ES2289015T3 - Sistemas de disolventes para agentes farmaceuticos. - Google Patents

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ES2289015T3 ES01998324T ES01998324T ES2289015T3 ES 2289015 T3 ES2289015 T3 ES 2289015T3 ES 01998324 T ES01998324 T ES 01998324T ES 01998324 T ES01998324 T ES 01998324T ES 2289015 T3 ES2289015 T3 ES 2289015T3
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Abstract

Composición que comprende: A) un fluido estructurado de fase líquido-cristalina cúbica inversa o fase líquido-cristalina hexagonal inversa que comprende: i) un disolvente polar, ii) un lípido o un tensioactivo, y iii) un aceite esencial o un agente de disolución/solubilización o tanto un aceite esencial como un agente de disolución/solubilización, estando dicho agente de disolución/solubilización seleccionado del grupo que consiste en a. ácido gentísico, ácido benzoico, ácido salicílico, aminoácidos N-alquilados, o una sal de los mismos; b. una vitamina liposoluble o una sal de la misma; c. derivados anfífilos de una vitamina hidrosoluble o una sal de los mismos; d. 8-hidroxiquinolina; y e. un aminoácido con baja solubilidad en agua o una sal del mismo; y B) un compuesto solubilizado en dicho fluido estructurado, en el que dicho compuesto es por lo demás menos del 5% en peso soluble en aceite de soja.

Description

Sistemas de disolventes para agentes farmacéuticos.
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La presente invención se refiere a la solubilización de compuestos que son difíciles de solubilizar. En particular, la invención proporciona composiciones, sistemas de disolventes y métodos para solubilizar tales compuestos.
Antecedentes de la invención
Un número significativo de compuestos con posible actividad y aplicación farmacéutica son escasamente soluble en agua. De estos, muchos son difíciles de solubilizar también con líquidos y tensioactivos que están aprobados para su uso como, y son apropiados para su uso como, excipientes en productos farmacéuticos. Por ejemplo, los principios activos farmacéuticos en los que el formato más deseable es la forma de píldora para la administración oral, todavía el formato farmacológico más común de lejos, la mayoría de los disolventes líquidos e incluso los tensioactivos serán a menudo incompatibles con los procedimientos de fabricación de comprimidos más sencillos, puesto que estos procedimientos se desarrollaron generalmente considerando sólidos y polvos. Aún más, la aplicación de estos procedimientos a fármacos escasamente solubles sin el uso de líquidos o tensioactivos a menudo produce una píldora que sólo logra una biodisponibilidad muy limitada cuando se administra. Debe señalarse también que aunque las formas de sal ácida (por ejemplo, clorhidrato) o básica (por ejemplo, de sodio) de los fármacos con baja solubilidad pueden ser solubles frecuentemente, tales sales pueden precipitar en el organismo cuando se encuentran con condiciones de pH que desprotonan la sal ácida o protonan la sal básica.
El documento US 5.891.465 proporciona composiciones basadas en complementos nutricionales que están encapsulados en vesículas lipídicas para su administración como un aerosol o pulverizador de gotas de líquido.
Para principios activos que han de administrarse mediante inyección, la solubilización de tales compuestos se realiza exponiéndolos a la muy limitada selección de líquidos y tensioactivos que están aprobados para inyección a los niveles que se requerirían para solubilizar el fármaco. Los excipientes líquidos miscibles en agua, más particularmente el etanol, son de valor limitado puesto que, incluso cuando el fármaco es soluble en etanol puro, a menudo precipitará con la adición de agua, o bien agua como diluyente para inyección o bien en el medio acuoso de fluidos corporales, tales como la sangre.
Sería altamente deseable tener una composición, sistemas de disolventes, y métodos disponibles para solubilizar compuestos que son difíciles de solubilizar.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona composiciones que comprenden un fluido estructurado y un compuesto presente en el fluido estructurado, siendo por lo demás el compuesto menos del 5% en peso soluble en aceite de soja. El fluido estructurado comprende un disolvente polar, un lípido o un tensioactivo, y un aceite esencial o un agente de disolución/solubilización o tanto un aceite esencial como un agente de disolución/solubilización. La disolución/solubilización puede ser: ácido gentísico, ácido benzoico, ácido salicílico, aminoácidos N-alquilados, o una sal de los mismos; una vitamina liposoluble o una sal de la misma; un derivado anfífilo de una vitamina hidrosoluble o una sal del mismo; 8-hidroxiquinolina; o un aminoácido con baja solubilidad en agua o una sal del mismo. El fluido estructurado es una fase líquido-cristalina cúbica inversa o una fase líquido-cristalina hexagonal inversa.
La presente invención proporciona además composiciones que comprenden un fluido estructurado y un compuesto presente en el fluido estructurado, siendo por lo demás el compuesto menos del 5% en peso soluble en aceite de soja. El fluido estructurado comprende un disolvente polar, un lípido o un tensioactivo, y un aceite esencial o un agente de disolución/solubilización o tanto un aceite esencial como un agente de disolución/solubilización. La disolución/solubilización tiene al menos un grupo polar en su estructura molecular, un peso molecular de desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500 Dalton y un coeficiente de reparto octanol-agua superior a aproximadamente 10. El fluido estructurado es una fase líquido-cristalina cúbica inversa o una fase líquido-cristalina hexagonal inversa.
La presente invención proporciona además un sistema de disolventes que puede administrarse internamente que comprende un fluido estructurado formado a partir de un disolvente polar, un lípido o un tensioactivo, y un aceite esencial o un agente de disolución/solubilización o tanto un aceite esencial como un agente de disolución/solubilización. El agente de disolución/solubilización puede ser: ácido gentísico, ácido benzoico, ácido salicílico, aminoácidos N-alquilados, o una sal de los mismos; una vitamina liposoluble o una sal de la misma; un derivado anfífilo de una vitamina hidrosoluble o una sal del mismo; 8-hidroxiquinolina; o un aminoácido con baja solubilidad en agua o una sal del mismo. El fluido estructurado es una fase líquido-cristalina cúbica inversa o una fase líquido-cristalina hexagonal inversa.
La presente invención proporciona además un sistema de disolventes que puede administrarse internamente que comprende un fluido estructurado formado a partir de un disolvente polar, un lípido o un tensioactivo, y un aceite esencial o un agente de disolución/solubilización o tanto un aceite esencial como un agente de disolución/solubilización. El agente de disolución/solubilización tiene al menos un grupo polar en su estructura molecular, un peso molecular de desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500 Dalton y un coeficiente de reparto octanol-agua superior a aproximadamente 10.
La presente invención proporciona además un método para solubilizar un compuesto, siendo por lo demás el compuesto menos del 5% en peso soluble en aceite de soja. El método comprende las etapas de combinar el compuesto con un sistema de disolventes y permitir que el compuesto se incorpore en dicho sistema de disolventes. El sistema de disolventes comprende un fluido estructurado que comprende un disolvente polar, un lípido o un tensioactivo, y un aceite esencial o un agente de disolución/solubilización o tanto un aceite esencial como un agente de disolución/solubilización. La disolución/solubilización puede ser: ácido gentísico, ácido benzoico, ácido salicílico, aminoácidos N-alquilados, o una sal de los mismos; una vitamina liposoluble o una sal de la misma; un derivado anfífilo de una vitamina hidrosoluble o una sal del mismo; 8-hidroxiquinolina; o un aminoácido con baja solubilidad en agua o una sal del mismo. El fluido estructurado es una fase líquido-cristalina cúbica inversa o una fase líquido-cristalina hexagonal inversa.
Descripción de las realizaciones preferidas
La presente invención proporciona composiciones, sistemas de disolventes y métodos que son útiles para solubilizar compuestos que son de otro modo difíciles de solubilizar (es decir, son por lo demás menos del 5% en peso soluble en aceite de soja). Las composiciones, sistemas de disolventes y métodos de la presente invención se basan en el descubrimiento sorprendente de que determinados compuestos tienen un efecto espectacular alterando las propiedades de solubilización de mezclas de tensioactivo-agua, y particularmente lípido-agua, es decir, los compuestos actúan como agentes de disolución/solubilización.
Con el fin de facilitar la comprensión de la presente invención, se proporcionan las siguientes definiciones y descripciones de términos utilizados en el presente documento:
Definiciones/Descripciones
Disolución: se entiende que un compuesto en consideración que se está disolviendo está experimentando disolución.
Solubilizar: se entiende que es esencialmente sinónimo del término "disolver" o "disolución", aunque con una connotación diferente; un compuesto en consideración se solubiliza en un material líquido o líquido-cristalino si y sólo si las moléculas del compuesto pueden difundirse dentro del material líquido o líquido-cristalino como moléculas individuales, y que tal material con el compuesto en él constituye una única fase termodinámica. Debe tenerse en cuenta que se asocian connotaciones ligeramente diferentes con los términos "disolver" y "solubilizar": normalmente el término "disolver" se usa para describir el simple acto de poner un compuesto cristalino en un material líquido o líquido-cristalino y permitir que o fomentar que el compuesto se descomponga y se disuelva en el material, mientras que los términos "solubilizar" y "solubilización" se refieren generalmente a un esfuerzo concertado para encontrar un material líquido o líquido-cristalino apropiado que pueda disolver tal compuesto.
Matriz: en el presente contexto, una "matriz" pretende ser un material que sirve como el material receptor para un compuesto o compuestos activos.
Ajustable: en el presente contexto, puede decirse que las propiedades de solubilización de una matriz son "ajustables" si y sólo si la composición en consideración y/o estructura de la matriz pueden ajustarse de manera deliberada de modo que cambie sustancialmente la solubilidad del compuesto activo.
Difícilmente soluble: en el presente contexto, puede decirse que un compuesto (por ejemplo, un principio activo farmacéutico o nutricional) es difícilmente soluble en agua si una única dosis terapéutica del principio activo requiere más de aproximadamente 100 ml de agua o tampón para solubilizarla; puede decirse que es difícilmente soluble en aceite si una única dosis terapéutica del principio activo no puede solubilizarse en menos de aproximadamente 10 ml de octanol; o si el compuesto es por lo demás menos del 5% en peso soluble en aceite de soja.
Principio activo farmacéutico: un compuesto o agente que muestra actividad biológica, incluyendo actividad nutricional, nutricéutica y/o farmacológica.
Anfífilo: un anfífilo puede definirse como un compuesto que contiene tanto un grupo hidrófilo como uno lipófilo. Véase D. H. Everett, Pure and Applied Chemistry, vol. 31, nº 6, pág. 611, 1972. Es importante observar que no cualquier anfífilo es un tensioactivo. Por ejemplo, el butanol es un anfífilo, puesto que el grupo butilo es lipófilo y el grupo hidroxilo hidrófilo, pero no es un tensioactivo puesto que no cumple la definición, facilitada a continuación. Existen muchísimas moléculas anfífilas que tienen grupos funcionales que son altamente polares y se hidratan hasta un grado medible, aunque fracasan en mostrar un comportamiento tensioactivo. Véase R. Laughlin, Advances in liquid crystals, vol. 3, pág. 41, 1978.
Tensioactivo: un tensioactivo es un anfífilo que tiene dos propiedades adicionales. En primer lugar, modifica significativamente la física interfacial de la fase acuosa (no sólo en interfases aire-agua sino también aceite-agua y sólido-agua) a concentraciones inusualmente bajas en comparación con compuestos no tensioactivos. En segundo lugar, las moléculas de tensioactivo se asocian de manera reversible entre sí (y con otras muchas moléculas) hasta un grado altamente desmesurado para formar disoluciones monofásicas macroscópicamente, estables termodinámicamente de agregados o micelas. Las micelas se componen normalmente de muchas moléculas de tensioactivo (de decenas a millares) y tienen dimensiones coloidales. Véase R. Laughlin, Advances in liquid crystals, vol. 3, pág. 41, 1978. Los lípidos, y en particular los lípidos polares, se consideran a menudo como tensioactivos para los fines de discusión del presente documento, aunque el término "lípido" se usa normalmente para indicar que pertenecen a una subclase de tensioactivos que tienen características ligeramente diferentes a los compuestos que se denominan normalmente tensioactivos en las discusiones cotidianas. Dos características que tienen frecuentemente, pero no siempre, los lípidos son, en primer lugar, son a menudo de origen biológico, y en segundo lugar, tienden a ser más solubles en aceites y grasas que en agua. De hecho, muchos compuestos denominados lípidos tienen solubilidades en agua extremadamente bajas, y por tanto, puede ser necesaria la presencia de un disolvente hidrófobo con el fin de que se evidencie lo más claramente posible las propiedades de reducción de la tensión interfacial y autoasociación reversible, para lípidos que son de hecho tensioactivos. Así, por ejemplo, tal compuesto reducirá fuertemente la tensión interfacial entre aceite y agua a concentraciones bajas, incluso cuando una solubilidad en agua extremadamente baja podría hacer difícil una observación de la reducción de la tensión superficial en el sistema acuoso; de manera similar, la adición de un disolvente hidrófobo a un sistema de lípido-agua podría hacer la determinación de la autoasociación en fases líquidas nanoestructuradas y fases líquido-cristalinas nanoestructuradas una cuestión mucho más sencilla, mientras que las dificultades asociadas con las altas temperaturas podría hacerla difícil en el sistema de lípido-agua.
De hecho, ha sido en el estudio de estructuras líquido-cristalinas nanoestructuradas cuando ha salido a relucir la similitud entre lo que previamente se había considerado intrínsecamente diferente ("lípidos" y "tensioactivos"), y las dos corrientes de estudio (lípidos, que provienen de la parte biológica, y tensioactivos, que provienen de la parte más industrial) se unificaron al observarse la misma nanoestructura en lípidos que para los tensioactivos. Además, también salió a relucir que determinados tensioactivos sintéticos tales como bromuro de dihexadecildimetilamonio que eran completamente de origen sintético, no biológico, mostraron un comportamiento "similar a un lípido" porque se necesitaron disolventes hidrófobos para la demostración conveniente de su actividad como tensioactivo. Por otro lado, determinados lípidos tales como los lisolípidos, que son claramente de origen biológico, muestran un comportamiento de fase más o menos típico de los tensioactivos solubles en agua. Finalmente, quedó claro que para los fines de tratar y comparar las propiedades de autoasociación y reducción de la tensión interfacial, había una distinción más significativa entre los compuestos de una cola y dos colas, en los que una cola implica generalmente que es soluble en agua y el de dos colas es generalmente soluble en aceite.
Por tanto, en el presente contexto, cualquier anfífilo que a concentraciones muy bajas disminuye las tensiones interfaciales entre el agua y un hidrófobo, ya sea el hidrófobo aire o aceite, y que muestra autoasociación reversible en morfologías micelares nanoestructuradas, micelares inversas o bicontinuas en agua o aceite o ambos, es un tensioactivo. La clase de lípidos incluye simplemente una subclase de tensioactivos que son de origen biológico.
Lípido: se considera que un lípido es una molécula formada por un resto hidrófilo y un resto lipófilo, los dos unidos entre sí mediante enlaces suficientemente flexibles para proporcionar un comportamiento bastante independiente. Véase Luzzati, en Biological Membranes, capítulo 3, página 72 (D. Chapman, ed. 1968). Los términos "lípido" y "tensioactivo" se utilizan de manera intercambiable en el presente documento.
