性の最終製品 が望まれるならば有利に利用可能である。 ｎｍオーダー構造の液相物質は下記原料から形成可能である。 ａ．極性溶媒と界面活性剤 ｂ．極性溶媒、界面活性剤及び両親媒性又は疎水性物質 ｃ．ブロックコポリマー ｄ．ブロックコポリマーと溶媒 ｎｍオーダー構造の液晶相物質は下記原料から形成可能である。 ａ．極性溶媒と界面活性剤 ｂ．極性溶媒、界面活性剤及び両親媒性又は疎水性物質 ｃ．ブロックコポリマー ｄ．ブロックコポリマーと溶媒 先に化学的基準なる見出しで、効果的な界面活性剤を製造するのに有効な有極 性及び無極性基を選択するために使用可能な基準を論述した。かくして、適当な 界面活性剤としては、一方は極性基の諭述において記載したものから選ばれる有 効な極性基、他方は無極性基の論述において記載したものから選ばれる有効な無 極性基という２つの化学的成分を含有する化合物が挙げられる。 好適な界面活性剤又はブロックコポリマー成分（又はそれらの混合物）として は、次のものが挙げられる。 ａ．カチオン界面活性剤 ｂ．アニオン界面活性剤 ｃ．半極性界面活性剤 ｃ．双性イオン界面活性剤 ｉ．特に燐脂質 ii．生体膜の物理−化学的特性にマッチさせるべく設計された燐脂質含 有脂質混合物 ｄ．モノグリセリド ｅ．ＰＥＧ化界面活性剤 ｆ．芳香族環を有する上記のいずれか ｇ．ブロックコポリマー ｉ．両ブロックが疎水性であるが、相互に非混和性であるもの ii．両ブロックが親水性であるが、相互に非混和性であるもの iii．一方のブロックが親水性であり、他方が疎水性であるもの 即ち両親媒性のもの ｈ．上記の２種又は３種以上の混合物。 好適な脂質は、燐脂質（ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホス ファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン等）又は糖脂質（ＭＧＤＧ、 ジアシルグルコピラノシルグリセリン、脂質Ａ等）が挙げられる。燐脂質（ホス ファチジルコリン類、ホスファチジルイノシトール類、ホスファチジルグリセリ ン類、ホスファチジン酸類、ホスファチジルセリン類、ホスファチジルエタノー ルアミン類等を含む）、スフィンゴ脂質（スフィンゴミエリン類を含む）、糖脂 質（ＭＧＤＧ，ＤＧＤＧなどのガラクト脂質、ジアシルグルコピラノシルグリセ リン類、脂質Ａ等を含む）、コール酸塩類及びデオキシコール酸、グリココール 酸、タウロコール酸などの関連酸類、ゲンチオビオシル類、イソプレノイド類、 セラミド類、プラスモロゲン類、セレブロシド類（スルファチド類を含む）、ガ ングリオシド類、シクロペンタトリオール脂質類、ジメチルアミノプロパン脂質 類、及びリソルシチン類、及びその他、上記のものから１つのアシル鎖を除去し て誘導されるリゾ脂質なども好適である。 他の好適なタイプの界面活性剤としては、アニオン性、カチオン性、両性イオ ン性、半極性、ＰＥＧ化、及びアミンオキシドが挙げられる。好ましい界面活性 剤は次のものである。 アニオン性：オレイン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、スルホコハク 酸ジエチルヘキシルナトリウム、ジ-２-エチル酢酸ナトリウム、 ２−エチルヘキシル硫酸ナトリウム、ウンデカン−３−硫酸ナト リウム、エチルフェニルウンデカン酸ナトリウム、ＩＣ_n型（鎖 長ｎは８〜２０の間、Ｉはリチウム、ナトリウム、カリウム、ル ビジウムなどの１価対イオン）のカルボン酸石鹸 カチオン性：鎖長８〜２０で塩素、臭素又は硫酸イオンを対イオンとするジメ チルアンモニウム及びトリメチルアンモニウム界面活性剤、塩化 ミリスチル−ガンマ−ピコリニウム及びアルキル鎖長８〜１８の 関連化合物、安息香酸ベンザルコニウム、鎖長８〜１８炭素で、 塩素、臭素又は硫酸イオンを対イオンとする二重末端第四級アン モニウム界面活性剤 非イオン性ＰＥＧ化界面活性剤：Ｃ_nＥ_m型で、アルカン鎖長ｎが６〜２０炭素 でエチレンオキシド基の平均数ｍが２〜８０であるもの、エトキ シル化コレステロール 両性イオン性及び半極性のもの：N,N,N-トリメチルアミノデカン酸イミド、ア ルキル鎖長８〜１８のアミンオキシド界面活性剤、ドデシルジメ チルアンモニオプロパン−３−硫酸、ドデシルジメチルアンモニ オ酪酸、ドデシルトリメチレンジ（アンモニウムクロリド）、ド デシルメチルスルホンジイミン、ジメチルエイコシルアンモニオ ヘキサン酸、及びアルキル鎖長８〜２０のこれら両性イオン性及 び半極性界面活性剤の関連化合物 注射可能としてＦＤＡ（合衆国食品医薬品局）により承認されている好ましい 界面活性剤としては、塩化べンザルコニウム、デオキシコール酸ナトリウム、塩 化ミリスチル−ガンマ−ピコリニウム、ポロキサマー１８８、ポリオキシル３５ ヒマシ油、ソルビタンモノパルミテート及び２−エチルヘキサン酸ナトリウムが 挙げられる。 好適なブロックコポリマーは、次のクラスのポリマーのうち、２つ以上の非混 和性ブロックから構成されたものである。即ち、ポリジエン類、ポリアレン類、 ポリアクリル類およびポリメタクリル類（ポリアクリル酸類、ポリメタクリル酸 類、ポリアクリレート類、ポリメタクリレート類、ポリ二置換エステル類、ポリ アクリルアミド類、ポリメタクリルアミド類などを含む）、ポリビニルエーテル 類、ポリビニルアルコール類、ポリアセタール類、ポリビニルケトン類、ポリハ ロゲン化ビニル類、ポリビニルニトリル類、ポリビニルエステル類、ポリスチレ ン類、ポリフェニレン類、ポリオキシド類、ポリカーボネート類、ポリエステル 類、ポリ無水物類、ポリウレタン類、ポリシロキサン類、ポリスルフィド類、ポ リスルホン類、ポリアミド類、ポリヒドラジド類、ポリ尿素類、ポリカルボジイ ミド類、ポリホスファゼン類、ポリシラン類、ポリシラザン類、ポリベンゾオキ サゾール類、ポリオキサジアゾール類、ポリオキサジアゾリジン類、ポリチアゾ ール類、ポリベンゾチアゾール類、ポリピロメリトイミド類、ポリキノキサリン 類、ポリベンゾイミダゾール類、ポリピペラジン類、セルロース誘導体類、アル ギン酸及びその塩類、キチン、キトサン、グリコーゲン、ヘパリン、ペクチン、 ポリ塩化窒化燐、ポリ弗化ｎ−ブチル錫、ポリホスホリルジメチルアミド、ポリ −２，５−セレニレン、ポリ臭化４−ｎ−ブチルピリジニウム、ポリ沃化２−Ｎ −メチルピリジニウム、ポリ塩化アリルアンモニウム及びポリトリメチレンオキ シエチレンスルホン酸ナトリウム。 好ましいポリマーブロックとしては、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレン オキシド、ポリブタジエン、ポリイソプレン、ポリクロロブタジエン、ポリアセ チレン、ポリアクリル酸及びその塩類、ポリメタクリル酸及びその塩類、ポリイ タコン酸及びその塩類、ポリアクリル酸メチル、ポリアクリル酸エチル、ポリア クリル酸ブチル、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸プロピル、ポリ− Ｎ−ビニルカルバゾール、ポリアクリルアミド、ポリイソプロピルアクリルアミ ド、ポリメチルメタクリルアミド、ポリアクリロニトリル、ポリ酢酸ビニル、ポ リカプリル酸ビニル、ポリスチレン、ポリ−アルファ−メチルスチレン、ポリス チレンスルホン酸及びその塩類、ポリブロモスチレン、ポリブチレンオキシド、 ポリアクロレイン、ポリジメチルシロキサン、ポリビニルピリジン、ポリビニル ピロリドン、ポリオキシテトラメチレン、ポリジメチルフルベン、ポリメチルフ ェニルシロキサン、ポリペンタジエニレンビニレン、ポリアルキルチオフェン、 ポリアルキル−ｐ−フェニレン、ポリエチレン−交互−プロピレン、ポリノルボ ルネン、ポリ−５−（（トリメチルシロキシ）メチル）ノルボルネン、ポリチオ フェニレン、ヘパリン、ペクチン、キチン、キトサン、及びアルギン酸及びその 塩類がある。 特に好ましいコポリマーとしては、ポリスチレン−ｂ−ブタジエン、ポリスチ レン−ｂ−イソプレン、ポリスチレン−ｂ−スチレンスルホン酸、ポリエチレン オキシド−ｂ−プロピレンオキシド、ポリスチレン−ｂ−ジメチルシロキサン、 ポリエチレンオキシド−ｂ−スチレン、ポリノルボルネン−ｂ−５−（（トリメ チルシロキシ）メチル）ノルボルネン、ポリアセチレン−ｂ−５−（（トリメチ ルシロキシ）メチル）ノルボルネン、ポリアセチレン−ｂ−ノルボルネン、ポリ エチレンオキシド−ｂ−ノルボルネン、ポリブチレンオキシド−ｂ−エチレンオ キシド、ポリエチレンオキシド−ｂ−シロキサン及び３ブロックコポリマーであ るポリイソプレン−ｂ−スチレン−ｂ−ビニルピリジンがある。 ３．第三成分：疎水性物質又は非界面活性剤両親媒性物質 ａ．アルカン又はアルケン、その他の長鎖脂肪族化合物 ｂ．芳香族化合物、例えばトルエン ｃ．長鎖アルコール ｄ．グリセリド（ジグリセリド又はトリグリセリド） ｅ．アシル化ソルビタン、例えばソルビタントリエステル（例えばソルビタ ントリオレエート）又はセスキオレエート、又は２〜６の間の異なる数 のアシル鎖をもつソルビタンの混合物 ｆ．他の疎水性物質又は非界面活性剤両親媒性物質又は上記の１種以上との 混合物。 ｇ．なし。 好適な第三成分（疎水性物質又は非界面活性剤両親媒性物質）としては、次の ものが挙げられる。ｎ−アルカン（ｎは６〜２０）、枝分かれした変形、不飽和 の変形及び置換された変形（アルケン類、クロロアルカン類など）を含む；コレ ステロール及び関連化合物、テルペン類、ジテルペン類、トリテルペン類、脂肪 アルコール類、脂肪酸類、芳香族、シクロヘキサン類、ナフタレン類・ナフトー ル類・キノリン類・ベンゾキノリン類などの二環式化合物、カルバゾール・フェ ノチアジンなどの三環式化合物、色素類、クロロフィル、ステロール類、トリグ リセリド類、天然油抽出物（丁字油、アニス油、けい皮油、コリアンダー油、ユ ーカリ油、はっか油）、ワックス、ビリルビン、臭素、沃素、疎水性及び両親媒 性蛋白質及びポリペプチド類（グラミシジン、カゼイン、受容体蛋白質類、脂質 結合蛋白質類など）、局所麻酔薬（ブタカイン、エクゴニン、プロカインなど） 及び低分子量疎水性ポリマー類（前述のポリマーのリスト参照）。特に好ましい 第三成分は次のものである。アニス油、丁字油、コリアンダー油、けい皮油、ユ ーカリ油、はっか油、蜜蝋、ベンゾイン、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジ ル、ナフトール、カプサイシン、セテアリルアルコール、セチルアルコール、シ ンナムアルデヒド、カカオ脂、やし油、綿実油（水添化）、シクロヘキサン、シ クロメチコン、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジオクチル、 ＤＩＰＡＣ、フタル酸エチル、エチルバニリン、オイゲノール、フマル酸、グリ セリルジステアレート、メントール、アクリル酸メチル、サリチル酸メチル、ミ リスチルアルコール、オレイン酸、オレイルアルコール、塩化ベンジル、パラフ ィン、落花生油、ピペロナール、なたね油、ロジン、ごま油、ソルビタン脂肪酸 エステル類、スクアラン、スクアレン、ステアリン酸、トリアセチン、トリミリ スチン、バニリン、及びビタミンＥ。 極性溶媒（又はブロックコポリマーの場合には選択的溶媒）は次のものを利用 できる。 ａ．水 ｂ．グリセリン ｃ．ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、又はジメチルホルムアミド ｄ．エチレングリコール又は他の多価アルコール ｅ．硝酸エチルアンモニウム ｆ．他の非水性極性溶媒、例えばＮ−メチルシドノン、Ｎ−メチルアセトア ミド、塩化ピリジニウムなど； ｇ．上記の２種以上の混合物。 望ましい極性溶媒は、水、グリセリン、エチレングリコール、ホルムアミド、 Ｎ−メチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド、硝酸エチルアンモニウム及び ポリエチレングリコールである。 先に述べた通り、外部被覆２０は非層状結晶物質から形成されうる。本明細書 において結晶構造について適用した「非層状」なる語は、次の文脈において解釈 すべきである。層状液晶性相と区別される層状結晶相は、有機化合物（典型的に は極性脂質）、無機化合物及び有機金属化合物で生じる。これらの相は真の結晶 物質であることができ、従って構成原子（又は有機結晶物質の場合には分子）の 空間内長域三次元格子配列秩序を示しうるが、原子間力及び相互作用（共有結合 、イオン結合、水素結合、立体的相互作用、疎水性相互作用、分散力などを包含 しうる）は、個々の薄層を横切るよりも、薄層の面内にある構成原子又は分子の 間でずっと強い。例えば、黒鉛の薄層構造の場合には、一つの層内の原子は互い に共有結合して二次元網状構造となっているが、異なる層の間では結合がなく、 相対的に弱い分散力と立体相互作用があるだけである。このような強い局所的な 層間相互作用の欠如により、それらを本発明における被覆物質として望ましくな いものとするいくつかの物理化学的性質が生じる。 まず第一に、層状結晶の物理的一体性は、層間の弱い局所的相互作用によって 先天的に弱められている。これは、黒鉛（層状結晶性形態の炭素）とダイヤモン ド（三次元結合をもつ結晶形態の炭素）との比較により劇的に証明される。実際 、 層が互いに滑り合うことが容易であるために、黒鉛はある種の潤滑剤では重要な 成分であり、一方、ダイヤモンドは研磨剤であるという事実は、剪断へのそれら の応答の点で、層状結晶構造の「液体様」（又は「液晶様」）の性格を例証して いる。この同じ層間滑り効果は、実際に、他の液晶相、特に二重連続性立方晶相 の極めて高い粘弾性と比較して、層状液晶相のずっと低い粘度をもたらすところ の効果と同じものである。この液体様性格が示す別の一つとして、黒鉛のモース 硬度が１．０であるのに、ダイヤモンドのそれは１０であるということがある。 黒鉛の場合に剪断によって一体性が失われるのは、日常生活において黒鉛である 「普通の」鉛筆で見られるところである。 層状結晶構造に関する有害な作用は、巨視的剪断が関与しない状況においても 日常生活で認めることができる。シュティッヒ・フリベルク(Stig Friberg)が提 出し、ラルソン(Larsson，K.)及びフリベルク(Friberg，S.)によって編纂された 1990年版の食品エマルジョン(Food Emulsions)第２版（マーセル・デッカー社（ Marcel Dekker，Inc.）ニューヨーク、発行）に総説されて広く受け入れられて いるエマルジョン構造のモデルによれば、層状液晶又は一般には層状結晶被覆は 、水−油エマルジョン(oil-in-water emulsion)中の油滴、及び油−水エマルジ ョン(water-in-oil emulsion)中の水滴を安定化する。牛乳、アイスクリーム、 マヨネーズなどの普通に出会うエマルジョンでは、門外漢には周知の不安定性（ 当業者はエマルジョンの「破壊」と呼ぶもの）は、大部分がこれら層状被覆物質 の流動性に起因するものである。静止エマルジョンにおいてさえ、これらの層状 被覆は連続的な崩壊、流れ及び癒着を受け、いかなるエマルジョンも時間ととも に最終的にはこれらの崩壊の不安定化効果に屈伏せざるをえない。 そして、更に別のレベルで、層状結晶物質は、本発明の具体化に当たって被膜 としてのそれらの応用を阻害するようなタイプの化学的不安定性を示す。埋め込 まれたゲスト分子を含むホスト格子と包接化合物を形成し、ゲストを除去すると 殆どの場合に永続的細孔を生じるジチオシアン酸ニッケルテトラ（４−メチルピ リジン）と同形のウェルナー錯体の場合を考えられたい。後述の実施例２２では 、かかるひとつのウェルナー錯体を粒子の被膜として使用し、かくして固定され 且つサイズを制御された高選択性細孔をもつ被膜で粒子を被覆する際の本発明の 利 用例を検証している。例えば、リプコフスキ(Lipkowski，J.)著「包接化合物Ｉ( Inclision Compounds I)」アカデミツク・プレス(Academic Press)、ロンドン（ 1984年）発行の第59頁によれば、「Ni(NCS)₂(4-MePy)₄の層状構造はゲスト分子 の存在下でのみ安定であり、一方、ベータ相はゲスト分子が存在しなくてもそれ らの多孔性を維持する。」とあり、ベータ相の非層状三次元構造も同刊行物に詳 細に論じられており、例えば、「・・・ベータ相は・・・分子サイズのチャネル を通じて相互連結された空洞からなる三次元系をもつ」とある。 外部被覆２０は、内部コア及びその中に配置されたあらゆる活性薬剤又は活性 成分を、例えば酸化、加水分解、早期放出、沈殿、剪断、真空、酵素の攻撃、製 剤の他の成分による分解、及び／又は例えばｐＨ、イオン強度、又はプロテアー ゼやヌクレアーゼなどの生化学的活性不純物の存在など、調製時の被覆粒子の外 部の諸条件から保護する機能を果たす。これらの各々の例は次の通りである。 酸化：本来的に酸化に敏感なビタミンＣなどの抗酸化剤や不飽和脂質等の場合 加水分解：不安定なエステル結合をもつ薬物等の場合 早期放出：例えば貯蔵中 沈殿：例えば、体内ｐＨでプロトンを失い、それにより不溶性となるプロトン 付加（塩酸塩）形態の薬物の場合 剪断：例えば、カプセル化後の加工処理が蛋白質などの剪断に感受性の化合物 を危険にさらす場合 真空：例えば、加工処理が真空乾燥を含んでいる場合 酵素の攻撃：普通、体内酵素により速やかに消化されるソマトスタチンなどの ペプチドホルモンを、放出・作用部位へ到達するまで、循環血中で活性に保つこ とができる 他の成分による分解：例えば、内部コア中に配置された化合物と外部のものと の間の僅かな反応性でも数か月又は数年の貯蔵期間中には問題を生じうる場合 外部ｐＨ：例えば、プロトン付加形態の薬物は、溶解性を確保するために低い 内部ｐＨでカプセル化できるであろうし、しかも、そうでなければ胃を不調にす るであろう外部液体の低いｐＨを必要とすることかない 外部イオン強度：例えば、塩析及び変性を回避するために蛋白質をカプセル化 する場合 プロテアーゼ、ヌクレアーゼなどの外部不純物：例えば、外部がバイオリアク ター由来の生成物を含んでおり、それからのプロテアーゼの除去は手が出ないほ ど費用がかさむとき 外部被覆２０のためには、非層状結晶物質は、有機化合物、無機化合物、鉱物 、金などの金属、沃素や有機金属錯体などの他の結晶性元素形態であってもよい 。 非層状結晶物質の構造は下記のいずれかである。 ａ．結晶性、非多孔性 ｂ．細孔の一次元網状構造をもつ結晶性 ｃ．細孔の二次元網状構造をもつ結晶性 ｄ．細孔の三次元網状構造をもつ結晶性 被膜は次の表面荷電特性を持つことができる。 １．実効陽イオン性電荷 ａ．通常使用で遭遇する全ての条件下 ｂ．使用の１つ以上の段階で遭遇するある条件下 ２．実効陰イオン性電荷 ａ．通常使用で遭遇する全ての条件下 ｂ．使用の１つ以上の段階で遭遇するある条件下 ３．無荷電： ａ．等電点のみで ｂ．通常使用の範囲にわたるｐＨ領域で ｃ．