JP2001516728A - デバイスとしての高粘性液状コントロールドデリバリーシステム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （ｉ）３７℃で少なくとも５，０００ｃＰの粘度を有し、周囲又は生理学的条件下で整然と結晶化しない非重合体で非水溶性の高粘性液状キャリアー材（ＨＶＬＣＭ）及び（ii）送出させようとする物質を含む医療用又は外科用デバイスとしての組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、組織の被覆及び癒着の防止を含めて物質の送出及びその他の用途に
有用な高粘性液体組成物に関する。

【０００２】 発明の背景 生物学的活性化合物のための生分解性徐放性（コントロールドレリーズ）シス
テムの領域では広範な研究がなされてきた。薬剤の送出のための生分解性マトリ
ックスは、それらが薬剤の枯渇したデバイスを取り除く必要性を除くために有用
である。

【０００３】 薬剤の送出のための最も普通のマトリックス材料は重合体である。生分解性重
合体の分野は、ポリ乳酸の合成と生分解性がクルカルミ他により１９６６年（“
外科用インプラントのためのポリ乳酸”、Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．９３：８３９）
に報告されて以来急速に発展してきた。送出デバイスのためのマトリックス材料
として有用であると報告されたその他の重合体の例は、ポリ無水物、ポリグリコ
リド及びポリラクチド−コーグリコリドのようなポリエステル、ポリリジンのよ
うなポリアミノ酸、ポリエチレンオキシドの重合体及び共重合体、アクリル末端
ポリエチレンオキシド、ポリアミド、ポリウレタン、ポリオルトエステル、ポリ
アクリロニトリル及びポリホスファゼンを包含する。例えば、ランガーの米国特
許第４，８９１，２２５号及び同４，９０６，４７４号（ポリ無水物）、ハッチ
ンソンの米国特許第４，７６７，６２８号（ポリラクチド、ポリラクチド−コー
グリコリド酸）、タイス他の米国特許第４，５３０，８４０号（ポリラクチド、
ポリグリコリド及び共重合体）を参照されたい。

【０００４】 生物学的起源の分解性材料、例えば架橋ゲラチンが周知である。ヒアルロン酸
が架橋され、生物医学的用途のための分解性膨潤性重合体として使用された（デ
ッラ・バッレ他の米国特許第４，９５７，７４４号；（１９９１）“減少したト
ロンボゲン形成性のための重合体生体材料の表面変性”、Ｐｏｌｙｍ．Ｍａｔｅ
ｒ．Ｓｃｉ．Ｅｎｇ．６２：７３１−７３５）。

【０００５】 また、生分解性ヒドロゲルが、ホルモン、酵素、抗生物質、抗腫瘍性薬剤及び
細胞懸濁液のような生物学的活性物質のキャリアーとして調節された薬剤の送出
に使用するために開発された。しかして、担持された化学種の機能的性質の一時
的な保存とこの化学種の局部的組織又は全身的な循環への調節された放出が達成
された。例えば、コーヘンの米国特許第５，１４９，５４３号を参照されたい。
ヒドロゲル１５マクロマーの適切な選定で、外科、医学的診断及び治療における
各種の用途に好適なある範囲の透過性、細孔寸法及び分解速度を有する膜を生成
させることができる。

【０００６】 多くの分散体システムが、物質、特に生物学的活性化合物のキャリアーとして
現在使用されており、又は使用のために探求されている。製薬及び化粧品処方物
のために使用される分散体システムは、懸濁液か又はエマルジョンのいずれかに
分類することができる。懸濁液は、懸濁剤を使用して液状媒体中に分散された大
きさが数ｎｍから数百μまでの範囲の固体粒子であると定義される。固体粒子に
は、マイクロスフェアー、マイクロカプセル及びナノスフェアーが包含される。
エマルジョンは、界面活性剤や脂質のような乳化剤の界面フィルムにより安定化
された一方の液体が他方の液体中に分散されているものと定義される。エマルジ
ョン処方物には、油中水滴型及び水中油滴型エマルジョン、マルチプルエマルジ
ョン、マイクロエマルジョン、マイクロドロップ及びリポソームが包含される。
マイクロドロップは、ハイネスの米国特許第４，６２２，２１９号及び同４，７
２５，４４２号に定義されているように、球形状脂質層と内部の油層とからなる
均一層状の燐脂質小胞である。リポソームは、水不溶性極性脂質を水溶液と混合
することによって調製される燐脂質小胞である。不溶性脂質を水に混合すること
によって生じる逆のエントロピーが、燐脂質の同心密閉膜と捕捉された水溶液と
の高度のアセンブリを生成させる。

【０００７】 ダン他の米国特許第４，９３８，７６３号は、非反応性の水不溶性熱可塑性重
合体を生体適合性の水溶性溶媒に溶解して液体を形成させ、この液体を体内に配
置し、溶媒を放散させて固体インプラントを生成させることによって現場でイン
プラントを形成させる方法を開示している。重合体溶液は、注射器により体内に
配置することができる。インプラントはその周囲の腔所の形状を呈することがで
きる。別の具体例では、インプラントは、溶媒を含有せず且つ通常は硬化触媒の
添加によって適所で硬化して固体を形成する反応性の液状オリゴマー重合体から
形成される。

【０００８】 多数の材料が物質のコントロールドデリバリー（調節された送出）に使用する
ために評価されたが、物質のコントロールドデリバリーのためにもっと簡単なシ
ステムを低毒性でもって提供することの必要性がまだ存在している。例えば、上
記したデリバリーシステムは、重合体及び負荷された重合体マトリックス又はヒ
ドロゲル、又はその他の複雑な若しくは脆い組成物の製造を要求する。特に、送
出させようとする物質と容易に処方され且つ容易に投与される液体をベースとし
たデリバリーシステムを提供する必要性が存在している。

【０００９】 従って、本発明の目的は、物質を送出するための単純なシステムを提供するこ
とである。 本発明の他の目的は、送出させようとする物質と容易に処方され且つ容易に投
与される液体をベースとしたデリバリーシステムを提供することである。 本発明の他の目的は、単純な液体ベースのシステムでの物質のコントロールド
デリバリーのための方法を提供することである。

【００１０】 発明の概要 本発明によれば、（ｉ）３７℃で少なくとも５，０００ｃＰの粘度を有し、周
囲又は生理学的条件下で整然と結晶化しない非重合体で非水溶性の高粘性液状キ
ャリアー材（ＨＶＬＣＭ）及び随意の（ii)送出させようとする物質を含む医療 用又は外科用デバイスとしての組成物が提供される。

【００１１】 一具体例では、ＨＶＬＣＭが粘度低下性で水溶性又は水混和性の溶媒、例えば
、エタノール、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアル
コール、トリアセチン、２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、プロピレンカ
ーボネート、グリコフロール、フレオン（例えば、トリクロルフルオルメタン及
びジクロルフルオルメタン）、ジメチルエーテル、プロパン、ブタン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチレングリコール、ブチレングリコ
ール、Ｎ−（β−ヒドロメチル）ラクトアミド、ジオキソラン、その他のアミド
、エステル、エーテル、アルコールと混合されて低粘性液状キャリアー材（ＬＶ
ＬＣＭ）を形成し、これは送出させようとする物質と投与する前に混合される。
好ましい具体例では、ＬＶＬＣＭは、１０００ｃＰ以下の粘度を有する。投与さ
れると、組成物は体内に又は表面に配置され、溶媒がＬＶＬＣＭから放出又は拡
散して、その場所で物質をずっと放出させる高粘性のインプラント又は組成物を
形成させる。溶媒及びＨＶＬＣＭを適当に選定することによって、様々な投与前
及び投与後の組成物の粘度を達成することができる。好ましい具体例では、ＨＶ
ＬＣＭは生分解性である。

【００１２】 一具体例では、ＨＶＬＣＭと混合される物質は、人の治療、獣医学的な治療又
は農業目的のために有用な生物学的活性物質である。農業の領域では、組成物は
適当な活性剤と共にしかるべき場所に雑草の駆除（例えば、ダイクアト）、昆虫
の駆除（例えば、メチルパラチオン）又は害虫の駆除のために適用することがで
きる。獣医学の領域では、組成物は、例えば、牛の成長促進剤としての混合ステ
ロイド剤を送出するために、ワクチン（例えば、豚の母体保護後のためのパルボ
ウイルスワクチン）を送出させるために使用することができる。人の場合には、
組成物は、以下に詳細に説明する様々な生物学的活性物質を送出させるために使
用することができ、或いはこれとは別に、外科的癒着をブロックするため、又は
スカホルデイング（足場作り）のため、空隙の充填のため、又は誘導組織の再生
用物質、例えば歯周膜のために、活性剤と共に又は活性剤なしで使用することが
できた。別の例では、組成物は、腫瘍の動脈補給路に注入することができ、そこ
でそれは腫瘍の血液供給を妨げる高粘性インプラントを形成しよう。別の例では
、組成物は、縫合糸と共に又はそれなしで組織癒合剤として使用することができ
よう。さらに別の例では、組成物は、創傷のための部分的な遮蔽用被覆として使
用することができよう。

【００１３】 組成物のインビボ用インプラントは、筋肉又は脂肪のような軟質組織、骨のよ
うな硬質組織、歯周腔、口腔、膣腔、直腸腔又は鼻腔（これらに限定されない）
を含めて体腔、或いは歯周ポケット又は目の盲管のようなポケットを含めて体内
のどこかに配置することができる。

【００１４】 組成物は、随意に、組成物の性質を所望の通りに変性させる添加剤を含有する
。好適な添加剤の限定的でない例としては、生分解性重合体、非生分解性重合体
、天然油又は合成油、炭水化物又は炭水化物誘導体、無機塩類、ＢＳＡ（ウシ血
清アルブミン）、界面活性剤、糖類のような有機化合物及びくえん酸ナトリウム
のような有機塩類が含まれる。一般に、添加剤は水溶性でないほど、即ち親油性
であるほど、それは、添加剤なしの同一組成物と比べて、物質の放出速度を大き
く低下させる。一具体例では、組成物の強度又は多孔性のような性質を増大させ
る添加剤を使用するのが望ましい。さらに、ある具体例では、ＨＶＬＣＭ又はＬ
ＶＬＣＭが送出させようとする物質を使用せずに添加剤と組み合わせて使用され
る。

