CN101998855A - 用于增强婴儿生长和发育的内源性大麻素 - Google Patents

用于增强婴儿生长和发育的内源性大麻素 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种促进婴儿摄食、生长或发育的方法，包括以足以促进摄食、生长或发育的量向婴儿施用包含内源性大麻素的配方或药物组合物。本发明还涉及包含增加量的内源性大麻素的婴儿配方。本发明的婴儿配方可为粉末形式或液体形式。婴儿配方或药物组合物可进一步包括内源性大麻素促进化合物。

Description

用于增强婴儿生长和发育的内源性大麻素
技术领域
本发明涉及通过应用内源性大麻素(EC)及其衍生物，促进婴儿摄食、生长和发育。特别地，本发明涉及包含增加的Ec水平的婴儿配方，以及其制备方法。
背景技术
大麻(Cannabis sativa)植物中主要的活性分子，Δ9-四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol，THC)，激活至少两个特异性的受体，名称为CB1和CB2。自1992年起，人们已从脑和外周组织中分离了数个针对这些受体的内源性配体，称为“内源性大麻素(endocannabinoids)”(Ecs；参见例如Fride andGobshtis，2007)。
内源性大麻素受体系统具有许多生理学作用，包括调节记忆、处置疼痛和炎症过程、免疫调节，以及摄食(feeding)和食欲。人们最先分离并研究得最多的Ec是“N-花生四烯酰乙醇胺(anandamide)”(AEA)和2-花生四烯酸甘油(2-arachidonoyl glycerol，2AG)。
这些Ec类似于大麻植物衍生的THC，可增加食欲和食物摄入。THC(屈大麻酚，dronabinol)已在临床上用于防止AIDS和癌症患者食欲降低和消瘦。大麻素治疗还被推荐用于其他疾病即囊性纤维化(cystic fibrosis)、阿尔茨海默病(Alzheimer disease)及厌食症(anorexia)中增进食欲和治疗消瘦(综述参见Fride et al.，2005)。
在人类母乳中检测到了EC，具体说是2AG。
另外，有人提出，新生儿脑中的EC，具体说是2AG，是引起乳汁摄入的主要刺激因素(Fride et al.，2001)。
这些出版物均未提示向婴儿施以EC，作为增加食物摄入及随后的生长和发育的手段。
发明内容
本发明是基于这样一个观点，即，在摄食和/或生长不足的婴儿中，补充内源性大麻素(例如甘油2-花生四烯酸酯(2-arachidonoyl glycerol))将增强生长。向婴儿补充EC的一种方式是通过婴儿配方，所述婴儿配方包含增加的水平的内源性大麻素或内源性大麻素促进化合物(endocannabinoid-promoting compound)。所述配方可用于婴儿增进食欲和体重增长。
因此，本发明通过其第一个方面提供一种用于促进婴儿摄食、生长或发育的方法，包括以足够促进摄食、生长或发育的量向有需要的婴儿施以包含内源性大麻素的配方或药物组合物。在某些实施方案中，所述向婴儿施用的婴儿配方(infant formula)足以为所述婴儿提供至少约0.04mg/kg/日、0.05mg/kg/日、0.06mg/kg/日、0.07mg/kg/日或0.1mg/kg/日的内源性大麻素。
在另一个方面，本发明提供一种包含增加量的内源性大麻素的婴儿配方。根据一个实施方案，本发明的婴儿配方包括脂肪(fat)、蛋白质(protein)、糖类(carbohydrate)、维生素(vitamins)、矿物质(minerals)、微量元素(traceelements)，以及每1升液体配方至少约0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg或1mg内源性大麻素。
本发明的婴儿配方可为粉末形式或者液体形式。在一个实施方案中，所述婴儿配方为粉末形式，在消费之前使之水化(hydrate)而成为液体形式。
还在另一方面，本发明进一步提供一种包含内源性大麻素的药物组合物，用于促进婴儿、儿童或青少年摄食、生长或发育。
所述婴儿配方或药物组合物可进一步包含内源性大麻素促进化合物。在一个实施方案中，所述内源性大麻素促进化合物是与脂肪酸相关的分子(例如甘油2-棕榈酸酯或甘油2-亚油酸酯(2-LINO-GL))。不希望受理论的束缚，当给这样的分子提供内源性大麻素时，该分子可增强内源性大麻素的活性，例如通过防止降解和/或通过增强受体结合。根据一个实施方案，本发明的婴儿配方每1升液体配方包含至少约0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.5mg或1mg内源性大麻素促进化合物。
依照本发明，婴儿配方中或药物组合物中的内源性大麻素选自下组：花生四烯酸乙醇胺(anandamide)、甘油2-花生四烯酸酯(2AG)、noladin醚(noladin ether)、N-花生四烯酰甘油多巴胺(N-arachidonoylglycerol dopamine，NADA)和virodhamine(其被认为是CB1受体的部分激动剂/拮抗剂)。