使用の一段階の間（フロキュレーションによる粒子集積の間など）に 到達するか誘発されるｐＨ領域で 好適な非層状結晶被覆物質、即ち、有用な温度範囲にわたって非層状結晶状態 にあり、大抵の場合低毒性で、環境への影響が少ない化合物は次のものである。 アスコルビン酸；アスコルビン酸パルミテート；アスパラギン酸；ベンゾ イン；ベーターナフトール；次炭酸ビスマス；ブチル化ヒドロキシトルエ ン；ブチルパラベン；酢酸カルシウム；アスコルビン酸カルシウム；炭酸 カルシウム；塩化カルシウム；クエン酸カルシウム；水酸化カルシウム； 燐酸カルシウム；二塩基性燐酸カルシウム；三塩基性燐酸カルシウム；ピ ロ燐酸カルシウム；サリチル酸カルシウム；珪酸カルシウム；硫酸カルシ ウム；カルミン；セテアリルアルコール；セチルアルコール；シンナムア ルデヒト；クエン酸；システイン塩酸塩；セバシン酸ジブチル；エスクリ ン；塩化第二鉄；クエン酸第二鉄；四三酸化鉄；ゲンチジン酸；グルタミ ン酸；グリシン；金；ヒスチジン；ヒドロクロロチアジド；沃素；酸化鉄 ；硫酸ラウリル；ロイシン；マグネシウム；珪酸アルミニウムマグネシウ ム；炭酸マグネシウム；水酸化マグネシウム；酸化マグネシウム；珪酸マ グネシウム；硫酸マグネシウム；三珪酸マグネシウム；マレイン酸；Ｄ， Ｌ−リンゴ酸；サリチル酸メチル；メチルパラベン；グルタミン酸一ナト リウム；没食子酸プロピル；プロピルパラベン；シリカ；珪素；二酸化珪 素；アルミノ珪酸ナトリウム；アミノ安息香酸ナトリウム；安息香酸ナト リウム；重炭酸ナトリウム；重硫酸ナトリウム；重亜硫酸ナトリウム；炭 酸ナトリウム；塩化ナトリウム；クエン酸ナトリウム；メタ重亜硫酸ナト リウム；硝酸ナトリウム；二塩基性燐酸ナトリウム；プロピオン酸ナトリ ウム；サリチル酸ナトリウム；錫酸ナトリウム；コハク酸ナトリウム；硫 酸ナトリウム；チオ硫酸ナトリウム；コハク酸；タルク；粉砕タルク；酒 石酸；ＤＬ−酒石酸；タルトラジン；テルル；二酸化チタン；トリアセチ ン；クエン酸トリエチル；トリクロロモノフルオロエタン；トロメタミン 及び２−ヒドロキシ−ｎ−シクロプロピルメチルモルフィナン塩酸塩；酸 化亜鉛。 燐酸カルシウムは生物医学及び医薬用途で興味あるものである。燐酸カルシウ ム類は骨、歯、その他の構造成分の主要成分だからである。例えば、骨粗しょう 症の治療において、骨の（従ってまた粒子被膜の）溶解を誘発する生理的条件に より適切な医薬化合物の放出を誘発できるであろう。 硝酸ナトリウム被膜は、その被膜が植物用肥料としても働くから、農業用にお いて興味がもたれる。 沃素、アスパラギン酸、安息香酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、エデト酸カ ルシウム二ナトリウム、ゲンチジン酸、ヒスチジン、没食子酸プロピル及び酸化 亜鉛は、それらが比較的低い水溶性（通常５％未満）を有し、注射用処方のＦＤ Ａ承認不活性成分のリストに収載されているから、潜在的医薬用途での結晶性被 膜として特に有用でありうる。 被覆材料として特に興味があるのは包接化合物である。かかる物質の例は次の 通りである。 １．クラスレート化合物及び包接化合物（それらのいくつかはゲスト分子除去 時に永続的細孔性を維持する）： ・ＭＸ₂Ａ₄型ウェルナー錯体、ここで、Ｍは二価の陽イオン（Ｆｅ、Ｃｏ、 Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｍｎ、Ｈｇ、Ｃｒ）であり、Ｘは陰イオン性リ ガンド（ＮＣＳ^-、ＮＣＯ^-、ＣＮ^-、ＮＯ₃ ^-、Ｃｌ^-、Ｂｒ^-、Ｉ^-）であり 、Ａは電気的に中性のリガンド置換ピリジン、アルファ−アリールアルキ ルアミン又はイソキノリンである。Ａとしては、４−メチルピリジン、３ ，５−ジメチルピリジン及び４−ビニルピリジンが挙げられる。これらの 錯体には広範な範囲のゲスト分子が包接され、例としては、ベンゼン、ト ルエン、キシレン、ジクロロベンゼン、ニトロトルエン、メタノール、ク ロロメタン、アルゴン、クリプトン、キセノン、酸素、窒素、二酸化炭素 、二硫化炭素などがある。 ・可逆性酸素担持キレート類、例えばビスサリチルアルデヒド−エチレンジ アミンコバルトおよび他のビスサリチルアルデヒド−イミンコバルト、コ バルト（ＩＩ）ジヒスチジン及び関連コバルト（ＩＩ）アミノ酸錯体、鉄 （ＩＩ）ジメチルグリオキシム及びニッケル（ＩＩ）ジメチルグリオキシ ム。 ・Ｋ₂Ｚｎ₃〔Ｆｅ(ＣＮ)₆〕₂・ｘＨ₂Ｏ型の錯体、ここに変数ｘのいくつか の値は水除去時に永続的細孔を生じる錯体に相当する。 ２．ゼオライト類： ・フォージャサイト（フォージャ沸石）型ＮａＸゼオライト ・フォージャサイト型ＮａＹゼオライト ・ＶＯＩ−５ゼオライト 本発明の被覆粒子１は種々の分野で用途がある。被覆粒子１は、選ばれた環境 から１種又は２種以上の物質を吸収し、選ばれた環境から１種又は２種以上の物 質を吸着し、又はマトリックス中に配置された活性薬剤などの１種又は２種以上 の物質を放出するのに適当である。 吸収に関しては、被覆粒子は、少数の例を挙げれば、生物学的又は化学的プロ セスにおいて生成物を回収し、又は廃棄物を回収し、それらのプロセスで触媒を 担持し、医療用途では毒素、抗原又は廃棄物を除去するのに使用できる。 吸着に関しては、被覆粒子は、クロマトグラフィー媒質及びガス吸着剤として 使用できる。 放出に関しては、被覆粒子は、抗癌剤や光化学療法剤などの薬剤、又は化粧品 或いは美容医療用物質の徐々の放出のために使用できる。活性薬剤は、放出が誘 発されたときの放出のためにマトリックス内に配置できる。例えば医薬品又は生 物活性物質をマトリックス内に配置できる。 これら微小粒子の薬物送達における応用又は蛋白質又はポリペプチド（特に受 容体蛋白質）を埋め込んでの応用においては、合成又は半合成であるが、生きて いる細胞の天然の生体膜の物理化学的諸性質を綿密にシミュレートするように設 計した内部マトリックスをもつことが極めて有利である。これは、例えば受容体 蛋白質又は他の膜成分が適切に機能するために、又は薬物送達において内部マト リックスの天然生体膜への同化を促進するために重要である。かかる関連で重要 な物理化学的性質としては、二分子層の剛性（屈曲抵抗性の尺度）、二分子層の 流動性（二分子層内部のミクロ粘度の尺度）、アシル鎖長及び二分子層の厚み、 脂質アシル鎖上の位置の関数としての秩序パラメータ、表面電荷密度、二分子層 内での組成の異なる偏析脂質領域の存在又は不存在、二分子層の湾曲及び単分子 層の湾曲（これら２つの湾曲の間の関係の論述については、ウェネルストレーム (Wennerstrom，H.)およびアンダーソン(Anderson，D.M.)著、デイビス(Davis， H.T.)及びニッチェ(Nitsche，C.C.)編集の論文「ミクロ構造物質の統計熱力学及 び微分ジオメトリー(Statistical Thermodynamics and Differential Geometry of Microstructured Materials)」スプリンガー出版社(1992)、第１３７頁を参 照されたい）、コレステロール含量、炭水化物含量及び脂質対蛋白質比がある。 組成の適切な選択により、人工系、即ちｎｍオーダー構造の液相又は液晶相にお いてこれらのパラメータを大部分調整できる。例えば、二分子層の剛性は、両親 媒性物質、特に脂肪族アルコールの添加によって低下させることができる。二分 子層の電荷は、無荷電脂質（ホスファチジルコリンなど）と荷電脂質（ホスファ チジン酸など）との間の比を調整することによって調整できる。また、コレステ ロールの添加は、いくつかの膜蛋白質の機能に重要である。層状相、逆二重連続 性立方晶相、Ｌ３相、及びより少ない程度になるが逆六方晶相は、このアプロー チのために特によく適している。かくして本発明の粒子は、内部マトリックスが 、組み込まれた蛋白質又は他の生体分子の機能のために適合した物理化学的特性 を相となっており、従って、薬学、臨床試験用の製品、生化学研究用製品などに おいて極めて貴重である。 一般に、膜蛋白質は、適切に機能し、しかも適切なコンフォメーションを維持 するためには二分子相媒質に決定的に依存しており、かかる蛋白質の場合、本発 明は、特に上述のように二分子層の性質を適合させた場合、極めて有用な優れた マトリックスを与える。膜蛋白質の例としては、受容体蛋白質に加えて、プロテ イナーゼＡ、アミログルコシダーゼ、エンケファリナーゼ、ジペプチジルペプチ ダーゼＩＶ、ガンマーグルタミルトランスフェラーゼ、ガラクトシダーゼ、ノイ ラミニダーゼ、アルファ−マンノシダーゼ、コリンエステラーゼ、アリールアミ ダーゼ、サーファクチン、フェロケラターゼ、スピラリン、ペニシリン結合蛋白 質、ミクロソームグリコトランスフェラーゼ類、キナーゼ類、細菌外層膜蛋白質 、及び組織適合抗原がある。 癌の治療における薬物送達への厳しい要求に鑑み、本発明の長所及び融通性は 例えば下記のごとき抗腫瘍薬の送達及び放出において本発明を特に魅力あるもの とする。 抗腫瘍薬 アルキル化剤： ・スルホン酸アルキル類：ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファ ン、 ・アジリジン類：ベンゾデパ、カルボコン、メツレデパ、ウレデパ、 ・エチレンイミン類及びメチルメラミン類：アルトレタミン、トリエチレンメ ラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリ メチロールメラミン、 ・ナイトロジェン・マスタード類：クロランブシル、クロルナファジン、シク ロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メ クロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビキン、フェネステリ ン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、 ・ニトロソ尿素類：カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチ ン、ニムスチン、ラニムスチン、 ・その他：ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトー ル、ピポブロマン、 抗生物質： ・アクタシノマイシン類：アクチノマイシンＦ１、アントラマイシン、アザセ リン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カルビシン、カルジノフィリ ン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、６−ジアゾ− ５−オキソ−Ｌ−ロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ミトマイシン 類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシ ン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ストレプトニグ リン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、 ゾルビシン 代謝拮抗薬： ・葉酸類似体：デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメト レキセート ・プリン類似体：フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チ オグアニン ・ピリミジン類似体：アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カル モフル、シタラビン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン 、フルオロウラシル、テガフル 酵素：Ｌ−アスパラギナーゼ その他：アセグラトン、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、カル ボプラチン、シスプラチン、デホスファミド、デモコルシン、ジアジコン、 エフロルニチン、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、エトポシド、硝酸ガ リウム、ヒドロキシ尿素、インターフェロン−ｏｔ、インターフェロン−Ｐ 、インターフェロン−ｙ、インタ一ロイキン−２、レンチナン、ロニダミン 、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペント スタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２−エチルヒド ラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ０９、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロ ゲルマニウム、タキソール、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジコン、２ ，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンブラスチン、 ビンクリスチン、ビンデシン 抗腫瘍薬（ホルモン系） アンドロゲン類：カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオス タノール、メピチオスタン、テストラクトン 抗副腎薬：アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン 抗男性ホルモン薬：フルタミド、ニルタミド 抗エストロゲン薬：タモキシフェン、トレミフェン エストロゲン類：ホスフェストロール、ヘキセストロール、燐酸ポリエストラ ジオール ＬＨ−ＲＨ類似体：ブセレリン、ゴセレリン、リュープロリド、トリプトレリ ン プロゲストゲン類：酢酸クロマジノン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲ ストロール、メレンゲストロール 抗腫瘍薬（放射線源） アメリシウム、コバルト、¹³¹Ｉ−エチオダイズドオイル、金（放射性、コ ロイド）、ラジウム、ラドン、沃化ナトリウム（放射性）、燐酸ナトリウム （放射性） 抗腫瘍性補助薬 葉酸補充剤：葉酸 尿保護薬：メスナ 本発明の被覆粒子の他の用途としては、下記が挙げられる。 １．色素のマイクロカプセル化を含む塗料及びインキ、色素の陽イオン荷電（ ｐＨ依存性が重要な場合）、非水性塗料用充填剤及びテキスチャー特性付与剤。 ２．マイクロカプセル不透明化剤を含む紙（塗料にも）、ノンカーボンコピー 紙用感圧インキマイクロカプセル。 ３．加工中を通じて繊維に付着する添加物を含む不織布。 ４．農業用、昆虫防除用フェロモン（それらの幾つかは、カプセル化しなけれ ば揮発性であり、環境で不安定である）の徐放、昆虫不妊化剤および成長調整物 質（多くは環境で不安定）の徐放、その他の農薬の徐放（温度依存性が重要）、 除草剤の徐放、植物成長調整剤エチレン及びアセチレン（さもなければ揮発性） のカプセル化、有害哺乳動物を忌避するための味覚修飾剤（例えばカプサイシン ）や栄養分及び肥料の放出を含む。 ５．環境及び森林管理用、雑草防除用水中除草剤の徐放、他の除草剤の徐放、 海洋動植物養殖における栄養分の徐放、土壌処理及び栄養分放出、キレート剤の カプセル化及び放出（例えば重金属汚染の場合の）、活性物質の析出及び環境で の寿命の制御（即ち結晶性被膜の標的を定めての放出及び／又は立方晶相の粘着 性を介して）、吸湿性又はその他（例えば尿素及び塩化ナトリウム）の気象制御 用「人工降雨核」剤のカプセル化を含む。 ６．ワクチン類、例えばＨＩＶｇａｇ、細胞のｇａｇ−ｐｏｌトランスフェク ションを含む。抗原又は抗体の適切な提供のためのアジュバント。 ７．放射線医療用、２種の（さもなければ相互に有害な）放射性核種を癌治療 のために個々の粒子へ分離することを含む。 ８．化粧品用、抗酸化、皮膚老化防止クリーム；抗アクネ薬の成分分離；カプ セル化プロスタグランジン類及びビタミン類を含有する日焼け止めローション； 脂溶性ビタミン類、酸化に敏感なビタミン類、ビタミン混合物のカプセル化；擦 って香り嗅ぐ宣伝用カプセル化揮発性香料；揮発性メーキャップ除去剤又は他の シート形成用化粧品のカプセル化；カプセル化したマニキュア除去剤用溶媒（又 はマニキュア液自体）；カプセル化染毛剤含有エアゾール粒子；カプセル化脱臭 剤含有生理用ナプキンを含む。 ９．家畜病治療用、揮発性抗ダニ化合物の徐放；カプセル化反芻動物用飼料添 加剤；畜産業用抗微生物剤及び殺虫剤のカプセル化を含む。 １０．歯科用、徐放性歯磨き成分、特に加水分解に不安定な抗結石性化合物； 経口抗癌性化合物（フォトフィリン）の遊離を含む。 １１．ワンポット（単一パッゲージ）樹脂系における重合触媒。 １２．家庭用品向け、空気浄化剤、香料の徐放；徐放性昆虫忌避剤；洗濯用洗 剤（例えばカプセル化プロテアーゼ）；その他の洗浄用途；柔軟剤；蛍光増白剤 を含む。 １３．産業用、貯蔵品燻蒸用のホスフィン、二臭化エチレンなどの揮発性物質 や触媒粒子、収着及び精製用活性炭ミクロ粒子などのカプセル化を含む。 １４．ポリマー添加材用、電線、紙カートンなどを囓歯類動物から保護するた めのポリマー添加材；色材及び不透明化剤；難燃剤及び煙抑制剤；安定剤；蛍光 増白剤を含む。 現行の添加物のポリマーベースでのカプセル化を制限するものとして、低融点 （加工の間）、ポリマー−ポリマー非相溶性、粒度の限定、光学的透明性などが ある。ポリマーの潤滑に使用される若干のポリマー添加物はワックスをベースに しているが、ある種の高価な合成ワックスを除き、一般にワックスは融点が極め て低い。 １５．食品及び飲料の加工用、（揮発性の）味覚物質、芳香物質及び油類（例 えば椰子油、はっか油）のカプセル化；家畜飼料中の植物性脂肪のカプセル化； 発酵及び精製のためのカプセル化酵素（例えばビール発酵におけるジアセチルレ ダクターゼ）；冷凍食品の寿命を改善するためのボイルの代替としてのカプセル 化；マイクロカプセル化煙草添加物（風味物質）；ｐＨで誘発される緩衝剤；多 孔性材料中にカプセル化活性炭を用いた不純物の除去及び脱色を含む。 １６．写真材料向け、１μｍ未満の光反応性粒子を分散させた微細粒度フィル ム；１μｍ未満の微粒子の光学的透明さ（従ってより高い透過率）及びより短い 拡散時間によるより高感度のフィルム；現像薬のマイクロカプセル化を含む。 １７．爆薬及び推進薬向け、液体及び固体の推進薬及び爆薬のカプセル化形態 での使用；固体推進薬中の温度減速材としてのカプセル化形態での水の使用を含 む。 １８．研究用、抽出及び分離におけるマイクロカプセル充填カラム；生化学的 分析、特に医薬品研究及びスクリーニングにおける分析を含む。 １９．診断用、血管造影及びＸ線撮影用のカプセル化マーカー及び媒質感受性 蛋白質及び糖脂質にかかわる臨床分析を含む。 活性試剤の放出若しくはそれに代えての吸収を開始させるのに望ましい誘発因 子は次の通りである。 Ｉ．放出が被膜の溶解又は破壊によるもの Ａ．