【００１５】 別の具体例では、ＨＶＬＣＭ／基質組成物は、貯蔵、取り扱い、送出を容易に
させるために、或いはまた組成物の性質の一つ以上を変性させるために第二のキ
ャリアー材に含有される。第二のキャリアー材の限定的でない例は、ＨＶＬＣＭ
が可溶性でない（エマルジョンを形成する）液体、固体、ゲル処方物及び経皮送
出システムである。この基質は、ＨＶＬＣＭに高い溶解性を、第二のキャリアー
材に低い溶解性を有するべきである。 例えば、ＨＶＬＣＭ／基質の水中エマルジョンが提供できる。本発明の範囲に
入る有用なエマルジョンは、基質が口臭、口内感染症又はその他の口内障害を治
療するための活性剤であるうがい薬である。別の具体例では、ＨＶＬＣＭは物質
の局所投与のためのキャリアーとして使用される。 例えば、ＨＶＬＣＭは生物学的活性剤の溶解性及び経皮的輸送を助成させるこ
とができる。別の例では、ＨＶＬＣＭは、ＤＥＥＴを含有する昆虫忌避剤のため
のキャリアーとして使用することができた。さらに別の例では、ＨＶＬＣＭは、
化学薬品、例えばシラミ駆除剤又はふけ防止剤化合物、又は治療用化合物を毛髪
又は頭皮に送出させるのに使用される。

【００１６】 発明の具体的な説明 Ｉ．高粘性液状キャリアー材の選定 非重合体で非水溶性であり、３７℃で少なくとも５，０００ｃＰ（場合により
、少なくとも１０，０００、１５，０００、２０，０００、２５，０００又は５
０，０００ｃＰであってさえよい）の粘度を有し、周囲又は生物学的条件下で整
然と結晶化しない高粘性液状キャリアー材が選定されるべきである。用語「非水
溶性」とは、周囲条件下で１重量％以下の程度まで水溶性である材料をいう。

【００１７】 好ましい具体例では、ＨＶＬＣＭは、溶媒と混合したときに粘度が優位に低下
して、コントロールドデリバリーのために基質と混合できるＬＶＬＣＭを形成さ
せる。ＬＶＬＣＭ／基質組成物は、典型的に、ＨＶＬＣＭ／基質組成物よりも体
内に配置するのが容易である。何故ならば、それは注射器又はその他の移植手段
に容易に流れ且つそれから容易に流れ出るし、またエマルジョンとして容易に処
方することができるからである。ＬＶＬＣＭは任意の所望の粘度を有することが
できる。ほぼ１０００ｃＰ以下、さらに詳しくは２００ｃＰ以下のＬＶＬＣＭの
粘度範囲が典型的にインビボでの適用のために有用であることがわかった。

【００１８】 好ましい具体例では、２個の酢酸部分と６個のイソ酪酸部分によりエステル化
されたショ糖分子であるショ糖酢酸イソ酪酸エステル（“ＳＡＩＢ”）がＨＶＬ
ＣＭとして使用される。ＳＡＩＢの構造を以下に示す。

【化１】

【００１９】 ＳＡＩＢは、経口的に非毒性であり、現在は食品工業においてエマルジョンを
安定化させるために使用されている。それは、非常に粘稠な液体であり、少量の
熱の付与又は溶媒の添加により粘度の劇的な変化があるという異常な性質を有す
る。それは多数の生体適合性の溶媒に可溶性である。溶液又はエマルジョン状で
あるときは、ＳＡＩＢは注射又はエーロゾルスプレーにより適用することができ
る。ＳＡＩＢは、物質の送出速度に影響し得るセルロースエステル及びその他の
重合体と相溶性である。 他の具体例では、ＨＶＬＣＭは、ステアリン酸エステル、例えばプロピレング
リコール、グリセリル、ジエチルアミノエチル及びグリコールのステアリン酸エ
ステル；ステアリン酸アミド及びその他の長鎖脂肪酸アミド、例えばＮ，Ｎ’−
エチレンジステアロアミド、ステアロアミドＭＥＡ及びＤＥＡ、エチレンビスス
テアロアミド、ココアミノキシド；長鎖脂肪族アルコール、例えばセチルアルコ
ール及びステアリルアルコール；長鎖エステル、例えばミリスチン酸ミリスチル
、エルカ酸ベヘニル及びグリセリルホスフェートであることができる。特定の具
体例では、ＨＶＬＣＭはアセチル化ショ糖ジステアレート（クロデスタＡ−１０
）である。

【００２０】 ＨＶＬＣＭは、組成物中に所望の影響を達成させる任意の量で存在する。例え
ば、組織の被覆として又は癒着の防止のためには、ＨＶＬＣＭは単独で保護フィ
ルム又はボーラスとして、或いは物質の性質又は効果を高める基質と共に使用す
ることができる。ＨＶＬＣＭは、コントロールドデリバリー組成物中に、典型的
には、組成物の総重量に対して、約９９．５％〜約１０重量％まで、さらに好ま
しくは約９５％〜２５％、最も典型的には約８５％〜４５％の量で存在する。

【００２１】 II．送出させようとする物質 所望の性質を示すどんな物質もこの方法を使用して送出させることができる。
好ましくは、この物質は生物学的活性物質である。 用語“生物学的活性物質”とは、ここで使用するときは、鳥類、人を含めて哺
乳動物を含む動物（これらに限定されない）にインビボで投与したときに生物学
的効果を生じさせる薬剤、ペプチド、蛋白質、炭水化物（単糖類、オリゴ糖類及
び多糖類を含む）、核蛋白質、ムコ蛋白質、リポ蛋白質、合成ポリペプチド又は
蛋白質、或いは蛋白質に結合した小さい分子、糖蛋白質、ステロイド、核酸（ｃ
ＤＮＡ又はＲＮＡ又はそれらの断片を含めてＤＮＡの任意の形）、ヌクレオチド
、オリゴヌクレオチド（アンチセンスオリゴヌクレオチド）、遺伝子、脂質、ホ
ルモン、ビタミン（ＩＧビタミンＣ及びビタミンＥを含む）、或いはこれらの組
合せを含む有機分子をいう。

【００２２】 用語“薬剤”とは、ここで使用するときは、疾病又は障害の治療、処置又は予
防のための医薬品として内部又は外部的に使用される任意の物質をいい、免疫抑
制剤、酸化防止剤、麻酔剤、化学療法剤、ステロイド（レチノイドを含む）、ホ
ルモン、抗生物質、抗ウイルス剤、抗菌剤、増殖防止剤、抗ヒスタミン剤、抗凝
固剤、光老化防止剤、メラノトロピックペプチド、非ステロイド系及びステロイ
ド系抗炎症性化合物、抗精神病薬、ＵＶ吸収剤を含めて放射線吸収剤が含まれる
が、これらに限定されない。

【００２３】 また、用語“生物学的活性物質”とは、殺虫剤、農薬、殺菌剤、殺鼠剤、植物
栄養剤及び成長促進剤も包含する。

【００２４】 一具体例において、組成物がワクチンであり、送出させようとする物質が抗原
である。抗原は、細胞、バクテリア、ウイルス粒子又はそれらの部分から誘導す
ることができる。抗原とは、ここで使用するときは、蛋白質、ペプチド、多糖類
、糖蛋白質、糖脂質、核酸又はこれらの組み合わせであってよく、これらは 動物、例えば哺乳動物、鳥類又は魚類に免疫原性応答を引き出させるものである
。免疫原性応答とは、ここで定義するときは、体液性であり又は細胞が仲介する
ものであってよい。免疫原性応答を導こうとする物質が抗原性に乏しい場合には
、それは、標準的な共有結合技術を使用して、例えば、いくつかの商業的に入手
できる試薬キットによりアルブミンのようなキャリアーに又はハプテンに抱合さ
せることができる。 好ましい抗原の例は、インフルエンザ蛋白質、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ
）蛋白質及びＡ、Ｂ又はＣ型肝炎蛋白質のようなウイルス性蛋白質、グラム陰性
細菌細胞壁及びＮｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｅａ蛋白質のようなリポ多
糖類、パルボウイルスを包含する。

【００２５】 薬理学的物質の限定的でない例は、ニトロフラゾン、プロピオン酸ナトリウム
のような抗感染薬；ペニシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、
クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ニスタチン、ストレプトマイシン、ネ
オマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、クロラムフェニコール、エリスロマ
イシン及びアジスロマイシンを含めて抗生物質；スルホアセトアミド、スルファ
メチゾール、スルファメタジン、スルファジアジン、スルファメラジン及びスル
フイソオキサゾールを含めてスルホンアミド；イドクリジンを含めて抗ウイルス
剤；抗アレルギー剤、例えばアンタゾリン、メタピリテン、クロルフェニラミン
、ピリラミン、プロフェンピリダミン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、ヒドロ
コルチゾンアセテート、デキサメタゾン、デキサメタゾン２１−ホスフェート、
フルオシノロン、トリアムシノロン、メドリソン、プレドニソロン、プレドニソ
ロン２１−ソジウムスクシネート及びプレドニソロンアセテート；除感作薬、例
えばブタクサ花粉抗原、枯草熱抗原、ダスト抗原及びミルク抗原；ワクチン、例
えば、疱瘡、黄熱病、ジステンパー、ブタコレラ、水痘、抗毒素、猩紅熱、ジフ
テリアトキソイド、破傷風トキソイド、鳩痘、百日咳、インフルエンザ狂犬病、
おたふく風邪、麻疹、ポリオ及びニューカッスル病；鬱血除去薬、例えばフェニ
ルエフリン、ナファゾリン及びテトラヒドラゾリン；縮瞳薬及び抗コリンエステ
ラーゼ、例えばピロカルピン、エスペリンサリチレート、カルバコール、フルオ
ロ燐酸ジイソプロピル、ホスホリンヨージド及び臭化デメカリウム；副交感神経
遮断薬、例えばアトロピンサルフェート、シクロペントレート、ホマトロピン、
スコポラミン、トロピカミド、オイカトロピン及びヒドロキシアンフェタミン；
交感神経作用薬、例えばエピネフリン；鎮静剤及び催眠薬、例えばペントバルビ
タールナトリウム、フェノイバルビタール、セコバルビタールナトリウム、コデ
イン、（α−ブロムイソバレリル）尿素、カルブロマール；精神賦活剤、例えば
３−（２−アミノプロピル）インドールアセテート及び３−（２−アミノブチル
）インドールアセテート；トランキライザー、例えばレセルピン、クロルプロマ
ジン及びチオプロパゼート；アンドロゲン性ステロイド、例えばメチルテストス
テロン及びフルオリメステロン；エストロゲン、例えばエストロン、１７β−エ
ストラジオール、エチニルエストラジオール及びジエチルスチベステロール；プ
ロゲステロン様薬剤、例えばプロゲステロン、メゲストロール、メレンゲストロ
ール、クロルマジノン、エチステロン、ノルエチノドレル、１９−ノルプロゲス
テロン、ノルエチンドロン、メドロキシプロゲステロン及び１７β−ヒドロキシ
プロゲステロン；体液性薬剤、例えばプロスタグランジン、例えばＰＧＥ_１、Ｐ
ＧＥ_２及びＰＧＦ_２；解熱剤、例えばアスピリン、サリチル酸ナトリウム及びサ
リチルアミド；鎮痙薬、アトロピン、メタアンセリン、パパベリン及びメトスコ
ポラミンブロミド；抗マラリア薬、例えば４−アミノキノリン、８−アミノキノ
リン、クロルキニン及びピリメタミン；抗ヒスタミン薬、例えばジフェンヒドラ
ミン、ジメンヒドリネート、トリペレンアミン、パーフェナジン及びクロルフェ
ナジン；心臓作用薬、例えばジベンズヒドロフルメチアジド、フルメチアジド、
クロルチアジド及びアミノトレート；栄養剤、例えばビタミン、天然及び合成生
物学的活性ペプチド及び蛋白質（成長因子、細胞融合因子、サイトカイン及び生
物学的応答変性剤を含めて）を包含する。

