JPH03128938A - 微生物分解可能なポリ（ホスフェートエステル） - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はポリ　（ホスフェートエステル）と、その使用
方法に関するものである。

従来の技術 多くのポリマー材料は診断器具または治療器具の構成要
素として使用されており、臨床的な移植技術の成功に多
大な影響を与えてきた。これらの材料は、例えば整形外
科用器具、心室分路部材、医薬担体、コンタクトレンズ
、心臓弁、縫合糸、火傷用包帯として使用されている。

これらのポリマーは微生物分解不可能なものまたは微生
物分解可能なものである。

錠剤、カプセルおよび注射薬による医薬の投与が最良の
投与方法ではないということは古くから認識さられてい
た。これら従来の投与法では投与が何度も反復して行わ
れるため、治療薬の濃度に「山と谷」のパターンができ
る。各治療薬には、ある濃度を超えると毒となり、また
、ある濃度以下では効果がないという治療上の濃度範囲
があるため、治療薬の濃度が上下するということは、効
果の無い期間と有毒な期間とが交互に来ることを意味し
ている。従って、治療薬を調節下にリリース（放出）す
る方法は、治療薬レベルを治療期間中所望の治療範囲内
に維持する一つの方法となる。

ポリマーの使用は、治療薬を局部に運んで制御下に放出
するための一つの有効な手段である（ランガー（ｌａｒ
ｇｅｒ）達の“Ｒｅｖ、　Ｍａｃｒｏ、　Ｃｈｅ＋ｎ、
　Ｐｈｙｓ、”、Ｃ２３（１）、６１．１９８３ン。ま
た、必要な全投与量が少なくなる結果、副作用も小さく
なる。

］ ポリマーは、局部的且つ持続的に投与するための治療薬
の担体として使用されてきた［「コンドロールド　ドラ
ック　デリバリ−（ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＤｒｕｇ　Ｄ
ｅｌｉｖｅｒｙ）　Ｊ　Ｉ、■２巻、ブラック（Ｓ、　
［１Ｂｒｕｃｋ）編、シーアールシー　プレス（ＣＲＣ
Ｐｒｅｓｓ）、ボカ　ラドン（Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ）
、フロリダ、１９８３年；「ノベル　ドラッグ　デリバ
リ−システム（Ｎｏｖｅｌ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒ
ｙ　Ｓｙｓｔｅｍ）　Ｊシャン（Ｙ、　Ｗ。

Ｃｈｉｅｎ）、マルセル　デツカ−（Ｍａｒｃｅｌ　Ｄ
ｅｋｋｅｒ）、ニューヨーク、１９８２年〕。これの治
療薬デリバリ−システムはインフュージョンを刺激し、
治療効果を高め、全身的な複作用を小さくする。

微生物分解不可能な基質の場合の治療薬が放出されるま
でのステップは、水が基質中に拡散し、治療薬が溶解し
、基質の通路を通って治療薬が外に拡散する各段階によ
って構成される。従って、治療薬が可溶状態で存在する
平均滞留時間は、微生物分解不可能な基質の方が、通路
を長時間かけて通過する必要のない微生物分解可能な基
質より長くなる。大抵の医薬の半減期は短いので、治療
２ 薬は放出される前に、微生物分解不可能な基質の内部で
分解したり、不活性化されてしまうことになる。多くの
生物高分子と低分子のポリプペチドは緩衝液中で一般に
不安定であり、しかも、ポリマーを通る透過性が低いた
め、特にこの問題は重要である。すなわち、微生物分解
不可能な基質の場合にほぼ多くの生物高分子が凝集・沈
着して、担体基質の外に拡散するのに必要な通路を塞ぐ
ことになる。この問題の大部分は、治療薬の放出を制御
することが可能な微生物分解可能な基質を用いることに
よって解決することができる。

微生物分解可能なポリマーは治療中に消費され、あるい
は微生物分解される点で微生物分解不可能なポリマーと
異なっている。微生物分解可能いうことは、一般に、周
囲組織に生物学的に適合できるモノマー単位までポリマ
ーを分解できるということを意味している。微生物分解
可能なポリマーのインビボでの寿命は、その分子量と架
橋度によって異なる。分子量と架橋度が大きくなる程、
寿命は長くなる。最も研究が進んでいる微生物分解可能
なポリマーとしては、ポリアクチン酸（ＰＬＡ〉、ポリ
グリコール酸（ＰＧＡ）　、ＰＬＡとＰＧＡのコポリマ
ー、ポリアミドおよびポリアミドとポリエステルのコポ
リマーである。ポリアクチドとも呼ばれるＰＬＡは加水
分解によって脱エステル化されて通常の筋肉代謝生成物
である乳酸になる。ＰＧＡはＰＬＡと化学的に関係付け
られて、一般にはＰＬＡ／ＰＧＡコポリマーのような吸
収可能な外科用縫合糸として使用されている。しかし、
ＰＧＡは共通溶媒への溶解度が低く、従って器具の製造
が難しいため、徐放性移植片として使用することは制限
されている。

微生物分解可能な材料の利点は、その役目が終わった後
に、それを外科的に取り出す必要がないという点にある
。こうした材料への要求は単に便宜上の問題だけではな
い。ゆっくりと微生物分解して、時間の経過とともに排
泄される物質は、技術的観点から、種々の重要な利点が
ある。

微生物分解可能な治療薬デリバリ一方法には、さらに以
下のような利点がある： （１）基質の組成を変えることによって放出速度を制御
することができ、 （２）回収が困難または不可能な場所に移植することが
でき、 （３）不安定な治療薬剤のデリバリ−がより実行し易く
なる。

この最後の利点は、多くの有効な生物高分子を商業的に
利用する分子生物学および遺伝工学において特に重要で
ある。ポリペプチドは生体内での半減期が短く、胃腸系
での吸収が低いため、従来の経口投与や血管内投与には
全く適していない。

また、多くの場合、これらの物質は緩衝液中で不安定で
あるため、これらポリペプチドをポンプ装置を用いて効
果的に送することはできない。

最も単純な微生物分解可能な治療薬デリバリ−法は、ポ
リマー基質中に医薬溶質を分散させる方法である。この
方法では、ポリマー基質が分解した時に医薬が放出され
、ポリマー基質は可溶性生成物となって身体から排泄さ
れる。この目的のために研究されてきた台底ポリマーと
しては、ポリ■ エステル〔ピッ）　（Ｐｉｔｔ）達「バイオ活性物質の
制御放出（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　ｏ
ｆ　Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ　Ｍａｔｅｒｉａｌｓ）　Ｊベ
ーカ−（Ｒ，Ｂａｋｅｒ）編、アカデミツクプレス（八
ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９８
０年１、ポリアミド［ンドマン（Ｓｉｄｍａｎ）達「膜
化学誌（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｍｂｒａｎｅ　５
ｃｉｅｎｃｅ　）　」第７号、２２７頁、１９７９年］
、ポリウレタン［メーザ−（Ｍａｓｅｒ）達「ジャーナ
ル　オブ　ポリマー　サイエンス、ポリマー　シンポジ
ウム（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＰｏｌｙｍｅｒＳｃｉｅ
ｎｃｅ、　Ｐｏ１ｙ＋ｒ＋ｅｒ　Ｓｙａ＋ｐｏｓｉｕｍ
）　２第６６号、２５９頁、１９７９年］、ポリオルト
エステル［ヘラ−（Ｈｅｌｌｅｒ）達「ポリマーエンジ
ニアリングサイエンス（Ｐｏｌｙｍｅｒ　８ｎｇｉｎｅ
ｅｒｉｎ’ｇ　５ｃｉｅｎｃｅ）　Ｊ第２１号、７２７
頁、１９８１年］およびポリ無水物［レオング（ｌｅｏ
ｎｇ）達「バイオ物質（Ｂｉｏｍａｔａｅｒｉａｌｓ）
第７号、３６４頁、１９８６年］が含まれる。