内包的変数 １．ｐＨ ２．イオン強度 ３．圧力 ４．温度 Ｂ．外延的変数又はその他 １．希釈 ２．界面活性剤の作用 ３．酵素活性 ４．化学反応（非酵素的） ５．標的化合物との錯体形成 ６．電流 ７．照射 ８．時間（即ち遅い溶解） ９．剪断（臨界剪断速度が有効） II．放出又は吸収が被膜の細孔を介するものであり、被膜の溶解又は破壊の必 要が回避されるもの １．細孔サイズ対化合物サイズによる選択 ２．細孔壁の極性対化合物の極性による選択 ３．細孔壁のイオン性対化合物のイオン性による選択 ４．細孔壁の形態対化合物の形態による選択 ５．被膜と多孔性包接化合物を形成する化合物又はイオンもあれば、形成し ないものもあるという事実（これは通常上記４つの効果の組合せである が）による選択 好ましい一実施態様において、被覆粒子は、 １．第二部分と反応して非層状結晶物質を形成しうる第一部分を有する少なく とも１種の化学種を含むマトリックスの体積部分を準備し、 ２．第二部分を有する少なくとも１種の化学種を含む液体と前記体積部分とを 接触させて第一部分を第二部分と反応させ、同時に前記体積部分にエネルギーを 加えて該体積部分を粒子へと細分することによって製造可能である。 代替法として、被覆粒子は、 １．非層状結晶物質をその中に溶解させて含んでいるマトリックスの或る体積 部分を準備し、 ２．該非層状結晶物質を該マトリックスに対して不溶化し、同時に該体積部分 にエネルギーを加えて該体積部分を粒子へと細分することによって製造できる。 一般的な方法では、或る体積のマトリックスに、化合物Ｂと反応して非層状結 晶物質を形成する化合物Ａを仕込み、この上に、化合物Ｂを含有する液体（典型 的には水溶液、「上位溶液」と呼ぶ）を被覆し、化合物Ａと化合物Ｂとの間の接 触により内部／外部の界面で結晶化を誘発させ、超音波処理などのエネルギーの 適用によって非層状結晶物質で被覆された粒子を液体中へ分散させる。本発明の この方法は、水溶性の低い、即ち好ましくは水１リットル当たり約２０グラム以 下、より好ましくは水１リットル当たり約１０グラム以下の物質からなる被膜を 有する被覆粒子の水性分散液を製造するのに特に好適である。これらのプロセス において、成分Ａを、成分Ｂとの接触前にマトリックス中に溶解させ（即ち単な る分散又は懸濁ではなく）、超音波処理を開始し、最終的にミクロ粒子の均質な 分散液を得るようにするのが特に有利である。先に論述したように、このことこ そが、多くの場合に極性溶媒にのみ可溶性である化合物Ａを可溶化するために、 水性ミクロ領域を有するｎｍオーダー構造のマトリックスが重要となる一つの理 由である（活性物質、特に生物薬剤のマトリックス中への可溶化を最適化するこ とが必要なことに加えて）。特に、非層状無機結晶沈殿物を生じる反応は、通常 、水性媒質中で特に容易且つ効果的に行われ、この非層状有機結晶沈殿物を生じ る反応は、特に好適には、所望の外部の非層状結晶被覆物質の可溶性塩形態のｐ Ｈ誘発プロトン付加又は脱プロトン反応となるよう選択されることが多いが、そ こでは水（又は水性ミクロ領域）が手近な媒質である。 代替的に、低温、又は晶出促進剤、又は電流を用いて晶出を生じさせることが できる。 超音波処理に加えて、他の標準的乳化方法をエネルギー入力として用いること もできる。これらの例としては、精密流動化、バルブ均質化〔Ｅ．ソーンバーグ とＧ．ルント（１９７８年）、フード・サイエンス、４３：１５５３〕及び翼攪 拌などが挙げられる。望ましくは、水溶性界面活性剤、好ましくは分子量が数千 ダルトンの両親媒性ブロックコポリマー、例えばプルロニックＦ６８を水溶液に 加えて、被覆粒子をそれらの形成に伴う偏析に対して安定化する。粒子形成の促 進のために超音波処理を用いるならば、この界面活性剤は超音波処理効果の増強 にも役立つ。 本明細書で挙げた実施例に記載の非層状結晶物質で被覆された粒子の多くは、 ２種又はそれより多くの反応物が反応して、外側の溶液とｎｍオーダー構造の液 相又は液晶相との間の界面に沈殿物を生じ、その沈殿物が外部被覆を形成すると いうプロセスによって製造されている。この方法に対して重要な類似性並びに重 要な差異を示す別の方法は、被膜を形成すべき物質（物質Ａと呼ぶ）を液相物質 又は液晶相物質に溶解させ、物質中の１つ以上の条件、例えば温度上昇（圧力低 下、揮発性溶媒の添加などの他の変化でもよい）によってその溶解を促進すると いう一般的方法である。この変化は可逆性でなければならず、条件が反転すると （温度の低下、圧力の上昇、溶媒の蒸発など）、系はｎｍオーダー構造の液相物 質又は液晶相物質と非層状結晶物質Ａとの２相混合物に戻ってしまう。エネルギ ー入力は、非層状結晶物質Ａが粗大化して大きい結晶になる時間をもつ前に適用 し、それは超音波の適用によるものであっても、他の乳化方法によるものであっ てもよい。これにより、非層状結晶物質Ａにより被覆された粒子の分散が起こる 。 温度を用いる場合には、ｎｍオーダー構造の液相又は液晶相物質への化合物Ａ の溶解度は温度により変化しなければならず、溶解度対温度プロットの傾きが大 きいほど、このプロセスを実施するのに必要な温度上昇幅は小さくなる。例えば 、硝酸カリウムの水への溶解度は温度の極めて強い関数である。沈殿反応プロセ スとこのタイプのプロセスとの基本的な差は、このタイプのプロセスでは、ｎｍ オーダー構造の内部マトリックスに加えて、１種類の化合物（Ａ）が必要なだけ であるということである。沈殿反応法では、少なくとも２種の化合物、即ちｎｍ オーダー構造の相中にある化合物Ａ及び該ｎｍオーダー構造の相の上に重ねられ る外部相（「上位溶液」）に参画する化合物Ｂが必要である。その場合の成分Ｂ は、単に、適当に選択された酸性又は塩基性の成分であることが多い。このこと は２つのプロセスの間の類似性を指摘するのに役立つ。外部相中に成分Ｂが存在 することは成分Ａの晶出を惹起する一つの「条件」（特に酸／塩基の場合にはｐ Ｈ）であると考えることができるからである。即ち、塩基性ｐＨの使用によって 成分Ａを可溶化することができるかもしれず、これは、外部相の存在によって加 えられる酸性ｐＨ条件を使用することにより、可逆性である。２つの方法の間の 恐らく最も重要な差異は、成分Ａの晶出を惹起する条件の変化が、Ａ／Ｂ沈殿反 応におけると同様に、外部相（「上位溶液」）がｎｍオーダー構造の相と接触す るときにのみ、その場所でのみ起こるのか、温度誘発晶出の場合のように、それ がｎｍオーダー構造の相の全体を通して同時に起こっているのかということであ る。 上記のＡ／Ｂ反応プロセスと温度プロセスとの組合せプロセスを用いることも 可能である。典型的には、かかる方式では、粒子の被膜として望まれる化合物は 、２つの化学的形態でマトリックスに添加されることになる。第一は、最終被膜 の化学的形態、典型的には、高昇温度でのみマトリックスに可溶性であり、粒子 形成温度では不溶性の化合物の遊離酸（遊離塩基）形態となるはずである。第二 は、前駆体形態、典型的には前記遊離酸と水酸化ナトリウムとの反応（又は前記 遊離塩基と塩酸などの酸との反応）によって製造された塩形態となるはずである 。そこでは、この前駆体形態は粒子形成温度においてもマトリックスに可溶であ る。例えば、安息香酸粒子被膜の場合、安息香酸と安息香酸ナトリウムの両方を マトリックスに添加する。この場合のマトリックスは、外界温度で安息香酸を溶 解しないが、より高い温度では溶解するごときものである。上位溶液は、該前駆 体形態を最終形態に転化するのに必要な成分（単数又は複数）、例えば安息香酸 ナトリウムの場合には塩酸を含有する。加熱し（従って両形態が実質的に溶解す る）、次に冷却し、上位溶液を重ね、超音波処理するか又はその他の方法でエネ ルギーを系に加えると、被覆粒子の形成は、冷却により誘発された沈殿と反応に より媒介された被覆結晶の生成及び沈殿の２つのプロセスで行われる。これには 、いずれかの方法を別々に実施したときよりもより早期に粒子被覆をもたらしう る２つの結晶性被覆物質源を提供し、かくして粒子融合に対する更なる保護をも たらし（恐らくはまた、より一様な粒度分布へと導き）、より少ないエネルギー を必要とするだけでより効果的な粒子形成をもたらすなどの点で有利である。 本発明の被覆粒子を製造するために用いうる他の方法は以下の通りである。 Ａ．結晶電析 Ｂ．種晶添加（マトリックス中の過飽和溶液、種は外部相中） Ｃ．促進（一方の相中の過飽和溶液、他の相に晶出促進物質） Ｄ．抑制の除去（一方の相中の過飽和溶液、他の相に種晶） Ｅ．時間法（内部相中の過飽和溶液から結晶がゆっくり成長） 無機物質の殆ど全てを含む所望の外部被覆の多くを形成するためには、反応物 質の一方（普通は両方）は必然的に水又は他の極性溶媒にのみ可溶性となる。同 時に、マトリックス物質が本発明に従って水に分散可能であるためには、内部相 物質が水に実質的に溶解するものではないことが、絶対条件ではないにしても、 高度に望ましい条件である。さもなければ、該物質の若干又は全てが上位溶液に 分散するよりもむしろそれに溶解してしまうはずである。それ故、これらの被覆 を形成するためには、マトリックスは次の２つの条件を満たす必要がある。 条件１：水性（又は他の極性溶媒）領域（ドメイン）を含有していること。 条件２：水への溶解度が低いか充分に低く（又は溶解速度が充分に遅く）、当 該相からの粒子産生過程の間（典型的には物質全体が分散して粒子になるのに５ 〜１００分）に当該相の実質的溶解が起こらないものであること。この実質的な 溶解は生産効率を実質的に低下させ、従って当該方法の全体としての魅力を減じ てしまうからである。 これらの２つの条件はほぼ逆の方向に働いており、両者を満足する系は極めて 僅かしか見出しえない。逆タイプ又は層状タイプのｎｍオーダー構造の液相物質 及び液晶相物質は、これらの極めて少数の系の幾つかである。 場合により、上位溶液に、ときどき、多少の量のｎｍオーダー構造の液相又は 液晶相中にある成分の１種又は２種以上を添加することが有利である。実際、上 位溶液をｎｍオーダー構造の界面活性剤に富む相とすることが有利でありうる場 合がある。特に、マトリックス相が水（又は希薄水溶液）とは平衡状態にないが 、他の液相又は液晶相、例えばミセル相又は低粘度層状相とさえ平衡状態にある ときに、これが起こりうる。かくして、上述のプロセスの一般的説明において言 及した「液体」として、かかる系又はかかる系に反応物質Ｂ及び／又は両親媒性 ブロックコポリマー安定剤などの追加成分を添加した系を使用することができる 。この場合、この上位相のミクロ粒子への組み込みが起こったとしても、それに より提起される複雑化は何も起きない。上位相はマトリックス相と平衡状態にあ るように選択できる（通常は選択される）からである（但し、２つの物質の間で の活性成分の交換がある場合は除外される。しかし、これは何らかの影響を与え るであろうが、それらは余り重要でないことが多い）。初めはこの上位「溶液」 中に分散するであろう被覆粒子の形成後、外側の連続相を濾過又は透析を用いて 他の媒質、例えば水、食塩水、緩衝液などに変えることができる。 以下の実施例は本発明を詳細に説明するものであるが、本発明を限定するもの と理解してはならない。 実施例 以下の実施例において、実施例１４、１５、１６及び３４は、例えば再循環又 は輸送のために被覆粒子の分散液をポンプ輸送する間などの相対的に強い剪断条 件下でそのままの粒子の安定性をもたらしうるフェロシアン化銅、燐酸カルシウ ムなどの物理的に強固な無機物質から構成された被覆を有する系を例示する。こ れらの無機物質はやはり水溶性の低いものであり、強い剪断による粒子被膜の放 出を要求すると同時に水での単純な希釈による放出から保護する用途においてそ れらを潜在的に関心のもたれるものとする。かかる用途の一例は、カプサイシン 又は囓歯類にとっての毒素などの囓歯類防除剤を本発明の被覆粒子にカプセル化 し、それら粒子を電線、段ボール箱、その他囓歯類に噛まれることから保護する 必要のある製品に浸漬し、囓歯類が噛めば活性な防除剤又は毒素の放出が誘発さ れるようにする場合である。水溶性が低いために、湿潤条件による早期放出が防 止される。 やはり低い水溶性の被膜をもたらす強固な有機物質として、実施例１３及び３ ３におけるごときエチルヒドロクプレインがあり、この化合物は、それが極めて 苦みがあり、囓歯類駆除用途において更なる忌避効果をもたらすという付加的な 特性をもっている。 実施例１、２、３、６、７、８、９、１０、１７、１８、１９、２０、２３及 び３３は、中性ｐＨで水溶性が低いが、化合物に応じてｐＨが酸性又は塩基性に なるとき、溶解度が実質的に増大する被膜の例を示している。このことは、例え ば、腸内放出など、特定のｐＨ範囲で優先的に放出する被覆が望まれる薬物投与 の場合に、それら被覆粒子を重要なものとする。或いは、かかる被覆を、典型的 には酸性pＨの細菌活動部位で放出すれば抗菌性化合物の放出が可能である。更 にまた、特定ｐＨでの被膜の放出は、例えば水泳プールでの水のｐＨを管理する ことを意図したミクロ粒子など、ｐＨ安定化化合物又は緩衝系の放出を可能とす る。 実施例４は、雲への種まき剤として極めて有用な性質をもつ沃化銀被膜を有す る粒子の例である。沃化銀は雲からの雨滴形成効果でよく知られており、粒子の 形状及びサイズにより与えられる表面積及び表面形態が沃化銀の効果を増幅でき る。これは、銀化合物の経費的な理由で商業上重要である。この場合、安価な液 晶からなる内部コアが充填剤としての役割を果たし、沃化銀単独の場合のコスト の一部で同じか、或いはより以上の能力をもたらすことができる。表面積の拡大 による同様の有効性の増大は、粘膜用局所麻酔薬としての粒子の使用において興 味あるものである。例えば粒子内部での脂質と活性麻酔剤という疎水性物質（例 えばリドカイン）との適切なバランスを利用して効果を増強することができる。 実施例５は、硫化物及び酸化物などの化合物を、それらの形成に気体の反応物 質を必要とするが、本発明の被覆粒子に被膜として使用できることを例証してい る。かかる化合物は、剛性が高いだけでなく、化学的に極めて抵抗性の物質とし て周知であり、そのため、粒子をポリマー添加剤として使用するとき又は染料含 有粒子の不織布への浸漬などの高い剪断を含む加工処理に際して予想される過酷 な化学的及び物理的条件に粒子が遭遇する用途において、かかる被覆粒子を興味 あるものとすることができる。 実施例１２及び１３は、高い水溶性をもつ化合物の被膜としての使用を例示し ている。それらは、単に水で希釈するだけで被膜の速やかで簡便な放出を必要と する用途において重要である。例えば、一方が分散液を含有し、他方が水を含有 する２つの流れを合体させる噴霧（吹きつけ）系によれば、噴霧前の凝集を防止 するのに有用な粒子被覆が、噴霧後は既にエアゾール化されて、いわば飛行中に 溶解されるようなエアゾールを提供できる。この溶解は例えばｎｍオーダー構造 の立方晶相からなる非常に粘着性の内部物質を暴露させるから、それら粒子を例 えば作物や、或いは気管支内の粘膜などに付着させるのに利用することができる 。実施例１２及び１３で内部に装填したカプサイシンは、エアゾール化された粘 着性の粒子が例えば作物上に沈着したのちの囓歯類動物に対する抵抗性を付与す る上で潜在的に重要な製品を与える。一般に、囓歯類は極めて低い濃度でもカプ サイシンの味覚により強度に忌避されるからである。 以下の実施例で、全ての百分率は、特に断らない限り重量百分率である。以下 の実施例で使用した化合物の量は、相対比を実施例通りとすれば所望に応じて絶 対量を変えることができる。即ち、これらの量を所望量に合わせて比例的に秤量 することができる。但し、量をスケールアップする場合は処理設備は一層大きな ものが必要となることは勿論である。 以下の実施例において、特に断らない限り、各被覆粒子の外部被覆は非層状結 晶物質からなり、各内部コアは、本質的に少なくとも１つのｎｍオーダー構造の 液相、少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液晶相、又は少なくとも１つのｎｍ オーダー構造の液相と少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液晶相との混合物か らなるマトリックスである。 実施例１ 本実施例では、医薬品及び生物工学で重要な化合物を含めた広い範囲の活性化 合物を非層状結晶物質で被覆した本発明の粒子に組み入れることができることを 示す。 ０．２６６ｇ量の水酸化ナトリウムをグリセリン２０ｍＬに溶解を助けるため に加熱及び攪拌を用いて溶解させた。次に、等モル量、即ち１．０１ｇのメチル パラベンをやはり加熱しながら溶解させた。この溶液から０．６１６ｇをとり、 試験管中でレシチン０．４３６ｇ及びオレイルアルコール０．１７３ｇと混合し た。この時点で下記の活性成分（又は作用物質）を配合し、溶液を充分に混合し て、活性成分がその中に配置されたｎｍオーダー構造の液晶相物質を形成させた 。０．０６２ｇのプルロニックＦ−６８（ＢＡＳＦから市販されているポリプロ ピレンオキシド−ポリエチレンオキシドブロックコポリマー）と酢酸０．０１３ ２ｇとを互いに溶解させて得た「上位溶液」を試験管に、活性作用物質を含む先 の溶液の上への溶液層として加えた。液晶混合物及び上位溶液の入った試験管を 激しく振り、小型卓上超音波処理装置（フィッシャー・サイエンティフィック製 ＦＳ６型）で３時間超音波処理した。得られた分散液は、光学顕微鏡で調べると 、メチルパラベンで被覆された１μｍオーダーのサイズの粒子を高度に含有して いることを示した。 実施例１Ａでは、活性物質として２．０重量％（液晶相物質からなる内部コア の重量に基づいて）のサリチル酸を配合した。 実施例１Ｂでは、活性物質として２．０重量％（液晶相物質からなる内部コア の重量に基づいて）の硫酸ビンブラスチンを配合した。 実施例１Ｃでは、活性物質として２．４重量％（液晶相物質からなる内部コア の重量に基づいて）のチミジンを配合した。 実施例１Ｄでは、活性物質として１．６重量％（液晶相物質からなる内部コア の重量に基づいて）の甲状腺刺激ホルモンを配合した。 実施例１Ｅでは、活性物質として２．９重量％（液晶相物質からなる内部コア の重量に基づいて）の抗３’，５’サイクリックＡＭＰ抗体を配合した。 実施例１Ｆでは、活性物質として２．０重量％（液晶相物質からなる内部コア の重量に基づいて）のＬ−チロキシンを配合した。 これらの被膜をもつ粒子はｐＨが上昇するにつれて溶解度が実質的に増大し、 胃から腸へと胃腸管に沿って動くときにｐＨが上昇していくことにより、相対的 に下方の胃腸管へ効果的に送達されることができ、時間的により均一な送達率を もたらした。 実施例２ この実施例では、本発明の粒子分散液の長期安定性を示す。 ０．１３２ｇ量のアミノ酸Ｄ，Ｌ−ロイシンを１Ｍ塩酸２．５１４ｇに溶解さ せ、ロイシン塩酸塩溶液を形成させた。溶液を空気流のもと、ホットプレート上 で乾燥したが、完全に乾固はさせなかった。重量がロイシンへのＨＣｌの１モル 当量の付加に相当する０．１６６６ｇになった時に乾燥を中止した。この化合物 の０．