JP2007501115A - 両親媒性粒子の特性を改良する方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
下記実施例に使用した材料は以下のとおりである。
GMOrphic−80 (Eastman Kodak社製)
Myverol 18−99 (Eastman Kodak社製)
Rylo MG 19 (Danisco社製)
Dimodan 蒸留GMO (Danisco)
poloxamer 407 (Pluronic(商標)F127、BASF社製)
poloxamer 188 (Pluronic(商標)F68、BASF社製)
polysorbate 80 (Tween(商標)80、ICI社製)
ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)(Avanti Polar Lipids 又は Lipoid社製)
ジオレオイルホスファチジルグリセロール(DOPG)(Avanti Polar Lipids社製)
グリセロールモノオレエート‐PEG(660)(TMGO−15)(NikkoChemicals社製)
ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン‐PEG(5000)(DOPE−PEG(5000))((Avanti Polar Lipids社製)
オレイン酸(OA)(Apoteket社製)
使用したバッチのおおよその組成を、下記表1に示す。
GMO グリセロールモノオレエート
LD レーザー回折粒径測定
LM 光学顕微鏡法
LS 光散乱粒径測定
P407 ポロキサマー407
P188 ポロキサマー188
PCS 光子相関分光法
PIDS 偏光強度回折散乱
PSD 粒径分布
SAXS 低角X線散乱
TEM 透過型電子顕微鏡法
主にキュービック粒子の粗い分散を、GMOrphic-80(1.84g)をポロキサマー407(0.16g)とともに融解し、この融解混合物1.25gを、脱イオン水(23.75g)(保存剤として0.01%のチオマーサルを含む)へ、室温で撹拌しながら滴状で加えて形成した。その結果得られた粗い分散を、少なくとも約1日平衡状態におき、40℃、15分、高圧(350バール)で、マイクロ流動化装置において均一化した。
RyloMG19及び12%ポロキサマー407により分散を調製した(モノオレインとポロキサマーの総量を参照する)。得られた系は、わずかに半透明の均一な分散であり、粒径は主に約0.09μm(加えて、少量の約0.3μmの粒子)であり、著しく弱く割当てできないSAXS反射のみを示した。cryo−TEMにより、主に小型のラメラ粒子が、小割合の非ラメラ粒子とともに観察された(図3参照)。最も小型の粒子はすべてラメラであった。しかし、より大型の粒子の中には、内部構造(おそらくはキュービック)を示すものもあれば、示さないものもあった。
モノオレインとしてのRyloMG19、及び、12%ポロキサマーP407を含む新たに調製された分散を2つのフラクションに分けた。1つのフラクションをオートクレーブし(121℃、15分(さらに平衡時間5分、以下、適用する場合には“(+5分)”と示す))、非オートクレーブフラクションと比較した。非オートクレーブフラクションは、実施例2に相当する。すなわち、粒径が主に約0.09μm(さらに、約0.3μmの少数の粒子)(図1)であり、SAXS反射を示さない、わずかに半透明な均一な分散である。熱処理フラクションは、乳白色(不透明)であり、LS+PIDS分析(図1)は、狭幅なモノモードの粒径分布(約0.27μm、より小型の粒径フラクションはない)を示す。
12%ポロキサマーを用いて4つの分散を調製し、そのうち2つにGMOrphic−80を使用し、その他にRyloGM19を使用した。GMOrphicの場合、Ryloを使用した前記実施例と同様に、高圧均一化によりわずかに半透明の分散となった。これらの分散のフラクションを0.45μm膜フィルターでろ過したところ(ろ過は、シリンジを使用して容易に手動で行える)、肉眼的外観の変化はなかった。LMで検出される最大粒径がわずかに減少した。LD+PIDSは、ろ過分散及び非ろ過分散で同じ結果を示した。また、SAXS反射はいずれの分散においても検出できなかった。
モノオレインとしてのMyverol18−99、及び、12%ポロキサマーを含む分散を4つのフラクションに分けた。3つのフラクションを121℃で異なる時間(5分、15分(+5分)、30分(+5分))オートクレーブし、4番目の非オートクレーブフラクションと比較した。オートクレーブの間に、わずかに半透明の分散は、乳白色となり、視認可能な凝集体が現れた。SAXSにおいて、オートクレーブ分散は、キュービックP相に一致する回折パターンを示した。非オートクレーブ分散の場合、反射は検出されず、シンクロトロン放射を使用しても同様であった。LD+PIDSは、全ての分散でモノモードの粒径分布を示し、オートクレーブ分散では約360〜390nmのモードであり、非オートクレーブ分散では、約88nmのモードであった(図5)。オートクレーブ分散間では、適用した方法による検出可能な相違はなかった。よって、オートクレーブの時間は、この温度の5〜30(+5)分の範囲では、得られる分散の特性に有意な効果を及ぼさない。