大部分の研究はＰＬＡおよびＰＬＡ／ＰＧＡのポリエス
テルに関するものである。これは、明らかに、便利さと
安全性を考慮した結果である。これらのポリマーは、微
生物分解可能な縫合糸として使用されてきたように、容
易に人手でき、しかも、無毒な乳酸とグリコール酸に分
解する。しかし、これらポリマーの最大の問題点は、大
抵の場合分解が制御したり、予想することができない点
にある。

ポリオルトエステルとポリ無水物は徐放剤用に特に開発
されたものである。これらのポリマーは有望であはある
が、大きな欠点もある。例えば、ポリオルトエステルは
、基質内に添加剤が含まれる場合にしか好ましい状態で
微生物分解されない。

すなわち、オルトエステルの開裂速度のｐＨ依存性を利
用して、塩基性物質を添加してバルクの分解を抑制する
か、酸性触媒を入れて表面分解を促進することによって
、表面で優先的に加水分解を行わせる。しかし、多くの
場合、添加剤の添加によって、放出挙動と生物学的親和
性が不必要に複雑になるという欠点がある。

ポリ無水物は固体状態でも不安定であるということ以外
に、疎水性ポリ無水物は可溶性が低いため、特性決定と
製造が困難である。

そのため、新規な微生物分解可能なポリマーが求められ
ている。

本発明の微生物分解可能な基質は、整形外科の分野で、
−時的な補綴材（プロステシス）として広く使用できる
ということが分かっている。何世紀もの間、医者達は、
骨格系の種々の成分を補修し、代替え品で置換しようと
試みてきた。例えば、骨の補綴材として、骨、象牙、コ
ラーゲン、木材、金属、合金、陶器、ガラス、珊瑚、カ
ーボン、ポリマー等の種々の材料および複合物を用いる
試みが威されてきた。

骨補綴材は、生物学的に不活性で、容易に人手でき、形
と寸法を患部に合わせることができ、患者の骨と置換で
きる材料であるのが理想である。

この補綴材を患者の骨と置換するためには、置換物が微
生物分解できることが必要である。

従来の補綴移植片は弾性係数が骨のそれと異なっていた
ため、外層の骨の萎縮の原因になっていた。骨板から骨
へ荷重を徐々に伝えることができ、しかも、治療後に外
科的に除去する必要性がなくなるという理論的利点のあ
る吸収可能な骨台底物質は極めて有用なものである。ま
た、関節の荷重を受ける部分の一次的支持材として、吸
収可能な多孔性物質は、軟骨の破壊を防止し、骨と軟骨
形成細胞の成長を促進させるという利点がある。従って
、移植後の強度および剛性が大きい構造支持材を提供す
る微生物分解可能な補綴材が求められている。

発明が解決しようとする課題 本発明は、構造補綴材および治療薬のデリバリ−用ビヒ
クルとして有用な微生物分解可能な組成物と、その製造
方法と、その使用方法に関するものである。本発明の組
成物は、生体内で無毒な残渣に分解することが予め分か
っている所定寸法および形状に作られた微生物分解可能
なポリ　（ホスフェートエステル）マトリックスによっ
て構成される。この組成物を移植片および補綴材として
使用する方法は、特別な形状に作られた組成物を個体の
所定位置にインビボで導入する。

本発明のポリマーは微生物分解で且つマ）　ＩＪソック
ス形であることが好ましいが、これらの特性はポリマー
の本質的な特性ではない。

本発明の組成物は、−時的に生体内に存在することによ
って、医学効果を上げるのに十分な期間存続するマトリ
ックスとなり、分解することによって患者には無毒であ
り、物理的強度を与え且つ製造が容易である。

課題を解決するための手段 本発明は補綴材および治療薬のデリバリ−用ビヒクルと
して有効な組成物に関するものである。

この組成物は微生物分解可能で、生物適合性のあるポリ
　（ホスフェートエステル）によって構成される。この
ポリマーは主鎖中に加水分解可能な燐酸エステルすなわ
ちＰ（○）−〇−Ｃ結合を有するので、微生物分解可能
である。このポリマーは、燐酸エステル結合とともに、
そのペンダント基の構造によってポリホスフェート、ポ
リホスホネートまたはポリアミドホスフェートに分類さ
れる。

燐原子が３価の状態で存在する場合には、このポリマー
はポリホスファイトまたはポリホスフォスホナイトにな
る。

本発明の好ましい組成物は下記−形式を有する微生物分
解可能なポリホスフェートまたはポリホスフォネートの
マトリックスによって構成されるの し （ここで、ＲとＲ′　は有機または有機金属成分であり
、ｎは約１０〜１０５である〉。

上記の基Ｒ・　は治療剤であるか、下記の群の中から選
択される基を表すニ ー　（ＣＨ２）、− （ＣＨ２ＣＨ２０）ｂ− ２ ＣＨ３ ＣＨ３ １ ２ Ｓ　＋　−ＣＨ２ １ Ｈｓ 艷 Ｒ （ここで、Ｒ１はアルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロ
キシル、アミノ、カルボキシル、アルコキシまたはこれ
らを組合わせたものを表し、Ｒ２は酸素またはＮ−ＣＨ
３を表し、ａは２〜６の数であり、ｂは１０〜１００の
数であり、ｄは２〜１６の数であり、ｆは１〜６の数で
あり、ｍは１〜２の数である〉］。

上記の基Ｒ゛　に等しいその他の基Ｒ°　も本発明の範
囲に入るものである。

Ｒ基は治療薬か、下記の中から選択される基を表す： ○ １ −ＮＨ−Ｒ，、−３−Ｒ，、−〇−ＣＲＹ。

３ Ｃｐ Ｈ３Ｐ・ Ｃ２ Ｈ２□１１ Ｈ，−ＣＩ、　　　−ｏ−Ｒ。

（ここで、Ｒ１はアルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロ
キシ、アミノ、カルボキシル、アルコキシまたはこれら
を組み合わたものしあす、ｐは１〜１６の範囲の数であ
る） これらのＲ基と機能的に等しい他のＲ基も本発明の範囲
内である。

また、上記ＲとＲ・　は互いに同一であっていてもよく
、あるいは、互いに異なる治療薬であってもよい。

ポリホスフェートおよびポリホスフォネートに共通な合
成法と化学構造を式１と２に示す。上記ポリマーは加水
分解によってモノマー状のホスフェートとジオールに分
解される（式３〉。しかし、４ 燐酸エステル結合は加水分解に対して不安定であるため
、これらのポリマーは、これまで、商業的に利用されて
いなかった［サンドラ−（Ｓａｎｄｉｅｒ）達「ポリマ
ー合ｔｉ、　（Ｐｏｌｙｍｅｒ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）
　」第１巻、第１３章、アカデミツクプレス（Ａｃａｄ
ｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９７４年コ
。しかし、本発明者が、これらポリマーを一時構造補綴
材および徐放性治として応用して医学的効果を達成でき
たのは正にこの不安定性である。

１ ＣＩ−Ｐ　−ＣＩ　＋　　ＨＯ−Ｒ″−ＤＨ重 Ｒ Ｒ ○ １ （−Ｐ　−０−Ｒ−Ｒ’　−０−） ＋ 　１１ｃＩ （式２） ８３ＰＯ，＋　ＲＯ）ｌ　　＋　Ｎｏ−Ｒ’−ＤＨ（式
３）各カルボニル結合の加水分解反応性を比較するト、
燐酸エステルは、カルボキシルエステルに匹敵するか、
それより僅かに反応性が高い。従って、この水に変化し
易い結合は変化し易いデリバリ−系の基礎となる。