【００２６】 活性化合物は、組成物中に、宿主動物又は植物に所望の効果を達成させるのに
有効な量を送出させるのに十分な量で含有される。組成物に組み入れる薬剤又は
生物学的活性剤の量は、所望の放出プロフィル、生物学的効果に要求される薬剤
の濃度及び薬剤の所望の放出期間に依存する。

【００２７】 また、組成物中の活性化合物の濃度は、薬剤の吸収、不活性化及び排出速度並
びに当業者に知られたその他の因子に依存する。薬量の値も、軽減させようとす
る状態の厳しさによって変化することを認識されたい。さらに、任意の特別の患
者については、特定の薬量のレジメは組成物の投与を受け又は投与の指示を受け
る患者の個々のニーズ及び専門的な判断に従って長期間にわたり調節されるべき
こと、並びに上記の濃度範囲は例示に過ぎず、本発明の組成物の範囲又は実施を
制限するものではないことを理解されたい。組成物は、一回の投薬でよいし、又
は時間間隔を変えて数回の少量投薬量に分けてもよい。

【００２８】 生物学的活性物質は、典型的には、組成物中にその総重量に対して約０．５重
量％〜約２０重量％、さらに典型的にはほぼ１重量％〜約１０重量％以上の範囲
で存在する。別の好ましい範囲は約２重量％〜１０重量％である。成長因子のよ
うな非常に活性な薬剤については、好ましい範囲は１重量％以下、さらに０．０
００１％以下である。 可溶性物質及び不溶性物質の双方ともコントロールドデリバリーのためにＨＶ
ＬＣＭ又はＬＶＬＣＭ中に分布することができる。

【００２９】 III．添加剤 物質の性質を所望の通りに変性するために各種の添加剤をＨＶＬＣＭはＬＶＬ
ＣＭに随意に添加することができる。添加剤は、組成物に所望の性質を付与する
のに十分などんな量でも存在できる。添加剤の使用量は、一般に、添加剤の種類
及び得ようとする効果の関数であり、定期試験により容易に決定することができ
る。 添加剤は、存在するときは、典型的には組成物の総重量に対して約０．１重量
％〜約２０重量％の範囲の量で組成物中に存在し、さらに典型的には約１、２又
は５重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在する。緩衝剤のようなある種の添加
剤は組成物中に少量でのみ存在する。 下記のカテゴリーは、組成物に使用できる添加剤の種類の例であるが、これら
に限定されない。本発明の開示及び達成しようとする目的が示されれば、当業者
ならば所望の目的を達成するためにその他の添加剤をどのように選定するかを容
易に知るであろう。これらの具体例の全ては、本発明の範囲に入るものと考えら
れる。

【００３０】 Ａ．生分解性重合体 添加剤のカテゴリーの一つは、生分解性の重合体及びオリゴマーである。重合
体は、送出させようとする物質の放出プロフィルを変化させ、組成物に一体性を
加え、又は組成物の性質を変性させるのに使用することができる。好適な生分解
性の重合体及びオリゴマーの限定的でない例としては、ポリ（ラクチド）、ポリ
（ラクチド−コーグリコリド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）
、ポリアミド、ポリ無水物、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリシアノア
クリレート、ポリ（ホスファジン）、ポリ（ホスホエステル）、ポリエステルア
ミド、ポリジオキサン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポ
リオルトカーボネート、分解性ポリウレタン、ポリヒドロキシブチレート、ポリ
ヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネ
ート、ポリ（りんご酸）、キチン、キトサン、これらの物質の共重合体、三元共
重合体、酸化セルロース、又は組み合わせ若しくは混合物が包含される。 ポリ（α−ヒドロキシ酸）の例は、ポリ（グリコール酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸
）、ポリ（Ｌ−乳酸）及びこれらの共重合体が含まれる。ポリラクトンの例は、
ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（δ−バレロラクトン）及びポリ（γ−ブチ
ロラクトン）を包含する。

【００３１】 Ｂ．非生分解性重合体 本発明の組成物と使用するための別の添加剤は、非生分解性重合体である。添
加剤として使用できる分解性重合体の限定的でない例は、ポリアクリル酸エステ
ル、エチレン−酢酸ビニル重合体、セルロース及びセルロース誘導体、アシル置
換酢酸セルロース及びその誘導体、非浸食性ポリウレタン、ポリスチレン、ポリ
塩化ビニル、ポリ弗化ビニル、ポリ（ビニルイミダゾール）、クロルスルホン化
ポリオレフィン、及びポリエチレンオキシドを包含する。 好ましい非生分解性重合体は、ポリエチレン、ポリビニルピロリドン、エチレ
ン−酢酸ビニル重合体、ポリエチレングリコール、セルロース酢酸酪酸エステル
（“ＣＡＢ”）及びセルロース酢酸プロピオン酸エステル（“ＣＡＰ”）を含む
。

【００３２】 Ｃ．油及び脂肪 本発明の組成物に使用できる別のクラスの添加剤は、天然及び合成の油及び脂
肪である。動物又は植物の堅果や種子から誘導された油は、典型的には脂肪酸、
主としてオレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸及びリノレン酸のグリセリド
を含有する。原則として、分子が多くの水素を含有するほど、油は粘稠になる。 好適な天然及び合成油の限定的でない例は、植物油、ピーナッツ油、中鎖トリ
グリセリド、大豆油、アーモンド油、オリーブ油、ごま油、ウイキョウ油、椿油
、トウモロコシ油、ひまし油、綿実油、粗製の又は精製された大豆油及び中鎖脂
肪酸トリグリセリドを包含する。 脂肪は、典型的には、ステアリン酸及びパルミチン酸のような高級脂肪酸のグ
リセリルエステルである。このようなエステル及びそれらの混合物は、室温で固
体であり、結晶性構造を示す。豚脂及び牛脂がその例である。一般に、油及び脂
肪は、ＳＡＩＢの疎水性を増大させ、分解及び水の吸収を遅くさせる。

【００３３】 Ｄ．炭水化物及び炭水化物誘導体 本発明の組成物に使用できる別のクラスの添加剤は、炭水化物及び炭水化物誘
導体である。これらの化合物の限定的でない例は、単糖類（フルクトース及びそ
の異性体グルコース（デキストロース）のような単純糖）、二糖類、例えばショ
糖、マルトース、セロビオース及びラクトース、並びに多糖類を含む。

【００３４】 IV．溶媒 組成物がＬＶＬＣＭとして使用されるときは、それは、ＨＶＬＣＭが可溶性で
ある溶媒を含有すべきである。好ましくは、送出させようとする物質も溶媒に可
溶性である。溶媒は、毒性でなく、水溶性又は水混和性であり、さもなくば生体
適合性であるべきである。毒性である溶媒は、製薬又は農業目的には使用される
べきではない。組成物を動物に注入するのに使用される溶媒は、移植の部位で大
きな組織の刺激又は壊死を生じさせるべきではない（刺激又は壊死が所望の効果
でない限り）。 溶媒は、それが体液に又はその他の水性環境に迅速に拡散して組成物を凝固さ
せ又は固化させるように、少なくとも水溶性であるべきである。好適な溶媒の例
は、エタノール、乳酸エチル、プロピレンカーボネート、グリコフロール、Ｎ−
メチルピロリドン、２−ピロリドン、プロピレングリコール、アセトン、酢酸メ
チル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ベンジルアルコール、トリアセチン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラ
クタム、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸及び１−ドデシルアザシクロヘ
プタン−２−オンを包含する。 ＳＡＩＢがＨＶＬＣＭとして使用されるときは、好ましい溶媒は、エタノール
、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、トリ
アセチン、Ｎ−メチルピロリドン、プロピレンカーボネート及びグリコフロール
である。ＳＡＩＢは、グリセリン、トウモロコシ油、ピーナッツ油、１，２−プ
ロパンジオール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ２００）、超精製ごま油及び
超精製ピーナッツ油と混和性ではない。従って、後者のグループの溶媒はＳＡＩ
Ｂと共に使用するには好ましくない。 溶媒は、典型的には、組成物の総重量に対して約５重量％〜約５５重量％の範
囲の量で組成物に添加される。好ましくは、溶媒は、組成物中に約１０重量％〜
約５０％の範囲の量で存在する。好ましい範囲は、約１０重量％〜３０重量％で
ある。

【００３５】 Ｖ．ＬＶＬＣＭ及びＨＶＬＣＭ組成物の使用 ここに記載する組成物は、達成しようとする結果に応じて変わる様々な方法に
より宿主に投与することができる。宿主が人のような動物であるときは、組成物
は、例えば局所的に、全身的に（例えば、粘膜経路で（経口、直腸経路、膣経路
又は鼻経路で））、又は非経口的に（静脈内、皮下、筋肉内又は腹腔内）、所望
ならば適切なキャリアーに入れて投与することができる。組成物が農業目的のた
めに使用されるときは、それは、流し込み、噴霧、浸漬、エーロゾル又は塗布装
置により適用することができる。

【００３６】 好ましくは、製薬又は獣医学の目的のためには、本発明の組成物は、溶液とし
て注入により、又はエーロゾル、ペースト又はエマルジョンで投与される。ＬＶ
ＬＣＭとして注入により投与されるときは、組成物に使用された溶媒の少量が宿
主の水性流体中に浸出して、物質のコントロールドデリバリーのための高粘性の
貯蔵所又は癒着をブロックし若しくは最小限にさせることができる組織のための
被覆を形成させる。エーロゾルで又はエマルジョンで使用されるときは、溶液中
の溶媒の少量が適用されたときに蒸発して、ＬＶＬＣＭをＨＶＬＣＭとして生じ
させる。エーロゾル及びエマルジョンの形成は、当業者に知られた技術を使用し
て達成することができる。例えば、アンセルＨ．Ｃ．他の「製薬投与形態及び薬
剤のデリバリーシステム」第６版、１９９５を参照されたい。