１３０ｇ量をひまわり油モノグリセリドと水とを混合し、遠心分離して過 剰の水を除去することにより調製したｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相 物質０．８７９ｇに加えた。１Ｍ水酸化ナトリウム１．０ｇを水３ｇと混合して 上位溶液を調製した。使用した全ての水は３回蒸留した。上位溶液を立方晶相に 載せ、試験管をシールし、超音波処理してロイシン被覆ミクロ粒子の乳白色分散 液を形成させた。 プルロニックＦ−６８を安定剤として用い、同様の分散液を調製した。０．１ ５２ｇ量のロイシン塩酸塩を上記ｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質 ０．８５２ｇに加え、０．０８ｇのＦ−６８、１．０ｇの１Ｍ水酸化ナトリウム 及び３．０ｇの水からなる上方相をそのｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶 相物質に載せ、超音波処理した。やはりロイシン被覆ミクロ粒子の乳白色分散液 が形成され、今回は、Ｆ−６８両親媒性ブロックコポリマー界面活性剤が粒子の （ロイシンベースの）外面を被覆していた。 結晶で被覆された粒子の形成にロイシンが必要なことを示す対照実験として、 ディモダン（ＤＩＭＯＤＡＮ）ＬＳ（以下「ひまわりモノグリセリド」と呼ぶ） １．１０７ｇを水１．０００ｇと混合し、ｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方 晶相物質を形成させた。０．０８ｇのプルロニックＦ−６８を４．００ｇの水に 加え、上位溶液を調製した。ロイシンを用いた上記分散液の製造に用いたのと同 じ操作法により、上位溶液をｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質に重 ね、試験管をシールし、超音波処理した。この場合には、本質的にミクロ粒子は 形成されなかった。ｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質は、ロイシン 実験と同じ条件下で数時間超音波処理したのちにも大きい巨視的塊のままであっ た。 本発明の被覆粒子のこの分散液を１２か月間にわたり定期的に検査したが、不 可逆性フロキュレーションの徴候を示さなかった。軽度に攪拌しても、それは数 週間の時間スケールにわたって不可逆性フロキュレーションの徴候を示さなかっ た。攪拌しない場合はフロキュレーションの徴候を示したが、５秒間以上穏やか に攪拌すると、いかなるフロキュレーションも消滅した。分散液の１滴をエッジ ・サイエンティフィック社のＲ４００ ３−Ｄ顕微鏡で１０００倍に拡大して調 べた（対物レンズ１００ｘ、油浸漬、透過光）ところ、１μｍより小さい粒子が 極めて高度に充満していることが示された。 比較的弱い有機被膜を有するこれらの如き粒子は、例えばアクネ（ざ瘡）用ク リームに使用でき、そこでは、トリクロサンなどの活性物質を配合でき、その物 質の皮膚への適用に関連した剪断により被膜が放出されるはずである。 実施例３ この実施例では、パクリタクセルを内部コアに０．５％の濃度で配合した。粒 子被覆は、本明細書中の他の実施例で長期安定性をもたらすことが示されたロイ シンであった。 レシチン０．２８０ｇ、オレイルアルコール０．０９１ｇ及びグリセリン０． ３９０ｇを含有するｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質にｔ−ブタノ ール２ｍＬに溶解させたパクリタクセル４ｍｇを混合して、パクリタクセルを含 有するｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質を製出した。アルゴン気流 下でブタノールを蒸発させたのち、粘稠で光学的に等方性のｎｍオーダー構造の 逆二重連続性立方晶相物質が生じた。試料を１時間遠心分離したが、その間に沈 殿は現れなかった。光学的等方性は偏光顕微鏡で証明された。０．２４１ｇのロ イシン、２．５７３ｇの１Ｍ−ＨＣｌ及び０．９７０ｇのグリセリンを混合して 、ロイシン塩酸塩のグリセリン溶液を製出したのち、水及び過剰のＨＣｌを空気 流下、５０℃のホットプレート上で蒸発させ、３時間乾燥した。次に、このロイ シンＨＣｌのグリセリン溶液０．８８２ｇを上記ｎｍオーダー構造の逆二重連続 性立方晶相物質に加えた。次に、０．１０２ｇのプルロニックＦ−６８をｐＨ５ ．０の水性緩衝液４．４２ｇに加え、上位溶液を調製した。上位溶液をｎｍオー ダー構造の逆二重連続性立方晶相物質の上に載せたのち、２時間超音波処理し、 ｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質を分散させてミクロ粒子とした。 これらの如き粒子は、抗腫瘍薬パクリタクセルの徐放に使用可能である。 実施例４ この実施例での被覆は、写真プロセスで有用な粒子を製造しうる可能性のある 沃化銀であった。沃化銀は、単純な塩（一価イオンのみを含有）であるが、水へ の溶解度が極めて低い点でやや異常なものである。 ディモダンＬＳ（グリンステットＡＢから市販されており、本明細書では「ひ まわりモノグリセリド」と呼ぶ）０．５０９ｇ、３回蒸留した水０．５６３ｇ及 び沃化ナトリウム０．０６０ｇを混合し、ｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方 晶相物質を調製した。０．２２０ｇの硝酸銀、０．０９４ｇのプルロニックＦ− ６８及び０．００８ｇの塩化セチルピリジニウムを３．０１ｇの水に加えて上位 溶液を調製した。次に、上位溶液をｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物 質の上に載せ、１時間超音波処理してミクロ粒子の分散液を製出した。粒子被覆 は、水への溶解度の低い沃化銀であった。 実施例５ この実施例では、被覆として硫化カドミウムを使用した。それは非層状結晶化 合物であり、少量の他のイオンを加えるとき、物理的性質の大きい変化を示す。 この実施例はまた、硫化水素ガスなどの気体を、晶出及び粒子形成を誘発させる ために使用できることをも示す。 ０．６４１ｇのディモダンＬＳを０．４１２ｇの水と充分に混合してｎｍオー ダー構造の逆二重連続性立方晶相物質を調製し、これに、０．０５８ｇの硫酸カ ドミウム水和物を加えた。この後、その混合物に０．０３９ｇの硫化カルシウム を載せ、試験管をアルゴンでパージし、栓をした。０．０８８ｇのプルロニック Ｆ−６８及び１．５３ｇのグリセリンを１．５１ｇの１Ｍ−ＨＣｌに加えたのち 、溶液をアルゴンでパージして上位溶液を調製した。上位溶液を注射器にとり、 最初の試験管に加えた。添加すると硫化水素ガスの臭気が試験管中に検出でき、 黄色い沈殿の生成も検知できた。これは、硫酸カドミウムからの硫化カドミウム （ＣｄＳ）の製出における硫化水素の作用を示すものであっ。この系を超音波処 理して、硫化カドミウム被膜をもつミクロ粒子の分散液を得た。 実施例６ この実施例は、ここではロイシンである結晶性被膜によって内部が粒子外部の 諸条件と接触することから実質的に保護される例を示す。亜鉛末と接触するとメ チレンブルーは１秒間以内に無色へと変化する。本実施例では、亜鉛を添加して も約２４時間は脱色を惹起しない。最終的には脱色が起こるが、それは単に亜鉛 のロイシン被膜に対する影響によるものであると考えられる。 ０．１２２ｇのロイシンを１．１７９ｇの１Ｍ−ＨＣｌと混合し、約１ｇの溶 液が残るまで蒸発させてロイシン塩酸塩の水溶液を作成した。これに０．９２２ ｇのひまわりモノグリセリド及び１０滴の強く着色したメチレンブルー水溶液を 加えた。０．４９７ｇの１Ｍ−ＮａＯＨ及び０．０３７ｇのプルロニックＦ−６ ８を３．００ｇの緩衝液（ｐＨ５）に加え、上位溶液を製出した。上位溶液を重 層し、系を超音波処理したところ、ミクロ粒子の分散液が生じた。この分散液の アリコートを濾過して未分散液晶を除去し、１００メッシュの亜鉛末０．１ｇを 加えた。（亜鉛末をメチレンブルーの溶液と振盪攪拌すると、通常１秒ほどで、 又は殆ど瞬間的に、亜鉛の還元作用が青色を取り除く。）しかし、このプロセス によって製出したミクロカプセル化メチレンブルーの場合には、その色が消える のに２４時間オーダーの時間を要し、最終的には白色分散液となった。即ち、こ れらの粒子の被膜を破壊しうる亜鉛とロイシンとの間の相互作用にもかかわらず 、それら被膜は亜鉛の作用に対してメチレンブルーを実質的に保護し、その色素 の亜鉛による還元に要する時間は約４〜５桁延長された。 ２種の活性成分（例えば酸化を受けやすい抗菌性化合物トリクロサンと強い酸 化性清浄剤である過酸化ベンゾイル）を互いに接触しないよう隔離しなければな らない製品にこれらの如き粒子を採用する場合、この実験は、カプセル化された 化合物と粒子外部の環境との間の接触を阻止するのにロイシン被覆粒子を使用で きることを示している。 実施例７ この実施例は、ロイシン被膜が粒子内部のメチレンブルー色素を塩化第一鉄と の接触から保護する例である。これは、塩化第一鉄を分散液に添加したときの予 想される色の変化がないことによって判明する。この実施例は、該被覆が鉄に対 しても実質的に不透過性であることを示した。 ０．２４２ｇのロイシン、２．６０ｇの１Ｍ−ＨＣｌ及び１．０４ｇのグリセ リンを混合し、次に空気流のもと、５０℃のホットプレート上で１．５時間乾燥 してロイシン塩酸塩のグリセリン溶液を作成した。このロイシンＨＣｌ溶液と、 ０．２９１ｇのレシチン（エピクロン２００、ルーカス＝マイヤーから入手）及 び０．１１６ｇのオレイルアルコール並びに０．８７３ｇのグリセリンを混合し 、ｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質を調製した。一つまみのメチレ ンブルーを加えてこれを着色した。０．０４２ｇのプルロニックＦ−６８界面活 性 剤を４．３６ｇの緩衝液（ｐＨ５）に加えて上位溶液を調製し、ｎｍオーダー構 造の逆二重連続性立方晶相物質の上に重ね、系を超音波処理してミクロ粒子の分 散液を製出した。この分散液のアリコートに、還元剤である塩化第一鉄０．１９ ｇを加えた。変色のないことが確認され、ロイシン被覆粒子中へのカプセル化に よってメチレンブルーが第一鉄化合物との接触に対して保護されることが判った 。メチレンブルー溶液への塩化第一鉄の添加は色を青緑（ターコイズ色）に変化 させるのが普通だからである。 実施例６と同様に、この実験は、この場合には還元剤に敏感なメチレンブルー などのカプセル化された化合物が被膜の放出まで粒子外部の還元性条件から保護 されることを示している。このことは、例えば電流の適用の影響が被膜の化学的 放出により制御される電気化学的用途に有用である。 実施例８ この実施例では、実施例１Ａ及び実施例１０と共に考察して、メチルパラベン で被覆された本発明の粒子を２つの全く異なる方法で、加熱一冷却法などの熱的 プロセスにより、又は酸−塩基法などの化学反応により、製造できることを証明 する。 ０．４２６ｇのひまわりモノグリセリド（ディモダンＬＳ）をｐＨ３の酸性水 ０．２０６ｇと混合して製出したｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質 に、０．０５１ｇのメチルパラベン及び微量のメチレンブルー色素を加えた。混 合物を１１０℃に加熱し、振り混ぜてから振動ミキサーにかけ、２３℃の水中に ５分間入れた。ＨＣＩでｐＨ３に酸性化した２％プルロニックＦ−６８溶液２ｍ Ｌを重ね、試験管をねじ込みキャップで封じ、試験管を振ってから３０分間超音 波処理した。これにより、メチルパラベンで被覆されたミクロ粒子の分散液が製 出された。 この実施例は、実施例１０と共に、同じ化合物、この場合にはメチルパラベン で被覆された粒子を熱的方法又は化学的沈殿法によって製造できることを示して おり、このことは、例えばミクロカプセル化医薬品の大規模製薬製造において生 産効率を最適化し、コストを極小化する上で重要な追加の融通性をもたらすもの である。 実施例９ この実施例でのｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質は、医薬品処方 に一般的に承認されており、小さい温度変化によって性質を調整できる液晶相物 質を与える非イオン界面活性剤に基づいている。例えばアクネクリームでは、適 用温度で洗剤による洗浄性を得るために、但し処方製造温度では不溶性を維持さ せるために、本実施例を利用できる。更に、２種の界面活性剤の調和した混合物 に基づいていること、そして相及びその性質が２種の界面活性剤の割合に敏感に 依存していることから、本実施例は内部コアの性質を制御するための簡便で強力 な手段を提供する。更に、この実施例では透明な分散液が得られている。このこ とは、約０．５ミクロンより大きいサイズの粒子の僅かな割合が不透明分散液を 生じさせることから、注目に値することである。 ０．２７６ｇの「ＯＥ２」（ＣＰＣインターナショナル社の一部門であるアマ ーコールにより「アメロキソールＯＥ−２」として市販されているエトキシル化 アルコール界面活性剤）を０．２３８ｇの「ＯＥ−５」（ＣＰＣインターナショ ナル社の一部門であるアマーコールにより「アメロキソールＯＥ−５」として市 販されているエトキシル化アルコール界面活性剤）と混合し、水０．２５０ｇ（ 過剰の水を含む）を加えて、ｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質を調 製した。これに、メチルパラベン０．０５４ｇ及び微量のメチレンブルー色素を 加えた。混合物を１１０℃に加熱し、振り混ぜ、振動ミキサーにかけ、２３℃の 水中に５分間入れた。ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した２％プルロニックＦ−６８溶 液２ｍＬを上に載せ、試験管をねじ込みキャップで封じ、試験管を振ってから３ ０分間超音波処理した。これにより、メチルパラベンで被覆されたミクロ粒子の 分散液が製出された。興味あることに、１ミクロンより小さい粒子サイズのため に、透明な分散液となった。 実施例１０ この実施例は、メチルパラベン被覆粒子を、先の実施例の酸−塩基法に加えて 加熱−冷却法によって製出できることを示す。この実施例は、２相の混合物を分 散させうることも証明する。 レシチン（エピクロン２００、０．４１８ｇ）をオレイルアルコール０．２３ ４ｇ及びｐＨ３の酸性水０．４６１ｇと混合して、ｎｍオーダー構造の逆二重連 続性立方晶相物質とｎｍオーダー構造の逆二重連続性六方晶相物質との混合物を 得た。このうち０．５０ｇをとり、これにメチルパラベン０．０４９ｇを加え、 よく混合した。これを１２０℃に加熱し、熱いうちに攪拌し、次に２０℃に再加 熱した。試験管をオーブンから取り出し、試験管を冷水に５分間つけた。このの ち、ねじ込みキャップを外し、ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した２％プルロニックＦ −６８溶液２ｍＬを重ね、試料を攪拌し、振り混ぜ、最後に超音波処理した。こ の結果、メチルパラベンで被覆されたミクロ粒子の乳白色分散液が得られた。光 学顕微鏡で調べたところ、サイズが２−１０ミクロンの範囲のミクロ粒子が見ら れた。過剰のメチルパラベン結晶物質も見られた。 この実施例は、共存する２種のｎｍオーダー構造の相の混合物が当該ミクロ粒 子の内部となりうることを証明している。このことは、例えば、各々に薬物を担 持している２つの相の混合物を用いて、所望の薬物動態を達成可能な徐放性薬物 送達において重要となり得る。例えば、逆六方晶相と立方晶相との混合物を用い ると、細孔空間のジオメトリーが異なるために、これら２つの相からの放出が異 なる動態に従い、結果としての動態がこれら２つのプロフィールの組合せとなる 。 実施例１１ この実施例は、水に不安定な化合物を保護するなどの目的で、無水の粒子内部 を製出できることを示す。 実施例１０の調製で用いたのと同じ操作法を用いた。ただし、ｎｍオーダー構 造の二重連続性逆立方晶相液晶物質の調製において水に代えてグリセリン（過剰 に存在）を用いた。それらの量は次の通りであった：レシチン０．４１８ｇ、オ レイルアルコール０．１５２ｇ、グリセリン０．４５８ｇ及びメチルパラベン０ ．０５２ｇ。結果は、メチルパラベンで被覆されたミクロ粒子の乳白色分散液で あった。 水に不安定な活性化合物の保護は、例えば加水分解に対して不安定な活性物質 を含有する口腔衛生用製品において重要である。 実施例１２ この実施例では、硝酸カリウムで被覆された粒子にカプサイシンを配合した。 ここでは、ｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相液晶物質は極めて安価な界 面活性剤に基づいている。被膜は、液体を液滴にエアゾール化する際に分散液の 流れを水の流れと合体させる作物噴霧用ガンでのように、単に水を加えるだけで 容易に除去される。硝酸カリウムは肥料として二重の目的に役立つであろうこと に注目されたい。 非イオン界面活性剤「ＯＥ２」（０．５９７ｇ）と「ＯＥ５」（０．４０２ｇ ）とを、硝酸カリウムで飽和させた水０．６２４ｇと混合した。この混合物に、 活性化合物カプサイシン（純粋な結晶性形態のもの、スナイダー・シード・コー ポレションから入手）を０．０４５ｇ加えた。次に、この混合物の０．５５２ｇ を取り出し、硝酸カリウム０．１３５ｇを加え、混合物全体を８０℃に５分間加 熱した。２％プルロニックＦ−６８水溶液をとり、硝酸カリウムで飽和させて、 上位溶液を調製した。融解させた混合物を振り混ぜ、次に８０℃のオーブンに２ 分間戻した。試験管を２０℃の水に５分間つけた。この時点で、上位溶液を重層 し、全体の混合物をへらでかき混ぜ、栓をし、振り、超音波処理した。結果は、 硝酸カリウムで被覆され、内部に活性成分カプサイシンを含有するミクロ粒子の 分散液であった。 分散液を等量の水で希釈したところ、被膜が溶解した（室温での硝酸カリウム の水への溶解度が高いことから）。そして、これは粒子の速やかな凝集及び大き い塊への融着として現れた。各粒子の内部は粘着性の液晶であって、従って、被 膜がないときには、フロキュレーション及び融着が起こる。 ここで述べた実施例は、装飾用植物及び／又は農業作物へ使用して、動物が葉 を食べるのを防止する噴霧剤の例である。我々は、数ｐｐｍ程度の濃度で口内に 灼熱感を生じさせる無毒性の化合物（トウガラシ及びパプリカに見いだされる） であるカプサイシンのカプセル化に成功したのである。カプサイシンは囓歯類及 び他の動物の忌避剤としての商業的使用の記録を持っている。 純粋なカプサイシンを、結晶性硝酸カリウム（硝石）の被膜をもつ粒子の立方 晶相内部にカプセル化した。粒子の外の外部溶液は硝酸カリウムの飽和水溶液で あったが、これは希釈するまで被膜の溶解を阻止する。分散液を水で約１：１に 希釈すると、粒子被膜が殆ど完全に溶解した。（この溶解をビデオテープに収録 し、テープを見たところ、被膜の溶解及び続いての粒子内部の融着が起こってい た。） 