分解率はポリマー主鎖の疎水性を調節することによって
広範囲に調節でき、微生物分解性は既に保証されている
。これは上記の基ＲとＲ”　を変えることによって達成
される。また、疎水性の主鎖と親水性の結合とを組み合
せると、開裂が促進されてヘテロな分解が起こるが、水
の浸透に対して抵抗力がでる。

本発明のポリホスフェートとポリホスフォネートは高い
分子量で得ることができるので、好ましい物理的強度を
示す。界面重合によって６００．０００までの平均分子
量が得られる［上記サンドラ−達（Ｓａｎｄｉｅｒ）参
照］。この分子量ではポリマーが透明になり、フィルム
および繊維特性を示す。また、Ｐ−〇−Ｃ基は可塑化効
果があるので、ガラス転移温度が低下し、有機溶媒に可
溶となる。これらの効果はどちらも組成物の製造に望ま
しいものである。

本説明の組成物で使用される「治療剤」という用語は医
薬、放射性同位体、免疫調節剤およびレクチンを含むが
、これらに限定されるものではない。また、「個体」と
いう用語は人間と人間以外の動物を含む。

本発明のａ酸物に混入することができる医薬には蛋白質
系の医薬および非蛋白質系の医薬が含まれる。「非蛋白
質系医薬」という用語には、例えば、マイトマイシンＣ
１ダウノルユビシン、ビンブラスチン、ＡＺＴおよびホ
ルモン等の医薬化合物が含まれる。これらと同様な物質
は種々公知である。

本発明の組成物に混入される蛋白質系医薬には免疫調節
剤とその他の生物学的応答調節剤が含ま７ れる。「生物学的応答調節剤」という用語には、免疫応
答性を変えて、所望の治療効果、例えば、腫瘍細胞の破
壊効果等を高める物質を含む。免疫応答調節剤の例とし
ては、リンホカイン等の化合物が挙げられる。リンホカ
インの例としては、腫瘍壊死因子、インターロイキン、
リンフォトキシン、大食細胞活性化因子、移行抑制因子
、コロニー刺激因子およびインターフェロンが挙げられ
る。

本発明の組成物に混入可能なインターフェロンは、α−
インターフェロン、β−インターフェロン、Ｔ−インタ
ーフェロンおよびこれらの亜類型である。また、これら
の蛋白質系医薬から誘導されるペプチドまたは多糖類フ
ラグメント、またはこれとは全く独立に誘導されるペプ
チドまたは多糖類フラグメントを混入することができる
。「生物学的応答調節剤」という用語にはワクチン等の
物質を含み、一般には、異質物、通常は病原組織または
その一部にワクチンが関与する病原菌に対する宿主の免
疫応答を変え物質を含む。蛋白質質系医薬として作用す
るその他の物質は当業者に公知で８ ある。

放射性同位体の使用は、例えば、腫瘍分布、質量および
同位体の安定性と放出等の因子によっては他のものより
好ましい場合がある。現在現れている悪性の型に応じて
、エミッタが他のものより好ましい。一般に、免疫治療
では、α線とβ線を出す放射同位体が好ましい。例えば
、動物が固体の腫瘍病巣を有する場合には”Ｙ等の組織
に数ミリメートルの侵入することのできる高エネルギー
βエミッタが好ましい。また、例えば白血病の場合のよ
うな悪性の単一のターゲット細胞によって構成されてい
る場合には、２１２３１等のエネルギーレンジが狭い高
エネルギーαエミッタを用いるのが好ましい。治療目的
で本発明の組成物に混入可能な放射性同位体の例として
は１２５Ｉ、＋３１　■、９０Ｙ、　　８７Ｃｕ、　　
　２＋２３ｉ、　　　２１１Ａｊ、　　　２＋２ｐｂ、
　　４７Ｓｃ。

１８９Ｐｄおよび＋８６Ｒｅが挙げられる。本発明の組
成物に混入可能なその他の放射性同位体は当業者には公
知である。

レクチンは蛋白質であり、通常は特定の糖成分に結合さ
れた植物材料から分離される。また、多くのレクチンは
細胞を癒着させることができ、リンパ細胞を刺激するこ
とができる。本発明の微生物分解可能な組成物と一緒に
治療に使用することのできる他の治療剤は当業者には公
知のものである。

本発明の組成物に関する「治療に有効」という用語は、
その治療剤が意図する特定の医学効果を挙げるのに十分
な濃度で存在しているということを意味する。達成する
ことのできる所望の医学効果は、例えば化学療法、抗生
物質療法、受胎調節療法および代謝調節療法等が挙げら
れるが、これらの限定されるものではない。

本発明の組成物で「治療剤を担持」と言う用語は、（１
）ポリマー基質に結合されていない治療剤、（２）ポリ
マー主鎖内で結合されている治療剤、（３）ポリマー基
質にペンダントとして結合されている治療剤、または　
（４）ポリマー主鎖の基質に結合され且つポリマー基質
にペンダントして結合されている治療剤を含むａ酸物を
意味する。治療剤が基質に結合されていない場合には、
治療剤は単に物理的にポリマー基質に分散している。治
療剤が基質内に結合されている場合には、治療剤がポリ
　（ホスフェートエステル）の主６１（Ｒ・）の一部と
なる。治療剤がペンダントとして結合されている場合に
は、例えば、イオン結合または共有結合によって基質ポ
リマーの側鎖（Ｒ）に化学的に結合されている。最初の
２つの例では、治療剤は、基質が微生物分解した時に放
出される。また、治療剤は、ポリマー基質を通って拡散
によって放出される。ペンダント系では、ポリマー−治
療剤結合が身体の組織中で開裂した時に治療剤が放出さ
れる。

１つ以上の治療剤を組み合わせて本発明組成物に混入す
ることができる。このような複数治療剤を混入する例と
しては、例えば、（１）主鎖の基質（Ｒ・）内で第１の
治療剤を置換し、第２の治療剤をペンダント結合（Ｒ）
するか、（２）主鎖の基質（Ｒ・）またはそのペンダン
ト位置（Ｒ）を置換したた互いに異なる治療剤を含む互
いに異なるポリ（ホスフェートエステル）の混合物にす
るか、（３）１ 未結合の治療薬剤とポリ　（ホスフェートエステル）と
を混合し、組成物とするか、（４）下記−形式％式％ （ここで、ｍまたはｎはポリマーの約１〜９９％である
） のコポリマーを用いるか、（５）上記をものを組み合わ
せて用いる場合が挙げられる。

組成物中での治療剤の濃度は治療剤の種類と、その生理
学的役割と、所望する治療効果によって変えることがで
きる。従って、例えば、治療効果が受胎調節である場合
に使用されるホルモンの濃度は、治療効果が細胞増殖疾
患の改善である抗腫瘍薬剤の濃度とは異なる。いずれに
しても、特定の治療剤の特定の例における所望の濃度は
、当業者が容易に確定することができる。

本発明組成物への治療薬剤の混入量は、例えば、治療剤
がポリ　（ホスフェートエステル）の主鎖ポリマー基質
に結合されているかどうかによって変２ えることができる。治療剤が主鎖基質に結合されていな
いポリ　（ホスフェートエステル）と物理的に付いてい
る組成物では、治療剤の濃度は一般に５０重量％を越え
ない。治療剤が主鎖基質に結合されているか、もしくは
、ポリマー基質にペンダントで結合されている組成物で
の治療剤の混入量はモノマー単位当たりの治療剤の理論
量未満である。