【００３７】 組成物は、組織の保護被覆を形成するように使用することができ、特に外科的
癒着の形成を防止するのに使用することができる。ＨＶＬＣＭは周囲の組織又は
骨に付着することができ、而して組織を増成させ又は欠損を充填するためにコラ
ーゲンのように皮下に注入することができる。また、それは、熱傷を含めて創傷
に、深い瘢痕の形成を防止するように注入することができる。ＨＶＬＣＭの分解
時間は、例えば、ＨＶＬＣＭに対する添加剤として重合体を使用して調節するこ
とができる。そうすれば、ＨＶＬＣＭにより形成されたインプラントは、体内で
ゆっくりと生分解し、天然の組織を成長させ且つインプラントが消失するときに
これに取って代わる。

【００３８】 VI．ＬＶＬＣＭ及びＨＶＬＣＭのデバイスとしての使用 薬剤の送出の実用性とは関係のない様々な用途は、種々の医療又は外科的用途
においてデバイスとして使用することに関する。ＬＶＬＣＭ又ｈＨＶＬＣＭの好
ましい具体例の一つはＳＡＩＢである。ＳＡＩＢのためのデバイスの実用性は、
外科的癒着をブロックすること、空隙を充填すること、誘導組織の再生（止血を
含めて）、組織の癒合剤、スカホルデイング、創傷の手当材が含まれるが、これ
らの限定されない。これらの用途のそれぞれは、場合により生物学的活性物質の
放出又は薬剤の送出を包含できる。例えば、創傷の手当材としてのＳＡＩＢは、
種々の成長因子を容易に収容して創傷の治癒を促進させる。

【００３９】 外科的癒着をブロックするためには、類似の又は異なる器官の癒着をブロック
するための噴霧又は塗布されたフィルムが好適である。ＳＡＩＢは、エタノール
、乳酸エチル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、又は任意の普通のエーロゾル噴射
剤、ジメチルエーテル又は任意のフレオンを含めて種々の溶媒のいずれかに、添
加剤と共に又は添加剤なしで処方され、エーロゾルスプレーとして適用される。
得られたフィルムは、付着、凝集、分解又は多孔性或いはそれらの組み合わせを
行うことができる。

【００４０】 空隙の充填のためには、ＳＡＩＢが美容上の修復用コラーゲンのように典型的
に好適である。関連した用途では、ＳＡＩＢは、骨折における骨破片をまとめて
保持するのに有用であり、標的の送出をするために麻酔薬又は抗生物質を含有す
ることができる。

【００４１】 誘導組織の再生、例えば、上皮移動をブロックするための歯周の修復が他の応
用である。有利には、本発明の組成物は、溶液から適用される。誘導組織の再生
のためにこれらの組成物に配合される典型的な薬剤には、種々の成長因子及び細
胞再付着因子が包含されるが、これらに限定されない。

【００４２】 典型的には外科的設定における止血又は血流の停止が別の実用性である。本発
明の組成物は生分解性であろう。好適な添加剤は、ポリビニルアルコール、ポリ
エチレングリコール又はカルボキシメチルセルロースを包含するが、これらの限
定されない。好適な溶媒は乳酸エチル及びプロピレングリコールを包含する。

【００４３】 噴霧又は塗布されたＳＡＩＢ処方物は、主要シーラントとして又は縫合糸若し
くはステープルとの組み合わせのいずれかで創傷の閉鎖のための組織癒合剤とし
て好適である。好適な添加剤はカルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロ
リドンである。好適な溶媒は、プロピレンカーボネート、乳酸エチル、グリコフ
ロール、ジメチルスルホキシド、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン
及びエタノールである。組織の癒合のためにこれらの組成物に配合される生物学
的活性物質は、抗生物質、抗炎症性化合物、鎮痛剤、麻酔薬及び成長因子が含ま
れるが、これらに限定されない。

【００４４】 スカホルデイングは、本発明の組成物のための別のデバイス実用性であり、特
に新しい組織の成長に適合できる。典型的な処方物はポリビニルピロリドン及び
燐酸トリナトリウムを含有する。スカホルデイングは、骨又は神経細胞の付着及
び成長に好適なマトリックスを提供する。スカホルデイングのためにこれらの組
成物に配合される生物学的活性物質は成長因子を包含するが、これに限定されな
い。

【００４５】 本発明の組成物の他の用途は、適当な薬剤を配合し又は配合しない創傷手当材
である。創傷手当材は創傷を保護し、治癒の過程を促進させる機能を有する。典
型的な用途の一つでは、ＳＡＩＢがエーロゾルスプレーとして適用される。創傷
手当材においてこれらの組成物に配合される生物学的活性物質は、アミカシンの
ような抗生物質、抗炎症性化合物、鎮痛剤、麻酔薬又は線維芽細胞成長因子のよ
うな成長因子を包含するが、これらに限定されない。

【００４６】 局所的な経口デリバリー組成物 本発明に従えば、界面活性剤、油性成分、ＨＶＬＣＭ、例えばショ糖酢酸イソ
酪酸エステル、及び活性剤を口腔に送出するのを維持させることができる水を含
有する典型的な経口デリバリーシステムを製造することができる。 本発明は、例えば、ＳＡＩＢ及び活性剤を水をベースとした第二のキャリアー
材中にエマルジョン形態で含有する長時間作用性のうがい薬を処方するのに使用
することができる。例えば、うがい薬が就寝する前に慣例として使用されるなら
ば、翌朝に口臭の減少がある。 うがい薬処方物における成分は、六つのグループ：抗菌活性剤、界面活性剤、
補助界面活性剤、油性成分、ショ糖酢酸イソ酪酸エステル、水及びに添加剤に分
けることができる。これらのグループのそれぞれを以下に詳細に説明する。この
開示が示されれば、当業者は適当な活性剤を選定することによって、口腔感染症
及びその他の口腔障害の治療も含めて広範な適用のためのその他の局所経口デリ
バリーシステムを調製できよう。

【００４７】抗菌活性剤 うがい薬処方物に現在使用されている抗菌活性剤には、ドミフェンブロミド、
トリクロサン、クロルヘキシジン、エッセンシャルオイル、塩化セチルピリジニ
ウム、弗化物、アレキシジン、サリチルアニリド、亜鉛化合物及び抗生物質が包
含されるが、これらに限定されない。これらは単独で又は組合わせて使用するこ
とができる。塩化セチルピリジニウム及び亜鉛化合物、特にグルコン酸亜鉛が好
ましい。

【００４８】界面活性剤 一般に、本発明の組成物に使用するために選定される界面活性剤は 水溶性及
び非イオン性であって、ポリオキシエチレンひまし油、ポリオキシエチレン水素
化ひまし油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ンアルキルエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレ
ングリセリンエステル及びソルビタン脂肪酸エステルを包含するが、これらに限
定されない。これらは単独又は組合わせて使用される。好ましい非イオン性界面
活性剤は、５〜４０モルのエチレンオキシドを有するポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル及び５〜２０モルのエチレンオキシドを有するポリオキシエ
チレングリセリルエステルである。特に好ましいのは、ポリオキシエチレン（２
０ＥＯ）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（２０ＥＯ）アーモン
ド油、ポリオキシエチレン（２０ＥＯ）水素化ひまし油などである。 本発明の組成物に配合すべき界面活性剤の量は、使用する界面活性剤の種類に
よって変わる。一般に、好ましい範囲は６０重量％であるが、特に好ましい範囲
は２〜１０重量％である。

【００４９】補助界面活性剤 一般に、本発明の処方物に使用される補助界面活性剤は、界面活性剤／補助界
面活性剤系のアルコール又は低親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）の非イオン性
成分と称される。本発明の処方物において、界面活性剤としての機能を有する以
外に、可溶化剤又は共溶媒としての機能を有する補助界面活性剤が好ましい。１
価又は多価のアルコール或いは低ＨＬＢの非イオン性界面活性剤がこのような補
助界面活性剤として単独で又はそれらの２種以上の組み合わせで使用することが
できる。１価のアルコールの例としてはベンジルアルコール、エチルアルコール
、オクチルアルコールなどが示され、多価のアルコールの例としてはプロピレン
グリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコールなどが示される。低ＨＬ
Ｂの非イオン性界面活性剤の例としては、蒸留モノグリセリド、ポリグリセリン
ポリオレエート及び分子量３００〜４，０００のポリエチレングリコールが示さ
れる。補助界面活性剤のさらに好ましい例としてポリグリセリンポリオレエート
が示される。特に好ましい補助界面活性剤に含まれるものはデカグリセリルテト
ラオレエートである。 本発明の処方物に配合すべきこれらの補助界面活性剤の量は、使用する補助界
面活性剤の種類によって変わる。一般に、好ましい範囲は０．５〜３０重量％で
あり、特に好ましい範囲は１〜５重量％である。

【００５０】油性成分 グリセリン脂肪酸エステル、脂肪酸エステル、脂肪族アルコール及びそれらの
誘導体、脂肪族アルコール安息香酸エステル及び炭化水素よりなる群から典型的
に選択される１種以上の油性成分が本発明の処方物において油性成分として使用
することができる。許容できるモノ−、ジ−又はトリ−グリセリド或いはそれら
の混合物が、それらの供給源又は起源に関係なく、またそれが天然産又は合成の
化合物、又は半合成の化合物であろうとなかろうと、グリセリン脂肪酸エステル
として使用することができる。好ましいグリセリン脂肪酸エステルは、粗製又は
精製のいずれかであるアーモンド油、オリーブ油、ごま油、ピーナッツ油、ウイ
キョウ油、椿油、トウモロコシ油、ひまし油、綿実油、大豆油、並びに中鎖脂肪
酸トリグリセリドであり、単独で又は組合わせて使用される。特に好ましいのは
中鎖脂肪酸トリグリセリドである。 好ましい脂肪酸エステルはミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル
、オレイン酸エチル及びパルミチン酸エチルである。特に好ましいのは、ミリス
チン酸イソプロピル及びパルミチン酸オクチルである。特に好ましい脂肪族アル
コール誘導体及び脂肪族アルコール安息香酸エステルは、２−オクチルドデカノ
ール及びＣ_２５アルコール安息香酸エステルである。軽質又は重質液状パラフィ
ンが好ましい炭化水素として示される。 油性成分は、単独で又はその他の油性成分と組合わせて使用することができる
。これらの油性成分は、本発明の処方物に０．５〜５０重量％、好ましくは１〜
１０重量％の量で配合することができる。

