CN115554237B - 一种卢美哌隆原位凝胶长效注射剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，其公开了一种卢美哌隆原位凝胶长效注射剂及其制备方法和用途，所述卢美哌隆原位凝胶长效注射剂，包括卢美哌隆或其医学上可接受的盐、凝胶基质、溶剂和多糖速率调节剂。本发明既可以减少给药次数，显著提高患者的顺应性，同时，还可以有效降低药物活性成分的突释效应，提高了药物的安全有效性。

Description

一种卢美哌隆原位凝胶长效注射剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体来说，涉及一种卢美哌隆原位凝胶长效注射剂及其制备方法和用途。
背景技术
卢美哌隆是一种多巴胺受体磷酸蛋白调节剂（DPPM），可选择性或同时调节5-羟色胺、多巴胺和谷氨酸这三种与严重精神疾病有关的神经递质通路，尤其是它可在D2受体上充当突触前部分激动剂和突触后拮抗剂，具有新颖的作用机制。其独特的药理机制使得EPS发生率低。根据现有资料和证据表明，卢美哌隆治疗成人精神分裂症总体有效且安全，在代谢特性方面具有潜在优势。
在20世纪90年代初，长效注射剂的大量出现，使得半衰期较短的药物可以更好适应临床的需求，其既可以减少给药次数，显著提高患者的顺应性，又可以控制药物持续稳定释放几周甚至数月，使患者的血药浓度趋于稳定，避免短效制剂反复多次给药造成的血药浓度峰谷波动，提高药物的安全有效性。
随着药物制剂技术的不断发展和对可生物降解材料的研究不断深入，各种类型的长效注射剂相继问世。而其中原位凝胶作为一种新型的长效注射剂类型也受到了研究机构和制药企业的广泛关注。原位凝胶是一种能在体内给药后，由于注射部位的外界环境条件刺激（如光、温度、pH值、亲疏水性、离子强度等因素）而导致其在注射部位出现非化学交联的固态或半固态的相转变的液体制剂。在相转变后，装载的药物被包封在凝胶的结构骨架中，随着药物分子的扩散和凝胶骨架溶蚀不断释放，使得原位凝胶具备了良好的缓释、控释乃至脉冲释放的性能。与此同时，原位凝胶制剂还具有制备工艺简单、设备成熟、便于产业化等优势，所以受到了广泛的关注。
如CN101829047A公开了一种长效可注射利培酮原位凝胶，含有利培酮和原位凝胶材料，其中，原位凝胶材料是将温度敏感型原位凝胶材料、pH敏感型原位凝胶材料、离子强度敏感型原位凝胶材料中的一种与用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物结合使用，所述用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物选自聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-异丙基丙烯酰胺、乙酸异丁酸蔗糖酯。该发明可将利培酮的药物缓释时间延长到30天以上。
CN105616339A公开了一种XQ528注射型原位凝胶植入剂，该注射型植入剂主要由可生物降解的聚合物、两亲性溶剂、药物和附加剂构成，该发明的植入剂在体外呈液态，皮下注射给药后在给药部位迅速固化，可缓释药物15-60天，提高了XQ528的体内稳定性，制剂作用持续时间长，且可生物降解，能明显改善患者用药的顺应性。
目前，突释问题是长效制剂的关键问题，极大地限制了此类制剂更好地发挥优势作用。同时，目前上市的卢美哌隆产品多为口服制剂，需要每日给药，以维持其血药浓度。但由于需要频繁给药，使得患者的用药依从性差，因此，亟需提供一种可解决突释效应的卢美哌隆原位凝胶长效注射剂，以提高患者的顺应性，具有重要的临床意义。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供了一种卢美哌隆原位凝胶长效注射剂及其制备方法和用途，本发明将卢美哌隆制成原位凝胶长效注射剂后，既可以减少给药次数，显著提高患者的顺应性，同时，还可以有效降低药物活性成分的突释效应，提高了药物的安全性。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种卢美哌隆原位凝胶长效注射剂，包括卢美哌隆或其医学上可接受的盐、凝胶基质、溶剂和多糖速率调节剂。
本发明通过加入多糖速率调节剂，有效控制药物活性成分的初始突释效应，避免了血药浓度突增带来的风险，同时减少了给药总剂量而不影响产品性能，降低了药物制造成本。
在本发明的一些实施例中，所述的多糖速率调节剂为壳聚糖。
在本发明的一些实施例中，所述多糖类速率调节剂在卢美哌隆原位凝胶长效注射剂中的质量百分比为0.1-0.5%。
本发明中的卢美哌隆或其医学上可接受的盐选自卢美哌隆、甲苯磺酸卢美哌隆、盐酸卢美哌隆和卢美哌隆衍生物中的至少一种；优选为甲苯磺酸卢美哌隆。
在本发明的一些实施例中，所述卢美哌隆或其医学上可接受的盐在卢美哌隆原位凝胶长效注射剂中的质量百分比为10-50%。