本発明の詳細な説明する時に使用される「−時的な構造
補綴材」という用語は、時間がたつと微生物で分解され
、個体中で構造機能を発揮する例えば、血管移植片、縫
合糸および骨板等となる補綴材（プロテステシス、ｐｒ
ｏｓｔｈｅｓｉｓ）を意味する。

本発明のポリ　（ホスフェートエステル〉組成物は、−
時的な構造補綴材としての機能と、治療剤担持組成物と
しての機能の両方を同時に果たすことができる。この例
としては、例えば、抗生物質等の治療剤を含む縫合糸、
成長因子を含む骨板等が挙げられる。

本発明のポリマーの新規な利点は、ポリマーに治療剤を
化学結合させる側鎖を官能基として使用することができ
る点にある。例えば、カルボキシル基を含む治療剤は、
加水分解可能なエステル結合（式４）を介して燐原子に
結合することができる。この時、治療薬剤の放出率はポ
リマー薬剤の加水分解の開裂度に依存する。ペンダント
系のデリバリ−では、治療剤の混入量が多くなるという
利点を有する。また、液体状態の治療薬剤を用いること
もできる。

また、２つのヒドロキシル基を含む治療薬剤は、直接、
ポリマーの主鎖に混入することができる〈式５）。例え
ば、エストラジオール等のステロイドは、ジクロロホス
フェートと反応して、ポリマーを生成することができる
。他の治療薬剤も主鎖に混入されるために誘導体化でき
る。例えば、２つのアミノ基を有する薬剤は、ヒドロキ
シルカルボキシル酸のカルボキシル基と反応することが
できる。この時、ヒドロキシル基は、ポリ　（ホスフェ
ートエステル）を生成するのに使用される。

また、ポリマー前駆薬剤の加水分解によって、持続的な
デリバリ−が実施される。

０ Ｉ Ｃ１−Ｐ　−ＣＩ ＋ ＨＯ−ｄｒｕｇ　−ＯＨ Ｒ 本発明のポリ　（ホスフェートエステル〉は、塊重合、
界面重合、溶液重合および開環重合等の重合を使用して
合成できる ［オディアン（Ｇ。

０ｄｉａｎ） 「重合の原理（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｐｏｌｙ
ｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）　Ｊ５ 第２版、ジョン　ウィルキイ　アンド　サンズ（Ｊｏｈ
ｎ　Ｗｉｌｋｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ）　、ニューヨーク
、１９８１年］これらの方法を使用することによって、
広範囲の物理的、化学的及び微生物分解特性を有する種
々の異なる台底ポリマーが得られる。特性及び特徴にお
ける差異は、反応濃度、反応体の濃度、溶媒の種類、及
び反応時間等のパラメータを変えることによって、調節
される。

本発明のポリ　（ホスフェートエステル〉の分子量は、
約２．０００〜約１０６の範囲で変化することができ、
約１０〜約１０．０００のモノマー単位を含む。

プロテーゼまたは移植片として有効な全組成物は予想で
き、調節可能な分解率、微生物適合性、微生物分解性、
物理的強度および製造の容易差という特徴を備えた合成
ポリ　（ホスフェートエステル〉組成物である。

本発明のポリ　（ホスフェートエステル）組成物の微生
物による分解速度は、ポリマーの疎水性を変化させるこ
とによって制御することもできる。

予想できる分解のメカニズムは、好ましくは、例６ えば、疎水性のポリ　（ホスフェートエステル）主鎖中
のＲ・　基、例えば、芳香族構造またはＲ・　基が疎水
性でなく、例えば、脂肪族基である場合にはＲ基が芳香
族の場合である。

各ポリ　（ホスフェートエステル）組成物の分解速度は
、通常、同−ｐＨでは予想でき、一定である。これによ
って、この組成物を個体の種々の組織の位置に導入する
ことができる。これは、特に、互いに異なる特定の適用
に使用される広範囲の組成物と器具を個々の予想できる
分解期間を提供する特定の要求、寸法および形状に合わ
せて構成し、形状を決定できるという点で価値がある。

本発明の組成物を長期間の治療薬剤のデリバリ−に使用
する場合には、例えば、ビスフェノール八を含む比較的
疎水性の主鎖基質が好ましい。親水性もしくは極性の基
を主鎖基質に導入することによって、ポリ　（ホスフェ
ートエステル〉の分解率を高め、器具の機能生命を短く
することができる。また、主鎖基質にメチレン基を導入
することによって、通常、主鎖の可撓性を高め、ポリマ
ーの結晶度を低くすることができる。逆に、例えば、整
形外科的に使用する場合に、より硬い主鎖基質をえるた
めには、例えば、ジフェニル基等の芳香族構造を基質に
混入することができる。また、例えば、１３．５−）リ
ヒドロキシベンゼンマタは（ＣＨ２０Ｈ）４を使用して
、ポリ　（ホスフェートエステル）を架橋して、ポリマ
ーのモジュラスを高めることができる。側１ｍ　（Ｒ）
の構造についても同様の考察が為される。

本発明のポリ　（ホスフェートエステル）は全て微生物
適合性があり、微生物分解できる。患者の生体内に導入
する治療薬剤担持移植片すなわち補綴材としての意図さ
れる機能の点から、これらの組成物は非炎症性であり、
非免疫原であることが好ましい。

また、例えば、皮下または各体腔内で治療薬剤担持ポリ
マー組成物として作用する移植片としての本発明のポリ
　〈ホスフェートエステル）の使用は、特に、数日から
数年の範囲の期間に渡る長期間の薬剤投与が必要な場合
に有効である。この場合に使用される薬剤としては、糖
尿病のためのインシュリン、緑内障のためのピロカルピ
ンヌ、様々な病気及びアレルギーのための免疫剤、避妊
用ステロイド、麻酔拮抗剤、抗性物質、抗癌剤および抗
高血圧剤等が挙げられる。

皮下移植は、現在、持続した薬剤配達に使用される最も
普及した投与経路の１つである。これは、移植及び除去
を含む外科的な操作が簡単であり、経口もしく経皮経路
に比較すると好ましい吸収位置を提供することができる
からである。しかし、患者や移植位置およびその頻度に
よっては、手術は不利と見られることある。移植片を注
射器によって配達することができるならば、移植片を直
接皮下組織に注射することによって、手術を避けること
ができる場合もある。これは、多くの持続し９ た徐放性インシュリン製品に使用される方法である 注射器を使用する移植は、特に、本発明の組成物が薬理
学的緩衝液に懸濁され、注射器を介して所望の位置に導
入されるミクロ球の形状である時に効果的である。

例えば、コルチゾンに混入したミクロ球の形状の組成物
は、炎症のある関節または筋肉の区域に注射することが
できる。

皮下に移植された組成物から治療薬剤を放出するための
基質として作用する本発明の微生物分解可能なポリマー
の使用は、従来技術の組成物に複数の利点を提供する。

最も明らかな利点は、その機能を果たした後、装置を外
科手術で除去する必要がないことである。また、薬剤の
放出のための付加的なメカニズムは分解によって提供さ
れる。

完全なデリバリ−すなわち最大吸収は器具の分解後に起
こる。

微生物で分解できるスラブ、円筒対および球からの治療
薬剤の放出メカニズムは、ホプファンベ０ −ルが記載している（「制御された放出ポリマー処方（
Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　Ｐｏｌｙｍｅ
ｒｉｃ　Ｆｏｒｍｕｌａｔｉ。