【００５１】ショ糖酢酸イソ酪酸エステル 上で詳細に説明したショ糖酢酸イソ酪酸エステルがＨＶＬＣＭとして使用され
る。ＳＡＩＢは、処方物に典型的に０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜
２重量％の量で配合される。

【００５２】水 うがい薬処方物の他の必須の成分は水である。本発明の処方物は３〜１０，好
ましくは５〜９，さらに好ましくは６〜８のｐＨを有する。上記の範囲のｐＨを
維持するのに緩衝剤を使用することができる。酢酸、くえん酸、燐酸、安息香酸
及び（又は）それらの塩類が好ましい緩衝剤の例として示される。ｐＨは、製造
中に、所要の調節に応じて、好適な酸又は塩基、例えば塩酸又は水酸化ナトリウ
ムを添加することにより好ましい範囲に調節することができる。また、本発明の
処方物に使用される水が脱イオンされ、ろ過されることが好ましい。

【００５３】添加剤 その他の成分、例えば、保存剤、安定剤、酸化防止剤、着色剤、等張剤、風味
料、湿潤剤、金属イオン封鎖剤、ビタミン及びビタミン先駆物質などを必要に応
じて添加することができる。保存剤の好ましい例としては、パラバン誘導体が示
され、メチルパラバン及びプロピルパラバンが最も好ましい保存剤である。酸化
防止剤の好ましい例として、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシト
ルエン、没食子酸プロピル、ビタミンＡアセテート及び精製ヒドロキノンが示さ
れ、ビタミンＡアセテート及びブチルヒドロキシトルエンが最も好ましい酸化防
止剤として示される。好ましい湿潤剤の例として示されるのはソルビットである
。風味料の好ましい例として示されるのはペパーミントオイル、スペアミントオ
イル、ウインターグリーンオイル、メントール及びサッカリンである。金属イオ
ン封鎖剤の好ましい例として示されるものはくえん酸である。 局所経口デリバリーシステムは、慣用の方法に従って、例えば、油相及び水相
を別々にブレンドし、次いで二つの相を高められた温度で合体させることによっ
て製造することができる。油相と水相の混合物は、十分に混合され、室温に冷却
されてから包装される。

【００５４】 VII．実施例 本明細書の開示により、当業者ならば広範なＨＶＬＣＭ組成物を製造し、使用
することができよう。これらの種々の具体例は本発明の範囲に入ることが意図さ
れる。例示を容易にするための以下の実施例は、ＳＡＩＢ組成物の製造及び使用
を詳細に説明する。その他のＨＶＬＣＭ、添加剤、基質及び溶媒を同様の又は類
似の態様で使用することができる。 以下の一般的手順を使用して実施例における所望の組成物を製造した。処方物
を２０ｍＬのシンチレーション瓶で作り、振盪し、攪拌し、及び（又は）加熱し
て生物学的活性物質をＳＡＩＢ／溶媒系に溶解させた。生物学的活性物質が溶解
しない実施例では、処方物を冷蔵し、攪拌して液滴で生物学的活性物質の最良の
分布とした。

【００５５】 生物学的活性化合物のインビトロでの放出は以下の一般的手順を使用して決定
した。 ｐＨ７．４か又はｐＨ６．８のいずれかである燐酸塩緩衝食塩水（“ＰＢＳ”
）（１０ｍＬ）を１６×１２５ｍｍの試験管に添加した。７．４又は６．８であ
るＰＢＳのｐＨは、生物学的活性物質の用途及び溶解度に基づいて選定した。Ｐ
ＢＳは、微生物の成長を防止するために０．２％のナトリウムアジドを含有した
。０．０３〜０．０９ｇのＳＡＩＢ／溶媒／生物学的活性物質処方物を使い捨て
プラスチックピペットから試験管に放出し、重量を記録した。試験管に栓をし、
３７℃で一定の振盪をする振盪浴に入れた。 試験管をいろいろな時点で振盪浴から周期的に取り出した。その時点で、処方
物を含有する処方物からＰＢＳを取り出し、清浄な乾燥試験管に入れた。これら
の試料を分析してＰＢＳ溶液中の生物学的活性物質の量を決定した。処方物を含
有する試験管に新しいＰＢＳを入れ、これを振盪浴に戻した。この操作手順は、
試料を得る種々の時点で繰り返した。 処方物中の生物学的活性物質の元の量を基にして、放出溶液中の生物学的活性
物質の濃度を使用して放出プロフィルを作図した。この量は、Ｗ可視分光測光法
を使用して決定した。

【００５６】 これらの実施例には、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）、乳酸エチル（ＥｔＬａｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ベンジルアル
コール（ΦＣＨ_２ＯＨ）、トリアセチン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、プ
ロピレンカーボネート（ＰＣ）及びグリコフロール（ＧＦ）を含めて、種々の溶
媒が使用された。 溶媒の％が多いほど、一般に処方物中の生物学的活性物質の高い濃度とした。
また、溶媒の量及び種類も溶液の粘度に直接関連する。表１は、ＳＡＩＢ／溶媒
混合物に対する溶媒及び濃度の効果を記載する。粘度データは、サイズ２００の
カノン−フェンスケ粘度計を３０℃で使用して得た。

【００５７】

【表１】 表 １ 物質 センチポイズ 蒸留Ｈ_２Ｏ １．０ ＥｔＯＨ １．３ ６０／４０ ＳＡＩＢ／ＥｔＯＨ ７．７ ７０／３０ ＳＡＩＢ／ＥｔＯＨ １７．０ ５５／４０／５ ＳＡＩＢ／ＥｔＯＨ／ＣＡＢ ６８．９ ９０／１０ ＳＡＩＢ／ＥｔＯＨ ４９４．８ ＰＣ ２．１ ７０／３０ ＳＡＩＢ／ＰＣ １３８．７ ７０／３０ ＳＡＩＢ／グルコフロール ２２８．４ ピーナッツ油 ５７．８

【００５８】 生物学的活性物質の効果 メチレンブルー及びウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を使用して薬剤の放出を立
証した。システムから放出された生物学的活性化合物は、クロルヘキシジン、ジ
クロフェナック、ドキサイクリン、フルルビプロフェン、ナプロキセン及びテオ
フィリンを包含した。クロトリマゾールの水溶解度は低いために、放出は継続し
なかった。

【００５９】例１ エタノール（１ｇ）をショ糖酢酸イソ酪酸エステル（ＳＡＩＢ）（９ｇ）と混
合した。穏やかに混合した後、透明で低粘性の溶液が得られた。この溶液の１滴
をガラス管から水中に排出し、球状のマトリックスを形成させたが、これはその
形状を１週間以上保持した。

【００６０】例２ エタノール（２ｇ）をＳＡＩＢ（８ｇ）と混合した。生じた溶液は、水と混合
すると、薄いフィルムを形成した。このフィルムは１週間以上その形状を保持し
た。

【００６１】例３ 例１の手順に従ってエタノールとＳＡＩＢの量を変えて溶液を調製した。この
溶液に０．０７％のメチレンブルーを添加した。例１に記載したように、燐酸塩
緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に球状液滴を調製した。ＰＢＳ試料を３７℃に保持した
。規則的な間隔でＰＢＳを取り出し、紫外線−可視分光測光法によりメチレンブ
ルー含有量について分析した。メチレンブルーの放出の結果を図１に示す。

【００６２】例４ 例３の手順に従って、メチレンブルーの代わりにウシ血清アルブミン（ＢＳＡ
）を使用して一連の処方物を調製した。これらの処方物には種々の％のＢＳＡ、
溶媒及びＳＡＩＢを使用した。溶媒の本体並びにＢＳＡ、溶媒、ＳＡＩＢ及び任
意の添加剤の比率を以下の表２〜４に記載する。ＢＳＡの放出は、ＣＡＰ：ＳＡ
ＩＢの比率が増大するにつれて遅くなった。 ＢＳＡはシステムに可溶性でなかった。混合溶媒を使用してそれを可溶化させ
ようと試みたが、ＢＳＡは、ＳＡＩＢと混和性でないグリセリン及び水にのみ可
溶性であった。放出プロフィルにおけるＢＳＡ含有処方物の全ては均一でなかっ
た。表２はＢＳＡを含有する処方物をリストする。

【００６３】

【表２】 表 ２ ％ＢＳＡ ％ＥｔＯＨ ％ＰＶＰ ％５０／５０グリセリン／ＤＭＳＯ ４．６ ３６ ０ ５．６ ５．５ ３６ ０ ５．８ ５．０ ３３ ５．９ ６．９ ５．５ ３１ ８．２ ８．３ ４．９ ２７ １８．８ ９．８

【００６４】

【表３】 表 ３ ％ＢＳＡ 溶媒 ％溶媒 添加剤 ％添加剤 １．１ ＰＣ ３１．３ 蒸留Ｈ_２Ｏ ９．８ ９．２ 溶媒を使用しなかった（ＢＳＡ／ＳＡＩＢのペースト） ９．６ グリセリン ９．２ − − １．９ ＥｔＯＨ ３０ − − １．９ ＥｔＯＨ ２０ − − １．９ ＥｔＯＨ １０ − − １０ ＥｔＯＨ １０ − −

【００６５】 図５は、いかなる追加の溶媒も使用することなく形成させたＳＡＩＢ／ＢＳＡ
ペーストについての放出プロフィルを例示する。 表４に示す不均一処方物から放出プロフィルを試みたが、得られなかった。

【００６６】

【表４】 表 ４ ％ＢＳＡ 溶媒 ％溶媒 添加剤 ％添加剤 １ ＥｔＯＨ ９．６ − − １ ＥｔＯＨ １９ − − １ ＥｔＯＨ ２９ − − １ ＥｔＯＨ ２０ − − １ ＥｔＯＨ ８９ − −

【００６７】例５ 生物学的活性剤としてクロルヘキシジンを含有する一連の処方物を使用して例
３の操作手順を繰り返した。種々の量の溶媒、ＳＡＩＢ及び添加剤を含有する処
方物を調製した。 クロルヘキシジンを生物学的活性物質として添加した処方物を以下の表５に記
載する。