モノオレインとしてのDimodan蒸留GMOを含む分散を4つのフラクションに分けた。2つのフラクションを80℃で異なる時間(20分及び60分)加熱し、1つのフラクションをオートクレーブ処理し(121℃/15(+5分))、そして、1つのフラクションは変化させなかった。オートクレーブは、わずかに不透明な分散を乳白色に変化させ、80℃加熱は、どちらの場合も、ほぼ乳白色の(極めてわずかに不透明な)分散に変化させた。LD+PIDSの結果は、80℃加熱の間に粒径分布がわずかにより大きな粒子の方向へシフトしたことを示す(図6)。2つの80℃分散(20分及び60分)間で違いはなかった。異なる容器(コンテナ2、同一バッチ)のDimodanを用いた第2の分散は、非加熱の場合、ほぼ同一の粒径分布を示し(コンテナ1の分散の約0.35μmの小さなピークは、5回の中の1回の測定におけるより大きなピークを平均した結果であり、その他の測定では、コンテナ2の分散と同一の粒径分布である)、オートクレーブ後、粒径が増加した。121℃のオートクレーブと比較して、分散の80℃への加熱は、粒径分布に小さな変化をもたらした(LD+PIDSによる)。よって、この場合、より大きな割合の非ラメラ粒子を形成するには、80℃よりも高温が必要であると考えられる。
12%ポロキサマーとともに、GMOrphic−80又はMyverol18−99をそれぞれモノオレインとして含むオートクレーブ分散(121℃、15分(+5分))は、同様な範囲の粒径分布をもたらす。また、対応する非オートクレーブ分散の粒径分布も互いに同程度である。Dimodan蒸留GMOの使用は、同様な非オートクレーブ分散をもたらすけれども、これらの分散のオートクレーブは、異なった小型の粒径をもたらす。
前記の実施例の分散に対してSAXS実験を行った。12%ポロキサマーを含む非加熱/非オートクレーブ分散は、X線反射を示さず、少数例のみにおいて著しく弱く割当てできない反射が観察された。加熱分散(80℃、20分及び60分)は、キュービックP相に起因する非常に弱い反射を示す。オートクレーブ分散(121℃、5分、15分及び30分)の場合、Dimodan分散では弱い反射が、GMOrphic及びMyverol分散では明確な分散が得られ、全てが、キュービックP相を示した。
均一化後の加熱処理の間に適用される温度の影響をさらに調べるため、モノオレイン(MO)としてのGMOrphic−80及び12%P407を含む分散(MO及びP407の総量に基づく)を、標準手順(実施例1)に従って調製した。均一化された分散のフラクションを、90℃、100℃、110℃及び121℃で、それぞれ、20分間加熱し、非加熱フラクションと比較した(図7)。温度の上昇とともに平均粒径が上昇し、PSDが狭幅化する。110℃及び121℃の加熱後に得られる結果には、わずかな差異しかない。このことにより、121℃を超える温度への加熱は、PSDのさらなる狭幅化という結果にはならないという推定がもたらされる。90℃への加熱後は、約50%の粒子が0.2μmを超えていた。また、明確なSAXS反射(キュービックP)が観察された。粒子の90%以上が0.2μmよりも小型であり、非常に弱いSAXS反射(おそらくキュービックP)のみが検出された80℃への加熱後の結果(実施例6参照)とは対照的である。非加熱フラクション及び121℃/15(+5)分フラクションは、先に得られた通常の結果を示す。この場合、PSDの狭幅化及び非ラメラ粒子への変換に必要な最低温度は、90℃の領域であると結論した。
濃度が12%を超えるポロキサマー407の濃度の、オートクレーブの効果に対する影響を調べるため、12%、14%及び16%のP407を含む分散を前記標準手順により調製した。これらの分散のフラクションをオートクレーブし(121℃、15(+5)分)、非オートクレーブフラクションと比較した(図8)。
得られる分散の特性に対するポロキサマーの種類の影響を調べるため、P407に替えてポロキサマー188(P188)を使用した。8.75重量%のP188の濃度の分散(MO及びP188の総量の基づく)を、標準手順(実施例1)に従って調製した。このP188の濃度は、(mol%として計算した場合、)P407の通常濃度(12重量%)と同等である。この分散のフラクションをオートクレーブした(121℃、15(+5)分)。その分散を、非オートクレーブ及び12%P407オートクレーブ分散と比較した(図9)。