ｎＳ）　Ｊ　２６〜３２頁、ポール（Ｄ、Ｒ，Ｐａｕｌ
）とハリス（Ｆ、Ｗ。

）１ａｒｒｉｓ）　、　　アメリカン　ケミカル　ソサ
エティ（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃ
ｉｅｔｙ）　、ワシントン、１９７６年）。放出が主と
して基質の分解によって制御されることを特徴とする付
加的な放出を簡単な式で示すと以下の式になる： Ｍｔ／Ｍ＋ａ−１（１ｋｏｔ／Ｃａａ〕”（但し、上記
式において、球の場合ｎ＝３、円柱の場合ｎ＝２、スラ
ブの場合ｎ＝ｌであり、ａは球または円柱の半径、もし
くは、スラブの厚さの半分を示し、Ｍ、とＭ、は、各々
を時間と無限で放出される薬剤の質量である）。

また、例えば、壊死拮抗剤、ステロイド及び抗癌剤のデ
リバリ−に、微生物分解可能な皮下移植片を使用をする
ことができる。ナルトルキソン、シクラゾシン、ナロキ
ソン等の麻酔性の拮抗薬は薬物依存患者のリハビリテー
ションの後解毒段階で有効である。使用されるステロイ
ドとしては、避妊薬（例えば、プロジェステロン）、抗
炎症薬（例えば、デキサメタソン）及び促進剤〈例えば
、エストラジオール）がある。使用される抗癌剤として
は、シクロホスファミド、ドクソルビシン及びシスプラ
チンが挙げられる。

膣内の移植片は、避妊ステロイドホルモンの持続した放
出のための使用される。この移植片は、これらの薬剤を
経口投与と比較すると、膣の粘膜によって提供されるよ
り好ましい吸収位置に位置する。膣内に投与することに
よって、多くのステロイドホルモンを不活性化する第１
通路肝臓代謝作用と胃腸の非両立性が避けられる。また
、膣内の投与は、自分で挿入することが可能であり、患
者により安心を与える。この使用法では、より安定なポ
リ　（ホスフェートエステル）が好ましい。

子宮内リング（ＩＵＤ）は、本発明き組成物を使用する
ことのできる避妊の一般的な方法の１つである。薬を混
入しないＩＵＤを含む初期の研究よって、装置が大きい
ほど妊娠を防ぐ効果があることが分かった。しかし、残
念ながら、大きな装置は、子宮の痙彎、出血、及び除去
の影響率が増大する原因となった。子宮内の避妊を改良
し、上記の副作用を防ぐための研究が重ねられ、その結
果、医薬を購入したＩＵＤが発達した。この種のＴＵＤ
には、２つの種類の薬剤を使用している。

すなわち、銅等の避妊金属と、プロジエステロン等のス
テロイドホルモンである。

本発明の組成物は、また、緑内障の治療に有効である。

慢性解放角緑内障は、通常、眼内の圧力を制御するため
に、ピロカルピン等の縮瞳剤で患者を一生治療すること
が必要である。従来のピロカルピン治療では、■日に４
回点眼剤を滴下することが必要であった。従って、ピロ
コルビン等の抗緑内障薬剤を含む本発明の組成物は、よ
り低い頻度で、より長い期間投与されることが要求され
る。

本発明のポリ　（ホスフェートエステル）を含む組成物
は、上記の実施態様の他に、農業の用途に使用すること
ができる。これは、治療薬剤を殺虫剤、植物成長ホルモ
ン、殺菌剤、肥料、及びその３ 他の当業者には公知であるか、容易に確かめることがで
きるもの等に変えて実施することができる。

しかし、これらに制限されるものではない。

上記で本発明の詳細な説明した。以下、実施例を参照し
て説明するが、これらの実施例は、本発明を例示するも
のであり、何ら限定するものではない。

実施例１ 一般的なポリマー合成法 燐を含むポリマーを合成するためには４つの異なる方法
、すなわち、典型縮合、溶液重合、界面重縮合および開
環重合を使用した。これらの合成では、装置から湿気の
痕跡を除去するのに注意が払われていた。反応容器を使
用前に注意深く乾燥させ、乾燥窒素で掃流した。この窒
素流は、酸素を除去するために、脱酸素精製器を通過し
た。界面重縮合の場合を除いて、重合は、窒素流下で行
われた。使用前に、全反応体を真空下で分別蒸留して再
結晶化させた。特に、二塩化燐酸は、各実４ 験の前に、新たに蒸留した。溶媒は分子篩で乾燥させた
。界面重縮合では、セチルトリメチルアンモニウムクロ
リドとクラウンエーテル１８の相移動触媒を使用した。

溶融重縮合では、塩化鉄と塩化マグネシウムのルイス（
Ｌｅｗｉｓ）酸を使用した。開環重合では、開始剤とし
て、ｔ−ＢＵＯＫまたは（Ｉ　　Ｃ４Ｈ９）　３Ａｌを
使用した。酸化して、塩基中のキノンになるジオールを
含む反応では、操作は暗所で行われ、少量のハイドロサ
ルファイドを界面重縮合に添加して、ジオールの酸化を
防いだ。

Ａ、溶融−重縮合； 溶融または典型縮合では、溶媒の非存在下でホスフォニ
ックジクロリドまたはホスフォリックジクロリドをジオ
ールと混合する。ルイス酸触媒（ＦｅＣＩ、、ＭｇＣＩ
　２等）を添加し、混合物を多くの場合真空下または窒
素ブランケット下で加熱して、精製したＨＣＩを除去す
る。これらのかなり活性な状態では、連鎖して酸分解（
水が存在していれば加水分解）が起こることがある。ポ
リマー主鎖が水素原子吸収または酸化を受け、後段でマ
クロラジカル再結晶する時、偶発的な架橋等の望ましく
ない、熱で誘導された２時反応が起こることがある。長
所の面では、この技術は、溶媒や多量の他の添加剤を使
用しないので、精製がより簡単になる。また、この技術
は、適正な分子量のポリマ〜を提供することができる。

Ｂ、溶液−重縮合 溶液重縮合は、ジオールと燐成分のどちらもが共通の溶
媒に可溶性であることを必要とする。通常、塩素化され
た有機溶媒を使用し、酸受容体の理論量の存在下で反応
を実施する。次に、生成物を沈澱して溶液から分離し、
精製して、塩酸塩を除去する。塊反応に比較すると、よ
り長い時間が必要だが、使用される条件はより緩やかで
ある。

従って、この技術を使用すると、より敏感な官能価の基
を混入することができる。

Ｃ１界面重縮合 界面重縮合では、高い反応速度でこれらのポリマーの高
い分子量を得ることができる。界面技術は非平衡方法で
あるので、塊と溶液の方法では当然のジオールとジクロ
ロリゾートとの間の正確な理論量の均衡への高分子量の
決定的な依存は除去される。この方法の制限は、アルカ
リ性水相での酸塩化物の加水分解である。水にいくらか
は可溶性であるホスホロ−ジクロロリゾートは、通常、
重合より加水分解を受ける。

Ｄ、開環重縮合 燐を含むモノマーの開環重縮合は、ラピエニス（Ｌａｐ
ｉｅｎｉｓ）及びその他「ジャーナル　オブ　ポリマー
　ザイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｏｌｙｍｅｒ
　５ｃｉｅｎｃｅ）　ＪパートＡ１ポリマー　ケミスト
リイ（ＰｏｌｙｍｅｒＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）　２５　　
：１７２９．１９８７年と、プレトラ（Ｐｒｅｔｕｌａ
）達「マクロ分子（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）　
」１９．１７９７．１９８６年に記載されている。この
技術は、特に、高分子量ポリマーを製造するのに有効で
ある。