【００６８】

【表５】 表 ５ ％薬剤 溶媒 ％溶媒 添加剤 ％添加剤 溶解性 ５ ＥｔＬａｃ ５０ − − 不溶 ３０ − − 不溶 １０ − − 不溶 ＮＭＰ ５０ − − 可溶 ３０ − − 不溶 １０ − − 不溶 ＰＣ ３１ − − 不溶 ２０ − − 不溶 １０ − − 不溶 ＥｔＯＨ ５０ − − 可溶 ３０ − − 不溶 １０ − − 不溶 ４５ ＣＡＢ ５．１ 可溶 ５ ４０ 可溶 ３５ 不溶 ２．６ ２３ ＰＶＰ ５．１ 不溶 ２．５ ２３ ＣＡＢ ５ 不溶 ２３ ＣＡＰ ５ 不溶 ２．７５ ２３ ＰＥＧ（１０Ｋ） ５．２ 不溶 ２．４ ２３ ＰＥＧ（１Ｋ） ５．５ 不溶

【００６９】 種々の溶媒中でのクロルヘキシジンの放出プロフィルを図６〜８に例示する。 ＳＡＩＢ／ＥｔＯＨ／ＣＡＢにおけるクロルヘキシジンの可溶性量の最適化を
実施した。結果を表６に示す。

【００７０】

【表６】 表 ６ ％薬剤 ％ＥｔＯＨ ％ＣＡＢ 溶解性 １２ ５７．５ ３ 室温で不溶（加熱すると可溶） １４．７ ４７．２ ３．８ １日又は２日間で可溶 １５ ５１ ３．４ 不溶 １８ ５０．４ ３．１ 不溶

【００７１】例６ 生物学的活性剤としてジクロフェナックナトリウムを含有する一連の処方物を
使用して例３の操作手順を繰り返した。種々の溶媒、ＳＡＩＢ及び添加剤を含有
する処方物を調製した。ジクロフェナックの放出は、ＣＡＢ：ＳＡＩＢの比率が
増大するにつれて遅くなった。ジクロフェナックを生物学的活性物質として添加
した処方物を以下の表７に記載する。

【００７２】

【表７】 表 ７ ％薬剤 溶媒 ％溶媒 添加剤 ％添加剤 溶解性 ２．６８ ＥｔＯＨ １９．１ − − 不溶 ２．４８ １５．６ − − 不溶 ２．４０ ９．６ − − 不溶 ２．６８ ７ − − 不溶 ２．４３ ７．１ ショ糖 ２．６ 不溶 ２．５６ ３．６ ショ糖 ５．１ 不溶 ２．３９ ２８．７ ＣＡＢ ４．８ 可溶 ２．４４ ２８．６ ＰＥＧ（１Ｋ） ４．８ 不溶 ２．８９ ２８．７ ＰＶＰ（２５） ４．８ 不溶 ２．３８ ２８．３ ＰＥＧ（１０Ｋ）５．３ 不溶 ２．３５ ３６．３ ＣＡＰ ５．２ 可溶 ２．５７ トリアセチン ５０ − − 不溶 ２．８９ ３０ − − 不溶 ２．４３ １１．５ − − 不溶 ２．５８ ＤＭＳＯ ５０ − − 可溶（褐色） ２．４５ ３０．５ − − 不溶 ２．３６ １０．２ − − 不溶 種々の溶媒中でのジクロフェナックについての放出プロフィルを図９〜１２に
例示する。

【００７３】例７ 生物学的活性剤としてドキシサイクリンを含有する一連の処方物を使用して例
３の操作手順を繰り返した。種々の量の溶媒、ＳＡＩＢ及び添加剤を含有する処
方物を調製した。ドキシサイクリンを生物学的活性物質として添加した処方物を
以下の表８に記載する。

【００７４】

【表８】 表 ８ ％薬剤 溶媒 ％溶媒 添加剤 ％添加剤 溶解性 ５ ＥｔＯＨ １５ − − 不溶 ２．５６ １５ − − 不溶 ４．９７ ＥｔＯＡｃ ３０ − − 不溶 ２．５ ＥｔＬａｃ ３０ − − 不溶 ２．４５ ＰＣ ３０ − − 不溶 ２．５ ＧＦ ３０ − − 不溶 ２．５ ＤＭＳＯ ３０ − − 一時可溶

【００７５】 ドキシサイクリンの溶解性を助成するために少量のＤＭＳＯをＳＡＩＢ／Ｅｔ
ＯＨ／ＣＡＢ混合物と共に使用した。これらの処方物を表９に示す。

【表９】 表 ９ ％ドキシサイクリン ％ＥｔＯＨ ％ＣＡＢ ％ＤＭＳＯ 溶解性 ３．０１ ４９ ６．７ ７．６ 可溶 ４．０３ ４７ ８．９ ７．９ 可溶 ３．０７ ４２ ５．６ ７．４ 不溶 ４．１７ ７２ ２１ ７．５ 可溶^＊ ＊ ＳＡＩＢ使用せず

【００７６】例８ 生物学的活性剤としてフルルビプロフェンを含有する一連の処方物を使用して
例３の操作手順を繰り返した。種々の量の溶媒、ＳＡＩＢ及び添加剤を含有する
処方物を調製した。 フルルビプロフェンを生物学的活性物質として添加した処方物を以下の表１０
に記載する。

【００７７】

【表１０】 表 １０ ％薬剤 溶媒 ％溶媒 添加剤 ％添加剤 溶解性 ２．４８ ＥｔＯＨ １５ − − 可溶 ４．９８ ＥｔＯＨ １５ − − 可溶 ９．９８ ＥｔＯＨ １５ − − 可溶 ４．９９ ＥｔＯＨ ４５ ＣＡＢ ５．０ 可溶 ９．９２ ＥｔＯＨ ４５ ＣＡＢ ５．５ 可溶 フルルビプロフェンについての放出プロフィルを図１３に示す。

【００７８】例９ 生物学的活性剤としてナプロキセン（遊離酸）を含有する一連の処方物を使用
して例３の操作手順を繰り返した。種々の量の溶媒、ＳＡＩＢ及び添加剤を含有
する処方物を調製した。 ナプロキセン（遊離酸）を生物学的活性物質として添加した処方物を以下の表
１１に記載する。

【００７９】

【表１１】 表 １１ ％薬剤 溶媒 ％溶媒 添加剤 ％添加剤 溶解性 ５．２ ＧＦ ２１ − − 可溶 ３．６ ＧＦ ３７ − − 可溶 ４．１ ＧＦ ４４ − − 可溶

【００８０】例１０ 生物学的活性剤としてナプロキセン（ナトリウム塩）を含有する一連の処方物
を使用して例３の操作手順を繰り返した。種々の量の溶媒、ＳＡＩＢ及び添加剤
を含有する処方物を調製した。 ナプロキセン（ナトリウム塩）はＥｔＯＨ及びＥｔＯＨに可溶性ではない。ナ
プロキセン（ナトリウム塩）を生物学的活性物質として添加した処方物を以下の
表１２に記載する。

【００８１】

【表１２】 表 １２ ％薬剤 溶媒 ％溶媒 添加剤 ％添加剤 溶解性 ５．２ ＧＦ ２１ − − 不溶 ３．４ ＧＦ ３７ − − 可溶 ３．９ ＧＦ ４４ − − 可溶 種々の溶媒中でのナプロキセン（遊離酸及びナトリウム塩）についての放出プ
ロフィルを図１４に示す。

【００８２】例１１ 生物学的活性剤としてナプロキセン（ナトリウム塩）及びナプロキセン（遊離
酸）を含有する一連の処方物を使用して例３の操作手順を繰り返した。種々の量
の溶媒、ＳＡＩＢ及び添加剤を含有する処方物を調製した。 ナプロキセン（ナトリウム塩）及びナプロキセン（遊離酸）を生物学的活性物
質として添加した処方物を以下の表１３に記載する。

【００８３】

【表１３】 表 １３ ％遊離酸 ％Ｎａ塩 溶媒 ％溶媒 溶解性 ２．３８ ２．５５ ＰＣ ２０ 可溶 １．２８ ３．５６ ＧＦ ２０ 不溶 ２．２７ ２．７８ ＥｔＬａｃ ３０ 可溶 ２．４９ ２．５５ ＧＦ ２０ 可溶

【００８４】例１２ 生物学的活性剤としてテオフィリンを含有する一連の処方物を使用して例３の
操作手順を繰り返した。種々の量の溶媒、ＳＡＩＢ及び添加剤を含有する処方物
を調製した。テオフィリンを生物学的活性物質として添加した処方物を以下の表
１４に記載する。

【００８５】

【表１４】 表 １４ ％薬剤 溶媒 ％溶媒 添加剤 ％添加剤 溶解性 ０．５ ＥｔＯＨ １５ − − 不溶 １ ＥｔＯＨ １５ − − 不溶 ２．５ ＥｔＯＨ １５ − − 不溶 ５ ＥｔＯＨ １５ − − 不溶 １０ ＥｔＯＨ １５ − − 不溶 ２．５ ＥｔＯＨ ５３ ＣＡＢ ５ 不溶 ２．５ ＥｔＯＨ ４７ ＣＡＢ １０ 不溶 ２．５ ＥｔＯＨ ４３ ＣＡＢ １５ 不溶 ２．５ ＥｔＯＨ ５３ ＣＡＰ ５ 不溶 ２．６ ＥｔＯＨ ４８ ＣＡＰ １０ 不溶 ２．５ ＥｔＯＨ ４３ ＣＡＰ １５ 不溶 ５．２ ＥｔＯＡｃ ４８ − − 不溶 ４．８ ＥｔＯＡｃ ２９ − − 不溶 ５．０ ＥｔＯＡｃ ９．５ − − 不溶 ５．０ ΦｔＣＨ_２ＯＨ ４８ − − 不溶 ５．２ ΦｔＣＨ_２ＯＨ ２９ − − 不溶 ５．０ ΦｔＣＨ_２ＯＨ １１ − − 不溶 ５．４ ＥｔＯＨ １０ − − 不溶 ６．５ ＥｔＯＨ ２０ − − 不溶 ５．５ ＥｔＯＨ ３０ − − 不溶 ５．５ ＥｔＯＨ ２５ ＣＡＢ ５．５ 不溶 ７．２ ＥｔＯＨ ３４ ＣＡＢ ５．４ 不溶 ５．４ ＥｔＯＨ ４５ ＣＡＢ ５．９ 不溶 ５．１ ＰＣ １１ − − 不溶 ５．５ ＰＣ ２０ − − 不溶 ５．５ ＰＣ ３１ − − 不溶

【００８６】 プロピレンカーボネート中でのテオフィリンについての放出プロフィルを図１
６に示す。 テオフィリンを含む下記の処方物について放出プロフィルを得ようと試みたが
、試料は非常に濁っていた。これらの処方物における物質の量を以下の表１５に
示す。