Interfase polar-apolar: en una molécula de tensioactivo, uno puede encontrar un punto de división (o en algunos, 2 puntos, si hay grupos polares en cada extremo, o incluso más de dos, como en el lípido A, que tiene siete cadenas de acilo y por tanto, siete grupos de división por molécula) en la molécula que dividen la parte polar de la molécula de la parte apolar. En cualquier fase líquida nanoestructurada o fase líquido-cristalina nanoestructurada, el tensioactivo forma películas monocapa o bicapa; en tal película, el lugar de los puntos de división de las moléculas describe una superficie que divide los dominios polares de los dominios apolares; esto se denomina la "interfase polar-apolar," o "superficie de división polar-apolar." Por ejemplo, en el caso de una micela esférica, esta superficie se aproximaría mediante una esfera que se encuentra dentro de la superficie externa de la micela, con los grupos polares de las moléculas de tensioactivo fuera de la superficie y las cadenas apolares dentro de ella. Debe tenerse cuidado en no confundir esta interfase microscópica con las interfases macroscópicas, que separan dos fases en volumen, que se observan a simple vista.
Fluido estructurado: las mezclas particularmente útiles desde el punto de vista de la microencapsulación y administración de fármacos que se producen en sistemas que contienen tensioactivo y disolventes polares son fluidos estructurados. Para los fines de esta descripción, se considera que un fluido estructurado es un fluido que tiene características estructurales en una escala de longitud mucho mayor que las dimensiones atómicas, en particular fluidos tales como líquidos nanoestructurados, cristales líquidos nanoestructurados y emulsiones. Generalmente, los fluidos estructurados incluyen las fases L1, L2 y L3, fases líquido-cristalinas liotrópicas, emulsiones y microemulsiones.
Fase L1: en una fase L1 que se produce en un sistema basado en tensioactivos, la curvatura de la interfase polar-apolar es hacia las regiones apolares (no polares), generalmente dando como resultado partículas (micelas normales) que existen en un medio continuo con agua. (Aquí, "agua" se refiere a cualquier disolvente polar). Cuando estas micelas se transforman de esféricas a cilíndricas según cambian las condiciones o composiciones, pueden empezar a fusionarse entre sí y puede dar como resultado bicontinuidad. Además de la continuidad del agua, los dominios hidrófobos pueden conectarse para formar una retícula que abarca la muestra; ésta puede ser todavía una fase L1. Además, hay ejemplos de fases L1 que muestran evidencias de no tener ninguna microestructura en absoluto. Es decir, no hay micelas, ni dominios bien definidos, sólo moléculas de tensioactivo mezcladas conjuntamente en una disolución líquida monofásica sin estructura que no es, por tanto, un material nanoestructurado. Estas "disoluciones sin estructura" a menudo pueden convertirse en fases nanoestructuradas mediante un simple cambio en la composición sin ningún cambio de fase entremedias. En otras palabras, la termodinámica no dicta un límite de fases entre una disolución sin estructura y una fase nanoestructurada. Esto es, por supuesto, diferente del caso de una transición entre una fase que tiene ordenación a larga distancia (un cristal líquido o un cristal) y una fase que carece de ordenación a larga distancia (un líquido), en la que se requiere un límite de fases por la termodinámica.
Para fases L1 que se producen en sistemas basados en copolímeros de bloque, los términos "polar" y "apolar" pueden no ser aplicables, pero en cualquier caso hay dos (o en algunos casos más) tipos de dominio; se realiza la convención de que la curvatura de la interfase A/B es hacia los dominios A, de modo que una nanoestructura típica consistiría en partículas, a menudo similares a esferas, de dominio de tipo A ubicado en un medio continuo de dominios B. Como ejemplo, en copolímeros de dibloque de poliestireno-poliisopreno, si la fracción volumétrica de bloques de poliestireno es muy baja, pongamos del 10%, entonces la microestructura habitual será de esferas ricas en poliestireno en una matriz continua de poliisopreno. Por el contrario, esferas ricas en poliisopreno en una matriz continua de poliestireno sería la estructura probable para un dibloque de PS-PI con un 10% de poliisopreno.
Identificación de la fase L1 nanoestructurada. Puesto que la fase L1 es una fase líquida, se han desarrollado técnicas para distinguir la fase L1 nanoestructurada de fases líquidas de disolución no estructurada. Además de las sondas experimentales que se tratan a continuación, hay un conjunto bien conocido de conocimientos que proporcionan criterios mediante los que puede determinarse a priori si debe esperarse que un sistema dado forme fases nanoestructuradas en vez de meras disoluciones no estructuradas.
Puesto que la formación de fases líquidas nanoestructuradas y fases líquido-cristalinas nanoestructuradas es un requisito en la definición de un tensioactivo, en la discriminación de un líquido nanoestructurado de una disolución no estructurada es extremadamente valioso tener criterios para determinar si un compuesto dado es de hecho un tensioactivo, criterios que proporcionan varias pruebas para determinar la actividad como tensioactivo además de los métodos tratados a continuación para analizar directamente el líquido en cuestión. Se han tratado varios criterios por Robert Laughlin en Advances in liquid crystals, 3:41, 1978. Para empezar, Laughlin enumera criterios químicos para determinar a priori si un compuesto dado será un tensioactivo, y esto se trató en detalle anteriormente. Si, basándose en estos criterios, se espera que un compuesto sea un verdadero tensioactivo, entonces se espera que el compuesto forme fases nanoestructuradas en agua. Además, con tal compuesto en presencia de agua y un hidrófobo, también se espera que formen fases nanoestructuradas, que incorporan normalmente al menos una parte del hidrófobo presente.
En el caso de que se añada un anfífilo no tensioactivo a tal sistema, y en particular un disolvente orgánico anfífilo tal como un alcohol de cadena corta, dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, etc., entonces podrían formarse líquidos sin estructura, ya que la acción del disolvente orgánico será generalmente romper los agregados coloidales y solubilizar conjuntamente todos los componentes.
Laughlin también continúa tratando varios criterios basados en observaciones físicas. Un criterio bien conocido es la concentración micelar crítica (CMC) que se observa en las mediciones de tensión superficial. Si se representa gráficamente la tensión superficial de una disolución acuosa del compuesto en cuestión como una función de la concentración, entonces a concentraciones muy bajas, se observará que la tensión superficial disminuye bruscamente si el compuesto añadido es de hecho un tensioactivo. Entonces, a una concentración particular conocida como la CMC, se producirá una brusca caída en picado en esta representación gráfica, a medida que disminuye la pendiente de la línea espectacularmente a la derecha de la CMC, de modo que la tensión superficial disminuye mucho menos con tensioactivo añadido. El motivo es que por encima de la CMC, el tensioactivo añadido se destina casi completamente a la creación de micelas, en lugar de a la interfase de aire-agua.
Un segundo criterio tabulado por Laughlin es el criterio del cristal líquido: si el compuesto forma cristales líquidos a altas concentraciones, entonces debe ser un tensioactivo y formará fases líquido-cristalinas a concentraciones inferiores a aquellas a las que se producen. En particular, la fase L1 se encuentra normalmente a concentraciones de tensioactivo justo inferiores a aquellas en las que se forman cristales líquidos de fase hexagonal normal, o en algunos casos de fase cúbica normal no bicontinua.
Otro criterio tratado por Laughlin se basa en el diferencial de temperatura entre el límite superior de la meseta límite de Krafft y el punto de fusión del compuesto anhidro. El límite de Krafft es una curva en el diagrama de fases del sistema binario con compuesto y agua; por debajo de la línea de Krafft son cristales, y por encima de la línea de Krafft los cristales funden, de modo que hay un aumento espectacular en la solubilidad a lo largo de un intervalo de temperatura muy estrecho a lo largo de la línea de Krafft. En el caso de un verdadero tensioactivo, este diferencial de temperatura es sustancial: por ejemplo, en palmitato de sodio, el punto de fusión del compuesto anhidro es de 288ºC, mientras que la línea de Krafft tiene su meseta a 69ºC, de modo que el diferencial es de 219ºC. Laughlin continúa tratando el caso de la dodecilamina, que tiene un diferencial de temperatura de 14ºC, y tiene una pequeña región en el diagrama de fases correspondiente a cristales líquidos indicando, por tanto, un grado moderado de comportamiento coloidal de asociación. Por el contrario, ni la dodecilmetilamina ni el dodecanol muestran comportamiento de asociación del tipo de tensioactivo, y ambos tienen un diferencial de temperatura cero.
Como en el caso de cristales líquidos, tal como se trata en el presente documento, dado un material hay varias sondas experimentales que pueden usarse para determinar si el material, en este caso un líquido, está nanoestructurado o no, y éstas se tratarán en el contexto de la fase L1, aunque se aplican a todos los líquidos nanoestructurados, con las modificaciones apropiadas. En tal determinación, es mejor combinar tantas de estas caracterizaciones como sea factible.
Como con todas las fases líquidas, la fase L1 es ópticamente isotrópica en ausencia de flujo. No proporciona un desdoblamiento de la forma de banda de ^{2}H-RMN con tensioactivo deuterado.
Además, en el examen con filtros polarizadores cruzados, la fase L1 de sistemas de tensioactivos no proporciona normalmente birrefringencia incluso en condiciones de flujo moderado. La situación con respecto a la birrefringencia en el caso de sistemas basados en copolímeros de bloque se complica por la posibilidad de birrefringencia por deformación, de modo que éste no es un método fiable en ese caso.
Volviendo a la fase L1 basada en tensioactivo, la viscosidad es generalmente bastante baja, considerablemente inferior que la de cualquier cristal líquido en el mismo sistema.
Usando RMN de gradiente pulsado para medir los coeficientes de autodifusión eficaces de los diversos componentes, se encuentra que la autodifusión de tensioactivo, y cualquier hidrófobo añadido, es muy baja, normalmente del orden de 10^{-13} m^{2}/s o menos (a menos que la fase sea bicontinua; véase a continuación). Esto es debido a que el medio primario para la difusión de tensioactivo e hidrófobo es mediante la difusión de micelas enteras, lo que es muy lento. Además, las velocidades de difusión de tensioactivo y de hidrófobo deben ser casi iguales, por el mismo motivo.
La dispersión de rayos X de ángulo pequeño (SAXS) no proporciona picos de Bragg agudos en el rango nanométrico (ni en ningún rango), por supuesto. Sin embargo, el análisis de la curva completa por varios métodos de la bibliografía puede proporcionar la escala de longitud de la nanoestructura. Analizando la disminución de la intensidad a números de onda bajos (pero no demasiado bajos comparado con la inversa de la longitud de la molécula de tensioactivo), puede determinarse el radio aparente de giro: se representa gráficamente la intensidad frente al cuadrado del número de onda, y se toma la pendiente, para deducir Rg (la denominada representación de Guinier). Entonces, el radio de giro se relaciona con las dimensiones de las unidades micelares mediante fórmulas bien conocidas convencionales. Éstas se encontrarán en el rango de nanometros. Además, representando gráficamente el producto de la intensidad por el cuadrado del número de onda, frente al número de onda (la denominada "representación de Hosemann") se hallará un pico que también puede relacionarse con las dimensiones de las micelas; esto tiene la ventaja que es menos sensible a las interacciones entre las micelas de lo que lo es el radio de giro.
Para fases L1 basadas en tensioactivo que son bicontinuas, lo anterior cambiará tal como sigue. En primer lugar, la viscosidad puede aumentar considerablemente cuando se produce bicontinuidad, como lo hace la rigidez de la película de tensioactivo, que es continua. Además, la velocidad de autodifusión del tensioactivo e incluso del hidrófobo añadido (que puede añadirse de manera deliberada a un sistema binario como marcador) puede aumentar espectacularmente, aproximándose o incluso superando los valores en una fase laminar en el mismo sistema. Y aunque los análisis de SAXS, tanto el radio de giro como la representación de Hosemann, proporcionarán las dimensiones resultantes en el rango nanométrico, estás deben interpretarse como escalas de longitud características de la estructura con dominios bicontinua, en vez de como dimensiones de partículas diferenciadas. (En algunos modelos, tales como el modelo de cilindros interconectados de la tesis del autor, o el modelo de Talmon-Prager, se representa una estructura con dominios bicontinua como compuesta por unidades, que aunque aparentemente son "partículas", en realidad son sólo bloques estructurales para la construcción de una geometría bicontinua modelo).
Para fases L1 en sistemas basados en copolímeros de bloque, se mantiene este mismo análisis de SAXS. Por el contrario, las mediciones de forma de banda de RMN y autodifusión en general no transfieren nada, ni lo hacen las mediciones de tensión superficial. Sin embargo, se han usado en el pasado las mediciones de transporte de vapor en lugar de autodifusión por RMN. En particular, si puede encontrarse un gas que sea preferentemente soluble en uno de los tipos de dominio, pero no en el/los otro(s), entonces puede someterse a prueba la continuidad de esos dominios midiendo el transporte de ese gas a través de la muestra. Si esto es posible, entonces el transporte a través de los dominios continuos (tipo B) en la fase micelar sólo debe ser ligeramente más lento que en el polímero B puro, mientras que el transporte de gas para un gas limitado a los dominios A debe ser muy bajo.
El módulo de cizallamiento de una fase micelar basada en copolímeros de bloque está determinado en gran medida por el del bloque polimérico que forma los dominios continuos, el polímero B según esta convención. Así, por ejemplo, en un dibloque de PS-PI que es un 10% de PS, de modo que se forman micelas de PS en una matriz continua de PI, el módulo de cizallamiento estaría más próximo al del poliisopreno puro, sólo con un ligero aumento debido a la presencia de las micelas de PS. De manera interesante, en el caso inverso, con un 90% de PS y por tanto, micelas de PI en una matriz continua de PS, las micelas de PI elastomérico pueden proporcionar un componente de absorción de impactos que puede mejorar las características de fractura con respecto a las del poliestireno vítreo,
puro.
Fase L2: esta fase es la misma que la fase L1 excepto porque se invierten los papeles de la región polar y la región apolar: la curvatura de la interfase polar-apolar es hacia los dominios polares, el interior de las micelas (si existen) es agua y/u otros restos polares, y los dominios apolares (normalmente cadenas de alcano de un lípido) forman una matriz continua, aunque es posible que los dominios polares también estén conectados para formar una fase L2 bicontinua. Como anteriormente, esta fase puede ser o bien nanoestructurada o bien sin estructura.
Identificación de la fase L2 nanoestructurada. Las directrices para realizar una identificación de la fase L2 nanoestructurada son las mismas que las facilitadas anteriormente para la fase L1, con las siguientes modificaciones. Sólo es necesario tratar la fase L2 basada en tensioactivo, puesto que en los sistemas basados en copolímeros de bloque los dos tipos de fases micelares (A en B, y B en A) son equivalentes, y anteriormente se trató la identificación de la fase micelar en sistemas de copolímeros de bloque.
En primer lugar, las fases L2 son generalmente más importante cuando el HLB es bajo, por ejemplo, con tensioactivos de alcohol etoxilado que tienen un número pequeño de grupos óxido de etileno (normalmente 5 o menos, con longitudes de cadena de alquilo típicas), o con tensioactivos de doble cadena. En cuanto al comportamiento de fase, se producen generalmente a concentraciones de tensioactivo superiores que incluso las fases líquido-cristalinas inversas; una ubicación que es muy común es que la fase L2 limite con la fase hexagonal inversa a concentraciones de tensioactivo superiores. Para las fases L2 que no son bicontinuas, es la autodifusión en agua la que es muy baja, y la medición del coeficiente de difusión (mediante RMN de gradiente pulsado, por ejemplo) debe proporcionar un número en el orden de 10^{-11} m^{2}/s o menos. Además, una representación gráfica de Hosemann proporcionará el tamaño de las micelas inversas, que será esencialmente el tamaño del dominio acuoso.