本发明中的凝胶基质选自聚乳酸、聚己内酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸嵌段共聚物（PEG-PLGA）、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、乙酸异丁酸蔗糖酯、聚碳酸亚乙酯中的至少一种。优选地为聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）和聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸嵌段共聚物（PEG-PLGA）；进一步优选地，所述凝胶基质的分子量为4000-240000，结构中乳酸和羟基乙酸两单体比例（LA:GA）为5:95-95:5。
在本发明的一些实施例中，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）为羧基封端的聚乳酸-羟基乙酸共聚物和/或酯基封端的聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
在本发明的一些实施例中，所述聚乙二醇–聚乳酸羟基乙酸嵌段共聚物（PEG-PLGA），选自羧基封端的聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸嵌段共聚物和/或酯基封端的聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸嵌段共聚物。
在本发明的一些实施例中，所述凝胶基质在卢美哌隆原位凝胶长效注射剂中的质量百分比为10-30%。
本发明中的溶剂为N-甲基吡咯烷酮（NMP）、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、丙酮、苯甲醇、无水乙醇、三缩四乙二醇、乙酸乙酯、三乙酸甘油酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸苄酯、碳酸丙烯酯、甘油糖醛、四氢呋喃聚乙二醇醚、2-吡咯烷酮和注射用水中的至少一种；优选为N-甲基吡咯烷酮。
在本发明的一些实施例中，所述溶剂在卢美哌隆原位凝胶长效注射剂中的质量百分比为10-80%。
本发明还提供了上述卢美哌隆原位凝胶长效注射剂的制备方法，包括以下步骤：将配方量的凝胶基质和溶剂混合，溶解后加入配方量的多糖速率调节剂，最后加入卢美哌隆或其医学上可接受的盐混合，过滤，得到所述卢美哌隆原位凝胶长效注射剂。
本发明还提供了上述卢美哌隆原位凝胶长效注射剂在制备用于通过皮下注射途径治疗精神分裂症药物中的用途。
在本发明的一些实施例中，所述卢美哌隆原位凝胶长效注射剂的单次皮下注射剂量为0.2-1mL。
在本发明的一些实施例中，所述卢美哌隆原位凝胶长效注射剂经皮下注射给药后，可在皮下快速形成固体凝胶，起到药物缓释作用。
在本发明的一些实施例中，所述药物缓释作用的时间为1-6个月。
本发明还提供了用于注射给药的注射器，所述注射器在用于注射给药之前包括前述的卢美哌隆原位凝胶长效注射剂。
在本发明的一些实施例中，所述注射器，包括容纳卢美哌隆或其医学上可接受的盐的第一注射器和容纳原位凝胶系统的第二注射器。
优选地，所述容纳原位凝胶系统，包括凝胶基质、溶剂和多糖速率调节剂。
本发明中的原辅料灭菌工艺采用过滤除菌与辐照灭菌，优选的是过滤除菌。
本发明的有益效果为：
（1）本发明的卢美哌隆原位凝胶长效注射剂在室温时为流动的溶液，在人体温度下转变成为凝胶，使其具有可注射的性质，免去了手术埋植过程，避免了手术的创伤。
（2）本发明的原位凝胶系统可以同药物直接共混，药物、基因、蛋白质以及细胞等可以方便地混入溶液中，特别是为一些体内稳定性差的药物提供了储库式的载体。
（3）本发明通过在处方中加入多糖速率调节剂，有效控制药物活性成分的初始突释效应，避免血药浓度突增带来的风险，同时可以减少给药总剂量而不影响产品性能，降低了药物制造成本。
（4）本发明的卢美哌隆原位凝胶长效注射剂具有很好的生物相容性和生物降解性等，在体内组织中不易产生刺激或者引起其他不良免疫反应。嵌段共聚物及其改性的凝胶体系作为皮下、腹腔和眼内植入的生物材料，不会引起相关的毒性和炎症，具有较好的生物相容性和生物降解能力。
（5）本发明的卢美哌隆原位凝胶长效注射剂还具有制备工艺简单、设备成熟、便于产业化。
附图说明
图1为本发明实施例1初始体外释放度曲线图；
图2为本发明实施例2初始体外释放度曲线图；
图3为本发明实施例3初始体外释放度曲线图；
图4为本发明实施例4初始体外释放度曲线图；
图5为本发明实施例5初始体外释放度曲线图；
图6为本发明对比例1初始体外释放度曲线图。
具体实施方式
除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。本发明中采用的壳聚糖为粘度大于400MPa·s的高粘度壳聚糖。
实施例1
称取40 mg PLGA（Mn=24000，LA:GA=50:50）溶于300 mg NMP中，超声30 min，待PLGA完全溶解后，再加入2mg（0.5wt%）的壳聚糖（CAS:9012-76-4），最后加入50 mg甲苯磺酸卢美哌隆，超声30 min，即制备获得卢美哌隆原位凝胶长效注射剂。初始体外释放度曲线见图1，其中，24h释放量约为23%。