【００８７】

【表１５】 表 １５ ％薬剤 溶媒 ％溶媒 添加剤 ％添加剤 溶解性 ４．９ ＥｔＯＨ １６ ＰＶＰ（Ｋ２５） ５．１ 不溶 ５．０ ＥｔＯＨ ４０ ＰＶＰ（Ｋ２５） ５．０ 不溶 ５．１ ＥｔＯＨ １５ ＰＥＧ（１Ｋ） ５．０ 不溶 ５．０ ＥｔＯＨ ４０ ＰＥＧ（１Ｋ） ５．０ 不溶 ４．９ ＥｔＯＨ １６ ＰＥＧ（１０Ｋ） ５．４ 不溶 ４．９ ＥｔＯＨ ４１ ＰＥＧ（１０Ｋ） ４．９ 不溶

【００８８】例１３ ８０％のＳＡＩＢ及び１５％のエタノールを使用して処方物を調製し、得られ
た溶液をエーロゾル容器に装填した。この溶液を寒天プレート上に噴霧し、そこ
に接着性連続フィルムを形成した。

【００８９】例１４ ８０％のＳＡＩＢ、０．０２％のメチレンブルーを使用し、エタノール対ＣＡ
Ｂの比率を１：０から１：１に変えて、一連の処方物を調製した。処方物をゼラ
チン上に噴霧した。ゼラチン中へのメチレンブルーの希薄化は、ＣＡＢ含有量が
増大すると遅くなった。

【００９０】例１５ ＳＡＩＢを６０℃に加熱した。１、２、５及び１０％のテトラサイクリンを使
用して別の処方物を調製した。これらの処方物を２１ゲージの針を備えた注射器
に装填した。処方物を注射器から３７℃のバター内に手動で排出させた。処方物
はほぼ４５℃の温度で容易に排出させることができた。

【００９１】例１６ ：うがい薬の製造及び性質 ポリオキシエチレン（７．６８０ｇ、２０ＥＣ）アーモンド油（Ｃｒｏｖｏｌ
Ａ−７０）、４．０４２ｇのデカグリセリンテトラオレエート（Ｃａｐｒｏｌ
ＩＯＧ４０）及び１１．７２１ｇの中鎖トリグリセリド（Ｎｅｏｂｅｅ Ｍ−
５）を適当な混合容器（ジャケット付き、単一作用、表面清掃ケトル）において
混合した。混合物を約６５℃に加熱した。加熱された有機相にメチルパラバン（
０．５００ｇ）、０．２５０ｇのプロピルパラバン、０．１２５ｇの塩化セチル
ピリジニウム、０．１２５ｇの安息香酸及び０．６２５ｇのショ糖酢酸イソ酪酸
エステルを混入させた。有機相混合物は、成分の添加中ずっと約６５℃に保持し
た。グルコン酸亜鉛（０．２５０ｇ）、０．１２５ｇの安息香酸ナトリウム、０
．０６２５ｇのくえん酸及び１２．５ｇのソルビットを２２１．１０ｇの脱イオ
ン水に溶解した。水相混合物を約６５℃に加熱した。有機相と水相混合物の双方
が所定の温度に達した後、水相を油相に攪拌しながらゆっくりと添加した。水相
を油相に完全に添加したときに、２滴の緑色食品着色料及び１．０００ｇのペパ
ーミントオイルを混合し、十分に混合して処方物とした。次いで、混合物を室温
に急冷し、包装した。この規模での加工処理中に失われた水は約１０．１ｇであ
る。 仕上がった製品は下記の組成を有する。

【００９２】

【表１６】 表 １６ 成分 重量％ ＰＥＧ−２０アーモンド油 ３．０７ 中鎖トリグリセリド ４．６９ デカグリセリンテトラオレエート １．６２ 水 ８４．４ ペパーミントオイル ０．４００ メチルパラバン ０．２００ プロピルパラバン ０．１００ 塩化セチルピリジニウム ０．０５０ グルコン酸亜鉛 ０．１００ ソルビット ５．００ 安息香酸ナトリウム ０．０５０ くえん酸 ０．０２５ 安息香酸 ０．０５０

【００９３】例１７ １％のヘパリンを添加した６１．８％のＳＡＩＢ、１０．０％のＣＡＢ及び２
８．２％のＥｔＯＨの溶液に血管移植片を浸漬した。移植片から溶液を取り除き
、生理食塩水によりすすいだ。血管移植片をイヌに移植した。外植後に、移植片
の内部表面は、対照例血管移植片と比べて、凝固した血液を含まなかった。

【００９４】例１８ ５％のＣＡＢ、４５％のエタノール及び５０％のＳＡＩＢの処方物を調製した
。これらに形質転換成長因子−βを０．０５〜０．０００５％の量で、又はフェ
ノールを１〜５％の範囲で添加した。これらの組成物をイヌの鼠径管に注射し、
そこでそれらは細胞反応を引き出して鼠径管の閉塞をもたらした。

【００９５】例１９ １０％のＣＡＢ、４５％のエタノール及び４５％のＳＡＩＢの処方物を、外科
的にすり剥がしたウサギの子宮角にエーロゾル投与した。表面は再検査で外科的
癒着の排除を全て示さなかったが、しかし物体は生物学的に十分に耐性があった
。

【００９６】例２０ 図１７は２種の処方物の放出のグラフである。一方の処方物（黒い陰影）は３
．２％のＳＡＩＢ、１５．１％のＥｔＯＨ、０．００３９５％のメチレンブルー
を含有し、残りが蒸留Ｈ_２Ｏである。他方の処方物（斜線で陰影）は０％のＳＡ
ＩＢ、２８．９％のＥｔＯＨ、０．００３９５％のメチレンブルー及び蒸留Ｈ_２ Ｏであった。 １インチの天然コラーゲンストリップを切り、ＰＢＳ（ｐＨ６．８）中ですす
ぎ、処方物中に９分間浸漬し、清浄な試験管に入れ、ＰＢＳにより覆った。異な
った時点で、ＰＢＳをデカンテーションし、Ｗ−分析を行なった。コラーゲンを
含有する試験管に新鮮なＰＢＳを添加した。図１７を参照されたい。

【００９７】例２１ 外科的癒着のブロック ８０重量％のＳＡＩＢを２−ピロリドン中に含む溶液を調製する。この溶液を
エーロゾルポンプヘッドを備えた瓶内に無菌ろ過する。外科術中、この溶液をウ
サギのすり剥がした子宮角の表面に噴霧する。この標本を、外科的癒着の減少に
ついて、食塩水対照例と比べて、数及び激しさの双方の点で検査した。

【００９８】例２２ 外科的癒着のブロック ６０重量％のＳＡＩＢ及び１０重量％のカルボキシメチルセルロースを３０％
のエタノール中に含む溶液を調製する。この溶液のエーロゾルスプレーをラット
の盲腸のすり剥がした表面に噴霧してそこにフィルムを形成させる。この標本を
外科的癒着の減少について検査した。

【００９９】例２３ 空隙の充填への応用 ８５％のＳＡＩＢをエタノール中に含む溶液を調製する。この溶液を、腫瘍を
あてがっている血管の内部に注入し、そこで粘稠なゲルへと沈殿させて血液の供
給を閉塞させた。この標本を２４時間後の腫瘍の目立った壊死について検査した
。

【０１００】例２４ 空隙の充填への応用 ８５％のＳＡＩＢをエタノール中に含む溶液を調製する。この溶液を固形腫瘍
の除去後に残った空隙に注入する。

【０１０１】例２５ 誘導組織の再生 ７５重量％のＳＡＩＢをプロピレンカーボネート中に含む溶液を調製する。こ
の溶液を、歯周の外科術中の創面切除後の組織表面に適用する。この標本を、対
照例と比べて、浅い歯周ポケットを生じさせる上皮移動の減少について検査した
。

【０１０２】例２６ 止血への応用 ＳＡＩＢを２５重量％のポリビニルアルコールと混合して濃厚なペーストを形
成する。このペーストを新たに切断し胸骨の表面に塗布して付着させ、さらなる
血流を停止させた。

【０１０３】例２７ ７５重量％のＳＡＩＢを乳酸エチル中に含む溶液を調製する。この溶液を開心
術中に切断した表面に噴霧して、薄いフィルムを形成させて血流を停止させた。

【０１０４】例２８ 組織の融合への応用 ７５重量％のＳＡＩＢをＮ−メチル−２−ピロリドン中に含む溶液を調製する
。この溶液を外科術後の閉鎖直前のラットの腹壁の内部表面に噴霧する。この標
本を、未処置の対照例と比べて、適切な切開の閉鎖を確実にするのに要する縫合
が少ないことの証拠について検査した。

【０１０５】例２９ スカホルディングへの応用 ７５％のＳＡＩＢ、１５％のポリビニルピロリドン及び１０％の燐酸トリカル
シウムを含有する処方物を調製する。このペーストを破壊された頸骨内に骨破片
をまとめて保持するのに使用し、新しい骨が形成されると遅い吸収の証拠につい
て検査した。 別の処方物を調製し、骨形態形成性蛋白質（ＢＭＰ）を含有させ、ＢＭＰを含
まない対照例と比べて、早い治癒の証拠について検査した。 ６５％のＳＡＩＢ、１０％のポリ（ラクチド−コーグリコリド）、５％のポリ
エチレングリコール及び２０％のプロピレングリコールからなる処方物を調製す
る。この溶液を引き裂かれた靱帯の表面に縫合前に適用する。この標本を対照例
と比べて、早い治癒について検査した。

【０１０６】例３０ 創傷の手当材 Ｄｙｍｅｌ（登録商標）１３４ａ／Ｐ医薬品等級ＨＦＣ−１３４ａ噴射剤（ジ
ュポン社の商標）をドライアイス浴中で冷却し、ＳＡＩＢを予め装填してある耐
圧瓶に調節した量まで添加することによって、ＳＡＩＢをＤｙｍｅｌに溶解して
なる溶液を調製した。温度を室温まで上昇させると、透明な溶液を得られた。こ
の溶液をブタの十分な厚みの創傷に噴霧し、そこに透明な凝集性フィルムをもた
らす。この標本を、ガーゼ又は未処置の対照例と比べて、低い感染速度及び早い
治癒について検査した。別の創傷手当材は５重量％のアミカシン又は０．０２％
の基本線維芽細胞成長因子を含有した。 標準的な綿ガーゼをエタノール中のＳＡＩＢのエーロゾルにより予備処理し又
はＳＡＩＢのエタノール溶液に浸漬する。エタノールをガーゼから蒸発させる。
処理したガーゼ及び未処理のガーゼをブタの背中の皮膚創傷の上に置く。この標
本を、ＳＡＩＢで処理したガーゼについて、未処理のガーゼよりも早い創傷の閉
鎖について検査した。