12%P407非オートクレーブ分散のラメラ粒子が、熱処理しなくても経時的に非ラメラ粒子に変換するかどうか、又は、12%P407分散をオートクレーブして製造されたキュービック粒子が、経時的に元のラメラ粒子に変換し直すのかどうかという疑問に回答するため、分散(12%P407、非オートクレーブ及びオートクレーブ)を、調製後6ヶ月貯蔵した後(23℃、“貯蔵分散”という)、SAXSにより調べた。その結果を、調製後20日の分散(23℃貯蔵、“非貯蔵分散”という)で得られたSAXSの結果と比較した(図11)。
5つの異なる薬剤(ユビデカレノン、酢酸トコフェロール、ミコナゾール、ベタメタゾン‐17−バレレート、クロラムフェニコール)を、非装填状態では(ラメラベシクル分散である)12%P407で安定化されたモノオレイン(GMOrphic)分散へ、“標準”調製手順(実施例1参照)における60℃(5%薬剤濃度の場合、80℃)のMO/P407溶融物へ薬剤を添加することにより取り込ませた。すべての薬剤濃度は、モノグリセリド及びポロキサマーの総量に対して示される。薬剤フリー分散を調製し、リファレンスとして使用した。
室温でラメラ平衡形態を示す標準リポソーム分散が加熱により非ラメラ粒子に変換するかどうか調査するため、リポソーム分散に対して前記方法を試した。
配合に脂肪酸オレイン酸を含む実施例1に記載の標準方法を使用してプレ製剤を調製した。
実施例15の高圧均一化により得られたパート(b)で調製した分散(熱処理前)及びパート(c)で調製した分散(熱処理後)を室温で11日貯蔵した。貯蔵後粒径分布を再度測定し、その結果を図16に示す。
17.1―非ラメラ分散の調製
DOPE(Avanti Polar Lipids、米国、0.75g)、TMGO−15(Nikko、日本、0.2g)及びDOPE−PEG(5000)(Avanti Polar Lipids、米国、0.05g)を脱イオン水(49.0g)中で混合して、キュービック及びラメラ粒子の粗い分散を形成した。前記混合物を、−85℃に凍結すること及び室温での激しい撹拌及び振とうにより解凍することを含む凍結融解を3回した。その後に得られた粗い分散を、マイクロ流動化装置において、高圧(350バール)、10分(8パス)、室温で均一化した。
実施例17.1で調製した分散に対して熱処理サイクルを施した。実施例17.1で作り出した分散の試料をオートクレーブし(120℃、20分)、室温に冷却した。cryo−TEMで測定したところ、前記分散において、より大部分の粒子が、非ラメラの特徴を示した。熱処理前の分散と比較して、粒径分布はいくらか狭幅化し、より良好な貯蔵安定性を示した。
a DOPE
b TMGO−15(グリセリルモノオレエート‐PEG(15)、Nikko、日本)
c DOPE−PEG(5000)
熱処理の間のイオン強度の効果を実施例17.1及び17.2の方法による第2の組成物を調製することにより考察した。熱処理工程のため、同じ構成成分a、b及びcを異なる重量比で使用し、水に換えて3mM NaClを使用した。
実施例17.1及び17.2の方法により、DOPE(0.80g)、ポリソルベート80(0.134g)及びPluronic(商標)F127(0.10g)の分散を脱イオン水(49.0g)中で調製した。熱処理前及び後で測定した粒径分布を図19に示す。熱処理は、広幅なマルチモードの粒径分布の元の粒子を、モノモードの狭幅な粒径分布の粒子に変換することがわかる。分散中のキュービック相粒子の割合は、熱処理後にほぼ100%へ増加した。
a DOPE
b ポリソルベート80
c Pluronic(商標)F127
荷電した両親媒性物質を構成成分に含む組成物を調製した。
a1 DOPE
a2 DOPG
b TMGO−15
c DOPE−PEG(5000)
実施例17.1及び17.2の方法により、DOPE(0.90g)、DOPG(0.036g)、ポリソルベート80(0.212g)及びDOPE−PEG(5000)(0.06g)の分散を脱イオン水(58.8g)中で調製した。熱処理は、5mM NaCl中で行われ、モノモードの狭幅な粒径分布をもたらした。熱処理前及び後で測定した粒径分布を図21に示す。熱処理後、分散の粒子の大部分が非ラメラの特性を示した。
a1 DOPE
a2 DOPG
b ポリソルベート80
c DOPE−PEG(5000)
水及び食塩溶液中のさまざまな構成成分の非ラメラ分散は、実施例17.1の方法で調製し、実施例17.2の熱処理方法で処理して得た。
23.1 溶血
下記の構成成分を使用して実施例17.1及び17.2の方法によりキュービック相分散を調製した。
a) DOPE
b) TMGO−15
c) DOPE−PEG5000
重量比a:b:cを、76:20:4とし、水中で分散させ、総両親媒性物質濃度を2重量%とした。この溶液を水で希釈してさまざまな最終濃度とした。この分散のcryo−TEM像を図22に示す。