实施例2
称取150 mg PLGA（Mn=24000，LA:GA=50:50）溶于300 mg NMP中，超声30 min，待PLGA完全溶解后，再加入0.5mg（0.1wt%）的壳聚糖（CAS:9012-76-4），最后加入50 mg甲苯磺酸卢美哌隆，超声30 min，即制备获得卢美哌隆原位凝胶长效注射剂。初始体外释放度曲线见图2，其中，24h释放量约为21.3%。
实施例3
称取90 mg PLGA（Mn=24000，LA:GA=50:50）溶于300 mg NMP中，超声30 min，待PLGA完全溶解后，再加入1.5mg（0.3wt%）的壳聚糖（CAS:9012-76-4），最后加入50 mg甲苯磺酸卢美哌隆，超声30 min，即制备获得卢美哌隆原位凝胶长效注射剂。初始体外释放度曲线见图3，其中，24h释放量约为17.9%。
实施例4
称取70 mg PLGA（Mn=24000，LA:GA=50:50）溶于300 mg NMP中，超声30 min，待PLGA完全溶解后，再加入2mg（0.4wt%）的壳聚糖（CAS:9012-76-4），最后加入100 mg甲苯磺酸卢美哌隆，超声30 min，即制备获得卢美哌隆原位凝胶长效注射剂。初始体外释放度曲线见图4，其中，24 h释放量约为18.9%。
实施例5
称取140 mg PLGA（Mn=24000，LA:GA=50:50）溶于300 mg NMP中，超声30 min，待PLGA完全溶解后，再加入1mg（0.2wt%）的壳聚糖（CAS:9012-76-4），最后加入100 mg甲苯磺酸卢美哌隆，超声30 min，即制备获得卢美哌隆原位凝胶长效注射剂。初始体外释放度曲线见图5，其中，24 h释放量约为19.5%。
对比例1
本对比例与实施例3的区别在于，采用的速率调节剂不同；
具体为：称取90 mg PLGA（Mn=24000，LA:GA=50:50）溶于300 mg NMP中，超声30min，待PLGA完全溶解后，再加入4.5mg（1wt%）的庚酸乙酯，最后加入50 mg甲苯磺酸卢美哌隆，超声30 min，即制备获得卢美哌隆原位凝胶长效注射剂。初始体外释放度曲线见图6，其中，24h释放量约为26.6%。
由本发明的实施例1-5可知，本发明通过在处方中加入多糖速率调节剂，可有效控制药物活性成分的初始突释效应，使卢美哌隆原位凝胶长效注射剂的24h释放量控制到17.9-23%，避免血药浓度突增带来的风险。
同时，对比例1采用常规的速率调节剂，当处方中速率调节剂的用量增加至1wt%时，其制备的卢美哌隆原位凝胶长效注射剂24h释放量约为26.6%，而本发明实施例3采用多糖速率调节剂，其在处方中的用量仅为0.3wt%，制备的卢美哌隆原位凝胶长效注射剂的24h释放量约为17.9%，表明，相比常规的速率调节剂，本发明的多糖速率调节剂以较低的用量，取得更有益的缓释效果。
以上是结合具体实施例对本发明进一步的描述，但这些实施例仅仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

Claims (3)

1.一种卢美哌隆原位凝胶长效注射剂，其特征在于，采用以下方法制备而成：
称取40 mg PLGA，溶于300 mg NMP中，超声30 min，待PLGA完全溶解后，再加入2mg的壳聚糖，最后加入50 mg甲苯磺酸卢美哌隆，超声30 min，制备获得卢美哌隆原位凝胶长效注射剂；
或称取150 mg PLGA，溶于300 mg NMP中，超声30 min，待PLGA完全溶解后，再加入0.5mg的壳聚糖，最后加入50 mg甲苯磺酸卢美哌隆，超声30 min，制备获得卢美哌隆原位凝胶长效注射剂；
或称取90 mg PLGA，溶于300 mg NMP中，超声30 min，待PLGA完全溶解后，再加入1.5mg的壳聚糖，最后加入50 mg甲苯磺酸卢美哌隆，超声30 min，制备获得卢美哌隆原位凝胶长效注射剂；
或称取70 mg PLGA，溶于300 mg NMP中，超声30 min，待PLGA完全溶解后，再加入2mg的壳聚糖，最后加入100 mg甲苯磺酸卢美哌隆，超声30 min，制备获得卢美哌隆原位凝胶长效注射剂；
或称取140 mg PLGA，溶于300 mg NMP中，超声30 min，待PLGA完全溶解后，再加入1mg的壳聚糖，最后加入100 mg甲苯磺酸卢美哌隆，超声30 min，制备获得卢美哌隆原位凝胶长效注射剂；
其中，所述PLGA的Mn=24000，LA:GA=50:50，所述壳聚糖为粘度大于400MPa·s的高粘度壳聚糖。
2.权利要求1所述的卢美哌隆原位凝胶长效注射剂在制备用于通过皮下注射途径治疗精神分裂症药物中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述卢美哌隆原位凝胶长效注射剂的单次皮下注射剂量为0.2-1mL。
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