Fase L3 (también conocida como la "fase anómala"): las regiones de fase L2 en los diagramas de fase a menudo muestran "lenguas" que sobresalen de ellas: largos salientes delgados a diferencia del aspecto normal una región de fase L2 simple. Esto también aparece a veces con algunas regiones L1, tal como se describe a continuación. Cuando se examinan éstas de cerca, especialmente con dispersión de rayos X y neutrones, se diferencian de manera fundamental de las fases L2. En una fase L2, la película de tensioactivo está generalmente en la forma de una monocapa, con aceite (disolvente apolar) en un lado y agua (disolvente polar) en el otro. Por el contrario, en esta "fase L3" líquida nanoestructurada, como se denominan estas fases, el tensioactivo está en la forma de una bicapa, con agua (disolvente polar) en ambos lados. La fase L3 se considera generalmente que es bicontinua y, de hecho, comparte otra propiedad con las fases cúbicas: hay dos redes acuosas distintas, entrecruzadas pero separadas por la bicapa. Así, la fase L3 es realmente muy similar a la fase cúbica, pero carece de la ordenación a larga distancia de la fase cúbica. A las fases L3 que provienen de fases L2 y a aquellas que provienen de fases L1 se les dan nombres diferentes. Se usa "fase L3" para aquellas asociadas con fases L2, y "fase L3*" para aquellas asociadas con fases L1.
Determinación de la fase L3 nanoestructurada. La determinación de la fase L3 con distinción de otras fases líquidas tratadas en el presente documento puede ser un problema complejo, que requiere la combinación de varios análisis. Se trata ahora lo más importante de estas técnicas.
A pesar de su isotropía óptica cuando es aquiescente y el hecho de que es un líquido, la fase L3 puede tener la interesante propiedad de que puede mostrar birrefringencia de flujo. A menudo esto se asocia con una viscosidad bastante alta, viscosidad que puede ser considerablemente superior a la observada en las fases L1 y L2, y comparable o superior a la de la fase laminar. Estas propiedades son, por supuesto, un resultado de la película de bicapa continua, que impone grandes restricciones sobre la topología, y la geometría, de la nanoestructura. Por tanto, el cizallamiento puede dar como resultado la deformación cooperativa (y una alineación resultante) de grandes partes de la película de bicapa, a diferencia de, por ejemplo, una fase L1 micelar, en la que las unidades micelares independientes pueden desplazarse simplemente con el cizallamiento, desplazarse con cizallamiento, y en cualquier caso una monocapa es generalmente mucho más deformable bajo cizallamiento que una bicapa. Surge respaldo para esta interpretación del hecho de que la viscosidad de las fases L3 es normalmente una función lineal de la fracción volumétrica de tensioactivo. Snabre, P. y Porte, G. (1990) Europhys. Lett. 13:641.
Se han desarrollado metodologías complejas de dispersión de luz, neutrones y rayos X para la determinación de fases L3 nanoestructuradas. Safinya, C.R., Roux, D., Smith, G.S., Sinha, S.K., Dimon, P., Clark, N.A. y Bellocq, A.M. (1986) Phys. Rev. Lett. 57:2718; Roux, D. y Safinya, C.R. (1988) J. Phys. France 49:307; Nallet, F., Roux, D. y Prost, J. (1989) J. Phys. France 50:3147. El análisis de Roux, et al., en Roux, D., Cates, M.E., Olsson, U., Ball, R.C., Nallet, F. y Bellocq, A.M., Europhys. Lett. supuestamente puede determinar que la nanoestructura tiene dos retículas acuosas, separadas por la bicapa de tensioactivo, que da lugar a una cierta simetría debida a la equivalencia de las dos retículas.
Afortunadamente, la determinación de la naturaleza nanoestructurada de una fase L3 basándose en el comportamiento de fase puede ser más segura que en el caso de fases L1, L2 típicas o incluso de microemulsión. Esto es en primer lugar por lo que se obtiene la fase L3 a menudo mediante la adición de una pequeña cantidad (un pequeño porcentaje) de aceite u otro compuesto a una fase cúbica bicontinua o laminar, o un pequeño aumento de la temperatura para estas mismas fases. Puesto que es fácil de demostrar que estas fases líquido-cristalinas están nanoestructuradas (picos de Bragg en rayos X, en particular), puede tenerse la seguridad de que la fase líquida está también nanoestructurada cuando es próxima en composición a una fase líquido-cristalina. Después de todo, sería extremadamente improbable que la adición de un pequeño porcentaje de aceite a una fase líquido-cristalina nanoestructurada convirtiera el cristal líquido en un líquido sin estructura. De hecho, las mediciones de autodifusión mediante RMN de gradiente pulsado en el sistema de Aerosol OT - salmuera muestran que el comportamiento de autodifusión en la fase L3 se extrapola muy claramente hasta las de la fase cúbica bicontinua inversa cercana. Esta misma fase L3 ha sido objeto de un estudio SANS combinado, de autodifusión y microscopía electrónica de congelación-fractura. Strey, R., Jahn, W., Skouri, M., Porte, G., Marignan, J. y Olsson, U., en "Structure and Dynamics of Supramolecular Aggregates," S.H. Chen, J.S. Huang y P. Tartaglia, Eds., Kluwer Academic Publishers, Países Bajos. De hecho, en análisis de dispersión SANS y SAXS de fases L3, a menudo se observa un amplio pico de interferencia a vectores de onda que corresponden a espaciados d que son del mismo orden de magnitud que los de las fases cúbicas bicontinuas que están cercanas en el diagrama de fases, y el autor ha desarrollado un modelo para la obtención de la nanoestructura de la fase L3 que es una extrapolación de estructuras conocidas para fases cúbicas bicontinuas. Anderson, D.M., Wennerström, H. y Olsson, U. (1989) J. Phys. Chem. 93:4532.
Microemulsión: Una microemulsión puede definirse como una fase líquida microestructurada, termodinámicamente estable, de baja viscosidad, ópticamente isotrópica que contiene aceite (líquido apolar), agua (líquido polar), y tensioactivo. Véase también Danielsson, I. y Lindman, B. (1981) Colloids and Surfaces, 3:391. Las mezclas líquidas termodinámicamente estables de tensioactivo, agua y aceite se denominan normalmente microemulsiones. Aunque son homogéneas macroscópicamente, están estructuradas a una escala de longitud microscópica (10-1.000 ángstrom) en microdominios acuosos y oleicos separados por una película rica en tensioactivo. Véase Skurtveit, R. y Olsson, U. (1991) J. Phys. Chem. 95:5353. A una característica definitoria clave de una microemulsión es que contiene un "aceite" (disolvente o líquido apolar), además de agua y tensioactivo; siempre está microestructurada por definición. En general, dada la fuerte tendencia del aceite y el agua para segregarse en fases, en ausencia de un disolvente orgánico que pueda cosolubilizar el aceite y el agua (tal como etanol, THF, dioxano, DMF, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, y otros cuantos), un líquido claro, de fase única que contiene aceite, agua y tensioactivo debe ser una microemulsión, y puede concluirse con seguridad basándose sólo en esto que la fase está nanoestructurada. Obsérvese que una microemulsión también puede ser una fase L1 o L2, especialmente si contiene micelas bien definidas; sin embargo, si es una fase L1, entonces las micelas se hinchan necesariamente con el aceite. La microemulsión es una fase líquida nanoestructurada. Si un líquido con "aceite," agua y tensioactivo tiene un tamaño de dominio característico superior al rango nanométrico, es decir, en el rango micrométrico, entonces ya no es una microemulsión sino en su lugar una "miniemulsión" o una simple emulsión; ambas de estas dos últimas no están en equilibrio. Se introdujo el término microemulsión, a pesar del hecho de que las fases L1 y L2 pueden contener aceite, y pueden incluso ser bicontinuas, porque es bastante común que los sistemas de tres componentes aceite-agua-tensioactivo/lípido evolucionen de manera continua de continuas a bicontinuas de agua a continuas de aceite sin límite de fases entre ellas. En este caso, no tiene sentido intentar establecer un punto de división entre las regiones "L1" y "L2" del diagrama de fases; así que en su lugar, sólo se hace referencia a la región completa como "microemulsión", reconociendo que en el extremo con alto contenido en agua de esta región, la estructura es la de una fase L1 hinchada con aceite, y en el extremo de alto contenido en aceite de esta región, la estructura es la de una fase L2. (En cuanto a los diagramas de Venn, hay solapamientos entre microemulsiones y fases L1 y L2, aunque no entre fases L1 y L2). Tal como se trata a continuación, la microestructura de las microemulsiones puede describirse de forma bastante general en cuanto a una película de monocapa de tensioactivo que divide dominios ricos en aceite de dominios ricos en agua. Esta película de división rica en lípido/tensioactivo puede cerrarse para formar micelas, o conectarse en una estructura de retícula para formar una microemulsión bicontinua.
Debe señalarse que una emulsión no es un líquido nanoestructurado, tal como se aplica el término en el presente documento. Para empezar, la escala de longitud característica en una emulsión, que esencialmente es el tamaño medio de una gota de emulsión, es generalmente mucho mayor que la escala de longitud característica en un líquido nanoestructurado, y se encuentra en el rango de las micras en lugar de nanometros. Aunque los esfuerzos recientes para producir emulsiones con tamaños de gota submicrométricos han dado lugar a emulsiones de gotas más pequeñas y a la llegada del término "miniemulsión," sigue habiendo diferencias cruciales que excluyen las emulsiones y miniemulsiones del campo de las microemulsiones. Las fases líquidas nanoestructuradas descritas en el presente documento, incluyendo las microemulsiones, existen en equilibrio termodinámico, a diferencia de las emulsiones que no son fases de equilibrio sino sólo materiales metaestables. Además, un líquido nanoestructurado que es aquiescente y totalmente equilibrado es ópticamente transparente, mientras que una emulsión es generalmente opaca, la leche corriente es una emulsión, por ejemplo.
Determinación de microemulsiones nanoestructuradas. Los métodos y directrices tratados anteriormente para la determinación de fases L1 nanoestructuradas se transfieren a la determinación de fases de microemulsión nanoestructuradas, con las siguientes variaciones.
Para las microemulsiones que no pueden clasificarse claramente según ninguna de las definiciones de fase L1 o fase L2, que es caso que queda que va a tratarse en el presente documento, se toma nota de que muchas, si no la mayoría, de éstas son bicontinuas, y en el contexto una única fase líquida que contiene aceite, agua y tensioactivo, la bicontinuidad proporciona una prueba sólida de que la fase está nanoestructurada, puesto que las emulsiones y otros líquidos comunes nunca son bicontinuos. Este asunto se ha tratado en "On the demonstration of bicontinuous structures in microemulsions," Lindman, B., Shinoda, K., Olsson, U., Anderson, D. M., Karlstrom, G. y Wennerstrom, H. (1989) Colloids and Surfaces 38:205. La manera probada por la experiencia de demostrar la bicontinuidad es usar RMN de gradiente pulsado, y medir los coeficientes de autodifusión eficaces tanto del aceite como del agua por separado; generalmente es mejor medir también la autodifusión del tensioactivo. También puede usarse la conductividad eléctrica para establecer la continuidad del agua, aunque esto es susceptible de problemas asociados con procesos de salto ("hopping"). También se ha usado la extinción de fluorescencia para la determinación de la continuidad. Sanchez-Rubio, M., Santos-Vidals, L. M., Rushforth, D. S. y Puig, J. E. (1985) J. Phys. Chem. 89:411. Se han usado análisis de dispersión de rayos X y neutrones de ángulo pequeño para examinar la bicontinuidad. Auvray. L., Cotton, R., Ober, R. y Taupin, J. (1954) J. Phys. Chem. 88:4586. Se ha usado el análisis de Porod de curvas de SAXS para deducir la presencia de interfases, demostrando así que está presente una nanoestructura. Martino, A. y Kaler, E.W. (1990) J. Phys. Chem. 94:1627. se ha usado la microscopía electrónica de congelación-fractura, con velocidades de congelación extremadamente rápidas, para estudiar microemulsiones, y es el resultado de décadas de desarrollo de métodos de fijación para líquidos nanoestructurados; se ha facilitado una revisión crítica que trata los métodos y la fiabilidad de los resultados. Talmon, Y., en K.L. Mittal y P. Bothorel (Eds), Vol. 6, Plenum Press, Nueva York, 1986, pág. 1581.
En el caso de que una fase líquida de aceite-agua-tensioactivo no sea claramente una fase L1 o L2, y no muestre una fuerte evidencia de bicontinuidad, entonces puede estar bastante implicado el análisis para demostrar que está nanoestructurada, y no bastará ninguna técnica individual. En general, se aplicarían las mediciones tratadas en esta sección, tales como SANS o SAXS, autodifusión por RMN, crio-EM, etc., para intentar racionalizar los datos dentro del contexto de una nanoestructura modelo.
Emulsiones: Se ha definido una emulsión como una dispersión de gotas de algún líquido en otro inmiscible, que muestra más o menos estabilidad dependiendo de la aplicación [J.-L. Salager en Pharmaceutical Emulsions and Suspensions, eds. F. Nielloud y G. Marti-Mestres, de la serie Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 105, Marcel Dekker, NY, NY (2000), págs. 19-72]. En la mayoría de las emulsiones, las gotas dispersas están estabilizadas por la presencia de tensioactivo situado en la superficie de las gotas, que es de hecho la interfase polar-apolar, a menudo denominada la interfase "aceite-agua". Las emulsiones sencillas se clasifican como emulsiones de aceite en agua, o ac/ag, o agua en aceite, ag/ac, y emulsiones dobles o múltiples como ac/ag/ac o ag/ac/ag. Una "biemulsión" es aún otro tipo de emulsión en la que están dispersos dos tipos distintos de gotas de aceite en la misma fase continua polar (o "agua"). A diferencia de las microemulsiones, que por definición son termodinámicamente estables, todas las emulsiones son metaestables y finalmente se establecerán como dos (o más) fases, y por tanto, se denominan a menudo sistemas bifásicos.
Aunque una visión simplista de la estabilización de una emulsión, en la que está presente una monocapa de tensioactivo en la superficie de la gota, es un concepto popular, la situación al menos en muchos casos, y quizá de manera bastante general, puede suponer la presencia de fases líquido-cristalinas liotrópicas nanoestructuradas en la superficie de la gota. Según el modelo de la estructura de las emulsiones presentado por Stig Friberg [véase Larsson, K., y S. Friberg, Eds. 1990, Food Emulsions, 2ª Edición, Marcel Dekker, Inc. Nueva York], los recubrimientos líquido-cristalinos laminares o, comúnmente, cristalinos laminares estabilizan las gotas de aceite en una emulsión de aceite en agua, y las gotas de agua en una emulsión de agua en aceite.