希釈及び続いての被膜の溶解の際、粒子の内部が露出された。それは次の重要 な性質をもつ立方晶相であった。 Ａ）水に不溶性である Ｂ）極めて粘着性で、接着性をもつ Ｃ）極めて高い粘度をもつ これら３つの性質は一緒になって、被膜を除かれた立方晶相粒子が植物の葉に付 着することを意味し、性質Ａはそれが降雨に曝されても溶解しないことを意味し ている。 この３つの性質は、口腔癌治療のための光化学療法（ＰＤＰ）薬剤の投与にお いて徐放ペースト剤として用いる立方晶相自体の動物試験の成功にとっても重要 であった。 立方晶相粒子で達成されたカプサイシン濃度は、関節炎の治療で用いられる医 薬製剤におけるよりも２桁高かった。より高い含量、恐らく２０％もの高さが可 能かもしれない。 商業化可能性の観点からは、分散液中の成分は極めて安価であり、全てが食品 への使用、局所適用などを承認されている。その上、硝酸カリウムは周知の肥料 である。 実施例１３ この実施例では、先の実施例と同様にカプサイシン／硝酸カリウムを使用した が、ここではｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質はレシチンであり、 これは動・植物において必須の化合物で、安価に入手できるものである。このｎ ｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質はまた、広い温度範囲で少なくとも 通常の天候条件下で遭遇の予測される４０℃までは安定である。 １．１５０ｇ量の大豆レシチン（エピクロン２００）を、オレイルアルコール ０．３００ｇ、グリセリン１．２３６ｇ及び硝酸カリウム０．４０７ｇと混合し た。０．１５０ｇ量の活性カプサイシンをこれに加え、充分に混合した。次に、 硝酸カリウム０．５０ｇを加え、混合物全体を１２０℃に５分間加熱した。２％ プルロニックＦ−６８水溶液をとり、硝酸カリウムで飽和させて、上位溶液を調 製した。融解混合物を攪拌し、次に１２０℃のオーブンに３分間戻した。試験管 を冷水に５分間つけ、この時点で上位溶液を重ね、混合物全体をへらでかき混ぜ 、栓をし、超音波処理し、次に、振り混ぜと超音波処理とを３０サイクル交互に 行った。結果は、硝酸カリウムで被覆され、内部に約５％の濃度で活性成分カプ サイシンを含有するミクロ粒子の分散液であった。過剰の硝酸カリウムの結晶も 存在していた。 用途は実施例１２と同様であるが、内部へのレシチン使用のために、粒子内部 と植物の細胞膜との融和がより良好で、恐らくより良い効果をもたらすであろう 。 実施例１４ この実施例では、フェロシアン化銅で被覆された粒子が剪断に抵抗性をもつこ とが示された。 ひまわりモノグリセリド（ディモダンＬＳ）０．２９６ｇをフェロシアン化銅 の１０％水溶液０．２６３ｇと混合して、ｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方 晶相物質を調製した。水４．４４ｇに０．０２１ｇの硫酸第二銅及び０．０６３ ｇのプルロニックＦ−６８を加えて、上位溶液を調製した。ｎｍオーダー構造の 逆二重連続性立方晶相物質に上位溶液を重層し、試験管をねじ込みキャップで封 じ、系を４５分間超音波処理した。結果は、フェロシアン化銅で被覆され、直径 が３ミクロン程度の高濃度ミクロ粒子であった。このプロセスは、超音波処理関 連を除いて、温度変化を必要とせずにミクロ粒子を製出し、他の乳化形態を用い ることにより超音波関連の温度問題を回避できる。更に、ｐＨを変化させる必要 もなかった。 顕微鏡検査のために顕微鏡スライドとカバーガラスとの間に１滴を置いたとこ ろ、フェロシアン化銅で被覆された粒子が剪断にかなり抵抗性であることが見い だされた。分散液の上でカバーガラスをマッサージ風に動かしたが、指での軽い 圧力では認めうるほどの粒子の形態喪失や融着は惹起されなかった。これは、例 えば水酸化炭酸マグネシウムで被覆された粒子と対照的で、これらでは軽い圧で 粒子の高度の形態喪失及び融着を惹起した。これらの観察は、フェロシアン化銅 の高い剛性と一致していた。 剪断に抵抗性の被覆をもつ粒子は、伝統的なポリマー被覆粒子では剪断による 被膜崩壊のために寿命が限定されると認識されている粒子のポンプ輸送を要する 用途で重要な意味をもつ。 実施例１５ この実施例では、カプサイシンをかなり高い含量、即ち９重量％で本発明の結 晶被覆粒子に配合した。レシチン０．３２９ｇ、オレイルアルコール０．１０９ ｇ、グリセリン０．６１１ｇ及びカプサイシン０．１０５ｇ（純粋な結晶性形態 でスナイダー・シード・コーポレション（バッファロー、ＮＹ）から贈与された もの）を混合し、ｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相を調製した。この立 方晶相に硫酸第二銅０．０４６ｇを加えた。１０％フェロシアン化カリウム水溶 液０．５６３ｇを水２．５４ｇと混合し、上位溶液を調製した。立方晶相一硫酸 銅混合物に上位溶液を載せ、試験管を２時間超音波処理に付した。フェロシアン 化銅形成反応は、その化合物の深い赤褐色によって証明された。この期間の終了 時に立方晶相は分散され、フェロシアン化銅被覆粒子となっていた。被膜はフェ ロシアン化銅で形成されていたが、これは強い物質であり、硫酸イオンに対して ある程度選択的な透過性を有している。実施例１４から分かるように、この被覆 物質は強固な結晶であり、カプサイシンは囓歯類にとって味覚的に極めて不快な ものであるので、これらの粒子は、段ボール箱、農業植物などに対する被害を防 止する囓歯類忌避剤としての用途、特に囓歯類が噛むまで、つまりそれによって ミクロ粒子が開かれてカプサイシンが動物の味蕾に露出されるまでは比較的穏や かな剪断（例えば粒子で処理した箱の製造又は植物への粒子の沈積などの間の） に対して粒子が抵抗性でなければならないような用途に有用である。 実施例１６ この実施例では、実施例１４と同じ操作法でフェロシアン化銅被膜をもつミク ロ粒子を製造し、この場合、活性作用物質として抗体を配合した。詳しくは、抗 ３’、５’サイクリックアデノシン一燐酸（ＡＭＰ）抗体を活性作用物質として 内部の１重量％量配合した。ひまわりモノグリセリド０．５０１ｇを水０．５２ ３ｇと混合し、立方晶相を調製した。この立方晶相に０．０４８ｇ量のフェロシ アン化カリウムを前記抗体約０．０１０ｇと共に添加した。遠心分離後、過剰の 水溶液を除去した。０．０３２ｇの硝酸第二銅と０．０６ｇのプルロニックＦ− ６８とを水３．０ｇに加え、上位溶液を調製した。上位溶液を重ね、超音波処理 したのち、フェロシアン化銅で被覆されたミクロ粒子の乳白色分散液が得られた 。かかる粒子は、所望の被膜放出及び生体反応性抗体の利用を可能とする目標の 機会の到来までに遭遇する温和な剪断条件（例えば圧入時など）では剛性のフェ ロシアン化銅被膜が放出を制限するのに有効であり、従ってバイオリアクターな どの生物工学装置において有用である。 実施例１７ この実施例では、エチルヒドロクプレインが極めて硬い殻を形成する。この実 施例では、酸一塩基プロセスを用いた。 ひまわりモノグリセリド（ディモダンＬＳ）０．６４８ｇを水０．７０４ｇと 混合物して、ｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質を調製した。これに 、エチルヒドロクプレイン塩酸塩０．０８４ｇ及び微量のメチレンブルーを加え た。１．０１ｇの０．１Ｍ水酸化ナトリウム及び０．０５２ｇのプルロニックＦ −６８を３．０ｇの水に加えて、上位溶液を調製した。上位溶液を液晶に重層し たのち、系を超音波処理し、エチルヒドロクプレイン（遊離塩基）で被覆された ミクロ粒子の分散液を得た。光学顕微鏡で調べたところ、粒子の殆どはサイズが １ミクロン未満であった。 乾燥して一体性を維持する粒子は、例えば、乾燥した気候条件があまり抵抗性 でない粒子の早期放出を惹起しうるような農業用活性物質（除草剤、フェロモン 類、殺虫剤など）の徐放に有用である。 実施例１８ この実施例では、加熱−冷却プロトコールによってレシチン被覆粒子を製出し た。 ひまわりモノグリセリド（ディモダンＬＳ）１．５１ｇを水０．７２３ｇと混 合物し、ｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質を調製した。この混合物 からとったｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質０．５２ｇに、ＤＬ− ロイシン０．０４８ｇを加えた。混合物をよく攪拌し、８０℃に加熱し、次に水 につけて室温まで冷却した。直ちに２％プルロニックＦ−６８水溶液を重層し、 混合物を振り混ぜてから超音波処理した。この結果、ロイシンで被覆されたミク ロ粒子の乳様分散液が得られた。 同じ被膜（この場合ロイシン）を熱的方法又は酸−塩基法のいずれによっても 製造できることは、生産上の重要な融通性をもたらす。例えば、ある種の活性物 質（例えば蛋白質）は温度で極めて容易に変性を受けるが、ｐＨには充分抵抗性 であり、一方、他の化合物は温度には抵抗性であるが、酸性又は塩基性のｐＨで 加水分解されうるからである。 実施例１９ この実施例は、外部媒質（ここでは水）の中へ酸素を吹き込んだときでも、内 部の成分を酸素との接触から保護できることを示す。 ひまわりモノグリセリド２．５４２ｇを水２．６６７ｇと混合し、ｎｍオーダ ー構造の逆二重連続性立方晶相物質（過剰の水を含有）を調製した。これから０ ．６０ｇのｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質を取り出した。次に０ ．０３７ｇのＤＬ−ロイシンと０．４９７ｇの１Ｍ−ＨＣｌを混合して乾燥し、 その後、水０．１０２ｇを加えてロイシン塩酸塩溶液を製出し、これを、微量の メチルレッド色素と共にｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質０．６０ ｇに加えた。ｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質は強い黄色であった が、 膜状に広げると酸化のために約３分で深紅色に変わった。０．５１１ｇの１Ｍ水 酸化ナトリウム、０．０１３ｇのプルロニックＦ−６８及び２．４３５ｇの水を 混合し、上位溶液を調製した。この上位溶液を液晶に重ね、超音波処理して、ロ イシンで被覆されたメチルレッド含有ミクロ粒子の分散液を調製した。まず、Ｆ −６８を添加又は添加していないメチルレッド水溶液が空気を吹き込んだときに 速やかに黄色から深紅色に変わるのを確認した。次に、空気をメチルレッド含有 ミクロ粒子の分散液に吹き込んだ。このとき、色が黄色から変化せず、ミクロ粒 子内部へのメチルレッドのカプセル化がメチルレッドを酸化から保護しているこ とが証明された。 活性化合物を酸素との接触から保護するこれらの粒子は、例えば長期間の保存 中の食餌補充用鉄製剤などの酸素に敏感な化合物の保護に有用である。 実施例２０ この実施例では、内部のｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質にも外 部（連続）被膜としても水に代えてグリセリンを使用し、従って分散液から水を 実質的に排除した。 水の代わりにグリセリンを用い、大豆レシチンとオレイルアルコールを２．４ ：１の割合で混合し、次に過剰のグリセリンを加えて混合し、遠心分離してミク ロ粒子の分散液を調製した。このｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質 の０．７０ｇ量をメチルパラベン０．０８１ｇと混合した。臭化セチルピリジニ ウムをグリセリンに２％濃度で加え、上位溶液を調製した。ｎｍオーダー構造の 逆二重連続性立方晶相物質−メチルパラベン混合物を封入し、１２０℃に加熱し てよく混合し、１２０℃に再加熱してから冷水につけ、この時点で上位溶液を重 ね、試験管を再シールし（ねじ込みキャップで）て超音波処理した。これにより 、メチルパラベンで被覆されたグリセリン連続相中のミクロ粒子が生じた。かか るグリセリンベースの分散液は、水に感受性の活性分散液のミクロカプセル化の 面で関心がもたれる。 これらのミクロ粒子分散液を用いて、広い範囲の用途で出会う加水分解に不安 定な活性物質を被膜の放出後にも水との接触から保護できる。 実施例２１ カプセル化メチレンブルーに挑戦するのに亜鉛を用いる上記実施例６と同様に して、但しここでは硝酸カリウムを被膜とした。更に、同じ分散液に重クロム酸 カリウムの挑戦をも受けさせる。 大豆レシチン０．６６７ｇ、オレイルアルコール０．３４３ｇ、グリセリン０ ．７３８ｇ及び微量のメチレンブルーを混合して、ｎｍオーダー構造の逆二重連 続性立方晶相物質を調製した。この平衡相の０．４６９ｇに硝酸カリウム０．２ ２５ｇを加えた。２％のプルロニックＦ−６８を硝酸カリウムの飽和水溶液に加 えて上位溶液を調製した。これを液晶の上に載せ、液晶が分散されて硝酸カリウ ムで被覆されたミクロ粒子になるまで系を超音波処理した。分散液の色は明るい 青であった。次に、メチレンブルーがミクロ粒子中へのカプセル化によって保護 されていることを示すために、２つの試験法を用いた。この分散液の約１ｍＬに 、亜鉛の微粉末約０．１ｇを加えた。亜鉛末は、メチレンブルーと接触すると色 の喪失を惹起する。振り混ぜたのち、混合物をごく手短かに遠心分離した。即ち 、遠心分離機へ装填、遠心分離及び遠心分離機からの取り出しまで合計時間約１ ０秒間で行った。これは、メチレンブルー含有粒子の色の判定において亜鉛の干 渉を避けるためである。亜鉛処理によって、あるとしてもごく僅かの青色の減少 しかないことが見出され、ミクロ粒子の被覆がメチレンブルーを亜鉛との接触か ら保護していることが示された。次に、もとの明るい青色の分散液の別のアリコ ートに重クロム酸カリウムを添加した。これは色を緑がかった色に変化させたが 、溶液中のメチレンブルーが重クロム酸カリウムと接触したら生じるはずの紫褐 色を示唆する痕跡はなかった。 この実施例の被覆粒子は、極めて費用効率のよい被覆物質である硝酸カリウム が特徴であり、それでいながら活性化合物を外部の条件による化学的分解から保 護し、従って例えば農業での徐放用に潜在的に重要なものである。 実施例２２ 本実施例では、包接化合物からなる透過選択性被膜を有するミクロ粒子の例を 示す。この特別な包接化合物、いわゆるウェルナー錯体は、ゲスト分子を除去し たときに多孔性が残るという性質を有する。クラスレート及び包接化合物被膜は 、放出又は吸収のための選択性が分子の大きさ、形状及び／又は極性に依存する 場合の選択的多孔性の被膜として興味あるものである。 まず、ひまわりモノグリセリド０．５２５ｇを水０．４００ｇと混合して、ｎ ｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質を調製した。これに、塩化マンガン （ＭｎＣｌ₂）０．０３９ｇ及びチオシアン酸ナトリウム０．０３２ｇを加えた 。４−ピコリン（４−メチルピリジン）０．１４７ｇを２％プルロニックＦ−６ ８水溶液３．０ｍＬに加え、上位溶液を調製した。液晶混合物に上位溶液を重層 し、試験管をシールし、超音波処理した。かくして、ｎｍオーダー構造の逆二重 連続性立方晶相物質が分散し、マンガン型ウェルナー錯体、即ちＭｎ（ＮＣＳ）₂ （４−ＭｅＰｙ）₄で被覆されたミクロ粒子となった。 この実施例での被膜は、産業液体流から重金属を除去する際に利用できる。こ の場合の被膜は、内部コアを高い表面電荷密度のためにイオン類に対して極めて 高容量の吸収剤（陰イオン性界面活性剤又はビピリジニウム基などのより選択的 な基を使用）である立方晶相とすれば、原子イオンを通過させて内部へ入ってい くのを許容するクラスレート（包接化合物）として知られる多孔性結晶であるこ とが望ましい。最も永続性があると思われる細孔が最良であろう。包接化合物被 膜によってもたらされる選択性により、伝統的な収着剤（活性炭、マクロ網目状 ポリマーなど）の場合のように利用可能な吸着部位を標的金属イオンと奪い合う 大きな化合物のために収着能が不可避的に低下することが回避される。収着剤の 再生は、粒子及び被膜を無傷に保ちながら、イオン交換により行えばよい（この 再生段階は、たまたま、放出の例となろう）。 実施例２３ この実施例では、メチルパラベンからなる外部被膜を備え、ｎｍオーダー構造 の逆二重連続性立方晶相物質中に特殊な色素が配置された被覆粒子に、該色素と 接触した場合に色の変化を惹起するシアン化物を挑戦させた。シアン化物イオン は極めて小さいので、この試験の成功は、被膜が極めて小さいイオンに対しても 影響されないことを示す。 ひまわりモノグリセリド０．４２４ｇと水０．２７２ｇを混合して、ｎｍオー ダー構造の逆二重連続性立方晶相物質を調製した。これに、０．０６１ｇのメチ ルパラベンと微量の色素１，２−ピリジルアゾ−２−ナフトールを加えた。１％ の臭化セチルピリジニウムからなる上位溶液を調製した。液晶を１２０℃のオー ブンで５分間加熱し、激しくかき混ぜ、再加熱し、次に冷水へつけた。この時点 で、上位溶液を重層し、試験管をシールし、超音波処理装置に入れた。その結果 、平均サイズが１ミクロンのオーダーのメチルパラベン被覆ミクロ粒子の分散液 が得られた。次に、色素が外部相との接触から保護されていることを証明するた めに、シアン化第一銅を用いた。シアン化第一銅を１，２−ピリジルアゾ−２− ナフトールの溶液に加えると（Ｆ−６８が存在していてもいなくても）、色が橙 色から強い紫色に変わる。しかし、色素含有粒子の分散液のアリコートにシアン 化第一銅を添加したとき、変色はなく、メチルパラベン被膜によって色素がシア ン化第一銅との接触から保護されることが示された。１ミクロンの粒子の中心ま でシアン化第一銅が拡散する時間は数秒間以下のオーダーであると計算でき、被 膜が粒子を封鎖していなかったならば、変色は防止できなかったであろう。 活性化合物を外部環境からのイオンとの接触から保護することは、例えば薬物 送達において、特に多価イオンとの接触により錯体を形成し又は不活性化される 高分子電解質の送達において、有用でありえよう。 実施例２４ この実施例では、先の実施例のシアン化物イオン試験を、硝酸カリウム被覆粒 子について繰り返した。 ひまわりモノグリセリド０．４３４ｇと水０．２１５ｇを混合して、ｎｍオー ダー構造の逆二重連続性立方晶相物質を調製した。これに、０．１５８ｇの硝酸 カリウムと微量の色素１，２−ピリジルアゾ−２−ナフトールを加えた。硝酸カ リウム水溶液中の１％臭化セチルピリジニウムからなる上位溶液を調製した。液 晶を１２０℃のオーブンで５分間加熱し、激しくかき混ぜ、再加熱し、次に冷水 につけ、この時点で、上位溶液を重層し、試験管をシールし、超音波処理装置に 入れた。結果は、硝酸カリウムで被覆されたミクロ粒子の分散液であった。この 色素含有粒子の分散液のアリコートにシアン化第一銅を加えたところ、ごく僅か の変色があっただけで、色素が硝酸カリウム被膜によりシアン化第一銅との接触 から実質的に保護されていることが示された。 これらの粒子の有用性は、実施例２３のそれらと同様であるが、この実施例で は、費用的に効率的な被膜硝酸カリウムを用いた。 