７ 実施例２ ポリ　（ホスフェートエステル）の製造Ａ、溶融−縮合
技術を使用して、弐〇に示した構造を有するポリ　（ホ
スフェートエステル）を製造する。−２０℃で冷却した
ＦｅＣｌ３２モル％を含む等モル量のエチレングリコー
ルの混合物を磁気撹拌しながら、徐々にエチルホスホロ
ジクロリデートを添加する。そのフラスコは、ＨＣＩを
除去スるトラップを介して、真空ポンプに結合されてい
る。

添加が終了すると、７時間に渡って徐々に温度を１２０
℃まで上昇させる。次に、塊を室温まで冷却して、メタ
ノールに溶解させ、エーテル内で沈殿させる。

（式６） Ｂ、溶液−重縮合技術を使用して、式７に示した構造の
ポリ　（ホスフェートエステル）を製造した。

乾燥塩化メチレン１００ｍ７！中の再結晶化ビスフェノ
ールΔ（１０，０ｇ　、　４３．８ミリモル）と乾燥ピ
リジン（７，６２ｇ、２．２当量）の溶液を櫂形撹拌器
、温度計、ガス取り入れ管及び排出管を備える容積５０
〇−の三首フラスコで５℃まで冷却する。乾燥窒素の正
の圧力下で、塩化メチレン２５ｍ＋！中の新たに蒸留さ
れたエチルホスホロジクロリゾ−）　７．１４　ｇ（４
３，８ミ！Ｊモル）の溶液を３０分かけて添加漏斗から
添加する。添加が終了した時、温度を２５℃まで上昇さ
せ、窒素下で１８時間撹拌を続ける。塩化水素ピリジン
の沈澱物を濾過によって除去し、濾液を蒸留水４０−で
２度洗浄する。（：ａＣＩ２で乾燥させた後、塩化メチ
レン溶液を濃縮して、石油エーテル５００ｍＥ中に沈澱
させる。分離した油分を１６時間、室温で、真空ライン
で乾燥させ、ポリ　（ホスフェート）８．４２ｇ（収率
６０．４％）を得る。このポリ（ホスフェート）は堅い
白い泡で、Ｍｗ＝１７，０００である（クロロホルム中
でのポリスチレンに対するＧＰＣによる〉 ５ｅ。

ピリジン Ｃ３界面重縮合技術を使用して、式８のポリ　（ホスフ
ェートエステル）を製造した。

蒸留水６５−中の再結晶化ビスフェノールＡ　（１０，
０ｇ、４３．８ミリモル）と水酸化ナトリウム（３，６
６ｇ　。

１．０４当量）の溶液を製造する。次に、セチルトリメ
チルアンモニウムクロリド（ＣＴＭＡＣ）の２５％水溶
液１．１２ｇ（２モル％）を撹拌しながら添加する。別
に、乾燥塩化メチレン６０社中のフェニルホスホノジク
ロリゾート溶液（８，５９ｇ　、　４３．８ミリモル）
の溶液を滴下漏斗内で製造して、窒素下で保持する。次
に、これらの溶液をどちらも０℃に冷却する。この水溶
液を容積ＩＡのワリング（Ｗａｒｉｎｇ）社製の市販の
ブレンダのジャーに移し、直ぐに低い速度で混合を始め
た。有機溶液を１分間の開蓋の孔を介して漏斗から撹拌
している溶液に滴下した。この混合物を４分間混合する
と、温度３５℃で、濃いミルク状のエマルジョンが得ら
れる。分離漏斗で層を分離した後、低級有機層を水３０
−で洗浄し、ＣａＣｌ２で乾燥させ、石油エーテル７５
０ｍ１！中に沈澱させ、繊維質の粉末の個体を得る。こ
の個体を濾過によって分離し、同様に再沈澱させ、再度
分離して、１６時間、室温で、真空ラインで乾燥させる
と、細かい粉末状のポリホスホネート（１５，１ｇ、９
８．４％）が得られる。

Ｄ、開環技術を使用して、式９に図示したポリ（ホスフ
ェートエステル）を製造した。２４時間の反応で、２５
℃で、開始剤としてトリイソブチルアルミニラＡ（０，
０３Ｍ）を使用した時、塩化メチレン中で濃度７．０モ
ル／ｌでジオキサホスホリナンを使用して、数平均分子
量が１００．０００以上のポリマ２ −を得た。このポリマーは、白色粉末状物質で、収率は
約５０％である。この技術の問題点は、純粋な環状のモ
ノマーの製造にある。開環反応のために好ましい熱動的
運動力を得るためには、モノマーは脂肪族で大きくない
基に限定される。また、環状モノマーは、酸性のプロト
ンを含んではいけない。

上記の技術で合成したいくつかのポリ　（ホスフェート
エステル〉の補足例とその特性を以下の第１表に示した
。

す４ ＣＨ３ Ｈｓ ○ （ＣＨ２ＣＨ２０）。

４ａの場合、ｍ＝１４ ４ｂの場合、ｍ＝３４ ４Ｃの場合、ｍ＝７７ ４ｄの場合、ｍ＝１８２ 実施例３ ペンダントと基質系からの化合物の比 較放出速度 脂肪族の主鎖と組み合わせて、ペンダントの位置に安息
香酸、アニリン、チオフェノール、もしくはｐ−ニトロ
フェノールを含むポリ　（ホスフェートエステル〉組成
物を製造した。これを式ｌＯに示した。

■ Ｒ＝安息香酸、アニリン、チオフェノール、もしくは、
ｐ−ニトロフェノール 開環重合技術を使用して、ポリ　（２−クロロ２−オキ
ソ−１，３，２−ジオキサホスフィツト）を製造した。

環状モノマーである２−ヒドロ−２オキソ−１，３，２
−ジオキサホスフィツトを製造するために、ベンゼン中
の１．３−プロセンジオール（０，１６５モル）とトリ
エチルアミン（ＴＥＡ＞　（０，３３モル）の溶液（１
００ｍｅ）を、０℃で、窒素雰囲気下で、激しく撹拌し
ている無水ベンゼン（２００＋ｄ）　に−滴ずつ添加で
る。次に無水ベンゼン（２００ｍ）中の三塩化燐（０，
１６５モル）を添加する。２時間反応させ、ＴＥＡ　Ｈ
Ｃｌ塩を濾過して除去した後、水（０，２モル）とテト
ラヒドロフラン（１０ｒｄ）の混合物を一滴ずつ添加す
る。２時間激しく撹拌した後、減圧下で溶媒を除去する
。充填物質としてシリカを、動く相としてクロロホルム
／トルエン（５０：５０）を使用するフラッシュクロマ
トグラフィによって、残留物を分離する。モノマーの純
度を薄層クロマトグラフィ　（ＴＬＣ）によって調べる
。ＴＬＣプレートは、視覚化するため、沃素上記によっ
て展開される。

２−ヒドロ−２−オキソ−１，３，２−オキサホスホリ
ナンの陰イオン重合によってポリマーを合成７ した。−１５℃で、４８時間かけて、窒素雰囲気下で、
塩化メチレン中で陰イオン重合を実施した。ＩＢＵ３Ａ
＋　１モル％を陰イオン開始剤として使用した。

ポリマーは、乾燥したベンゼン中で、繰り返し沈澱して
分離された。ポリマーの塩素化は、安定した黄色が得ら
れるまで〈約３時間）塩化メチレン中のポリマー溶液に
乾燥塩素を通過させることによって行われた。次に、過
剰な塩素を室温で、真空で除去した。得られたポリマー
は、ＧＰＣ１極限粘度数、ＦＴ−Ｉ　Ｒ，及びＦＴ−Ｎ
ＭＲによって特徴づけられる。