Se han publicado otros informes en los que participan cristales líquidos liotrópicos nanoestructurados en la estabilización de gotas de emulsión, y se han descrito fases líquido-cristalinas distintas a las laminares. Se encontró que un tensioactivo de silicona modificada con undecil gliceril éter formaba emulsiones en la región en la que una fase hexagonal inversa estaba en equilibrio con fases de agua y aceite en exceso [Nagatani N, Fukuda K, Suzuki T., J. Colloid Interface Sci. 15 de feb. de 2001; 234(2):337-343]. El presente autor ha observado emulsiones resistentes en el sistema de fosfatidilcolina de soja-benceno-agua, a razones de benceno:PC de aproximadamente 0,8:1 y con agua en exceso, en las que una fase cúbica discreta inversa está en equilibrio con agua en exceso. Otros autores han observado emulsiones estables en las que están implicadas fases cúbicas como la capa estabilizante [Rodriguez C, Shigeta K, Kunieda H., J. Colloid Interface Sci. 15 de marzo de 2000; 223(2):197-204]. En un sistema estudiado cuidadosamente, se observó que la estabilidad de la emulsión aumenta sustancialmente a una concentración en la que aparecen fases líquido-cristalinas [Vaziri A, Warburton B., J. Microencapsul ene.-feb. de 1995; 12(1):1-5]. Se ha notificado que las fases líquido-cristalinas viscosas a menudo denominadas "geles" producen emulsiones de alta estabilidad cuando se encuentran en equilibrio con fases de "aceite" y "agua" en exceso [Ali AA, Mulley BA, J. Pharm. Pharmacol. abr. de 1978; 30(4):205-13].
Fases líquido-cristalinas liotrópicas. Las fases líquido-cristalinas liotrópicas incluyen las fases líquido-cristalinas hexagonales normales, cúbicas bicontinuas normales, cúbicas discretas normales, laminares, hexagonales inversas, cúbicas bicontinuas inversas, y cúbicas discretas inversas, junto con las fases líquido-cristalinas intermedias normales e inversas que están menos establecidas.
Las fases líquido-cristalinas nanoestructuradas se caracterizan por estructuras de dominios, compuestas por dominios de al menos un primer tipo y un segundo tipo (y en algunos casos tres o incluso más tipos de dominios) que tienen las siguientes propiedades:
a) los restos químicos en los dominios de primer tipo son incompatibles con los de los dominios de segundo tipo (y en general, cada par de tipos de dominio diferentes son incompatibles entre sí) de tal manera que no se mezclan en las condiciones dadas sino que en su lugar siguen siendo dominios separados; (por ejemplo, los dominios de primer tipo podrían componerse sustancialmente de restos polares tales como agua y grupos de cabeza de lípidos, mientras que los dominios de segundo tipo podrían componerse sustancialmente de restos apolares tales como cadenas hidrocarbonadas; o, los dominios de primer tipo podrían ser ricos en poliestireno, mientras que los dominios de segundo tipo son ricos en poliisopreno, y los dominios de tercer tipo son ricos en polivinilpirrolidona);
b) la ordenación atómica dentro de cada dominio es similar a la de los líquidos en vez de similar a la de los sólidos, careciendo de la ordenación en redes cristalinas de los átomos; (esto se evidenciaría por la ausencia de reflexiones de picos de Bragg agudas en la difracción de rayos X de gran ángulo);
c) la dimensión menor (por ejemplo, el espesor en el caso de capas, el diámetro en el caso de cilindros o esferas) de sustancialmente todos los dominios está en el rango de los nanometros (a saber, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 nm); y
d) la organización de los dominios se adapta a una red cristalina, que puede ser uni, bi o tridimensional, y que tiene un parámetro de red (o tamaño de la celda unidad) en el rango nanométrico (a saber, desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 200 nm); la organización de dominios se adapta así a uno de los 230 grupos espaciales tabulados en las Tablas Internacionales de Cristalografía, y se evidenciaría en una medición de dispersión de rayos X de ángulo pequeño (SAXS) bien diseñada por la presencia de reflexiones de Bragg agudas, estando los espaciados d de las reflexiones de menor orden en el intervalo de 3-200 nm.
Fase laminar: La fase laminar se caracteriza por:
1. Los rayos X de ángulo pequeño muestran picos que se indexan como 1:2:3:4:5:... en número de onda.
2. A simple vista, la fase es o bien transparente o bien muestra una turbidez de leve a moderada.
3. En el microscopio óptico de polarización, la fase es birrefringente, y las texturas bien conocidas se han descrito bastante por Rosevear, y por Winsor (por ejemplo, Chem. Rev. 1968, pág. 1). Las tres texturas más pronunciadas son las "cruces de Malta", el diseño de "mosaico", y los diseños de "líneas oleosas" ("oily streaks"). La cruz de Malta es una superposición de dos bandas oscuras (franjas de interferencia) aproximadamente perpendiculares entre sí, sobre una zonas de luz aproximadamente circular (birrefringencia), formando un diseño distintivo que recuerda al símbolo militar de la WW1 alemana. Las variaciones de esta textura, así como su fuente, se describen exhaustivamente en J. Bellare, Tesis de Doctorado, Univ. de Minesota, 1987. La textura de "mosaico" puede preverse como el resultado de empaquetar estrechamente una densa red de cruces de Malta deformadas, produciendo zonas oscuras y brillantes entretejidas aleatoriamente entre sí. El diseño de "líneas aceitosas" se observa normalmente cuando la fase laminar (de baja viscosidad) fluye entre un portaobjetos y un cubreobjetos; en este diseño, se observan largas líneas curvadas, con la inspección de cerca con aumento (por ejemplo, 400x), que están compuestas por estrías minúsculas que discurren aproximadamente perpendiculares a la línea de la curva, como las traviesas componen una vía férrea (para diferenciarse de la textura hexagonal tratada más adelante). En algunos casos, particularmente si la fase se manipula suavemente entre un portaobjetos y un cubreobjetos durante un periodo de tiempo, la fase laminar se alineará con su eje óptico paralelo a la línea visual en el microscopio, dando como resultado la desaparición de la birrefringencia.
Para fases laminares en sistemas de tensioactivo-agua:
1. La viscosidad es baja, los suficiente para que el material fluya (por ejemplo, cuando se vuelca hacia abajo un tubo que contiene la fase).
2. Las velocidades de autodifusión de todos los componentes son altas, comparables a sus valores en volumen, por ejemplo, el coeficiente de autodifusión eficaz del agua en la fase laminar es comparable al del agua pura. Puesto que los tensioactivos que forman cristales líquidos normalmente no son líquidos a temperaturas ambiente, el punto de referencia para el coeficiente de autodifusión del tensioactivo no está definido claramente, y de hecho, el coeficiente de autodifusión eficaz (medido) del tensioactivo en la fase laminar se toma a menudo para que sea el punto de referencia para interpretar las mediciones en otras fases.
3. Si el tensioactivo está deuterado en el grupo de cabeza, y se mide la forma de banda de ^{2}H-RMN, se encuentran dos picos con el desdoblamiento entre ellos doble al que hay en la fase hexagonal.
4. En cuanto al comportamiento de fase, la fase laminar generalmente se produce a altas concentraciones de tensioactivo en sistemas de tensioactivo/agua de una cola, normalmente superiores al 70% de tensioactivo; en tensioactivos de dos colas, se produce a menudo a concentraciones inferiores, que se extienden frecuentemente bastante por debajo del 50%. Generalmente se extiende hasta temperaturas considerablemente superiores a las que lo hace cualquier otra fase líquido-cristalina que parece que se produce en el diagrama de fases.
Para fases laminares en sistemas de copolímeros de bloque de un solo componente:
1. El módulo de cizallamiento es generalmente inferior al de otras fases líquido-cristalinas en el mismo sistema.
2. En cuanto al comportamiento de fase, la fase laminar generalmente se produce a fracciones volumétricas de los dos bloques que es aproximadamente de 50:50.
Fase hexagonal normal: la fase hexagonal normal se caracteriza por:
1. Los rayos X de ángulo pequeño muestran picos que se indexan como 1: \surd3:2: \surd7:3 ...; en general, \surd(h^{2} + hk + k^{2}), en la que h y k son números enteros, los índices de Miller del grupo de simetría bidimensional.
2. A simple vista, la fase es generalmente transparente cuando está totalmente equilibrada, y por tanto, a menudo considerablemente más clara que cualquier fase laminar cercana.
3. En el microscopio óptico de polarización, la fase es birrefringente, y las texturas bien conocidas se han descrito bastante por Rosevear, y por Winsor (por ejemplo, Chem. Rev. 1968, pág. 1). La más distintiva de éstas es la textura "de tipo abanico". Esta textura parece estar compuesta por zonas de birrefringencia, en las que dentro de una zona dada, se abren en abanico estrías finas proporcionando un aspecto que recuerda a un abanico oriental. Las direcciones de abanico en zonas adyacentes están orientadas aleatoriamente unas con respecto a otras. Una diferencia clave que distingue entre los diseños laminar y hexagonal es que no se demuestra que las estrías en la fase hexagonal, con el examen de cerca con gran aumento, estén compuestas por estrías más finas que discurren perpendiculares a la dirección de la estría mayor, como lo hacen en la fase laminar.
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Para fases hexagonales normales en sistemas de tensioactivo-agua:
1. La viscosidad es moderada, más viscosa que la fase laminar pero bastante menos viscosa que las fases cúbicas típicas (que tienen viscosidad de millones de centipoises).
2. El coeficiente de autodifusión del tensioactivo es lento comparado con el que hay en la fase laminar; el del agua es comparable al que hay en el agua en volumen.
3. La forma de banda de ^{2}H-RMN usando tensioactivo deuterado muestra un desdoblamiento, que es la mitad del desdoblamiento observado para la fase laminar.
4. En cuanto al comportamiento de fase, la fase hexagonal normal generalmente se produce a concentraciones moderadas de tensioactivo en sistemas de tensioactivo/agua de una cola, normalmente del orden del 50% de tensioactivo. Normalmente, la región de fase hexagonal normal es adyacente a la región de fase micelar (L1), aunque a veces pueden producirse fases cúbicas no bicontinuas entre ellas. En tensioactivos de dos colas, generalmente no se produce en absoluto en el sistema binario de tensioactivo-agua.
Para fases hexagonales en sistemas de copolímeros de bloque de un solo componente, no se aplican generalmente los términos "normal" e "inverso" (aunque en el caso en el que un bloque sea polar y el otro apolar, podrían aplicarse en principio estos elementos de clasificación). El módulo de cizallamiento en tal fase hexagonal es generalmente superior al de una fase laminar, e inferior al de una fase cúbica bicontinua, en el mismo sistema. En cuanto al comportamiento de fase, las fases hexagonales se producen generalmente a fracciones volumétricas de los dos bloques del orden de 35:65. Normalmente, dos fases hexagonales separarán la fase laminar, estando, en cada caso, el componente minoritario en el interior de los cilindros (sustituyendo esta descripción la nomenclatura de "normal/inverso" de los sistemas de tensioactivos).
Fase hexagonal inversa: en sistemas de tensioactivo-agua, la identificación de la fase hexagonal inversa difiere de la identificación anterior de la fase hexagonal normal sólo en dos aspectos:
1. La viscosidad de la fase hexagonal inversa es generalmente bastante alta, superior a la de una fase hexagonal normal típica, y aproximándose a la de una fase cúbica inversa. Y,
2. En cuanto al comportamiento de fase, la fase hexagonal inversa generalmente se produce a altas concentraciones de tensioactivo en sistemas de tensioactivo/agua de dos colas, que a menudo se extienden hasta, o cerca del, 100% de tensioactivo. Normalmente la región de fase hexagonal inversa es adyacente a la región de fase laminar que se produce a una concentración menor de tensioactivo, aunque a menudo se producen fases cúbicas inversas bicontinuas entre ellas. La fase hexagonal inversa no aparece, de manera algo sorprendente, en varios sistemas binarios con tensioactivos de una cola, tales como los de muchos monoglicéridos (incluyendo monooleato de glicerol), y varios tensioactivos basados en PEG no iónicos con bajo HLB.
Tal como se estableció anteriormente al tratar fases hexagonales normales, la distinción entre fases hexagonales "normales" e "inversas" sólo tiene sentido en sistemas de tensioactivos, y generalmente no en fases hexagonales de copolímeros de bloque de un solo componente.
Fase cúbica bicontinua normal: la fase cúbica bicontinua normal se caracteriza por:
1. Los rayos X de ángulo pequeño muestran picos que se indexan a un grupo espacial tridimensional con un aspecto cúbico. Los grupos espaciales que se encuentran más comúnmente, junto con sus indexaciones, son: Ia3d (nº 230), con indexación \surd6: \surd8: \surd14:4: ...; Pn3m (nº 224), con indexación \surd2: \surd3:2: \surd6: \surd8: ...; y Im3m (nº 229), con indexación \surd2: \surd4: \surd6: \surd8: \surd10: ....
2. A simple vista, la fase es generalmente transparente cuando está totalmente equilibrada, y por tanto, a menudo considerablemente más clara que cualquier fase laminar cercana.
3. En el microscopio óptico de polarización, la fase no es birrefringente, y por lo tanto no hay texturas ópticas.
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Para fases cúbicas bicontinuas normales en sistemas de tensioactivo-agua:
1. La viscosidad es alta, mucho más viscosa que la fase laminar e incluso más viscosa que las fases hexagonales normales típicas. La mayoría de las fases cúbicas tienen viscosidades de millones de centipoises.
2. No se observa desdoblamiento en la forma de banda de RMN, sólo un único pico correspondiente al movimiento isotrópico.
3. En cuanto al comportamiento de fase, la fase cúbica bicontinua normal se produce generalmente a concentraciones bastante altas de tensioactivo en sistemas de tensioactivo/agua de una cola, normalmente del orden del 70% de tensioactivo con tensioactivos iónicos. Normalmente, la región de fase cúbica bicontinua normal está entre regiones de fase laminar y hexagonal normal, que junto con su alta viscosidad y no birrefringencia hacen su determinación bastante sencilla. En tensioactivos de dos colas, generalmente no se produce en absoluto en el sistema binario de tensioactivo-agua.
Para fases cúbicas bicontinuas en sistemas de copolímeros de bloque de un solo componente, generalmente no se aplican los términos "normal" e "inverso" (aunque en el caso en el que un bloque sea polar y el otro apolar, podrían aplicarse en principio estos elementos de clasificación). El módulo de cizallamiento en tal fase cúbica bicontinua es generalmente muy superior al de una fase laminar, y significativamente al de una fase hexagonal, en el mismo sistema. En cuanto al comportamiento de fase, las fases cúbicas bicontinuas se producen generalmente a fracciones volumétricas de los dos bloques del orden de 26:74. En algunos casos, dos fases cúbicas bicontinuas separarán la fase laminar, estando, en cada caso, el componente minoritario en el interior de los cilindros (sustituyendo esta descripción la nomenclatura de "normal/inverso" de los sistemas de tensioactivos), y fases hexagonales que separan la progresión cúbica-laminar-cúbica.
Fase cúbica bicontinua inversa: La fase cúbica bicontinua inversa se caracteriza por:
En sistemas de tensioactivo-agua, la identificación de la fase cúbica bicontinua inversa difiere de la identificación anterior de la fase cúbica bicontinua normal en sólo un aspecto. En cuanto al comportamiento de fase, la fase cúbica bicontinua inversa se encuentra entre la fase laminar y la fase hexagonal inversa, mientras que la normal se encuentra entre las fases laminar y hexagonal normal; por lo tanto debe hacerse referencia a lo que se trató anteriormente para distinguir entre hexagonal normal y hexagonal inversa. Una regla práctica es que si la fase cúbica se encuentra a concentraciones de agua superior a las de la fase laminar, entonces es normal, mientras que si se encuentra a concentraciones de tensioactivo superior a las de la fase laminar entonces es inversa. La fase cúbica inversa se produce generalmente a altas concentraciones de tensioactivo en sistemas de tensioactivo/agua de dos colas, aunque esto a menudo se complica por el hecho de que la fase cúbica inversa sólo puede encontrarse en presencia de hidrófobo ("aceite") o anfífilo añadido. La fase cúbica bicontinua inversa sí que aparece en varios sistemas binarios con tensioactivos de una cola, tales como los de muchos monoglicéridos (que incluyen monooleato de glicerol), y varios tensioactivos basados en PEG no iónicos con bajo HLB.