実施例２５ レシチン（エピクロン２００）０．９１３ｇ、オレイルアルコール０．４３０ ｇ及びグリセリン０．９０ｇ（グリセリン過剰）を混合して、ｎｍオーダー構造 の逆二重連続性立方晶相物質を調製した。充分に混合し、遠心分離したのち、ｎ ｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質の０．５０ｇを取り出し、二塩基性 燐酸ナトリウム０．０５０ｇを加えた。塩化カルシウム０．１０ｇを２％のプル ロニックＦ−６８と１％の臭化セチルピリジニウムとを含有する水溶液３ｍＬに 加えて、上位溶液を調製した。上位溶液を液晶ー燐酸ナトリウム混合物に重ねた のち、試験管をシールし、超音波処理した。結果は、燐酸カルシウムで被覆され たミクロ粒子の分散液であった。燐酸カルシウム被膜は、燐酸カルシウムが骨、 歯、その他の構造構成要素の主要な一成分であるから、生物学的に本質的に関心 のもたれるものであった。 実施例２６ この実施例は、実施例での炭酸マグネシウム被覆粒子が乾燥時に、即ち外部の 水相を乾燥除去したときに、それらの一体性を維持することを示す。かくして、 水に富む液晶相物質としての内部を維持しながら乾燥粉末を製造できる。 「桐油−ソルビトール化合物」の調製。まず、「桐油−ソルビトール化合物」 を次の通りに調製した： １１０ｇの桐油（アルノア・オイルから中国の桐油として入手）を反応フラスコ 中で１１．５０ｇのソルビトールと組合せた。フラスコをアルゴンでパージし、 シールし、１７０℃に加熱し、マグネチックスターラーで攪拌した。炭酸ナトリ ウム（３．６ｇ）を加え、混合物を１７０℃で１時間攪拌した。この時点で、３ −クロロ−１，２−プロパンジオール３．４ｇを加え、混合物を室温まで冷却し た。この反応からの油相の７５ｍＬをアセトン３００ｍＬと混合し、遠心分離後 に、白色沈殿を除去した。次に、水１８ｇ及びアセトン１００ｍＬを加え、混合 物を遠心分離し、底部の油状残留物を集め、アルゴン気流下で乾燥した。これに より、ソルビトールの桐油脂肪酸エステル約５０ｍＬが得られた。以下、これを 「桐油−ソルビトール生成物」と呼ぶ。 実施例２６Ａ。「桐油−ソルビトール生成物」０．１１０ｇ、レシチン０．３ １５ｇ及び水０．２４８ｇを混ぜ、充分に混合し、遠心分離して、ｎｍオーダー 構造の逆二重連続性立方晶相物質を調製した。これに、炭酸カリウム０．０８５ ｇを加えた。次に、０．１１８ｇのプルロニックＦ−６８及び０．１４７ｇの硫 酸マグネシウムを５．３４ｇの水に加えて、上位溶液を調製した。液晶に上位溶 液を重ね、試験管をシールし、振り混ぜ、２時間超音波処理し、最後に再度よく 振り混ぜた。結果は、水酸化炭酸マグネシウムで被覆された粒子の乳白色分散液 であった。過剰の無機結晶性物質を溶解させるために、分散液１部に対して２部 の水を加えてこれを希釈した。分散液の小滴を顕微鏡スライドの表面に穏やかに 拡げ、乾燥させた。１０分間乾燥後、粒子の外部の水は殆ど完全に蒸発した。顕 微鏡検査で、粒子はそれでもそれらの形態を維持しており、無被覆の粒子を同様 に乾燥したならば認められるような（乾燥液晶混合物が液体となるため）無定形 の滴とはならなかった。 実施例２６Ｂ。実施例２６Ａで製出した分散液を４０℃に加熱した。相挙動測 定によれば、この温度で、内部相はｎｍオーダー構造の液体Ｌ２相物質であった 。分散液は乳白色のままであり、顕微鏡下で、ミクロ粒子も保持されていること を示した。このＬ２相は油、水及び界面活性剤（即ちレシチン）を含有している ので、それはｎｍオーダー構造のミクロエマルジョンでもあった。 実施例２７ この実施例では、炭酸マグネシウムで被覆された粒子の内部コア中のｎｍオー ダー構造の逆二重連続性立方晶相物質のマトリックス内に受容体蛋白質を配置す る。そして被覆粒子はヒドロゲル中に包埋した。粒子表面の被膜は、輸送及び貯 蔵の間受容体蛋白質を保護するのに利用でき、その後は、使用直前に洗浄により 容易に除去できる。この実施例及び実施例２８は、例えば、本発明の被覆粒子を 包埋したヒドロゲルビーズを用いるアフィニティークロマトグラフィーへの本発 明の被覆粒子の用途を予告するものである。 ０．４７０ｇ量のレシチン（エピクロン２００）を０．１８３ｇの「桐油−ソ ルビトール生成物」及び０．３５９ｇの水と混合した。これに炭酸カリウム０． １１２ｇを加えた。これを数時間遠心分離し、過剰の水相を除去した。シビレエ イ由来のニコチン性アセチルコリン受容体標品を、Ｌ．プラディエとＭ．Ｇ．マ クナミーが「膜の構造と機能」（Ｐ．イーグル編、１９９２年、第１０４７−１ １０６頁）に記載しているプロトコールに従って調製した。この標品では脂質５ ０μＬに５０μｇの受容体蛋白質が含まれており、その大部分はジオレオイルホ スファチジルコリン（ＤＯＰＣ）であった。（残余は、他の燐脂質、コレステロ ールなどの他の膜脂質成分であった。）この量の標品をｎｍオーダー構造の逆二 重連続性立方晶相物質−炭酸カリウム混合物に加え、全体の混合物を緩徐に、し かし、複屈折の不存在により確認される如き良好な混合を確保するのに充分長い 時間攪拌した。０．３２８ｇの硫酸マグネシウム、０．３２４ｇのプルロニック Ｆ−６８及び０．０７２２ｇの臭化セチルピリジニウムを２０．０２ｇの水に加 えて、上位溶液を調製した。上位溶液の５ｇを、受容体を配合したｎｍオーダー 構造の逆二重連続性立方晶相物質を入れた試験管に重層し、試験管をシールし、 振り混ぜ、２時間超音波処理した。これによって、水酸化炭酸マグネシウムで被 覆され、受容体を含有するミクロ粒子の分散液が得られ、それら粒子の実質的部 分のサイズは０．５〜１ミクロンの範囲にあった。 次に、それらミクロ粒子をポリアクリルアミドヒドロゲル中に固定化した。分 散液に、アクリルアミド（０．２９６ｇ）、メチレンビスアクリルアミド（０． ０２４ｇ、架橋剤として）、過硫酸アンモニウム（０．００５ｇ、開始剤として ）及びテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤ、０．０１９ｇ、助触媒として ）を加えたところ、アクリルアミドが重合して、３０分以内に架橋ヒドロゲルと なった。このヒドロゲルの薄い切片を顕微鏡下で観察した。もとの分散液の場 合と全く同じ高濃度のミクロ粒子が見られた。 更にヒドロゲルをつぶして、約３０ミクロンのサイズの小片とした。これは、 ヒドロゲルを４０ミクロンメッシュサイズの金網に押しつけてこれを通過させる ことにより達成した。 実施例２８ この実施例では、受容体蛋白質を本発明の被覆粒子の内部コア中に配置し、被 膜を硝酸カリウムとし、被覆粒子をヒドロゲルビーズ中に固定化した。受容体含 有ビーズのラジオアッセイでの結合活性試験がＵＳデイヴィスにおいて成功裏に 行われた。 ０．４７０ｇ量の大豆レシチン（エピクロン２００）を０．１８５ｇの「桐油 −ソルビトール生成物」及び０．３６８ｇに水と混合した。これに硝酸カリウム ０．１９８ｇを加え、内容物を充分に混合した。先の実施例に記載した通りにし て、シビレエイ由来ニコチン性アセチルコリン受容体標品を調製した。この標品 では、５０μｇごとの受容体蛋白質が脂質５０μＬに含有されており、その大部 分はジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）であった。５５ｍｇの標品 をｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質−炭酸カリウム混合物に加え、 全体の混合物をゆるやかに、しかし良好な混合を確保するのに充分なだけ長時間 攪拌した。０．１２８ｇのプルロニックＦ−６８及び０．０１５ｇの臭化セチル ピリジニウムを飽和硝酸カリウム水溶液６．０５ｇに加えて、上位溶液を調製し た。ｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質−炭酸カリウム調製物を４０ ℃に加熱して、硝酸カリウムを溶解させ、次に１０℃の水に１０分間つけた。受 容体を配合したｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質を入れた試験管に 上位溶液を重層し、試験管をシールし、振り混ぜ、２時間超音波処理した。これ により、硝酸カリウムで被覆され、受容体を含有するミクロ粒子の分散液が得ら れた。それら粒子の実質的部分のサイズは０．３〜１ミクロンの範囲内にあった 。 次に、それらミクロ粒子をポリアクリルアミドヒドロゲル中に固定化した。分 散液に、アクリルアミド（０．３６５ｇ）、メチレンビスアクリルアミド（０． ０４９ｇ、架橋剤として）、過硫酸アンモニウム（２％溶液０．０７２ｇ、開始 剤として）及びテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤ、０．０１１ｇ、助触 媒として）を加えたところ、アクリルアミドが重合して、約１時間で架橋ヒドロ ゲルとなった。このヒドロゲルの薄い切片を顕微鏡下で観察した。もとの分散液 の場合と全く同じ高濃度のミクロ粒子が見られた（ヒドロゲルの底の近傍を除い て）。 更にヒドロゲルをつぶして、約３０ミクロンのサイズの小片とした。これは、 ヒドロゲルを４０ミクロンメッシュサイズの金網に押しつけてこれを通過させる ことにより達成した。小片サイズが４０ミクロンのとき、小分子が小片の中心へ 拡散する時間は１秒以下程度であると推定でき、これは次に報告する受容体試験 に有意の影響を及ぼさない。 ¹²⁵Ｉ標識ブンガロトキシンをリガンドとして用い、今記述したばかりのｎｍ オーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質ミクロ粒子−固定化アセチルコリン受 容体系を用いて受容体結合アッセイを実施した。（標準的結合アッセイは、マー ク・マクナミー博士のグループの刊行物に記載されている。）結果は、ｎｍオー ダー構造の逆二重連続性立方晶相物質ミクロ粒子−固定化アセチルコリン受容体 系が、標準受容体標品で測定されるレベルの約７０％でブンガロトキシンの結合 を示すというものであり、固定化操作の間のみならず試料を調製した日から試験 した日までに経過した期間（２か月以上）にわたっても、蛋白質結合性が残るこ とか証明された。 上記の実施例２６〜２８は、実際に、生化学アッセイでのそれら粒子の適用を 示しており、本来の不安定性のために不便な常用のリポソームに比して安定性の 大きい向上を示している。かかるアッセイは、臨床診断並びに医薬品のスクリー ニングにおいて重要である。 実施例２９ 上記実施例２２と同様に、この実施例では、包接化合物被覆粒子を製出した。 この実施例で、ｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質からなる内部は、 被膜を通して入りうる酸素（しかし被膜は水の通過を阻止する）の作用によって 重合可能である。 オキアミから抽出したレシチンを、アヴァンティ・ポーラー・リピド社（バー ミンガム、アラバマ）からオキアミホスファチジルコリンとして入手した。０． ２２０ｇ量のこのレシチンを０．１１０ｇの「桐油−ソルビトール生成物」、０ ．２２０ｇの水、０．００５ｇのナフテン酸コバルト含有コバルト乾燥剤（美術 用材料供給会社グルムバッハーから入手）及び０．３０ｇのチオシアン酸カリウ ムと混合した。これにより、緑色のｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物 質が生じた。０．３０９ｇの塩化マグネシウム、０．１０５ｇの４−ピコリン（ ４−メチルピリジン）、０．１１３ｇのプルロニックＦ−６８及び０．０２１ｇ の臭化セチルピリジニウムを５．１０ｇの水に加えて、上位溶液を調製した。上 位溶液をｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質に載せ、試験管をシール して振り混ぜ、超音波処理浴を氷水で満たした状態で超音波処理した。緑色のｎ ｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質が分散してミクロ粒子となるにつれ て反応のために褐色に変色した。２時間後、実質的にｎｍオーダー構造の逆二重 連続性立方晶相物質の全てが分散して、殆どが１ミクロン未満のサイズの粒子と なっていた。被膜は、文献によれば分子状酸素の吸収（又は通過）を可能ならし めるチャンネルを有するウェルナー化合物であった。オキアミレシチンの高度の 不飽和並びに桐油−ソルビトール生成物中のそれは、コバルト乾燥剤の触媒作用 とあいまって、大気中の酸素との接触によってこのミクロカプセル化されたｎｍ オーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質を重合させることを可能ならしめる。 この実施例で記載した包接化合物は前述（実施例２２）のものであった。 実施例３０ この実施例では、ｎｍオーダー構造の逆二重連続性六方晶相物質を分散させた 。 ０．３６９ｇの大豆レシチン（エピクロン２００）、０．１１０ｇのソルビタ ントリオレエート及び０．３７０ｇのグリセリンを混合して、ｎｍオーダー構造 の逆二重連続性六方晶相物質を調製した。このｎｍオーダー構造の逆二重連続性 六方晶相物質に、硫酸マグネシウム０．０５４ｇを加えた。０．１０ｇの炭酸カ リウム、０．１０ｇのプルロニックＦ−６８及び０．０２ｇの臭化セチルピリジ ニウムを５ｇの水に加えて、上位溶液を調製した。上位溶液をｎｍオーダー構造 の逆二重連続性六方晶相物質に重層し、試験管をシールし、振り混ぜ、１時間超 音波処理したところ、ｎｍオーダー構造の逆二重連続性六方晶相物質の殆どが分 散して、水酸化炭酸マグネシウムで被覆されたミクロ粒子となった。 逆六方晶相中の細孔（円筒形）の寸法は、ユニークな放出速度プロフィールを 与え、これは例えば制御された薬物送達において有用であろう。 実施例３１ 上記実施例の殆どとは対照的に、この実施例で分散させたｎｍオーダー構造の 逆二重連続性六方晶相物質は、水に不溶性であったが、過剰の水と平衡状態には なかった。 大豆レシチン（０．４１２ｇ）、あまに油（０．１５９ｇ）及びグリセリン（ ０．４５８ｇ）を充分に混合し、室温でｎｍオーダー構造の逆二重連続性六方晶 相物質を製出した。このｎｍオーダー構造の逆二重連続性六方晶相物質に、硫酸 マグネシウム０．０５９ｇを加えた。０．１０ｇの炭酸カリウム、０．１０ｇの プルロニックＦ−６８及び０．０２ｇの臭化セチルピリジニウムを５ｇの水に加 えて、上位溶液を調製した。上位溶液をｎｍオーダー構造の逆二重連続性六方晶 相物質に重層し、試験管をシールし、振り混ぜ、３０分間超音波処理したところ 、ｎｍオーダー構造の逆二重連続性六方晶相物質の殆どが分散して、水酸化炭酸 マグネシウムで被覆されたミクロ粒子となった。 過剰の水とは平衡状態にないｎｍオーダー構造相を分散させうることは、本発 明で使用できる化学の範囲を拡大してくれる。この多能性は、多数の製品基準を 同時に満たさなければならない薬物送達などの要求の厳しい用途において重要で ある。 実施例３２ この実施例では、化学反応法を用いて、ｎｍオーダー構造の層状相物質を分散 させた。 大豆レシチン（エピクロン２００）０．８３２ｇ及び水０．６６６ｇを混合し て、ｎｍオーダー構造の層状相物質を調製した。このｎｍオーダー構造の層状相 物質の約０．８０ｇに、硫酸マグネシウム０．０５７ｇを加えた。０．１０ｇの 炭酸カリウム、０．１０ｇのプルロニックＦ−６８及び０．０２ｇの臭化セチル ピリジニウムを５ｇの水に加えて、上位溶液を調製した。上位溶液をｎｍオーダ ー構造の逆二重連続性六方晶相物質に重層し、試験管をシールし、振り混ぜ、５ 分間超音波処理したところ、ｎｍオーダー構造の層状相物質の殆どが分散して、 水酸化炭酸マグネシウムで被覆されたミクロ粒子となった。 この実施例の粒子は、ポリマーカプセル化リポソームと構造上関係があるが、 ポリマーカプセル化リポソームの製造に用いられる過酷な化学的条件を受けず、 また、広い範囲の結晶性被膜で被覆された層状相内部粒子を単一段階でしかも緩 和な条件下で製出できることは、徐放性薬物送達において重要な特徴である。 実施例３３ 遊離塩基の調製：エチルヒドロクプレイン及びニュートラルレッドはいずれも プロトン化された塩酸塩の形態で購入した。各々の場合に、この塩を水に溶解さ せ、これに水酸化ナトリウム水溶液を１：１のモル比で加えた。２つの水溶液の 混合物は沈殿を生じ、これを水で洗い（ＮａＣｌ及び未反応ＮａＯＨを除去する ため）、遠心分離し、つぎに遊離塩基の融点より高い温度で乾燥した。 ｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相分散液の調製：分散液の処方は次の 混合物から始めた。 ０．４１７ｇのグリセリンモノレエート（ＧＭＯ） ０．１９１ｇのグリセリン ０．０４４ｇのエチルヒドロクプレイン（又は、場合により、ニュートラルレ ッド、いずれも遊離塩基形態）。これらの実施例では、通常のモノグリセリド− 水からなるｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質に代わりに、モノグリ セリド−グリセリンからなるｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質を用 いた。 プルロニックＦ−６８を水に２％濃度まで溶解させて、上位溶液を作成した。 両成分を試験管に秤取し、へらで混合後、シールした（ねじ込みキャップ）試 験管を１４０℃のオーブンに少なくとも２０分間入れ、エチルヒドロクプレイン （ニュートラルレッド遊離塩基）が融解したことを確認した。試験管を次に水に つけた。水温は室温より低い（約１０℃）場合も、室温水の場合もあった；２つ の場合に分散に差は見られなかった。 試料を冷却水中に約５分間おいたのち、粘度をチェックしたところ、非常に高 く、ｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相を示した；いくつかの場合に、交 差偏光により試料を観察したが、光学的に等方性であった（結晶性被覆領域は光 の波長よりもずっと小さく、小さすぎて光学的性質に影響しない）。プルロニッ ク上位溶液を試験管に約半分まで注入した。次に、試験管を手で、及び機械的混 合装置を用いて、振った。バルクのｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物 質が消滅して、分散液となるにつれて、溶液は次第に不透明になった。 ＳＥＭキャラクタリゼーション：走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）標本作成は、いか なる固定手法も含んでいなかった。単に、分散液の１滴をスライドガラスに載せ て、水を蒸発させ、荷電効果を避けるために、スパッタリングにより薄い（２ｎ ｍ）炭素コーティングを施した。スパッタリング装置中で、スパッタリングが始 まる前に、意図的に試料を５ｘ１０^-4Torrの真空下に約５分間保持した。