【０１０７】 上記の詳細な説明から本発明の組成物及びその使用の修正及び変形が当業者に
は明かとなろう。このような修正及び変形は本発明の範囲内にはいるものである
。

【図面の簡単な説明】

【図１】 時間（ｈｒ）に関し放出率％で測定したときのＳＡＩＢ（ショ糖酢酸イソ酪酸
エステル）からのメチレンブルーの放出のグラフである（８０％のＳＡＩＢ、黒
い丸；８５％のＳＡＩＢ、黒い下向き三角；９０％のＳＡＩＢ、白い四角；９５
％ＳＡＩＢ、上向き三角）。

【図２】 時間（ｈｒ）に関し放出量（μｇ／ｍｇ）で測定したときのＳＡＩＢからのテ
オフィリンの放出のグラフである（０．５％のテオフィリン、黒い丸；１．０％
のテオフィリン、下向き三角；２．５％テオフィリン、黒い四角；５．０％テオ
フィリン、上向き三角；１０％のテオフィリン、黒い菱形）。

【図３】 時間（ｈｒ）に関し放出率％で測定したときの９０％ＳＡＩＢからのメチレン
ブルーの放出に対するショ糖の効果を例示する（黒い丸、０％のショ糖（９０％
ＳＡＩＢ、１０％ＥｔＯＨ）；下向き三角、２．５％のショ糖（９０％ＳＡＩＢ
、７．５％ＥｔＯＨ）；黒い四角、５．０％のショ糖（９０％ＳＡＩＢ、５％Ｅ
ｔＯＨ））。

【図４】 時間（ｈｒ）に関し放出率％で測定したときのＳＡＩＢからのメチレンブルー
の放出に対するＣＡＢ（セルロース酢酸酪酸エステル）の効果を例示する（黒い
丸、５％のＣＡＢ（ＳＡＩＢ４０％、ＥｔＯＨ５５％）；黒い下向き三角、１０
％のＣＡＢ（ＳＡＩＢ４０％、ＥｔＯＨ５０％）；黒い四角、１５％のＣＡＢ（
ＳＡＩＢ４０％、ＥｔＯＨ４５％））。

【図５】 時間（ｈｒ）に関し放出量（ｍｇ）で測定したときのＢＳＡ（９％）／ＳＡＩ
ＢペーストからのＢＳＡの放出のグラフである。

【図６】 時間（ｈｒ）に関し放出率％で測定したときのＳＡＩＢ／乳酸エチル（ＥｔＬ
ａｃ）からのクロルヘキシジンの放出のグラフである（５０／５０のＳＡＩＢ／
ＥｔＬａｃ、白い丸；７０／３０のＳＡＩＢ／ＥｔＬａｃ、下向き白三角；９０
／１０ＳＡＩＢ／ＥｔＬａｃ、白い四角）。

【図７】 時間（ｈｒ）に関し放出率％で測定したときのＳＡＩＢ／ＮＭＰからのクロル
ヘキシジンの放出のグラフである（５０／５０のＳＡＩＢ／ＮＭＰ、白い丸；７
０／３０のＳＡＩＢ／ＮＭＰ、下向き白三角；９０／１０のＳＡＩＢ／ＮＭＰ、
白い四角）。

【図８】 時間（ｈｒ）に関し放出率％で測定したときのＳＡＩＢ／プロピレンカーボネ
ートからのクロルヘキシジンの放出のグラフである（６４％のＳＡＩＢ、白い丸
；７５％のＳＡＩＢ、下向き白三角；８５％ＳＡＩＢ、白い四角）。

【図９】 時間（ｈｒ）に関し放出率％で測定したときのＳＡＩＢ／トリアセチンからの
２．５％ジクロフェナックの放出のグラフである（５０／５０のＳＡＩＢ／トリ
アセチン、白い丸；７０／３０のＳＡＩＢ／トリアセチン、下向き白三角；９０
／１０のＳＡＩＢ／トリアセチン、白い四角）。

【図１０】 時間（ｈｒ）に関し放出率％で測定したときのＳＡＩＢ／エタノール（ＥｔＯ
Ｈ）（ショ糖を含み及びこれを含まない）からの２．５％ジクロフェナックの放
出のグラフである（７９％のＳＡＩＢ、白い四角；８２％のＳＡＩＢ、黒い下向
き三角；９０％のＳＡＩＢ、黒い四角；８８％のＳＡＩＢ、下向き白三角；８８
％のＳＡＩＢ、２．５％のショ糖、黒い丸；８０％のＳＡＩＢ、５％のショ糖、
白い丸）。

【図１１】 時間（ｈｒ）に関し放出率％で測定したときのＳＡＩＢ／ＥｔＯＨ（添加剤無
し並びに添加剤のＣＡＢ及びセルロース酢酸プロピオン酸エステル（“ＣＡＰ”
）有り）からの２．５％ジクロフェナックの放出のグラフである（添加剤無し、
白い四角；ＣＡＰ有り、下向き白三角；ＣＡＢ有り、白い丸）。

【図１２】 時間（ｈｒ）に関し放出率％で測定したときのＳＡＩＢ／ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）からの２．５％ジクロフェナックの放出のグラフである（７０／
３０のＳＡＩＢ／ＤＭＳＯ、白い丸；９０／１０のＳＡＩＢ／ＤＭＳＯ、下向き
白三角）。

【図１３】 時間（ｈｒ）に関し放出率％で測定したときのＳＡＩＢ／４５％ＥｔＯＨ／５
％ＣＡＢからのフルルビプロフェンの放出のグラフである（４．９９％のフルル
ビプロフェン、白い四角；９．９２％のフルルビプロフェン、黒い菱形）。

【図１４】 時間（ｈｒ）に関し放出率％で測定したときのＳＡＩＢ／グリコフロールから
のナプロキセン（遊離酸又はナトリウム塩）の放出のグラフである（７３％のＳ
ＡＩＢ、５．２％のナプロキセン（遊離酸）、白い丸；６０％のＳＡＩＢ、３．
６％のナプロキセン（遊離酸）、下向き白三角；５２％のＳＡＩＢ、４．１％の
ナプロキセン（遊離酸）、白い四角；７４％のＳＡＩＢ、５．２％のナプロキセ
ン（ナトリウム塩）黒い丸；６０％のＳＡＩＢ、３．４％のナプロキセン（ナト
リウム塩）、黒い下向き三角；５２％のＳＡＩＢ、３．９％のナプロキセン（ナ
トリウム塩）、黒い四角）。

【図１５】 時間（ｈｒ）に関し放出率％で測定したときのＳＡＩＢ（４０％）／ＥｔＯＨ
／ＣＡＢ又はＣＡＰからの２．５％テオフィリンの放出のグラフである（５％の
ＣＡＢ、白い丸；１０％のＣＡＢ、黒い丸；１５％のＣＡＢ、下向き白三角；５
％のＣＡＰ、黒い下向き三角；１０％のＣＡＰ、白い四角；１５％のＣＡＰ、黒
い四角）。

【図１６】 時間（ｈｒ）に関し放出率％で測定したときのＳＡＩＢ／プロピレンカーボネ
ートからのテオフィリンの放出のグラフである（６４％のＳＡＩＢ、下向き白三
角；７４％のＳＡＩＢ、黒い丸；８４％のＳＡＩＢ、白い丸）。

【図１７】 ２種の処方物の放出のグラフである。一方の処方物（黒の陰影）は３．２％の
ＳＡＩＢ、１５．１％のＥｔＯＨ、０．００３９５％のメチレンブルー及び残り
の蒸留Ｈ_２Ｏを含有する。他方の処方物（斜線の陰影）は０％のＳＡＩＢ、２８
．９％のＥｔＯＨ、０．００３９５％のメチレンブルー及び残りの蒸留Ｈ_２Ｏを
含有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA11 BB21 BB31 CC09 CC18 DD37A DD43A DD45A DD57A DD60A FF12 4C081 AA02 AA12 AC04 BA11 CD012 4C084 AA17 MA16 NA13 ZA531

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ３７℃で少なくとも５，０００ｃＰの粘度を有し、周囲又は
   生理学的条件下で整然と結晶化せず、非重合体で、非水溶性の高粘性液状キャリ
   アー材を含む医療用又は外科用デバイスとしての組成物。
2. 【請求項２】 非重合体で非水溶性の高粘性液状キャリアー材がショ糖酢酸
   イソ酪酸エステルである請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 非重合体で非水溶性の液状キャリアー材が組成物の総重量に
   対して約９９．５重量％〜約１０重量％の量で存在する請求項２に記載の組成物
   。
4. 【請求項４】 非重合体で非水溶性の液状キャリアー材が組成物の総重量に
   対して約９５重量％〜約２５重量％の量で存在する請求項２に記載の組成物。
5. 【請求項５】 非重合体で非水溶性の液状キャリアー材が可溶である溶媒を
   さらに含む請求項２に記載の組成物。
6. 【請求項６】 非重合体で非水溶性の液状キャリアー材を含む溶媒がエタノ
   ール、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、
   トリアセチン、２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、プロピレンカーボネー
   ト、グリコフロール及び任意のエアゾール噴射剤よりなる群から選択される請求
   項５に記載の組成物。
7. 【請求項７】 非重合体で非水溶性の液状キャリアー材を含む溶媒が組成物
   の重量に対して約１０重量％〜約５０重量％の量で存在する請求項５に記載の組
   成物。
8. 【請求項８】 非重合体で非水溶性の液状キャリアー材を含む組成物が添加
   剤をさらに含む請求項２に記載の組成物。
9. 【請求項９】 非重合体で非水溶性の液状キャリアー材を含む添加剤が生分
   解性重合体、非生分解性重合体、天然油、合成油、炭水化物、炭水化物誘導体、
   無機塩類及び不活性有機化合物から選択される請求項８に記載の組成物。
10. 【請求項１０】 非重合体で非水溶性の液状キャリアー材を含む添加剤が組
    成物の総重量に対して約１重量％〜約２０重量％の範囲の量で存在する請求項８
    に記載の組成物。
11. 【請求項１１】 組成物が、制御された放出のための生物学的活性物質をも
    含む請求項１に記載の組成物。
12. 【請求項１２】 デバイスが、外科的癒着のブロックのために、生体組織の
    空隙の充填のために、誘導組織の再生に、止血のために、組織の癒合剤として、
    生体組織におけるスカホルデイングとして又は創傷の手当材として有用である請
    求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。