Debe observarse que en fases cúbicas bicontinuas inversas, aunque no en las normales, se ha observado el grupo espacial nº 212. Esta fase se deriva de la del grupo espacial nº 230. Tal como se estableció anteriormente al tratar sobre fases cúbicas bicontinuas normales, la distinción entre fases cúbicas bicontinuas "normales" e "inversas" sólo tiene sentido en sistemas de tensioactivos, y generalmente no en fases cúbicas bicontinuas de copolímeros de bloque de un solo componente.
Fase cúbica discreta (no bicontinua) normal: la fase cúbica no bicontinua normal se caracteriza por:
1. Los rayos X de ángulo pequeño muestran picos que se indexan a un grupo espacial tridimensional con un aspecto cúbico. El grupo espacial que se encuentra más comúnmente en sistemas de tensioactivos es Pm3n (nº 223), con indexación \surd2: \surd4: \surd5: .... En copolímeros de bloque de un solo componente, el grupo espacial observado más comúnmente es Im3m, correspondiente a empaquetamientos de esferas, centrados en el cuerpo, con indexación \surd2: \surd4: \surd6: \surd8: ...
2. A simple vista, la fase es generalmente transparente cuando está totalmente equilibrada, y por tanto, a menudo considerablemente más clara que cualquier fase laminar asociada.
3. En el microscopio óptico de polarización, la fase no es birrefringente, y por lo tanto no hay texturas ópticas.
Para fases cúbicas discretas normales en sistemas de tensioactivo-agua:
1. La viscosidad es alta, mucho más viscosa que la fase laminar e incluso más viscosa que las fases hexagonales normales típicas. La mayoría de las fases cúbicas tienen viscosidades de millones de centipoises, ya sean discretas o bicontinuas.
2. También en común con las fases cúbicas bicontinuas, no hay desdoblamiento en la forma de banda de RMN, sólo un único pico isotrópico.
3. En cuanto al comportamiento de fase, la fase cúbica discreta normal se produce generalmente a concentraciones de tensioactivo bastante bajas en sistemas de tensioactivo/agua de una cola, normalmente del orden del 40% de tensioactivo con tensioactivos iónicos. Normalmente la región de fase cúbica discreta normal está entre las regiones de fase micelar normal y hexagonal normal, que junto con su alta viscosidad y no birrefringencia hacen su determinación bastante sencilla. En tensioactivos de dos colas, generalmente no se produce en absoluto en el sistema binario de tensioactivo-agua.
Para fases cúbicas discretas en sistemas de copolímeros de bloque de un solo componente, generalmente no se aplican los términos "normal" e "inverso" (aunque en el caso en el que un bloque sea polar y el otro apolar, podrían aplicarse en principio estos elementos de clasificación). El módulo de cizallamiento en tal fase cúbica discreta depende generalmente casi por completo del módulo de cizallamiento del polímero que forma los bloques en la fase continua. En cuanto al comportamiento de fase, las fases cúbicas discretas generalmente se producen a fracciones volumétricas muy bajas de uno u otro de los dos bloques, del orden del 20% o menos.
Fase cúbica discreta inversa: La fase cúbica discreta inversa se caracteriza por:
En sistemas de tensioactivo-agua, la identificación de la fase cúbica discreta inversa difiere de la identificación anterior de la fase cúbica discreta normal en tres aspectos:
1. En cuanto al comportamiento de fase, la fase cúbica discreta inversa se encuentra entre la fase laminar y la fase hexagonal inversa, mientras que la normal se encuentra entre las fases laminar y hexagonal normal; por lo tanto, debe hacerse referencia a lo que se trató anteriormente para distinguir la hexagonal normal de la hexagonal inversa. Una regla práctica es que si la fase cúbica se encuentra a concentraciones de agua superiores a las de la fase laminar, entonces es normal, mientras que si se encuentra a concentraciones de tensioactivo superiores a las de la fase laminar entonces es inversa. La fase cúbica inversa se produce generalmente a altas concentraciones de tensioactivo en sistemas de tensioactivo/agua de dos colas, aunque esto a menudo se complica por el hecho de que la fase cúbica inversa sólo puede encontrarse en presencia de hidrófobo ("aceite") o anfífilo añadido. La fase cúbica discreta inversa sí que aparece en varios sistemas binarios con tensioactivos de una cola, tales como los de muchos monoglicéridos (que incluyen monooleato de glicerol), y varios tensioactivos basados en PEG no iónicos con bajo HLB.
2. El grupo espacial observado es normalmente Fd3m, nº 227.
3. La autodifusión del agua es muy baja, mientras que la de cualquier hidrófobo presente es alta; la del tensioactivo es generalmente bastante alta, comparable a la de la fase laminar.
Tal como se estableció anteriormente al tratar sobre fases cúbicas discretas normales, la distinción entre fases cúbicas discretas "normales" e "inversas" sólo tiene sentido en sistemas de tensioactivos, y generalmente no en fases cúbicas discretas de copolímeros de bloque de un solo componente.
Fases intermedias: Estas fases se producen pocas veces, y cuando se encuentran generalmente ocupan regiones muy estrechas en el diagrama de fases. Actualmente, se desconocen las estructuras de muchas de éstas o están debatiéndose. Las fases intermedias pueden clasificarse tal como sigue:
Las fases int(1) normales se produce a una concentración menor de tensioactivo que la fase cúbica bicontinua normal, adyacente a la fase hexagonal. La viscosidad es generalmente baja o moderadamente baja, no superior a la de la fase hexagonal normal. La fase es birrefringente, con texturas normalmente similares a las de la fase hexagonal. La autodifusión de los componentes es muy similar a la de la fase hexagonal. Los rayos X de ángulo pequeño muestran un grupo espacial de menor simetría que las fases cúbicas, normalmente monoclínico. Pueden usarse análisis bastante complejos de SAXS y forma de banda para distinguir esta fase de la fase hexagonal normal. Véase Henriksson, U., Blackmore, E.S., Tiddy, G.J.T. y Soderman, O. (1992) J. Phys. Chem. 96:3894. Normalmente los desdoblamientos de la forma de banda serán intermedios entre los de la fase hexagonal y el desdoblamiento cero de la fase isotrópica, que proporciona una buena evidencia de ser una fase intermedia.
La fase int(2) normal se encuentra a concentraciones superior a las de la fase cúbica bicontinua normal, adyacente a la fase laminar. Estas tienen una estrecha similitud, tanto en cuanto a propiedades como probablemente también en cuanto a estructura, con las fases cúbicas bicontinuas normales, excepto en que son birrefringentes, y muestran diferencias en los análisis de SAXS y forma de banda de RMN. Las texturas ópticas son algo inusuales, en algunos casos asemejándose a texturas laminares y en algunos asemejándose a las hexagonales, pero éstas pueden ser considerablemente más gruesas que cualquiera de las fases más comunes. Como en las fases int(1), el grupo espacial es de menor simetría, normalmente romboédrico o tetragonal, requiriéndose dos parámetros de la celda unidad para su caracterización, y haciendo difícil el análisis de SAXS. En general, si los cuadrados de las razones del espaciado d no pueden ajustarse a un simple esquema integral, entonces se sospecha de una estructura de fase intermedia.
La fase int(2) inversa se encuentra a concentraciones menores que la de la fase cúbica bicontinua inversa, adyacente a la fase laminar. Éstas son birrefringentes, y muestran rasgos inusuales en los análisis de SAXS y forma de banda de RMN. Como en las fases int(1) e int(2), el grupo espacial es de menor simetría, normalmente romboédrico o tetragonal, requiriéndose dos parámetros de la celda unidad para su caracterización, y haciendo difícil el análisis de SAXS, aunque la presencia de picos de Bragg en el espectro de SAXS que no se indexan a una red cristalina cúbica o hexagonal (que sólo tienen un parámetro de red cristalina) es, junto con la birrefringencia óptica, una indicación de una fase intermedia. Los grupos espaciales que son probables para las fases intermedias bicontinuas se han tratado en una publicación por el presente autor. D. M. Anderson, apéndice de J. Physique, Proceedings of Workshop on Geometry and Interfaces, Aussois, Francia, sept. de 1990, C7-1- C7-18.
De particular valor para la administración de fármacos son aquellas fases que pueden existir en equilibrio con una disolución acuosa diluida en exceso, de modo que pueden mantener su integridad en los fluidos corporales, al menos hasta el punto en el que los principios activos solubilizados siguen solubilizados y no experimentan una precipitación apreciable. Estas fases "insolubles" pueden dividirse operativamente en las fases laminares, y las fases líquido-cristalinas inversas.
Aquellas fases laminares que pueden coexistir con una disolución acuosa diluida pueden formularse en muchos casos en liposomas, que se componen esencialmente de una o más bicapas envueltas para dar una forma similar a una esfera (lo más comúnmente) que encierra un volumen de agua. En los casos en los que van a incorporarse uno o más compuestos activos (por ejemplo, fármacos) a la región de la bicapa lipídica (en oposición a en el interior del núcleo acuoso), a menudo las técnicas de solubilización de la presente invención pueden ser muy útiles.
Las fases líquido-cristalinas inversas pueden formularse en partículas de varios tipos de potencialmente gran importancia en la administración de fármacos.
Además, todas las fases líquido-cristalinas son de posible uso en su forma en volumen (es decir, sin micropartículas), como materiales "de tipo gel" para la aplicación tópica, implantación, ingestión, o, cuando su viscosidad lo permite, administración parenteral, subcutánea o intraperitoneal. De nuevo en estos casos, a menudo las técnicas de solubilización de la presente invención pueden ser muy útiles.
Disolventes polares. Los disolventes polares empleados en la práctica de la presente invención incluyen pero no se limitan a:
a. agua;
b. glicerol;
c. etilenglicol o propilenglicol;
d. nitrato de etilamonio;
e. uno de la serie de la acetamida: acetamida, N-metil acetamida, o dimetilacetamida;
f. polietilenglicol (PEG) de bajo peso molecular;
g. una mezcla de dos o más de los anteriores.
Disolventes polares especialmente preferidos son agua, glicerol, etilenglicol, dimetilacetamida y polietilenglicol.
Compuestos que son insolubles tanto en agua como en lípidos
Es un error suponer de forma tácita que un compuesto que no es insoluble en agua debería ser soluble en lípidos, es decir, que los términos "hidrófobo" y "lipófilo" son equivalentes. Es cierto que cuando una molécula que es insoluble en agua puede dividirse limpia y equitativamente en un número muy pequeño (generalmente 3 o menos) de zonas polares y apolares bien definidas, entonces el compuesto es frecuentemente liposoluble. Sin embargo, particularmente en el mundo de los principios activos farmacéuticos, es habitual encontrar un número mayor de grupos polares y apolares dispersos en una única molécula. En tales casos, una estrategia para solubilizar el fármaco en un sistema de bicapa lipídica es introducir compuestos liposolubles que contienen grupos polares, y especialmente cargados, como es el caso de sales de ácido gentísico y ácidos relacionados, y palmitato de ascorbilo.
Por ejemplo, considérese la estructura de dantroleno. Al moverse a lo largo de la longitud del diagrama de la estructura molecular del dantroleno, pueden encontrarse: un grupo polar (grupo nitro), un grupo de baja polaridad (anillo aromático), un grupo moderadamente polar (anillo furanilo), un grupo polar (metilamino), y finalmente un grupo hidantoína que está cargado o no cargado dependiendo del pH. Este compuesto tiene una solubilidad de aproximadamente 150 mg/L en agua, e incluso su sal sódica tiene una solubilidad del orden de 300 mg/L. Además, su solubilidad en sistemas sencillos de fosfolípido-agua también es muy baja, demasiado baja para tener una importancia farmacéutica práctica. Es difícil imaginar una configuración del fármaco en una bicapa lipídica que evitaría el contacto directo entre al menos uno de los grupos polares con una cadena de acilo del fosfolípido.
El caso de paclitaxel es incluso más demostrativo de moléculas que no pueden dividirse sencillamente en secciones polares y apolares. La molécula tiene 47 átomos de carbono, incluye 3 anillos aromáticos bien diferenciados, y tiene una solubilidad extremadamente baja en agua. Sin embargo, está presente un número significativo de grupos polares: un grupo amida, 3 hidroxilos, 4 enlaces éster, otro grupo carbonilo y un anillo de ciclopropoxilo.
La tabla 1 enumera los compuestos farmacéuticos representativos de algunas de las principales categorías terapéuticas que tienen baja solubilidad en agua (una solubilidad de una fracción de un porcentaje), y tabula el número de grupos polares en la molécula. La tabla demuestra que muchos, si no la mayoría, de los fármacos insolubles en agua contienen al menos 3 grupos polares, y se esperaría que tuvieran solubilidad baja en una mezcla sencilla lípido-agua. La incorporación de un agente de disolución/solubilización según la presente invención soluciona esto. El examen de la estructura química de cada uno de estos compuestos revela además que los grupos polares se distribuyen por toda la molécula, de manera que solamente en casos raros la molécula sería capaz de ubicarse en una bicapa sencilla (de lípido-agua) con una orientación análoga a la de un tensioactivo. La mayoría de éstos fármacos enumerados también son problemáticos cuando se intenta solubilizar el fármaco en agua convirtiendo el fármaco en una sal, tal como un clorhidrato, o una sal sódica por ejemplo; por ejemplo, algunos precipitarían al pH del entorno del cuerpo, otros se descompondrían, etc.
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La tabla 2 también enumera agentes farmacéuticos candidatos para su uso en la presente invención.
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Además, los siguientes principios activos farmacéuticos pueden considerarse para su inclusión en la presente invención:
Antineoplásicos Agentes alquilantes
Sulfonatos de alquilo - busulfán, improsulfán, piposulfán,
Aziridinas - benzodepa, carbocuona, meturedepa, uredepa;
Antibióticos - carubicina, carzinofilina, daunorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norieucina, doxorrubicina, epirrubicina, mitomicinas, ácido micofenólico, tubercidina, ubenimex, zorrubicina;
Antimetabolitos
Análogos de ácido fólico - denopterina, pteropterina, trimetrexato;
Análogos de purina - fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina; Análogos de pirimidina - ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, fluorouracilo, tegafur;
Otros - aceglatona, amsacrina, bestrabucil, bisantreno, carboplatino, cisplatino, demecolcina, diazicuona, eflornitina, etoglúcido, etopósido, lentinan, lonidamina, mitoguazona, mitoxantrona, mopidamol, fenamet, pirarubicina, ácido podofilínico, razoxano, sizofirano, Spirogermanium, taxol, tenipósido, ácido tenuazónico, triazicuona, vinblastina, vincristina, vindesina;
Antineoplásico (hormonal)
Andrógenos - calusterona, dromostanolona propionato, epitiostanol, mepitiostano, testolactona,
Antiadrenales - mitotano, trilostano;
Antiandrógenos - flutamida, nilutamida;
Antiestrógenos - tamoxifeno, toremifeno;
Estrógenos - fosfestrol, hexestrol, fosfato de poliestradiol; Anólogos de LH-RH - buserelina, goserelina, leuprolide, triptorelina;
Progestágenos - acetato de clormadinona, medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melengestrol;
Antineoplásico (fuente de radiación)
Aceite etiodizado con ^{131}I;
Coadyuvantes antineoplásicos
Reponedor de ácido fólico - ácido folínico,
Uroprotector - Mesna
La presente invención proporciona una variedad de sistemas de solubilización basados en lípidos de mezclas de fases cúbicas inversas y hexagonales inversas, cuyas propiedades de solubilización pueden afinarse sobre una amplia gama. Se reconoce en la presente invención que la propiedad que es importante en la solubilización de principios activos que tienen solubilidades bajas tanto en agua como en mezclas sencillas de lípido-agua es la concentración y el tipo de grupos polares ubicados preferentemente en la bicapa lipídica o en la interfase polar-apolar.