これは 、粒子被膜の強固さを試験するために行ったものである。使用したＳＥＭは日立 Ｓ−８００電界放射ＳＥＭで、２５ｋＶで操作した。 図３は、エチルヒドロクプレイン分散液のＳＥＭ写真を示しており、直径が約 ０．５−２ミクロンの範囲の粒子が見られる（下半分は、上半分で箱型に囲んだ 領域を１０倍拡大したものであり、従って、倍率が上では５００、下では５００ ０である）。粒子の多くが顕著かつ明瞭に多面体形状を示している。 この試料で測定された粒度分布（次のセクション参照）は、この分散液では直 径０．５−２ミクロンオーダーの粒子が支配的であり、これは、顕微鏡写真で見 られる粒子とよく合っている。エチルヒドロクプレイン被膜の厚さは約１０ｎｍ であると推定でき、これが、粒子内部の液体成分を０．５ミリトルの真空中での 蒸発から保護できるのに充分に厚いことが明らかである。 この分散液では、ｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質に硫酸リチウ ムをマーカーとして分散前に添加しておいたが、実際に、この分散液の粒子のＥ ＤＸスペクトルは硫黄のピークを示した。用いたＥＤＸによってはリチウムを検 出することはできず、スペクトル中の他のピークはガラス基質に帰属するもので あった。 図４は、ニュートラルレッド分散液のＳＥＭ写真を示している。実質的に全て の粒子が０．３−１ミクロンの範囲内のサイズを有している。 粒度分布：マルヴァーン３６００Ｅレーザー回折粒度測定装置を用いて分布を 測定した。検討した各々の分散液とも、担体液（水）に２〜３滴を加え、濃度を 大きく希釈して多重散乱を回避するようにした。粒度は、同じ体積の球の直径と して計算した。粒子の多面体形状を考えるとき、それはよい尺度である（下記参 照）。装置は少なくとも０．５ミクロンまでの小ささの粒子を測定できるもので 、分布に関するデータには、少なくとも０．５ミクロンまでの小ささにおける寄 与が含まれている。 １３：１比のＧＭＯ：エチルヒドロクプレインを用いて調製した分散液の粒度 分布を図５に示す。一般に、結晶性被覆剤に対するｎｍオーダー構造の逆二重連 続性立方晶相物質の比が増すにつれて、粒度も増す。この分散液についてのデー タは体積平均ベースで、粒子の１０％が０．６ミクロンより小さい粒度をもつこ とを示しており、これは等式Ｄ（ｖ，０．１）＝０．６ミクロンによって表され る。分布の狭さは２つの方法で示される。まず、Ｄ（ｖ，０．９）及びＤ（ｖ， ０．１）は、Ｄ（ｖ，０．５）＝１．２ミクロンの（体積加重）平均から各々フ ァクターは２である。第二に、分布の幅を示す「スパン」： スパン＝〔Ｄ（ｖ，０．９）−Ｄ（ｖ，０．１）〕／Ｄ（ｖ，０．５） は１．４と計算される。これらの結果はかなり低い凝集度を示している。 ＧＭＯ：ニュートラルレッド＝１０：１の分散液についてさらに狭い分布が示 された。スパンは１．１として与えられ、（示差）粒度分布は極めてシャープで あって、２ミクロンを越えると速やかに減少することが容易に見られた。 より低いＧＭＯ：エチルヒドロクプレイン比で調製した分散液の場合に小さい 粒度が測定され、平均が０．８ミクロンの分布で、スパンは１．２であった。こ のように、結晶性被覆剤に対するｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質 の比によって粒度を制御することができ、比が低下すると粒度が増す。 微小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）：これは、エチルヒドロクプレイン分散液中の粒 子の内部がｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物質であることを確認する ために使用した。粒子の濃縮物ではなく、分散液自体を、１．５ｍｍＸ線用毛管 に充填し、ロスウェルパーク癌センター生物物理部門のスチーブン・フイ博士の 研究室へ運んだ。回転陽極にＳＡＸＳカメラを装着し、１００ｋＶ、４０ｍＡの 電力（４ｋＷ）で測定を実施した。エレクトロニクス機構を介してニュクレアス 多チャンネル分析装置に接続した直線位置敏感検出器を用いてデータを集めた。 このＭＣＡは８，１９２チャンネルの能力を有しているが、チャンネル当たりの 計数値を高めるために、２，０４８の分解能のみを用いた。１時間オーダーの計 数時間を用いた。分散液中のｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相物（粒子 体積の約８５％）の体積分率が１０％のオーダーにあったからである。データ解 析には、ソフトウェアパッケージ「ＰＣＡ」を用いた。 図６は、測定されたＳＡＸＳ強度対波数ベクトルｑのプロットを示している。 波数ベクトルｑは回折角θ及びＸ線の波長λと次式によって関係付けられる。 ｑ＝４π（ｓｉｎθ／λ） ｄ間隔は次式によりブラッグ反射のｑ値から計算される。 ｄ＝２π／ｑ 図６において、縦軸は、空間群Ｐｎ３ｍ、格子パラメータ７．４７ｎｍの格子 について計算された正確なブラッグピーク位置を示している。この空間群は、モ ノオレイン−水系におけるｎｍオーダー構造の逆立方晶相について、特に過剰の 水と平衡状態にあるそれらについて、充分に確立されている。（実際、過剰の水 と平衡状態にあるｎｍオーダー構造の逆立方晶相では、空間群Ｐｎ３ｍが殆ど排 他的に現れる）。空間群Ｐｎ３ｍのモノオレイン−水系のｎｍオーダー構造の逆 立方晶相の格子パラメータも８ｎｍに近い。今回の場合は水をグリセリンで置き 換えたため、それ以上正確な比較は不可能であった。いずれにしても、このＳＡ ＸＳ走査から推論された格子のタイプ及びサイズは、モノグリセリド系のｎｍオ ーダー構造の逆立方晶相についての文献データとよく一致している。 空間群Ｐｎ３ｍにおいては、許容ピーク位置に対するミラー指数（ｈｋｌ）及 びｈ²＋ｋ²＋ｌ²の値は次の通りである。（１１０）、２；（１１１）、３；（ ２００）、４；（２１１）、６；（２２０）、８；（２２１）、９；（２２２） 、１２；及びそれ以上。データ及び予期されるピーク位置を見れば、（１１０） 及び（２２２）の位置のピークがデータによって強く支持されることが明らかで ある。（１１１）ピークは、右側のスキャン（掃引）では（１１０）ピークに対 する肩のように見え、左側では小さい、しかしはっきりとは見分けられないピー クであるように見える。（２００）ピークは少なくとも右側のスキャンで支持さ れる；このピークは、モノグリセリドＰｎ３ｍ相で常に（１１０）及び（１１１ ）ピークよりも強度がずっと低く測定され、Ｐｎ３ｍ相一般では、これが理論的 振幅計算と一致することが見出されている〔Ｐ．ストロームとＤ．Ｍ．アンダー ソン（１９９２年）、ラングミュア、８：６９１〕。（２１１）ピークは左側の スキャンのデータにより、（２２１）は右側のスキャンのデータにより、それそ れ支持される。（２１１）と（２２２）との間にピークが存在しないか又は低強 度であるのは、分散液中のｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相の濃度が低 い（１０％）ためである。回折されたＸ線の強度は体積濃度の自乗として変化す るからである。これにもかかわらず、（１１０）及び（２２２）位置の明らかな ピーク並びに推論された格子及び格子パラメータと文献の関連系との完全な一致 は、ＳＡＸＳデータが粒子内部でのｎｍオーダー構造の逆二重連続性立方晶相の 秩序を証明しているという結論を強く支持するものである。 これらの粒子は、例えば、口腔洗浄時の防腐薬の徐放において有用であろう。 そこでは、僅かに低いｐＨ（５近傍）での２つの被膜の溶解度が細菌活動部位へ の優先的送達に最も適した範囲にある。 実施例３４ ２つの分散液、一方は剛性の被膜（フェロシアン化銅）を持つように選んだも の、他方は、本質的には、それよりも剛性の被膜の圧力下での放出を定量するた めの対照として役立つものである、軟らかく、容易に破壊される被膜、の剪断及 び圧力下での一体性（完全性）を描写するために、高速液体クロマトグラフィー （ＨＰＬＣ）を用いた。還元すれば、２つの分散液中のマーカーの濃度がほぼ同 じであり、剛性系のマーカーの放出が小さく、例えば軟らかい系でのマーカーの 放出のｘ％（ｘは１００より実質的に小さい）であれば、剛性系の粒子のｘ％の みが圧力下に崩壊し、残余（１００−ｘ）％はＨＰＬＣの間無傷のままであると 結論できよう。（実際には、百分率１００−ｘが下限である。対照中の軟らかい 粒子のある一部が実際に無傷で残っていることが見出されたならば、無傷の剛性 粒子の実際の百分率はより高く計算されるであろう。もっともこの可能性は僅か である。いずれにしても、対照粒子は全て崩壊すると仮定して、計算は最悪の場 合の筋書きによっていると想定した。） 分散液の調製： 実施例３４Ａ：大豆レシチン０．４９９ｇ、オレイルアルコール０．１６３ｇ 、グリセリン０．９００ｇ及びカプサイシン０．１２４ｇを混合して、ｎｍオー ダー構造の逆二重連続性立方晶相物質を調製した。この系からのｎｍオーダー構 造の逆二重連続性立方晶相物質０．８４２ｇに、コール酸ナトリウム０．０４３ ｇを加えた。ｐＨ５の燐酸緩衝液３．００ｇに１滴の１Ｍ−ＨＣｌを加えて、上 位溶液を調製した。上位溶液を液晶物質に重層し、試験管をシールし、超音波処 理して、ミクロ粒子の乳白色分散液を得た。 実施例３４Ｂ：大豆レシチン０．３２９ｇ、オレイルアルコール０．１０８ｇ 、グリセリン０．６１１ｇ及びカプサイシン０．１０５ｇを混合して、ｎｍオー ダー構造の逆二重連続性立方晶相物質を調製した。これに０．０４６ｇの硫酸銅 を加えた。２．５４ｇの水に０．５６３ｇの１０％フェロシアン化カリウム溶液 を加えて、上位溶液を調製した。上位溶液を液晶の上に重層し、試験管をシール し、超音波処理して、フェロシアン化銅で被覆されたミクロ粒子の乳白色分散液 を得た。 ２つの試料でのマーカー、即ちカプサイシンの濃度は比較可能であった。フェ ロシアン化銅分散液中での最終濃度は２．４４％であり、これに対して実施例３ ４Ｂでは３．１９％で、３０％の差があった。これを後記の計算で説明する。 次に、精製カプサイシンをＨＰＬＣにかけたところ、溶出時間は２２分である ことが判明した（データは示さない）、これらの同じ条件のもとで、上で調製し た２つの分散液を分析した。実施例３４Ｂの粒子についてのデータを図７に、フ エロシアン化銅についてのそれを図８に示す。表１及び２は、ＨＰＬＣコンピュ ータから出力されたそれぞれ図７及び８に相当する積分ピークを示す；試料採取 割合は５Ｈｚであった。 図７では、明らかに、溶出時間２２分に強いピークがあり（コンピュータのピ ーク番号１３）、表１はこのピークの積分強度を３，９３９，４０１であると示 している。図８では、そりより小さいピークが見られ（コンピュータのピーク番 号１０）、表２は強度を３０４，９２９としている。 これらの積分ピーク値を、２つの試料中のカプサイシン濃度に従って正規化す れば、即ち実施例３４Ｂについては３，９３９，４０１／０．０３１９、フェロ シアン化銅の場合については３０４，９２９／０．０２４４とすれば、実施例３ ４Ｂの場合に対するフェロシアン化銅の場合の正規化ピーク強度の比は０．１０ １である。即ち、フェロシアン化銅粒子の多くとも１０．１％がＨＰＬＣ条件下 でカプサイシンマーカーを放出したことになる。 これらの粒子が有する被膜は水溶性の低い無機物であり、そのことがそれら粒 子を、水での単なる希釈による放出に対して同時に保護しながら、強い剪断によ る粒子被膜の放出が要求される用途において、潜在的に有用ならしめる。かかる 応用の一例は、カプサイシンなどの囓歯類忌避剤又は囓歯類に対する毒素をカプ セル化し、それら粒子を電線、段ボール箱、その他囓歯類により噛まれるのに対 して保護の要する製品に浸漬し、囓歯類が噛むと、活性な忌避剤又は毒素の放出 が誘発されるという場合であろう。低い水溶性は、湿潤条件により忌避剤が早期 放出されるのを防止するであろう。 表１：カプサイシンを含む実施例３４Ｂの粒子のＨＰＬＣ分析に関する図７に相 当する積分ピーク強度。ピーク＃１３が主カプサイシンピークである。 ピーク 面積 １ ２９１４ ２ ８０９６ ３ ２８４８ ４ ２９４６６ ５ １１３０４ ６ ２２５４ ７ １２８７１ ８ ４９５５ ９ １２４８３３ １０ １１３８２８ １１ １９３３４ １２ ７３０２ １３ ３９３９４０１ １４ ３９１５３ １５ ２５５２７８ １６ ７５５８６８ １７ ５３６２３ １８ １９３９５ １９ ４８９９ ２０ １０５１９ ２１ ５１０２ ２２ １４８１ ２３ ３４４２３０ ２４ ９９７１ ２５ １９４４４２ ２６ ８９８３１ ２７ ８０６０３ ２８ １０５１６３ ２９ １８６２２４ ３０ １９４０２０ ３１ ３６８０５ ３２ ２１１５ ３３ ２３２９６ ３４ ４３２７ ３５ ５１６６ ３６ ９０２３６ ３７ ６２６０６ ３８ ４４５２３ ３９ １１０３４７ ４０ ４３９１ ４１ １２７５５９７ ４２ １３５３０００ ４３ ２３８１８７ 表２：カプサイシンを含有するフェロシアン化銅被覆粒子のＨＰＬＣ分析に関す る図８に相当する積分ピーク強度。ピーク＃１０が主カプサイシンピークである 。 ピーク 面積 １ １６８１１７２ ２ ３０１１２４０ ３ １０６００６ ４ ２７６０ ５ ５９０５９ ６ ３８７２７ ７ １６３５３９ ８ ４４１３４ ９ ６７５７ １０ ３０４９２９ １１ １０４６６ １２ １４１８００ １３ ３３２７４２ １４ １４４４２ １５ ６９９６ １６ １５００８ １７ １１９４０ １９ ９１４４６ ２０ ２５０２１４ ２１ ２５１９０２ ２２ ２０３０００ ２３ ４４６５８ ２４ １１０９０１ ２５ ２４２９６ ２６ １９６３３ ２７ ２５５２７ ２８ １５５９３ ２９ ７５４４２ ３０ ４０２４５ ３１ ４２１４３７ 実施例３５ ０．７７ｇの大豆レシチン（エピクロン２００、ルーカス＝マイヤーから人手 ）、０．２８５ｇのオレイルアルコール及び０．８４ｇのグリセリンからｎｍオ ーダー構造の立方晶相液晶を調製し、これに０．１１ｇの塩化第二金を加えた。 この混合物の平衡化に当たって加熱は用いず、へらによる機械的混合のみを用い た。この混合物の０．５９５ｇ量を取り出し、試験管の内面の下半分に塗り付け た。０．１４ｇの塩化第一鉄と０．０４ｇのプルロニックＦ−６８とを１．７４ ｇの蒸留水に溶解させて、上位溶液を調製した。上位溶液を重層したのち、立方 晶相入りの試験管を超音波処理して、金被膜で被覆されたミクロ粒子の分散液を 得た。この第一の試料と共に、Ｆ−６８を含有しているが、塩化第一鉄を含有し ない上位溶液を用いた対照試料を超音波処理したが、ミクロ粒子の分散液とはな らなかった。塩化第一鉄と塩化第二金との反応は、非層状性結晶性の元素状の金 を沈殿させるので、第一の試料の場合には、金で被覆され、立方晶相の内部を有 するミクロ粒子が製出された。 次に、グリセリン０．６２ｇを水０．２０５ｇと混合して、密度約１．２ｇ／ ｃｃのグリセリン−水混合物を調製し、約０．１ｇの前記分散液をこれに加え、 新しい分散液を遠心分離した。３時間の遠心分離ののち、この試験管の底に相当 量のミクロ粒子を分離することができ、これらの粒子の密度が１．２よりも有意 に高いことが示された；これは金被膜が存在するためである。立方晶相の密度は １．２未満だからである。実際、超音波処理の間に分散されなかった立方晶相部 分をもとの分散液から低密度バンドとして遠心分離することができ、この液体が もとの分散液よりもさらに低密度であることが示された。 金は化学的不活性並びに極めて薄いフィルムの形態での良好な機械的性質を示 すことが周知であるから、かつ、金は多くの投与経路についてＦＤＡにより承認 されているから、金被覆粒子は、化学的及び物理的被覆を必要とする安全で、環 境に優しい製品に有用でありえよう。更に、かかる粒子は、他のコロイド形態よ りもずっと大きい金表面積をもたらすことにより、関節炎の治療に有効でありえ よう。 実施例３６ パクリタクセル０．０４５ｇ、オイゲノール０．５７ｇ、大豆レシチン（エピ クロン２００）０．６１５ｇ、グリセリン０．３３ｇ及び硝酸第二銅０．０６ｇ をメタノール０．６１ｇを用いて溶解させ、次に蒸発皿で攪拌しながらメタノー ルを蒸発させて、抗腫瘍薬パクリタクセルを含有するｎｍオーダー構造の液相を 調製した。０．０９ｇの沃化カリウム、０．０５ｇのプルロニックＦ−６８、０ ．４４ｇの水及び１．９６ｇのグリセリンを溶解させて、グリセリンに富む上位 溶液を調製した。上位溶液を重層後、系を超音波処理した結果、パクリタクセル を含有するｎｍオーダー構造の液相が分散して、結晶性沃素で被覆されたミクロ 粒子が生じた。これらの成分は、医薬製剤中の安全で、不活性（パクリタクセル 自体は除いて）な賦形剤として一般的に許容されているために選択したので、こ の処方またはその変形は、癌治療のためのパクリタクセルの送達において重要で ありえよう。粒子内部へのパクリタクセルの充填量は極めて高く、３重量％オー ダーで、この場合、それは余りに高く、各粒子の内部にパクリタクセルの若干が 沈殿しうる程であった。この高い充填率ではこの立方晶相へのパクリタクセルの 可溶化は準安定であったからである。しかし、検討の結果は、沈殿は極めて緩徐 で、かかる充填率で数時間、或いは数日間を要し、粒子製造の間はパクリタクセ ルの実質的に全てが溶解したままであることを示している；その後は、パクリタ クセルが被覆粒子内部に閉じ込められたために、大きい結晶（１ミクロンより大 きい）の生成が阻止される。この系のパクリタクセル濃度を内部の０．７％以下 に低下させれば、パクリタクセルの可溶化は真の可溶化（熱力学的平衡）となり 、沈殿は完全に防止され、非層状性結晶性沃素で被覆された本発明のミクロ粒子 を本実施例で記載した通りにして製造できる。かくして、この系は、癌治療のた めのパクリタクセル送達のいくつかのシナリオを提供する。 実施例３７ 大豆レシチン（エピクロン２００）０．３４５ｇ、アニソール０．３５７ｇ、 水０．２６ｇ及びパクリタクセル０．０２ｇ（ＬＫＴラボラトリーズから入手） を混合してパクリタクセル含有立方晶系液晶を調製した；混合物の入った試験管 を、激しく攪拌したのち、沸騰水中に１分間つけ、次に室温まで冷却することに より、平衡化を加速した。被膜材料を得るために、没食子酸プロピル０．０７ｇ を加えて、攪拌し、試験管を再度沸騰水中に入れた。没食子酸プロピルは室温で はこの液晶相にあまり溶解しないが、１００℃では溶解度が実質的に増大するこ とは先にチェックずみであった。上位溶液は、２％プルロニックＦ−６８溶液２ ．２５ｇからなっていた。立方晶相−没食子酸プロピル混合物を１００℃に加熱 し、約８０℃に冷却し、この高昇温度でへらで攪拌し、１００℃に再加熱した。 混合物を約３０秒間冷却後、上位溶液をこの混合物に重層し、試験管を超音波装 置浴中に１時間置いた。内部にパクリタクセルを含有し、没食子酸プロピルで被 覆されたミクロ粒子の分散液が得られた。この分散液は極めて微細なミクロ粒子 （推定直径は０．４μｍ未満）を高濃度に含有していた、それらの粒子は、ブラ ウン運動のおかげで１０００倍の光学顕微鏡で観測可能であった。