塩素化の後、脱水素塩素化によって、ポリマーの側鎖に
この化合物を結合させる。異なるＲ基を含む化学構造を
全部ＦＴＩＲとＵＶ分光光度測定によって確かめた。第
１図ａは、ポリマーからＲ基の生体内放出を示す。

薬剤放出速度は、結合の安定性による。例えば、安息香
酸は、極めて水に不安定な燐無水物結合を介してポリマ
ーに結合されている。従って、高い放出速度が観察され
る。モデル薬剤は、全部、水８ に可溶性の化合物であり、拡散制御放出系内で、極めて
迅速に除去される。

ｐ−ニトロフェノール及びアニリンの基質系からの放出
（薬剤は、物理的にポリマー中に分散されており、円板
に圧縮成形される）とペンダント系からの放出〈ポリマ
ー−薬剤の組み合わせは同じ大きさに圧縮成形される）
の比較を第１図すに図示した。薬剤の５０％がかなり長
いポリマー−薬剤組み合わせから放出される時間を計っ
た。その結果、ペンダント系は、ホスフェートエステル
もしくはホスホロクロド結合を介して親水性薬剤の放出
を延長することができることが分かった。

実施例４ 種々のＢＰＡポリマーの分解速度の比較ビスフェノール
Ａ　（ＢＰＡ）主鎖を有する種々のポリ　（ホスフェー
トエステル〉を製造して、その試験管内での分解速度を
比較した。

これらのポリマーは、ホスホクロリデートを置換するこ
とを除いて、実施例１ＢもしくはＣに記載した方法と同
様の方法で製造された。第２表の４つの側鎖は、アルド
リンヒケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ［：ｈｅｍｉｃａｌｓ
）から市販されているものを使用した。

他の構造の側鎖を使用するためには、次の式；％式％ （但し、上記式において、Ｒは所望の構造である）のホ
スホロクロリドを出発原料とすることができる。そのモ
ノマーは、市販されているか、従来のように台底できる
。このような台底は、例えば、以下の一般式： によって、有機溶媒中で、酸受容体の存在下で、所望の
構造を有する酸塩化燐を反応させることによって実施さ
れる。

製造したポリマーは第２表に示した構造を有する。

第２表 Ｒ Ｃ２Ｈｓ Ｃ２Ｈｓ 目的物 ＢＰＡ−ＥＯＰ ＢＰＡ−ＥＰ 次に、これらのポリマーをｐＨ１２のホスフェート緩衝
液に入れ、それらの相対分解速度を測定した。

分解実験は、０．１Ｍホスフェート緩衝液（ｐＨ１２）
中で実施した。このポリマーを圧縮成形して、円板（１
ｃａｘ２ｍｍ）に成形し、ｐ　ＨＩ３の緩衝液５０１ 社中に入れ、３７℃で培養する。放出速度に続いて、Ｈ
ＰＬＣによって緩衝溶液の濃度を測定した。また、時間
の関数として円板の重量損失を記録した。

その結果を第２図に図示した。予想されたように、加水
分解は塩基を触媒とする。３７℃でｐＨ７，４の緩衝液
中で、ＢＰＡ−ＥＯＰは１０日での重量損失は５％未満
である。３７℃の０．１Ｍ　　ＮａＯＨ溶液では、ポリ
マーは１週間未満で完全に分解する。

実施例５ ＢＰＡポリマーからの非ペンダント 薬剤放出速度の比較 ビスフェノールＡ主鎖と異なる側鎖を有するポリ　（ホ
スフェートエステル）を実施例４に記載したように製造
して、異なる薬剤の試験管内の放出について比較した。

第１の実験では、コルチゾンもしくはりドカインを含む
ＢＰＡ−ＰＰ、ＢＰＡ−ＰＯＰ、ＢＰＡＥＰ、ＢＰＡ−
ＥＯＰＩ１７）組成物を比較した。

圧縮成形によって薬剤を基質に混入した。ポリ２ マーを粉状にして、９０ミクロンの以下の範囲の粒径に
ふるい分けした。薬剤を同じ粒径の範囲にふるい、ポル
テックス（ＶｏｒｔｅＸ）ミキサーでポリマー粉末と混
練した。この混合物をプレスして、１５０Ｋｐｓｉの圧
力て、室温で、１０分間、鋳型によって円板（１０ｍｍ
　Ｘ　２　＋ｎ＋ｎ）に成形した。このような高い成形
圧力は、望ましい持続した放出用の圧縮基質を形成する
のに有効である。鋳型は、特に、高圧に耐える炭素と熱
処理プランジャーによって形成されている。ポリ　（ホ
スフェートエステル）−薬剤の組み合わせも、同様に、
移植用に成形される。

溶媒蒸発技術を使用して、ミクロ球を製造する。

塩化メチレン２Ｏｄ中にポリマー２ｇ及び薬剤０．４ｇ
の溶液を製造する。この混合物を、ホモジナイザーの中
で、ポリ　（ビニルアルコール）０．５重量％を含む水
１５〇−中で乳化させる。エマルジョン中の塩化メチレ
ンを、１時間かけて、室温で、４０ｍｍＨｇの減圧で蒸
発させる。このようにして得られたミクロ球は素早く冷
水で洗浄し、濾過する。乾燥させた後、使用する前に、
ミクロ球を狭いサイズの分画で膨張させる。この技術は
、例えば、シュークロース及び神経成長因子等の遊戯物
をカプセルに入れるのに使用される。

細菌の成長を抑制するゲンタマイシンスルフェ−）０．
０２重量％を含む０．１Ｍ、ｐＨ７，４のホスフェート
緩衝液中で、放出実験を実施した。薬剤を装填した基質
を容積２０−のバイアル中の１０−の緩衝液中に入れ、
３７℃で培養する。放出速度に続いて、シンチレーショ
ン計数と高圧液体クロマトグラフィ　（ＨＰＬＣ）によ
って緩衝液の濃度を測定する。ＨＰＬＣ分析は、基質の
分解速度を測定し、薬剤の化学的純度を検査するために
使用される。

はぼ完全なシンク状態へは、放出実験中に緩衝溶液の置
換の頻度を調節して、緩衝液中の薬剤濃度が確実にその
飽和値の２０％以下であるようにする。

放出速度が速い（２日未満で１００％放出〉状態で、ミ
クロ球を処理すると、実験は、流れ装置で実施される。

基質もしくはミクロ球を底部にガラスフィルターとテフ
ロン（Ｔｅｆｌｏｎ）栓を備えるガラスバイアル中に入
れる。０．１Ｍ、ｐＨ７，４のホスフエート緩衝液の計
数−引力流を０．５ｍｆ／分の速度でサンプル中を流す
。緩衝液の槽と放出容器は、どちらも３７℃の浴に浸さ
れている。−時間毎に溶離剤を回収して、クロマトグラ
フィ分析と分光光度測定分析を実施する。

コルチゾンの放出速度を第３図に図示した。データは、
放出速度が側鎖（Ｒ）の化学構造によることを示してい
る。これは、微生物で分解できるポリマーの側鎖の変化
が放出速度を制御することができることを組織的に示し
た最初の研究である。

一般に、ＥＯＰもしくはＥＰ側鎖は、ＰＯＰ及びＰＰ構
造より疎水性が低いので、その放出速度はより速い。ポ
リマーからのコルチゾンの一定の放出は、注目する価値
がある。