En el presente documento, se considera que un principio activo tiene una solubilidad en agua baja si una dosis terapéutica del principio activo farmacéutico requiere más de aproximadamente 100 ml de agua para solubilizarlo. De manera similar, en la presente invención se considera que un principio activo farmacéutico tiene liposolubilidad baja si una dosis terapéutica del principio activo requiere más de aproximadamente 10 ml de octanol para solubilizarlo. La elección de octanol es natural ya que es el disolvente convencional en la definición del importante coeficiente de reparto octanol-agua, Kow. Además, se considera que un compuesto tiene liposolubilidad baja si es menos del 5% en peso soluble en aceite de soja.
Los compuestos con aromaticidad, es decir, la presencia de anillos aromáticos, insaturación, es decir, la presencia de enlaces dobles carbono-carbono, y/o grupos polares en su estructura molecular y con pesos moleculares en el intervalo de desde aproximadamente 50 hasta 500 Dalton, y preferiblemente de desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 200 Dalton y coeficientes de reparto aceite-agua bastante altos (generalmente superiores a aproximadamente 10, preferiblemente superiores a aproximadamente 100 y más preferiblemente superiores a aproximadamente 1000), pueden cumplir las funciones deseadas de un agente de disolución/solubilización de la presente invención. Los compuestos deseables para su uso como agentes de disolución/solubilización de la presente invención tienen una estructura molecular que contiene varios grupos polares, tales como, por ejemplo, un grupo fenólico, un grupo carboxilo, un grupo alcohol primario y un grupo amino, aunque se reparte en un grado significativo en la bicapa lipídica de un sistema lípido-agua. Se cree que esto se debe a la presencia de grupos hidrocarbonados alifáticos y aromáticos. Esto da como resultado una concentración significativa de grupos polares en la bicapa, que penetran en la bicapa desde la interfase polar-apolar. (En un líquido o cristal líquido microestructurado que contiene películas de tensioactivo, se considera generalmente que la interfase polar-apolar está descrita por una superficie matemática prevista que pasa a través de los lugares geométricos de puntos de división, uno en cada molécula de tensioactivo, separando el grupo polar de la parte apolar de la molécula, de tal manera que en un lado de la superficie, el microentorno es predominantemente polar y en el otro lado de la superficie el microentorno es predominantemente apolar). La presencia de tales grupos polares afecta a las propiedades del microentorno en la parte hidrófoba de la bicapa, y esto puede dar como resultado una solubilidad enormemente mejorada de los compuestos que son tanto insolubles en lípidos como insolubles en agua. Los ejemplos de grupos polares son los siguientes:
aldehído, cetona, éster carboxílico, ácido carboxílico, isocianato, amida, acil-cianoguanidina, acil-guanilurea, acil-biuret, N,N-dimetilamida, nitrosoalcano, nitroalcano, éster de nitrato, éster de nitrito, nitrona, nitrosamina, N-óxido de piridina, nitrilo, isonitrilo, borano de amina, haloborano de amina, sulfona, sulfuro de fosfina, sulfuro de arsina, sulfonamida, sulfonamida-metilimina, alcohol (monofuncional), éster (monofuncional), amina secundaria, amina terciaria, mercaptano, tioéter, fosfina primaria, fosfina secundaria y fosfina terciaria.
Algunos grupos polares que pueden funcionar como grupos de cabeza de tensioactivo, y así, por ejemplo, se esperaría que una cadena de alcano unida a uno de estos grupos polares forme fases líquidas y líquido-cristalinas nanoestructuradas, son:
a. Aniónicos: carboxilato (jabón), sulfato, sulfamato, sulfonato, tiosulfato, sulfinato, fosfato, fosfonato, fosfinato, nitroamida, tris(alquilsulfonil)metanuro, xantato;
b. Catiónicos: amonio, piridinio, fosfonio, sulfonio, sulfoxonio;
c. Zwitteriónicos: acetato de amonio, propanosulfonato de fosfonio, etilsulfato de piridinio;
d. Semipolares: óxido de amina, fosforilo, óxido de fosfina, óxido de arsina, sulfóxido, sulfoximina, sulfona-diimina, amidato de amonio.
Laughlin también demuestra que como regla general, si la entalpía de formación de un complejo de asociación 1:1 de un grupo polar dado con fenol (un dador de enlaces de hidrógeno) es inferior a 5 kcal, entonces el grupo polar no funcionará como grupo de cabeza de tensioactivo.
Además de solubilizar fármacos que son de otro modo difíciles de solubilizar, los agentes de disolución/solubiliza-
ción y los enfoques descritos en el presente documento también pueden servir para otro papel importante, el de proporcionar una matriz de solubilización en la que el compuesto farmacéuticamente activo se reparte preferentemente en agua o un fluido corporal (por ejemplo, sangre, etc.). Por ejemplo, determinados fármacos no son escasamente solubles en agua, pero son más eficaces en determinadas situaciones cuando están solubilizados en un entorno hidrófobo o anfífilo, en contraposición a solubilizados en agua. En particular, la solubilización en un entorno más hidrófobo puede proporcionar liberación sostenida, o liberación dirigida conteniendo el fármaco hasta que la matriz alcance el sitio o el entorno correcto, y/o proporcionar un medio protector para el fármaco, o más generalmente, proporcionar un microentorno local con propiedades químicas o físicas más favorables para la producción, almacenamiento o aplicación.
Como ejemplo, el experimento 10 descrito en el presente documento, se solubiliza el anestésico local bupivicaína, en su forma de base libre de baja solubilidad, en un cristal líquido que incorpora un aceite esencial como agente de solubilización, a pesar del hecho de que la sal de clorhidrato que se usa más frecuentemente es soluble en agua. Esta formulación de cristal líquido con la forma de base libre así solubilizada proporciona un entorno en el que la bupivicaína se reparte intensamente ya que el valor de Kow es aproximadamente de 1500. Esto proporciona un enfoque de encapsulación en el que el fármaco permanecerá en la matriz incluso cuando el tratamiento de la matriz implique el contacto con agua en exceso, y además proporcionará la liberación sostenida del anestésico, que en la forma de clorhidrato solubilizado en agua tiene una semivida terapéutica de sólo unas horas.
Los agentes de disolución/solubilización deseables son la etanolamina del ácido gentísico y sus compuestos relacionados, alfa-tocoferol y sus compuestos relacionados, palmitato de ascorbilo y sus compuestos relacionados, y 8-hidroxiquinolina y triptófano. Los agentes de disolución/solubilización deseables adicionales son los aceites esenciales y sus componentes.
Etanolamina del ácido gentísico y sus compuestos relacionados
La etanolamina del ácido gentísico es una molécula que contiene varios grupos polares -un grupo fenólico, un grupo carboxilo, un grupo alcohol primario, y un grupo amino (aunque se divide hasta un grado significativo dentro la bicapa lipídica de un sistema lípido-agua. Se cree que esto se debe a la presencia de grupos hidrocarbonados alifáticos y aromáticos. Esto da como resultado una concentración significativa de grupos polares en la bicapa, que penetran en la bicapa desde la interfase polar-apolar. La presencia de tales grupos afecta las propiedades del microentorno en la parte hidrófoba de la bicapa, y esto puede dar como resultado una solubilidad enormemente mejorada de los compuestos que son tanto insolubles en lípidos como insolubles en agua.
Los compuestos relacionados de ácido gentísico son los ácidos que contienen un grupo ácido unido covalentemente (posiblemente a través de un grupo espaciador) a un anillo aromático, en el que cada uno de estos dos grupos (el grupo ácido y el grupo aromático) compone al menos el 5% del peso molecular de la molécula, incluyendo también sales formadas haciendo reaccionar tales ácidos con bases, particularmente las sales de sodio, potasio, amonio, magnesio, ferrosas, zinc, aluminio y bismuto de estos ácidos.
Se usa este excipiente como un antioxidante en determinadas formulaciones existentes, y en particular se usa a niveles de 100 mg por inyección en un producto inyectable de multivitaminas, M.V.I.-12^{TM}, lo que indica un nivel alto de seguridad y baja toxicidad asociados con el compuesto. El compuesto es una sal. Sin embargo, cuando se incorpora en sistemas lípido-agua, el compuesto afecta a las propiedades de la bicapa lipídica introduciendo los grupos polares mencionados anteriormente en la bicapa, o al menos en una proximidad muy cercana a la interfase polar-apolar.
Cuando la etanolamina del ácido gentísico y/o uno de sus compuestos relacionados se incorpora en sistemas que contienen lípido y un aceite esencial o uno o más componente(s) de un aceite esencial, el aceite esencial ayuda en la solubilización de la sal gentísica, y entonces la sal gentísica puede funcionar sinérgicamente con el aceite esencial en la solubilización de principios activos difíciles.
Otros compuestos con anillos aromáticos y grupos polares y con pesos moleculares en el intervalo de desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500 Dalton, y preferiblemente de desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 200 Dalton y coeficientes de reparto bastante altos (generalmente superiores a aproximadamente 10, preferiblemente superiores a aproximadamente 100 y más preferiblemente superiores a aproximadamente 1000), puede realizar las mismas funciones que el ácido gentísico y sus sales en el presente contexto. El ácido benzoico, el ácido salicílico, el ácido acetilsalicílico, el N-acetiltriptófano, otros aminoácidos N-alquilados, y los derivados de estos compuestos se encuentran dentro de esta categoría. Además de la etanolamina, otras bases de baja toxicidad que pueden hacerse reaccionar con estos ácidos incluyen la trometamina (tris[hidroxietil]metilamina), dietanolamina, amoniaco, dietilamina, guanidina, 8-hidroxiquinolina, y etilendiamina.
Alfa-tocoferol y sus compuestos relacionados
El alfa-tocoferol, o vitamina E, es un líquido de muy baja hidrosolubilidad en bicapas lipídicas con lípidos de cadenas insaturadas. Al ser un compuesto de cadena larga con un grupo hidroxilo en un extremo de la molécula, el grupo hidroxilo se ubica preferentemente y de manera fuerte en la interfase polar-apolar. También se sabe que al alfa-tocoferol interacciona fuertemente con enlaces instaurados en las bicapas fosfolipídicas, lo que tiene un efecto importante en la fluidez de la bicapa. Estas propiedades significan que el alfa-tocoferol tiene efectos en el aumento del grado de orden en la bicapa, en relación al efecto de desordenamiento normal de alcoholes saturados sencillos que son líquidos a temperatura ambiente. El efecto del aumento de la curvatura de las monocapas sustituyentes hacia el agua está superpuesto a este efecto, y el efecto global de estos factores es que la adición de alfa-tocoferol a fases laminares en sistemas fosfatidilcolina-agua tiende a inducir transiciones a fases líquido-cristalinas cúbicas y hexagonales inversas, y con puntos de fusión sorprendentemente altos para estas fases líquido-cristalinas inversas. Además de las ventajas que esto proporciona en cuanto a la utilidad de las fases líquido-cristalinas inversas, este punto de fusión alto frecuentemente permite la incorporación de principios activos, o solubilizantes de principios activos, a concentraciones más altas de las que serían posibles de otro modo.
Por ejemplo, cuando se usan alfa-tocoferol y/o sus compuestos relacionados en formulaciones basadas en fases líquido-cristalinas que incorporan aceites esenciales o componentes de los mismos, el alfa-tocoferol puede permitir el uso del aceite esencial invirtiendo el efecto de aceites esenciales en la fusión de cristales líquidos. Por tanto, el alfa-tocoferol permite normalmente razones más altas entre el aceite esencial y el lípido de las serían posibles sin el tocoferol, y esta razón aumentada se traduce en una mayor solubilización del fármaco.
El alfa-tocoferol es un compuesto de toxicidad extremadamente baja, que tiene una larga historia de uso en productos nutricionales y farmacéuticos, Por ejemplo, la disolución de Lentaron^{TM} 250 mg para el uso parenteral es un ejemplo de una formulación farmacéutica en la que el alfa-tocoferol se usa en una formulación inyectable.
Palmitato de ascorbilo
Este derivado anfífilo de la vitamina C (que tiene actividad de vitamina C) puede servir para dos funciones importantes en los sistemas de solubilización basados en lípidos. En primer lugar, tiene grupos polares efectivos que pueden modular el microentorno de la bicapa lipídica, especialmente aumentando la concentración de grupos polares cerca de la interfase polar-apolar de la bicapa lipídica, y más especialmente en el lado apolar de esa interfase. Estos grupos polares son los mismos grupos que hacen la propia vitamina C (ácido ascórbico), uno de los compuestos orgánicos sólidos hidrosolubles más disponibles: el ácido ascórbico es soluble hasta aproximadamente el 30 % p/p en agua (muy cerca de la solubilidad del cloruro de sodio por ejemplo), y es altamente soluble incluso como una sal con un ion multivalente tal como el calcio o el ferroso. Y en segundo lugar, cuando el pH aumenta para convertir una fracción del palmitato de ascorbilo en una sal más soluble, entonces esta fracción convertida es un tensioactivo verdadero, con una cadena saturada de 16 carbonos, que frecuentemente tiene el efecto de elevar el punto de fusión de fases líquido-cristalinas.
8-Hidroxiquinolina
Como con el palmitato de ascorbilo, este compuesto pude aumentar tanto la concentración de grupos polares (grupos fenólicos y grupos amino) en una bicapa lipídica, como el punto de fusión de fases líquido-cristalinas. Ambos efectos pueden aumentar la probabilidad de que pueda hallarse una fase líquido-cristalina que incorporará un compuesto activo insoluble en agua, insoluble en lípidos a una concentración apreciable.
Aceites esenciales y componentes de los mismos
Los aceites esenciales procedentes de fuentes vegetales (por "aceites esenciales" quiere decirse aceites esenciales, sus extractos y componentes y mezclas de los mismos, tal como se describirá a continuación) comprenden un grupo bastante grande y químicamente variado de líquidos que incluyen muchos componentes y aceites de baja toxicidad. Se pretende que el término de "aceites esenciales" incluya:
pimienta de Jamaica, esencia de ámbar, semilla de anís, árnica, bálsamo de Perú, albahaca, laurel, hoja de laurel, bergamota, bois de rose (palo rosa), cajeput, caléndula (maravilla), alcanfor blanco, semilla de alcaravea, cardamomo, semilla de zanahoria, cedro, apio, manzanilla alemana o húngara, manzanilla romana o inglesa, canela, citronela, salvia romana, clavo, cilantro, ciprés, eucalipto, hinojo, acícula de abeto siberiano, incienso (aceite de olíbano), ajo, geranio, jengibre, pomelo, hisopo, jazmín, jojoba, baya de enebro, lavanda, limón, hierba limón, lima, mejorana, artemisa, flor de verbasco, goma de mirra, azahar de naranja de Sevilla, nuez moscada, naranja amarga, naranja dulce, orégano, palmarosa, pachulí, menta poleo, pimienta negra, menta negra, petite grain, acícula de pino, raíz de hierba carmín, rosa absoluta, semilla de escaramujo, romero, salvia, salvia dálmata, aceite de sándalo, sasafrás, hierbabuena, espicanardo, picea (tsuga), tangerina, árbol del té, tuya (hoja de cedro), tomillo, extracto de vainilla, vetiver, gaulteria, extracto de avellana de bruja (hamamelis) o extracto de ylang ylang (cananga).