DOPEベースの製剤を実施例23.1に記載のように調製し、ラビットモデルにおいて発熱試験を行った。前記組成物は、少なくとも5ml/kg(総両親媒性物質5重量%)の用量まで非発熱性であることがわかった。
DOPEベースの製剤を実施例23.1に記載のように調製し、ラビットモデルにおいて急性毒性試験を行った。
GMO/F−127(90:10)及びGMO/OA/F127(84.5:4.5:9)の分散を、上記実施例(特に、実施例1〜3及び15参照)のように調製した。ただし、水中におけるマイクロ流動化装置による均一化(345バールで6パス)及び120℃20分の熱処理、それに続く室温でのアニーリングの前に、規定濃度に希釈した。両方の場合で、キュービック粒子の分散が形成された。
ステロイドホルモンであるプロゲステロンを水中の1重量%の濃度で溶解した。この溶液を引き続きオートクレーブで120℃、20分間加熱し、室温に冷却した。前記溶液を凍結乾燥により濃縮し、その残りをガスクロマトグラフィー質量分析法により崩壊産物の分析をした。
実施例24と同様にしてGMO/OA/F127(84.5:4.5:9)の配合のキュービック粒子の分散を調製した。ステロイドホルモンプロゲステロンを、実施例22のデスモプレシンの例と同様に、前記キュービック粒子とともに室温でインキュベーションした。平衡装填濃度は、3重量%であった。
Claims (35)
- 改善された相挙動、粒径分布及び/又は貯蔵安定性を示す非ラメラ両親媒性粒子を含む分散を形成する方法であって、ラメラ粒子及び任意で非ラメラ粒子の分散であって少なくとも1つの構造化剤を含む分散を形成すること、前記粒子を高温に加熱すること、続いて冷却することを含み、前記加熱が、冷却後に測定可能な相挙動、粒径分布及び/又は貯蔵安定性の改善をもたらすのに十分な時間と温度への加熱である方法。
- 非ラメラ粒子(好ましくは、コロイド非ラメラ粒子)を生産する方法であって、ラメラ粒子及び任意で非ラメラ粒子の分散であって少なくとも1つの構造化剤を含む分散を極性溶媒中で形成すること、前記粒子を高温に加熱すること、続いて冷却、好ましくは室温まで冷却することを含み、前記加熱が、冷却後に少なくとも50%の前記ラメラ粒子を非ラメラ形態へ変換するのに十分な時間と温度への加熱である方法。
- 少なくとも1つの構造化剤を含むラメラ粒子及び/又は非ラメラ粒子試料の粒径分布を極性溶媒中で狭幅化(narrowing)する方法であって、前記粒子を高温に加熱すること、続いて冷却、好ましくは室温まで冷却することを含み、前記加熱が、冷却後に前記粒径分布の狭幅化をもたらすのに十分な時間と温度への加熱である方法。
- 少なくとも1つの構造化剤を含むラメラ粒子及び/又は非ラメラ粒子試料の粒径分布(例えば、光散乱により示される粒径分布)を極性溶媒中で安定化する方法であって、前記粒子を高温に加熱すること、続いて冷却、好ましくは室温まで冷却することを含み、前記加熱が、冷却後に前記粒径分布の安定化をもたらすのに十分な時間と温度への加熱である方法。
- 少なくとも1つの構造化剤を含むラメラ粒子及び/又は非ラメラ粒子試料の粒径及び/又は粒径分布を極性溶媒中で制御する方法であって、前記粒子を高温に加熱すること、続いて冷却、好ましくは室温まで冷却することを含み、前記加熱が、冷却後に前記粒径及び/又は粒径分布の制御をもたらすのに十分な時間と温度への加熱である方法。
- 前記極性溶媒が、0.1〜100mMのNaClのイオン強度又は同等のイオン強度の水溶液である請求項5記載の方法。
- 少なくとも1つの構造化剤を含むラメラ粒子及び/又は非ラメラ粒子試料の粒径及び/又は粒径分布を極性溶媒中で制御する方法であって、前記粒子を高温に加熱すること、続いて冷却、好ましくは室温まで冷却することを含み、前記加熱が、冷却後に前記粒径及び/又は粒径分布の制御をもたらすのに十分な時間と温度への加熱である方法。
- 前記極性溶媒が、水溶液である請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記粒子が、コロイドである請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記粒子が、a+b+cの総重量に対する重量で、少なくとも50%の構造形成両親媒性構成成分“a”、最大40%の少なくとも1つの構造膨張剤“b”、及び、最大20%の分散安定化ポリマー剤“c”を含む請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記加熱が、75℃から200℃の温度への加熱である請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記加熱が、粒子の平衡形態が非ラメラでない高温への加熱である請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記加熱が、粒子の平衡形態が液晶でない高温への加熱である請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記加熱が、粒子の平衡形態がL2相である温度への加熱である請求項12又は13に記載の方法。