第２の実験では、ＢＰＡ−ＥＯＰ誘導基質組成物の種々
の非ペンダント薬剤の放出速度を測定した。第５図に図
示したように、４つの薬剤は、全部、ＨＰＬＣによって
測定されたようにポリマーから完全な形で放出された。

これらの放出分布は、一般に、水への可溶性が高いもの
ほど高い放出速５ 度を有することを示す。

実施例６ ペンダント５−フルオロウラシル 組成物の製造 ５−ＦＵ（７ミリモル）と１．１，１，３３．３−へキ
サメチルジシラザン（３０−）の混合物を触媒量の硫酸
アンモニウムの存在下で、２０時間、還流温度で加熱し
て、５−Ｆｌｌを誘導体化する。減圧下でこの混合物を
蒸発させると、２，４−ビスー〇−トリメチルシリルー
５−フルオロウラシルが生成する。

最終的なポリマー−薬剤組み合わせを得るために、塩化
メチレン（２０ｍｉｉ中）の塩素化したポリ　（ホスフ
ェートエステル０５ｇ）を、理論量のピリジンの存在下
で、５−ＦＵ誘導体と反応させた。室温で１８時間撹拌
した後、メタノール１５−を寸暇した。

溶媒を蒸発たせた後、残留物を再度ジメチルホルムアミ
ドに溶解させ、アセトン中に繰り返し沈澱させる。ヨー
ドアミノプリン（ＩＡＰ）のポリマーへの結合は、薬剤
の第１アミンとポリマーの側６ 鎖中の塩素との間の反応が容易なことを利用して、同様
に実施することができる。

試験管内の放出実験（実施例５等）では、５−ＦＵの持
続した放出は、少なくとも７日間は観察され、５−ＦＵ
の化学的な結合性はＨＰＬＣによって確かめられた。こ
の放出速度は、多価担体にペンダントとして結合された
５　−ＦＵの同様の実験をはるかに上回っている。その
５−ＦＵでは、たった２日後に完全な放出が起こる。

本発明を上記のように説明してきたが、本発明の範囲内
で多数の変更及び修正をすることができるのは、当業者
には公知であろう。

【図面の簡単な説明】

第１図ａは、ポリ　（２−オキソ−１，３，２−ジオキ
サホスフィト〉主鎖基質に結合している時の種々のペン
ダン）Ｒ基のインビトロでの放出を示したものであり、
第１図すは、組成物基質系とペンダント系からのニトロ
フェノールとアニリンの放出を比較したものであり、 第２図は、種々のポリ　（ホスフェートエステル）の分
解速度を比較したものであり、 第３図は、種々のポリ　（ホスフェートエステル）基質
からの非ペンダントコルチゾンの放出速度を示し、 第４図は、同じＢＰＡポリマー基質からの４つの異なる
薬剤の放出速度を示すものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）下記の式で表されるポリマー： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここで、ｎは約１０〜１００の範囲の数を表し、Ｒは
   治療剤であり、Ｒ’は下記の群の中から選択される基で
   ある： −（ＣＨ＿２）＿ａ−、 −（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｂ−、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 （ここで、Ｒ＿１はアルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒド
   ロキシル、アミノ、カルボキシル、アルコキシまたはこ
   れらを組合わせたものを表し、Ｒ＿２は酸素またはＮ−
   ＣＨ＿３を表し、ａは２〜６の数であり、ｂは１０〜１
   ００の数であり、ｄは２〜１６の数であり、ｆは１〜６
   の数であり、ｍは１〜２の数である）］。 （２）下記の式で表されるポリマー： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ここで、ｎは約１０〜１０＾５の範囲の数であり、Ｒ
   ’は治療剤であり、Ｒは下記の中から選択される基を表
   す： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 −ＯＣ＿ｐＨ＿２＿ｐ＿＋＿１、−Ｃ＿ｐＨ＿２＿ｐ＿
   ＋＿１、▲数式、化学式、表等があります▼、 −Ｈ、−Ｃｌ、−Ｏ−Ｒ＿３ （ここで、Ｒ＿１はアルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒド
   ロキシ、アミノ、カルボキシル、アルコキシまたはこれ
   らを組み合わたものであり、Ｒ＿３は▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼であ り、ｐは１〜１６の数である）］。 下記の式で表されるポリマー： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｎは１０〜１０＾５の数であり、ＲおよびＲ
   ’は治療剤である）。 （４）Ｒが第１の治療剤であり、Ｒ’が第２の治療剤で
   あるような請求項３に記載のポリマー。 （５）上記治療剤が医薬、放射性同位体、生物学的応答
   調節剤、レクチンまたはこれらの混合物によって構成さ
   れる群の中から選択される一つまたは複数のものである
   ような請求項１〜３のいずれか一項に記載のポリマー。 （６）下記の式で表されるポリマー： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ここで、ｎは約１０〜１０＾５の範囲の数であり、Ｒ
   ’は下記の群の中から選択される基である：−（ＣＨ＿
   ２）＿ａ−、 −（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）−、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒは下記の群の中から選択される基を表す：−ＮＨ−Ｒ
   ＿１、−Ｓ−Ｒ＿１、−Ｏ−Ｃ−Ｒ＿１、−ＯＣ＿ｐＨ
   ＿２＿ｐ＿＋＿１、−Ｃ＿ｐＨ＿２＿ｐ＿＋＿１、▲数
   式、化学式、表等があります▼、 −Ｈ、−Ｃｌ、−Ｏ−Ｒ＿３ （ここで、Ｒ＿１はアルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒド
   ロキシル、アミノ、カルボキシル、アルコキシまたはこ
   れらを組み合わせたものであり、Ｒ＿２は酸素またはＮ
   −ＣＨ＿３であり、Ｒ＿３は、▲数式、化学式、表等が
   あります▼または▲数式、化学式、表等があります▼で
   あり、ａは２〜６ の範囲の数であり、ｂは１０〜１００の範囲の数であり
   、ｄは２〜１６の範囲の数であり、ｆは１〜６の範囲の
   数であり、ｍは１〜２の範囲の数あり、ｐ１〜１６の範
   囲の数である）］。 （７）医学効果を達成するのに有効な治療薬を治療に有
   効な量含む治療薬の配達賦形剤において、上記賦形剤が
   請求項１〜３のいずれか一項に記載のポリマーによって
   構成さていることを特徴とする賦形剤。 （８）請求項６に記載のポリマーによって構成され一時
   的な構造補綴材用組成物。 （９）治療に有効な量の治療薬をさらに含むことを特徴
   とする請求項８に記載の組成物。（１０）請求項１〜３
   のいずれか一項に記載のポリマーを含むことを特徴とす
   る医学効果を達成するのに有用な治療薬を治療に有効な
   量含む一時的な構造補綴材用組成物。 （１１）治療薬剤を治療に有効な量含む請求項１〜３の
   いずれか一項に記載のポリマーによって構成される組成
   物を個体に投与することを特徴とする医学効果を達成す
   るめの方法。 （１２）上記医学効果が化学療法、抗生物質療法、避妊
   療法および代謝調節療法によって構成される群の中から
   選択されるような請求項１１に記載の方法。 （１３）上記治療薬が医薬、放射性同位体、生物学的応
   答調節剤、レクチンまたはこれらの混合物によって構成
   される群の中から選択される一つまたは複数のものであ
   るような請求項１１に記載の方法。 （１４）個体に一時的な構造補綴材組成物を投与するこ
   とによって構成される、個体に一時的構造の補綴材の支
   持体を与える方法において、上記組成物が請求項６に記
   載のポリマーを含むことを特徴とする方法。 （１５）上記補綴材が骨板、縫合糸およびクランプから
   なる群の中から選択されるような請求項１４に記載の方
   法。