Aquellos aceites esenciales que tienen una fuerte tendencia para formar fases cúbicas bicontinuas y hexagonales inversas junto con lípidos insolubles habituales y agua en proporciones de aceite:lípido entre aproximadamente 1:2 y 1:1, se prefieren para aplicaciones que implican cristales líquidos inversos, e incluyen: ylang ylang, clavo, cedro, hierbabuena, jengibre, pachulí, sándalo, semillas de zanahoria, acículas de abeto, menta negra y mezclas de menta negra y tomillo.
De estos aceites esenciales, se prefieren particularmente aquellos que están marcados como GRAS ("Generalmente Regarded As Safe", generalmente considerados seguros) para determinados modos de aplicación, e incluyen:
ylang ylang, clavo, hierbabuena, jengibre, pachulí, sándalo, semilla de zanahoria, menta negra y mezclas de menta negra y tomillo.
Los siguientes son ejemplos de componentes de aceites esenciales: 2,6-dimetil-2,4,6-octatrieno; 4-propenilanisol; ácido bencil-3-fenilpropenoico; 1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ol; 2,2-dimetil-3-metilenbiciclo[2.2.1]heptano; 1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptano; trans-8-metil-n-vainillil-6-nonenamida; 2,2,5-trimetilbiciclo[4.1.0]hept-5-eno; 5-isopropil-2-metilfenol; p-menta-6,8-dien-2-ol; p-menta-6,8-dien-2-ona; beta-cariofileno; 3-fenilpropenaldehído; geranial y neral mezclados; 3,7-dimetil-6-octenal; 3,7-dimetil-6-octen-1-ol; 4-alilanisol; ácido etil-3-fenilpropenoico; 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído; 1,8-cineol; 4-alil-2-metoxifenol; 3,7,11-trimetil-2,6,10-dodecatrien-1-ol; 1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1] heptan-2-ol; 1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ona; trans-3,7-dimetil-2,6-octadien-1-ol; acetato de trans-3,7-dimetil-2,6-octadien-1-ilo; 3-metil-2-(2-pentenil)-2-ciclopenten-1-ona; p-menta-1,8-dieno; 3,7-dimetil-1,6-octadien-3-ol; acetato de 3,7-dimetil-1,6-octadien-3-ilo; p-mentan-3-ol; p-mentan-3-ona; 2-aminobenzoato de metilo; acetato de metil-3-oxo-2-(2-pentenil)-ciclopentano; 2-hidroxibenzoato de metilo; 7-metil-3-metilen-1,6-octadieno; cis-3,7-dimetil-2,6-octadien-1-ol; 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-eno; 6,6-dimetil-2-metilenbiciclo [3.1.1]heptano; p-ment-4(8)-en-3-ona; p-ment-1-en-4-ol; p-menta-1,3-dieno; p-ment-1-en-8-ol; 2-isopropil-5-metil-
fenol.
Muchos de estos aceites son GRAS, generalmente considerados seguros, por la FDA. Cuando se mezclan los aceites esenciales con un lípido (o tensioactivo) y un disolvente polar, a razones de entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente de 1,5:1, lo más preferiblemente de entre 0,7:1 y aproximadamente de 1,2:1, la fase rica en lípidos es generalmente líquida, o líquido-cristalina. Se ha encontrado que varios aceites esenciales GRAS tienden a formar fases líquido-cristalinas en estas condiciones, y éstos incluyen:
menta negra;
hierbabuena;
albahaca;
tomillo;
jengibre;
romero;
hinojo;
salvia;
jazmín; y
clavo.
Así, por ejemplo, cuando se mezcla fosfatidilcolina con agua y uno de los aceites mencionados anteriormente en una razón de fosfatidilcolina:aceite:agua de aproximadamente 42:34:24, generalmente da como resultado cristales líquidos a temperatura ambiente (dependiendo de la fuente y la pureza del aceite). Aquellos aceites GRAS que tienden a licuar mezclas lípido-agua incluyen: mejorana; palmarosa; y bois de rose (palisandro).
El aceite de laurel y el aceite de vainilla están en el límite entre estos dos.
La capacidad de varios de estos aceites GRAS para solubilizar fármacos difícilmente solubles se ha demostrado solubilizando paclitaxel en los aceites. Aquí están algunos resultados seleccionados:
Aceite esencial
Solubilidad de paclitaxel (p/p, aprox.)
Aceite de laurel
16%
Menta negra
>5%
Tomillo
10%
Albahaca
7%
Palmarosa
>10%
Además de estos aceites esenciales, varios aceites que no son GRAS son buenos disolventes para paclitaxel, incluyendo en particular el aceite de sándalo. Aunque no es GRAS, el aceite de sándalo presente baja toxicidad en estudios con animales, paclitaxel es soluble en aceite de sándalo a un nivel de al menos el 5%.
Vitaminas liposolubles y sales de las mismas. Las vitaminas A, D, E y K en muchas de sus diversas formas y las formas de provitamina y se consideran como vitaminas liposolubles, y además de éstas, otras vitaminas y fuentes de vitaminas varias o compuestos relacionados son también liposolubles y tienen grupos polares, coeficientes de reparto octanol-agua relativamente altos, y pesos moleculares entre aproximadamente 50 y 500. Claramente, la clase general de tales compuestos tiene una historia de uso seguro y alta razón de riesgo-beneficio, haciendo que sean de posible uso como excipientes y potencialmente como excipientes funcionales. Estos compuestos así como las sales de los mismos pueden ser particularmente útiles como agentes de disolución/solubilización en la presente invención, especialmente en la modulación de las propiedades de polaridad de las películas ricas en tensioactivo presentes en el fluido estructurado tal como se describe en el presente documento. Según el Índice Merck (undécima edición), la categoría terapéutica "Vitamina/fuente de vitamina" incluye los siguientes compuestos liposolubles:
alfa-tocoferol, beta-tocoferol, gamma-tocoferol, delta-tocoferol, acetato de tocoferol, ergosterol, 1-alfahidroxicolecalciferol, vitamina D2, vitamina D3, alfa-caroteno, beta-caroteno, gamma-caroteno, vitamina A, fursultiamina, metilolriboflavina, octotiamina, prosultiamina, riboflavina, vintiamol, dihidrovitamina K1, diacetato de menadiol, dibutirato de menadiol, disulfato de menadiol, menadiol, vitamina K1, óxido de vitamina K1, vitaminas K2 y vitamina K-S (II).
El ácido fólico también es de este tipo, y aunque es hidrosoluble a pH fisiológico, puede formularse en la forma de ácido libre como un compuesto de alto Kow.
Varios de éstos contienen grupos químicos (amino, ácidos, etc.) que pueden valorarse mediante la adición de ácido o base, y son útiles en la presente invención en algunas de las formas de sal así creadas, particularmente en los casos en los que conservan sus altos coeficientes de reparto incluso en la forma de sal (cargada). El uso de alfa-tocoferol (vitamina E) como agente de disolución/solubilización en la presente invención se ilustra en los experimentos 1 y 2.
Derivados anfífilos de vitaminas hidrosolubles y sus sales. Las vitaminas B, C, U, ácido pantoténico, ácido fólico, y algunas de las vitaminas/provitaminas relacionadas con menadiona en muchas de sus diversas formas se consideran como vitaminas hidrosolubles, pero cuando se conjugan o complejan con restos hidrófobos o iones multivalentes pueden pasarse a formas anfífilas que tienen coeficientes de reparto octanol-agua relativamente altos, grupos polares, y pesos moleculares entre aproximadamente 50 y 500. De nuevo, tales compuestos pueden ser de baja toxicidad y alta razón riesgo-beneficio, haciendo que sean de posible uso como excipientes y potencialmente como excipientes funcionales. Estos compuestos así como las sales de los mismos pueden ser útiles como agentes de disolución/solubilización en la presente invención, especialmente en la modulación de las propiedades de polaridad cerca de las interfases polar-apolar presentes en el fluido estructurado tal como se describe en el presente documento. Según el Índice Merck (undécima edición), la categoría terapéutica "Vitamina/fuente de vitamina" incluye los siguientes compuestos hidrosolubles:
acetiamina, benfotiamina, ácido pantoténico, cetotiamina, cicotiamina, dexpantenol, niacinamida, ácido nicotínico, 5-fosfato de piridoxal, ascorbato de nicotinamida, fosfato de riboflavina, tiamina, ácido fólico, difosfato de menadiol, bisulfito sódico de menadiona, menadoxima, vitamina K5, vitamina K6, vitamina K6, y vitamina U.
Además, tal como se mencionó anteriormente, el ácido fólico es, en un amplio intervalo de pH que incluye el pH fisiológico, hidrosoluble, como una sal.
Por tanto, de estos compuestos en los que se enumera un grupo amino u otro básico, a menudo pueden crearse un compuesto de alto Kow a través de una simple reacción ácido-base con un ácido que contiene un grupo hidrófobo tal como un ácido graso (especialmente ácido láurico, oleico, mirístico, palmítico, esteárico o 2-etilhexanoico), ácido gentísico, aminoácido de baja solubilidad, ácido benzoico, ácido salicílico, vitamina liposoluble ácida (tal como riboflavina) o un componente ácido de un aceite esencial. Otro enfoque es hacer reaccionar tal ácido con otro grupo en la vitamina tal como un grupo hidroxilo para formar una unión tal como una unión éster, etc. Por el contrario, una vitamina hidrosoluble que contiene un grupo ácido puede hacerse reaccionar con un reactivo que contiene un grupo hidrófobo tal como estearilamina o riboflavina, por ejemplo, para crear un compuesto de alto Kow de uso potencial según la presente invención. La unión de una cadena de palmitato a la vitamina C produce palmitato de ascorbilo, un compuesto (a veces denominado como "forma liposoluble de la vitamina C") que es muy útil en la presente invención, tal como se pone como ejemplo en el experimento 9.
Aminoácidos de baja solubilidad en agua y sus sales. Ciertos aminoácidos, en su forma zwitteriónica y/o en una forma de sal con un ion monovalente o multivalente, tienen grupos polares, coeficientes de reparto octanol-agua relativamente altos, y pesos moleculares entre aproximadamente 50 y 500, y son muy útiles en la presente invención. En el contexto de la presente descripción, se toma "aminoácido de baja solubilidad" para que signifique un aminoácido que tiene una solubilidad en agua no tamponada inferior a aproximadamente el 4% (40 mg/ml). Éstos incluyen:
cistina, tirosina, triptófano, leucina, isoleucina, fenilalanina, asparagina, ácido aspártico, ácido glutámico y metionina.
El producto inyectable Nephramine, un producto de nutrición parenteral que tiene una larga historia de uso seguro, incluye varios aminoácidos cada uno en cantidades que superan un gramo, subrayando la baja toxicidad de los aminoácidos libres (incluyendo los aminoácidos de baja solubilidad) incluso mediante inyección.
Los oligopéptidos, con PM inferiores a aproximadamente 500, pueden ser también útiles a este respecto, como pueden serlo las sales de iones multivalentes de estos aminoácidos e incluso los más solubles. Por tanto, pueden usarse otros aminoácidos con solubilidades superiores al 4% en la presente invención, como las sales de iones multivalentes o en oligómeros con aminoácidos de baja solubilidad.
Tal como puede observarse a partir del experimento 5, el triptófano es un agente de disolución/solubilización deseable. De hecho, el triptófano es especialmente útil porque se divide en la bicapa, y muestra una alta solubilidad en la bicapa, en un amplio intervalo de pH y con una amplia variedad de lípidos y tensioactivos.
Efectos sinérgicos
Se producen varios efectos sinérgicos cuando se combinan los componentes anteriores, particularmente en el contexto de sistemas de solubilización de líquidos liotrópicos y especialmente cristales líquidos liotrópicos. Por ejemplo, cuando se convierte una mezcla de fosfatidilcolina-agua en una fase no laminar mediante la adición de un aceite esencial u otro compuesto, entonces la adición de sales de ácido gentísico tales como etanolamina de ácido gentísico, y compuestos relacionados tal como se describe en el presente documento, tiene una tendencia a hacer que la mezcla revierta de nuevo a laminar, y en tal caso la adición de tocoferol proporciona a menudo una trayectoria farmacéuticamente aceptable y muy eficaz de vuelta a fases no laminares tales como una fase cúbica inversa. Como otro ejemplo, varias sales de ácido gentísico no son solubles en sistemas de fosfolípidos, pero puede hacerse que lo sean mediante la adición de cantidades relativamente pequeñas de un aceite esencial; esto se ilustra en el experimento 9. Y para compuestos farmacéuticos que contienen tanto grupos altamente polares (por ejemplo, cargados) como grupos polares y/o aromáticos, una mezcla diseñada juiciosamente de fosfolípido, aceite esencial aromático, y sal cargada tal como una sal de ácido gentísico puede proporcionar la solubilización eficaz del compuesto.
Vías de administración
Las composiciones de la presente invención pueden administrarse mediante cualquiera de una variedad de medios que se conocen bien por los expertos en la técnica. Estos medios incluyen pero no se limitan a vías orales (por ejemplo, mediante píldoras, comprimidos, pastillas para chupar, cápsulas, trociscos, jarabes y suspensiones, y similares) y vías no orales (por ejemplo, por vía parenteral, por vía intravenosa, por vía intraocular, por vía transdérmica, mediante inhalación, y similares). Las composiciones de la presente invención son particularmente adecuadas para la administración interna (es decir, no tópica).
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Ejemplos
Experimento 1
La lecitina con alto contenido en fosfatidilcolina Epikuron 200^{TM} (de Lucas-Meyer), en la cantidad de 0,351 gramos, se combinó con 0,371 g de etanolamina de ácido gentísico, 0,201 g de agua, 0,156 g de glicerol, y 0,127 g de alfa-tocoferol, que tras mezclado y equilibración formó una fase cúbica inversa. Esta fase cúbica pudo solubilizar dantroleno sódico a la temperatura corporal. Por tanto, a 0,233 g de esta fase cúbica se añadieron 9 mg de dantroleno sódico, y tras calentar y luego enfriar hasta 37ºC, la fase cúbica resultante era clara, ópticamente isotrópica, y sin cristales de dantroleno según observación en el microscopio óptico de polarización y a través de filtros polarizadores cruzados con un ajuste óptico de bajo aumento (aproximadamente 2x).
Experimento 2
La lecitina con alto contenido en fosfatidilcolina AEpikuron 200^{TM}, en la cantidad de 0,351 gramos, se combinó con 0,314 g de etanolamina de ácido gentísico, 0,199 g de agua, 0,146 g de glicerol, y 0,125 g de alfa-tocoferol, que tras mezclado y equilibración formó una fase cúbica inversa. Esta fase cúbica pudo solubilizar el compuesto antineoplásico de trans-platino trans-[Pt(II)Cl_{2}(NH_{3})(tiazol)] a un nivel de aproximadamente el 2,4%. Por tanto, se añadieron 0,028 g de este compuesto de platino a la fase cúbica, y tras equilibración se disolvió sustancialmente todo el compuesto de platino en la fase cúbica. Esta fase cúbica tiene una composición casi idéntica a la del experimento 1, subrayando la versatilidad de esta composición en la solubilización de una variedad de fármacos difíciles. Además, un pequeño aumento en la concentración de la etanolamina de ácido gentísico produce una fase laminar, que podría ser útil en la formación de liposomas que pueden incorporar paclitaxel y otros fármacos.