- 前記加熱が、1分から4時間の加熱である請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- ラメラ及び/又は非ラメラ粒子の前記分散が、超音波処理及び/又は押出しにより形成される請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- さらに、前記粒子を乾燥することを含む請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の方法により形成される両親媒性粒子。
- 少なくとも1つの構造化剤を含む両親媒性粒子であって、少なくとも75%の粒子が非ラメラである両親媒性粒子。
- 前記粒子の粒径分布が、極性溶媒中の室温における分散状態で少なくとも10日間の貯蔵に対して本質的に安定である請求項18又は19に記載の両親媒性粒子。
- 前記粒子の粒径分布が、極性溶媒中の総両親媒性物質濃度が2%の室温における分散状態で少なくとも10日間の貯蔵に対して本質的に安定である請求項18又は19に記載の両親媒性粒子。
- さらに、少なくとも1つの活性因子を含む請求項18から21のいずれかに記載の両親媒性粒子。
- 前記活性因子が、ヒト及び獣医用の薬剤及びワクチン、診断剤、植物性揮発油、植物抽出物、芳香剤、化粧剤、栄養素、並びに、栄養補助食品からなる群から選択される活性因子である請求項22記載の両親媒性粒子。
- 前記粒子がコロイドである請求項18から23のいずれか一項に記載の両親媒性粒子。
- 前記構造化剤が、天然脂質、合成脂質、界面活性剤及びコポリマーからなる群から選択される少なくとも1つである請求項18から24のいずれか一項に記載の両親媒性粒子。
- 前記構造化剤が、グリセロールモノオレエート(GMO)、グリセロールモノリノレエート、ジグリセロールモノオレエート(DGMO)、ジグリセロールモノリノレエート、グリセリルジオレエート、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、ジオレイルホスファチジルコリン(DOPC)、フィタントリオール、及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つである請求項18から25のいずれか一項に記載の両親媒性粒子。
- 前記粒子が、さらに、少なくとも1つの脂肪酸又は脂肪酸塩を含む請求項18から26のいずれか一項に記載の両親媒性粒子。
- さらに、フラグメンテーション剤を含む請求項18から27のいずれか一項に記載の両親媒性粒子。
- 前記フラグメンテーション剤が、ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリエチレンオキシドで誘導体化された脂質、疎水的に修飾された多糖、両親媒性タンパク質、又はこれらの混合物である請求項28に記載の両親媒性粒子。
- グリセロールモノオレエート(GMO)、ジグリセロールモノオレエート(DGMO)、グリセロールジオレエート、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)及びこれらの混合物からなる群から選択される構造化剤、並びに、さらに、ポロキサマー407、ポロキサマー188、TMGO−15、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン‐ポリエチレングリコール(5000)、ポリソルベート80、及びこれらの混合物からなる群から選択されるフラグメンテーション剤を含む請求項18から29のいずれか一項に記載の両親媒性粒子。
- 前記粒子が、a+b+cの総重量に対する重量で、少なくとも50%の構造形成両親媒性構成成分“a”、最大40%の少なくとも1つの構造膨張剤“b”、及び、最大20%の分散安定化ポリマー剤“c”を含む請求項18から29のいずれか一項に記載の両親媒性粒子。
- 粒子の平衡形態が、室温で非ラメラである請求項18から31のいずれか一項に記載の両親媒性粒子。
- 請求項17から32のいずれか一項に記載の両親媒性粒子を含む乾燥粉末剤。
- 請求項17から32のいずれか一項に記載の両親媒性粒子を含むゲル剤又はクリーム剤。
- 請求項17から32のいずれか一項に記載の両親媒性粒子を含む医薬組成物。
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