全体の粒度分 布はかなり広く、１〜２μｍの粒子もあった。針状結晶の形で沈殿したパクリタ クセルはごく少量しか認められなかったので、それの殆ど全てがミクロ粒子の内 部にあるに違いなかった。この実施例でのパクリタクセル濃度は、可溶化が先の 実施例で述べた意味で準安定であるのに充分なだけ高かった。これらの粒子の内 部の抗腫瘍薬パクリタクセルの濃度は約２％であり、処方の成分がＦＤＡ承認経 口送達用不活性賦形剤のリストに（それらの殆ど全ては注射用のリストにも）あ るので、この処方は癌治療のための薬物送達処方として極めて重要である。 実施例３８ 両親媒性ポリエチレンオキシドーポリプロピレンオキシドブロックコポリマー プルロニックＦ−６８（ポロキサマー１８８とも呼ばれる）の１．６５５ｇ量を オイゲノール０．７０５ｇ及び水２．０６ｇと混合した。遠心分離したところ、 ２つの相が生じた。下相はｎｍオーダー構造の液相であり、上相はｎｍオーダー 構造の立方晶相であった。液晶相の０．６８ｇを取り出し、これに沃化ナトリウ ム０．０５ｇを加えた。下相の２．４８ｇにオイゲノール１滴を加えて、低粘度 を確認し、このｎｍオーダー構造の液相に硝酸銀０．１４ｇを加えて、液晶相を 分散させるための「上位溶液」とした。即ち、この液相を沃化物含有液晶相の上 に重層し、混合物を１．５時間超音波処理した。結果は、ｎｍオーダー構造の液 相からなる外部媒質中の沃化銀被覆粒子の分散液であった。 この実施例は、ブロックコポリマーベースのｎｍオーダー構造の液晶相が本発 明粒子の内部マトリックスとして有用であることを説明している。この場合、水 は、ブロックコポリマーのポリエチレンオキシドブロックのための優先的溶媒と して、オイゲノールはブロックコポリマーのポリプロピレンオキシドブロック（ 水に不溶性）のための優先的溶媒として使用した。 この実施例は、上記の一般的アプローチの使用、即ち、内部相中の部分Ａと反 応して結晶性被膜物質の沈殿を惹起する部分Ｂをもたらす「上位溶液」として役 立つところの混合物としてｎｍオーダー構造の相を使用することをも例示してい る。この場合、Ｂは硝酸銀であり、これが、沃化ナトリウムを含有する内部マト リックスＡ（立方晶相）と接触するとき、沃化銀の析出を惹起する。上で述べた 通り、一般に、この上位溶液は、それが内部マトリックスと平衡状態にあるよう に又は、この例におけるように、極めてそれに近いように（真の平衡からの唯一 の差は、１滴、約０．０１ｇ又は０．５％以下のオイゲノールを上位溶液に添加 したことによる）選択するのが望ましい。一般に、このアプローチにおけるよう に、内部マトリックスを、それが粘稠な物質であり、比較的低粘度のものである べき上位溶液よりもずっと粘稠であるように選択することが有効である。 本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の多くの修飾、変形を生 じさせうることは明らかである。本発明は本明細書に記載した特定の構成、配列 に限定されるものではなく、添付の請求の範囲に属するかかるそれの修飾形態を も包含することを了解されたい。本明細書に記載した特定の具体化態様はあくま でも例示のためであって、本発明は添付の請求の範囲によってのみ限定されるも のである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｂ３２Ｂ 19/00 Ｂ３２Ｂ 19/00 27/00 27/00 Ｃ０８Ｊ 3/12 Ｃ０８Ｊ 3/12 Ｚ // Ｃ０８Ｌ 101/00 Ｃ０８Ｌ 101/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ａ．本質的に ｉ．少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液相、 ii．少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液晶相、又は iii．（１）少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液相と （２）少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液晶相との組合せか らなるマトリックスを備えた内部コアと、 ｂ．非層状結晶物質を含有する外部被覆と を備えた被覆粒子。 ２．ｎｍオーダー構造の液相物質が、 ａ．ｎｍオーダー構造のＬ１相物質、 ｂ．ｎｍオーダー構造のＬ２相物質、 ｃ．ｎｍオーダー構造のものであるミクロエマルジョン、又は ｄ．ｎｍオーダー構造のＬ３相物質 を備えた請求項１に記載の被覆粒子。 ３．ｎｍオーダー構造の液晶相物質が、 ａ．ｎｍオーダー構造の正又は逆立方晶相物質、 ｂ．ｎｍオーダー構造の正又は逆六方晶相物質、 ｃ．ｎｍオーダー構造の正又は逆中間相物質、又は ｄ．ｎｍオーダー構造の層状相物質 を備えた請求項１に記載の被覆粒子。 ４．ｎｍオーダー構造の液相物質が、 ａ．極性溶媒と、 ｂ．界面活性剤又は脂質と を備えた請求項１に記載の被覆粒子。 ５．ｎｍオーダー構造の液相物質が、 ａ．極性溶媒と、 ｂ．界面活性剤又は脂質と、 ｃ．両親媒性又は疎水性物質と を備えた請求項１に記載の被覆粒子。 ６．ｎｍオーダー構造の液相物質が、 ａ．ブロックコポリマー を備えた請求項１に記載の被覆粒子。 ７．ｎｍオーダー構造の液相物質が、 ａ．ブロックコポリマーと、 ｂ．溶媒と を備えた請求項１に記載の被覆粒子。 ８．ｎｍオーダー構造の液晶相物質が、 ａ．極性溶媒と、 ｂ．界面活性剤又は脂質と を備えた請求項１に記載の被覆粒子。 ９．ｎｍオーダー構造の液晶相物質が、 ａ．極性溶媒と、 ｂ．界面活性剤又は脂質と、 ｃ．両親媒性又は疎水性物質と を備えた請求項１に記載の被覆粒子。 １０．ｎｍオーダー構造の液晶相物質が、 ａ．ブロックコポリマー を備えた請求項１に記載の被覆粒子。 １１．ｎｍオーダー構造の液晶相物質が、 ａ．ブロックコポリマーと、 ｂ．溶媒と を備えた請求項１に記載の被覆粒子。 １２．内部コアが、マトリックス内に配置された活性物質を含む請求項１に記 載の被覆粒子。 １３．活性物質がパクリタクセルを含む請求項１０に記載の被覆粒子。 １４．活性物質がカプサイシンを含む請求項１０に記載の被覆粒子。 １５．活性物質が光化学療法剤を含む請求項１０に記載の被覆粒子。 １６．活性物質が受容体蛋白質を含む請求項１０に記載の被覆粒子。 １７．内部コアが逆立方晶相物質を含む請求項１に記載の被覆粒子。 １８．内部コアがマトリックス内に配置された活性物質を含む請求項１７に記 載の被覆粒子。 １９．活性物質がパクリタクセルを含む請求項１８に記載の被覆粒子。 ２０．活性物質がカプサイシンを含む請求項１８に記載の被覆粒子。 ２１．活性物質が光化学療法剤を含む請求項１８に記載の被覆粒子。 ２２．活性物質が核酸を含む請求項１８に記載の被覆粒子。 ２３．活性物質が糖脂質を含む請求項１８に記載の被覆粒子。 ２４．活性物質がアミノ酸を含む請求項１８に記載の被覆粒子。 ２５．活性物質がポリペプチドを含む請求項１８に記載の被覆粒子。 ２６．活性物質が蛋白質を含む請求項１８に記載の被覆粒子。 ２７．活性物質が抗腫瘍治療剤を含む請求項１８に記載の被覆粒子。 ２８．活性物質が抗高血圧症治療剤を含む請求項１８に記載の被覆粒子。 ２９．活性物質が囓歯類忌避剤を含む請求項１８に記載の被覆粒子。 ３０．活性物質がフェロモンを含む請求項１８に記載の被覆粒子。 ３１．活性物質が受容体蛋白質を含む請求項１８に記載の被覆粒子。 ３２．マトリックスが、生体膜の物理化学的性質を有する物質を含む請求項１ に記載の被覆粒子。 ３３．生体膜物質が生化学的活性ポリペプチド物質を含む請求項３２に記載の 被覆粒子。 ３４．マトリックスが生体膜に固定されたポリペプチド又は蛋白質を含む請求 項３２に記載の被覆粒子。 ３５．外部被覆が、水１Ｌ当たり約１０ｇ以下の溶解度を有する非層状結晶物 質を含む請求項１に記載の被覆粒子。 ３６．外部被覆がクラスレート物質を含む請求項１に記載の被覆粒子。 ３７．外部被覆が包接化合物物質を含む請求項１に記載の被覆粒子。 ３８．外部被覆がゼオライト物質を含む請求項１に記載の被覆粒子。 ３９．ａ．本質的に ｉ．少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液相、 ii．少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液晶相、又は iii．（１）少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液相と （２）少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液晶相との組合せ からなるマトリックスを備えた内部コアと、 ｂ．非層状結晶物質を含有する外部被覆と を備えた被覆粒子を製造する方法であって、 第二成分と反応して非層状結晶物質を形成可能な第一成分を有する少なくとも １種の化学種を含むマトリックス体積部分を準備し、 第二成分を有する少なくとも１種の化学種を含有する液体と前記体積部分とを 接触させて第一成分を第二成分と反応させ、同時に前記体積部分にエネルギーを 加えて該体積部分を粒子へと細分化することを特徴とする被覆粒子の製造法。 ４０．ａ．本質的に ｉ．少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液相、 ii．少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液晶相、又は iii．（１）少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液相と （２）少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液晶相との組合せ からなるマトリックスを備えた内部コアと、 ｂ．非層状結晶物質を含有する外部被覆と を備えた被覆粒子を製造する方法であって、 非層状結晶物質を内部に溶解させて含むマトリックス体積部分を準備し、 非層状結晶物質をマトリックスに対して不溶化し、同時に前記体積部分にエネ ルギーを加えて該体積部分を粒子へと細分化することを特徴とする被覆粒子の製 造法。 ４１．ａ．本質的に ｉ．少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液相、 ii．少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液晶相、又は iii．（１）少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液相と （２）少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液晶相との組合せ からなるマトリックスを備えた内部コアと、 ｂ．非層状結晶物質を含有する外部被覆と を備えた被覆粒子を製造する方法であって、 非層状結晶物質を内部に溶解させて含み、第二成分と反応して非層状結晶物質 を形成可能な第一成分を有する少なくとも１種の化学種を含むマトリックス体積 部分を準備し、 第二成分を有する少なくとも１種の化学種を含有する液体と前記体積部分とを 接触させて第一成分を第二成分と反応させ、同時に非層状結晶物質をマトリック スに対して不溶化し、かつ前記体積部分にエネルギーを加えて該体積部分を粒子 へと細分化することを特徴とする被覆粒子の製造法。 ４２．ａ．本質的に ｉ．少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液相、 ii．少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液晶相、又は iii．（１）少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液相と （２）少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液晶相との組合せ からなるマトリックスを備えた内部コアと、 ｂ．第一の非層状結晶物質及び第二の非層状結晶物質を含有する外部被 覆とを備えた被覆粒子を製造する方法であって、 第一の非層状結晶物質を内部に溶解させて含み、第二成分と反応して第二の非 層状結晶物質を形成可能な第一成分を有する少なくとも１種の化学種を含むマト リックス体積部分を準備し、 第二成分を有する少なくとも１種の化学種を含有する液体と前記体積部分とを 接触させて第一成分を第二成分と反応させ、同時に第一の非層状性結晶物質をマ トリックスに対して不溶化し、かつ前記体積部分にエネルギーを加えて該体積部 分を粒子へと細分化することを特徴とする被覆粒子の製造法。 ４３．ａ．本質的に ｉ．少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液相、 ii．少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液晶相、又は iii．（１）少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液相と （２）少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液晶相との組合せ からなるマトリックスを備えた内部コアと、 ｂ．非層状結晶物質を含有する外部被覆と を備えた被覆粒子を使用する方法であって、 吸着対象物質を含有する液体媒質中に前記粒子を配置し、吸着対象物質を前記 外部被覆上に吸着させることを特徴とする被覆粒子の使用法。 ４４．ａ．本質的に ｉ．少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液相、 ii．少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液晶相、又は iii．（１）少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液相と （２）少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液晶相との組合せ からなるマトリックスを備えた内部コアと、 ｂ．非層状結晶物質を含有する外部被覆と を備えた被覆粒子を使用する方法であって、 吸収対象物質を含有する液体媒質中に前記粒子を配置し、吸収対象物質を前記 内部コア中に吸収させることを特徴とする被覆粒子の使用法。 ４５．前記吸収を、前記液体媒質による外部被覆の溶解によって惹起させるこ とを特徴とする請求項４４に記載の方法。 ４６．前記吸収を、外部被覆の破壊によって惹起させることを特徴とする請求 項４４に記載の方法。 ４７．前記吸収を、外部被覆の細孔を通して行わせることを特徴とする請求項 ４４に記載の方法。 ４８．ａ．本質的に ｉ．少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液相、 ii．少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液晶相、又は iii．（１）少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液相と （２）少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液晶相との組合せ からなるマトリックスを備えた内部コアと、 ｂ．非層状結晶物質を含有する外部被覆と を備えた被覆粒子を使用する方法であって、 吸収対象物質を含有する液体媒質中に前記粒子を配置し、 吸収対象物質を前記外部被覆内に吸収させる ことを特徴とする被覆粒子の使用法。 ４９．ａ．本質的に ｉ．少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液相、 ii．少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液晶相、又は iii．（１）少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液相と （２）少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液晶相との組合せ からなるマトリックスを備えた内部コアと、 ｂ．非層状結晶物質を含有する外部被覆と を備えた被覆粒子を使用する方法であって、 吸収対象物質を含有する液体媒質中に前記粒子を配置し、 吸収対象物質を前記内部コアと前記外部被覆内に吸収させる ことを特徴とする被覆粒子の使用法。 ５０．ａ．本質的に ｉ．少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液相、 ii．少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液晶相、又は iii．（１）少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液相と （２）少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液晶相との組合せ からなるマトリックスを備え、且つマトリックス内部に活性物質を含有している 内部コアと、 ｂ．非層状結晶物質を含有する外部被覆と を備えた被覆粒子を使用する方法であって、 前記粒子を液体媒質中に配置し、 前記活性物質を液体媒質中へ放出させる ことを特徴とする被覆粒子の使用法。 ５１．前記放出を外部被覆の溶解によって惹起させることを特徴とする請求項 ５０に記載の方法。 ５２．前記放出を外部被覆の破壊によって惹起させることを特徴とする請求項 ５０に記載の方法。 ５３．前記放出を外部被覆の細孔を通して行わせることを特徴とする請求項５ ０に記載の方法。 ５４．ａ．本質的に ｉ．少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液相、 ii．少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液晶相、又は iii．（１）少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液相と （２）少なくとも１つのｎｍオーダー構造の液晶相との組合せ からなるマトリックスを備え、且つマトリックス内部に活性物質を含有している 内部コアと、 ｂ．非層状結晶物質を含有する外部被覆と を備えた被覆粒子を使用する方法であって、 前記活性物質を放出させることを特徴とする被覆粒子の使用法。 ５５．前記放出を外部被覆の溶解によって惹起させることを特徴とする請求項 ５４に記載の方法。 ５６．前記放出を外部被覆の破壊によって惹起させることを特徴とする請求項 ５４に記載の方法。 ５７．前記放出を外部被覆の細孔を通して行わせることを特徴とする請求項５ ０に記載の方法。