Experimento de referencia 3
Este ejemplo ejemplifica la utilidad de combinar alfa-tocoferol con mezclas de fosfolípido, aceite esencial y agua (o agua más glicerol). Se mezclaron aproximadamente 0,17 g de Epikuron 200, 0,7 g de aceite esencial de albahaca, 0,25 g de agua, y 0,25 g de glicerol y se centrifugó la mezcla. El sistema de 3 fases resultante se caracterizó por sólo una pequeña fase líquido-cristalina intermedia, y era principalmente aceite en exceso y agua en exceso/glicerol. Entonces, con la adición de aproximadamente 0,33 g de alfa-tocoferol, la fase líquido-cristalina disolvió mucho más material de modo que en equilibrio, fue aproximadamente igual en volumen a las fases de aceite y acuosa en exceso. Esta fase líquido-cristalina pudo solubilizar paclitaxel hasta un nivel de al menos 5 mg/ml.
Experimento de referencia 4
La lecitina con alto contenido en fosfatidilcolina Epikuron 200^{TM}, en la cantidad de 0,354 gramos, se combinó con 0,128 g de linalol, 0,379 g de etanolamina de ácido gentísico, 0,090 g de aceite esencial de vainilla, y 0,273 g de agua. La mezcla equilibrada resultante era una fase cúbica. El linalol se ha sometido recientemente a una extensa investigación de toxicidad, y se ha demostrado que tiene una toxicidad extremadamente baja, no sólo por vía oral sino también por la intramuscular e intraperitoneal. Puesto que la etanolamina de ácido gentísico también se ha usado durante décadas en productos inyectables a un nivel de 100 mg por inyección, en particular en un producto de nutrición parenteral, esta mezcla está compuesta por componentes extremadamente benignos para la administración de fármacos.
Experimento 5
Este ejemplo muestra la eficacia del aminoácido triptófano en la inducción de fases líquido-cristalinas inversas en sistemas de fosfatidilcolina. Se combinaron 0,549 gramos de Epikuron 200, con 0,166 g de glicerol y 0,318 g de agua, que forma una fase laminar en agua en exceso, pero la adición de sólo 0,023 g de L-triptófano dio como resultado una fase cúbica inversa. El acido alfa-lipoico activo puede solubilizarse hasta un grado apreciable en esta fase cúbica, por ejemplo.
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Experimento 6
Se disolvió un antibiótico de Antex Biologics denominado LH Syn 01, que había sido problemático para solubilizarlo con medios tradicionales, en la cantidad de 2,034 gramos, en 6,028 gramos de aceite esencial de jengibre, junto con 6 mg de BHT y 5 mg de BHA como antioxidantes. A 7,852 gramos de esta disolución se añadieron 8,746 gramos de la lecitina con alto contenido en fosfatidilcolina Epikuron 200^{TM}, y 4,687 gramos de agua. La mezcla formó una fase cúbica inversa con la equilibración, con el LH syn 01 activo totalmente solubilizado.
Experimento 7
En este experimento, se combinaron aceites esenciales de jengibre y albahaca para solubilizar el compuesto bioactivo ubiquinona (una coenzima Q10) en un cristal líquido inverso rico en fosfolípidos. La coenzima Q10, en la cantidad de 66 mg, se solubilizó en una mezcla de 0,408 g de aceite de albahaca y 0,424 g de aceite de jengibre. A esto se añadieron 0,909 g de Epikuron 200 y 0,586 g de agua. Se solubilizó la Q10 en el cristal líquido de fase cúbica bicontinua inversa resultante.
Experimento 8
En este ejemplo, se solubilizó el compuesto antibacteriano 8-hidroxiquinolina en una fase cúbica. Se disolvió una cantidad de 62 mg de 8-hidroxiquinolina en 0,311 g de aceite de menta negra, a lo que se añadieron 0,392 g de Epikuron 200, 0,160 g de glicerol, y 0,221 g de agua. Se solubilizó el compuesto de quinolina en la fase cúbica bicontinua inversa resultante.
Debe mencionarse también que la 8-hidroxiquinolina está aprobada por la FDA para su uso como excipiente inactivo en formulaciones inyectables. Por tanto, en una fase cúbica tal como esta, la 8-HQ podría desempeñar el papel de cosolubilizador, que introduciendo grupos amino en la bicapa podría tener un efecto potenciador sustancial sobre la solubilización de varios principios activos.
Experimento 9
Se combinaron Epikuron 200, en la cantidad de 0,360 g, 0,289 g de palmitato de ascorbilo, 0,141 g de ácido gentísico, 0,205 g de ácido aminocaproico, 0,106 g de etanolamina, y 0,461 g de agua y se mezclaron exhaustivamente. El resultado fue una mezcla opaca de cristales sin disolver y una o más fases que contienen lípido según se determinó mediante su examen en un microscopio óptico de polarización que estaba equipado con capacidades de contraste de fases. Se retiró una cantidad de 0,517 g de esta mezcla, y con la adición de 0,109 g de aceite de jengibre, se disolvieron todos los componentes cristalinos y el resultado fue una fase líquido-cristalina cúbica inversa transparente. Se disolvió dantroleno sódico, en la cantidad de 3 mg, en esta fase, que por tanto, comprendía una matriz de solubilización líquido-cristalina, a base de lípidos, farmacéuticamente aceptable para este compuesto farmacéutico.
Experimento 10
Se combinó el anestésico local bupivicaína, en la forma de base libre, y en la cantidad de 0,096 gramos, con 0,376 g de linalol, 0,375 g de Pluronic P103, y 0,354 g de agua. Esto formó una fase cúbica inversa que, con la captación de una pequeña cantidad de agua, puede coexistir con agua en exceso. Tanto el linalol (un componente de varios aceites esenciales) como Pluronic P103 son de toxicidad extremadamente baja, haciendo de esta fase cúbica un atractivo candidato como sistema de administración con depósito para el anestésico local. Aumentar la duración de acción de bupivicaína podría ser un impulso importante en el tratamiento de heridas incluyendo heridas quirúrgicas. El alto coeficiente de reparto octanol-agua de bupivicaína podría hacer que la bupivicaína se liberase lentamente en los fluidos corporales.
Experimento de referencia 11
Se solubilizó goma de benzoína (obtenida de Penta Chemicals, la variedad de "Siam" el principio activo (como un excipiente funcional) al nivel del 1,0% en una fase cúbica que consistía en aceite de ylang-ylang, Pluronic P103, y agua. La fase cúbica puede dispersarse además como micropartículas, y recubrirse con una variedad de recubrimientos tal como se describe en la solicitud de patente PCT publicada PCT/US98/18639, que pueden formularse formulaciones farmacológicas orales o parenterales para un aumento de la absorción de fármaco.

Claims (12)

1. Composición que comprende:
A)
un fluido estructurado de fase líquido-cristalina cúbica inversa o fase líquido-cristalina hexagonal inversa que comprende:
i)
un disolvente polar,
ii)
un lípido o un tensioactivo, y
iii)
un aceite esencial o un agente de disolución/solubilización o tanto un aceite esencial como un agente de disolución/solubilización, estando dicho agente de disolución/solubilización seleccionado del grupo que consiste en
a.
ácido gentísico, ácido benzoico, ácido salicílico, aminoácidos N-alquilados, o una sal de los mismos;
b.
una vitamina liposoluble o una sal de la misma;
c.
derivados anfífilos de una vitamina hidrosoluble o una sal de los mismos;
d.
8-hidroxiquinolina; y
e.
un aminoácido con baja solubilidad en agua o una sal del mismo; y
B)
un compuesto solubilizado en dicho fluido estructurado, en el que dicho compuesto es por lo demás menos del 5% en peso soluble en aceite de soja.
2. Composición que comprende:
A)
un fluido estructurado de fase líquido-cristalina cúbica inversa o fase líquido-cristalina hexagonal inversa que comprende:
i)
un disolvente polar,
ii)
un lípido o un tensioactivo, y
iii)
un aceite esencial o un agente de disolución/solubilización o tanto un aceite esencial como un agente de disolución/solubilización, teniendo dicho agente de disolución/solubilización
a.
al menos un grupo polar en su estructura molecular,
b.
un peso molecular de desde aproximadamente 50 hasta 500 Dalton y
c.
un coeficiente de reparto octanol-agua superior a aproximadamente 10; y
B)
compuesto solubilizado en dicho fluido estructurado, en el que dicho compuesto es por lo demás menos del 5% en peso soluble en aceite de soja.
3. Composición que comprende:
A)
un fluido estructurado de fase líquido-cristalina cúbica inversa o fase líquido-cristalina hexagonal inversa que comprende:
i)
un disolvente polar,
ii)
un lípido o un tensioactivo, y
iii)
un aceite esencial o un agente de disolución/solubilización o tanto un aceite esencial como un agente de disolución/solubilización, estando dicho agente de disolución/solubilización seleccionado del grupo que consiste en
a.
ácido gentísico, ácido benzoico, ácido salicílico, aminoácidos N-alquilados, o una sal de los mismos;
b.
derivados anfífilos de una vitamina hidrosoluble o una sal de los mismos;
c.
8-hidroxiquinolina; y
d.
un aminoácido con baja solubilidad en agua o una sal del mismo; y
B)
un compuesto solubilizado en dicho fluido estructurado, en el que dicho compuesto es por lo demás menos del 5% en peso soluble en aceite de soja.
4. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que el agente de disolución/solubilización es alfa, beta, gamma, delta-tocoferol o acetato de tocoferol.
5. Sistema de disolventes que puede administrarse internamente que comprende un fluido estructurado de fase líquido-cristalina cúbica inversa o fase líquido-cristalina hexagonal inversa y en el que puede incorporarse un compuesto en el que dicho compuesto es por lo demás menos del 5% en peso soluble en aceite de soja, estando dicho sistema de disolventes formado a partir de
a.
un disolvente polar,
b.
un lípido o un tensioactivo, y
c.
un aceite esencial o un agente de disolución/solubilización o tanto un aceite esencial como un agente de disolución/solubilización, estando dicho agente de solubilización seleccionado de
(i)
ácido gentísico, ácido benzoico, ácido salicílico, aminoácidos N-alquilados, o una sal de los mismos;
(ii)
una vitamina liposoluble o una sal de la misma;
(iii)
derivados anfífilos de una vitamina hidrosoluble o una sal de los mismos;
(iv)
8-hidroxiquinolina, y
(v)
un aminoácido con baja solubilidad en agua o una sal del mismo.
6. Sistema de disolventes que puede administrarse internamente que comprende un fluido estructurado de fase líquido-cristalina cúbica inversa o fase líquido-cristalina hexagonal inversa y en el que puede incorporarse un compuesto, en el que dicho compuesto es por lo demás menos del 5% en peso soluble en aceite de soja, estando dicho sistema de disolventes formado a partir de
a.
un disolvente polar,
b.
un lípido o un tensioactivo, y
c.
un aceite esencial o un agente de disolución/solubilización o tanto un aceite esencial como un agente de disolución/solubilización, teniendo dicho agente de solubilización
i.
al menos un grupo polar en su estructura molecular,
ii.
un peso molecular de desde aproximadamente 50 hasta 500 Dalton y
iii.
un coeficiente de reparto octanol-agua superior a aproximadamente 10.
7. Sistema de disolventes que puede administrarse internamente según la reivindicación 5, en el que dicho aceite esencial o un agente de disolución/solubilización o tanto un aceite esencial como un agente de disolución/solubiliza-
ción, estando dicho agente de solubilización seleccionado de
(i)
ácido gentísico, ácido benzoico, ácido salicílico, aminoácidos N-alquilados, o una sal de los mismos
(ii)
derivados anfífilos de una vitamina hidrosoluble o una sal de los mismos;
(iii)
8-hidroxiquinolina; y
(iv)
un aminoácido con baja solubilidad en agua o una sal del mismo.
8. Sistema de disolventes que puede administrarse internamente según la reivindicación 5 ó 6, en el que el agente de disolución/solubilización es alfa, beta, gamma, delta-tocoferol o acetato de tocoferol.
9. Método para solubilizar un compuesto en el que dicho compuesto es por lo demás menos del 5% en peso soluble en aceite de soja que comprende las etapas de,
combinar dicho compuesto con un sistema de disolventes que comprende un fluido estructurado de fase líquido-cristalina cúbica inversa o fase líquido-cristalina hexagonal inversa y en el que puede incorporarse un compuesto en el que dicho compuesto es por lo demás menos del 5% en peso soluble en aceite de soja dicho sistema de disolventes, en el que dicho fluido estructurado comprende(n)
un disolvente polar,
un lípido o un tensioactivo, y
un aceite esencial o un agente de disolución/solubilización o tanto un aceite esencial como un agente de disolución/solubilización, estando dicho agente de disolución/solubilización seleccionado del grupo que consiste en
(i)
ácido gentísico, ácido benzoico, ácido salicílico, aminoácidos N-alquilados, o una sal de los mismos;
(ii)
una vitamina liposoluble o una sal de la misma;
(iii)
derivados anfífilos de una vitamina hidrosoluble o una sal de los mismos;
(iv)
8-hidroxiquinolina; y
(v)
un aminoácido con baja solubilidad en agua o una sal del mismo; y
permitir que dicho compuesto se solubilice en dicho sistema de disolventes.
10. Método para solubilizar un compuesto en el que dicho compuesto es por lo demás menos del 5% en peso soluble en aceite de soja que comprende las etapas de, combinar dicho compuesto con un sistema de disolventes que comprende un fluido estructurado de fase líquido-cristalina cúbica inversa o fase líquido-cristalina hexagonal inversa y en el que puede incorporarse un compuesto en el que dicho compuesto es por lo demás menos del 5% en peso soluble en aceite de soja dicho sistema de disolventes, en el que dicho fluido estructurado comprende(n)
un disolvente polar,
un lípido o un tensioactivo, y
un aceite esencial o un agente de disolución/solubilización o tanto un aceite esencial como un agente de disolución/solubilización, estando seleccionado dicho agente de disolución/solubilización del grupo que tiene
a.
al menos un grupo polar en su estructura molecular,
b.
un peso molecular de desde aproximadamente 50 hasta 500 Dalton y
c.
un coeficiente de reparto octanol-agua superior a aproximadamente 10;
y permitir que dicho compuesto se solubilice dicho sistema de disolventes.
11. Método para solubilizar un compuesto según la reivindicación 9, en el que dicho aceite esencial o un agente de disolución/solubilización o tanto un aceite esencial como un agente de disolución/solubilización, estando dicho agente de disolución/solubilización seleccionado del grupo que consiste en
(i)
ácido gentísico, ácido benzoico, ácido salicílico, aminoácidos N-alquilados, o una sal de los mismos;
(ii)
derivados anfífilos de una vitamina hidrosoluble o una sal de los mismos;
(iii)
8-hidroxiquinolina; y
(iv)
un aminoácido con baja solubilidad en agua o una sal del mismo; y
permitir que dicho compuesto se incorpore en dicho sistema de disolventes.
12. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 10, en el que el agente de disolución/solubilización es alfa, beta, gamma, delta-tocoferol o acetato de tocoferol.
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