在另一方面，本发明提供一种包含内源性大麻素促进化合物的婴儿配方，用于促进婴儿摄食、生长或发育。
在另一方面，本发明提供一种包含内源性大麻素促进化合物的药物组合物，用于促进婴儿、儿童或青少年摄食、生长或发育。
在一个实施方案中，所述内源性大麻素促进化合物为内源性大麻素降解酶的抑制剂或内源性大麻素再吸收抑制剂(reuptake inhibitor)。
在一个实施方案中，所述内源性大麻素促进化合物为2-棕榈酰甘油或2-亚油酰-甘油(2-linoleoyl-glycerol，2-LINO-GL)。
本发明还涉及一种促进婴儿、儿童或青少年摄食、生长或发育的方法，包括以足够促进摄食、生长或发育的量向有需要的婴儿、儿童或青少年施用包含内源性大麻素促进化合物的药物组合物。
附图说明
为了理解本发明并了解其可如何在实践中实施，以下将描述实施方案(仅作为非限制性实例)，同时参考附图，其中：
图1显示了4组受试小鼠随日龄的体重增加(克)：“溶媒小”-以溶媒处理的小窝中生长的小鼠；“2-AG小”-以2-AG处理的小窝中生长的小鼠；“溶媒大”-以溶媒处理的大窝中生长的小鼠；“2-AG大”-以2-AG处理的大窝中生长的小鼠。该图表明，在2-AG处理的营养不良的窝(即在大窝中生长)中体重曲线改善。
图2显示了3月龄小鼠的体重(克)，所述小鼠是作为大窝或者小窝中的鼠仔培养而来的，当其新生时用溶剂或2-AG处理。该图表明，新生时的2-AG(neonatal 2-AG)对营养不良的窝有永久性的体重增加作用。
图3A显示了两组小鼠“强迫游泳试验(Forced swim test)”中的行为，具体地说是保持不动的时间(以秒计)。一组在幼儿期用2-AG处理，一组用溶剂处理。该图表明，在出生5天内向新生鼠施以2-AG，在成年期有抗抑郁作用(以更短的不动期来衡量)。
图3B显示了2-AG处理的小鼠或无所述处理(对照)的小鼠通过的方框数目，与时间(min)相关，作为小鼠运动活跃度的量度。
图4显示了以SR141716(Rimonabant)-处理的幼鼠(ICR和Sabra，表示成SR-ICR和SR-Sabra)或未处理(对照，表示成溶剂-ICR和溶剂-Sabra)的幼鼠的乳头吸附(nipple attachment)。观察不到吸附(holding on to)乳头时的哺乳行为强度记为“0”，观察到较弱地吸附乳头时记为“1”，或者幼鼠牢固地吸附乳头的记为“2”。
图5A通过测定“舐食(lapping)”一段时间后乳带(milkband)的大小，来对食物摄入进行评分。SR+舐食：SR-处理的幼鼠，允许其从盘中舐食；SR无舐食—SR处理的幼鼠，不允许其从盘中舐食；Veh+舐食：对照溶媒处理的幼鼠，允许其从盘中舐食；Veh无舐食——对照溶媒处理的幼鼠，不允许其从盘中舐食。该图表明，当不需要吮乳时，SR处理的幼鼠可通过“舐食(lapping)”摄食。
图5B表明了“舐食(lapping)”一段时间后的体重增长，以克(g)计。SR+舐食：SR处理的幼鼠，允许其从盘中舔；SR无舐食——SR处理的幼鼠，不允许其从盘中舐食；Veh+舐食：对照溶媒处理的幼鼠，允许其从盘中舐食；Veh无舐食——对照溶媒处理的幼鼠，不允许其从盘中舐食。
图6显示了在出生时用利莫那班(rimonabant)处理的小鼠或无所述处理(溶媒)的小鼠通过的方格数目，为时间(min)的函数，作为运动活跃度的量度。
图7显示了在出生时用利莫那班(rimonabant)处理的小鼠(SR)或未处理(溶媒)的小鼠中前脉冲抑制(prepulse inhibition)的量(以％PPI计算)，作为背景噪音(background noise，db)的函数。该图表明，在出生时用利莫那班(rimonabant)处理的小鼠中，惊恐反应试验的前脉冲抑制中感觉运动门控受损。
图8A显示了4组受试小鼠随日龄体重的增加(克)：SR脑-以SR(4.5μg)直接注射至脑中2mm深度的小鼠幼仔；VEH脑——以溶媒处理的小鼠幼仔；SR s.c.——以20mg/kg SR皮下(sc)注射的小鼠幼仔；VEH s.c.——以溶媒皮下处理的小鼠幼仔。
图8B显示了4组受试小鼠随日龄的体重增加(克)：SR脑——以SR(22.5μg)直接注射至脑中2mm深度的小鼠幼仔；VEH脑——以溶媒处理的小鼠幼仔；SR s.c.——以40mg/kg SR皮下注射(sc)的小鼠幼仔；VEH s.c.——以溶媒皮下处理的小鼠幼仔。
图8C显示了4组受试小鼠随日龄的体重增加(克)：SR脑——以SR(9μg)直接注射至脑中3mm深度的小鼠幼仔；VEH脑——以溶媒处理的小鼠幼仔；SR s.c.——以SR皮下注射(sc)的小鼠幼仔；VEH s.c.——以溶媒皮下处理的小鼠幼仔。
图8D显示了4组受试小鼠随日龄的体重增加(克)：SR脑——以SR(4.5μg)直接注射至脑中3mm深度的小鼠幼仔；VEH脑——以溶媒处理的小鼠幼仔；SR s.c.——以SR皮下注射(sc)的小鼠幼仔；VEH s.c.——以溶媒皮下处理的小鼠幼仔。
图8E显示了4组受试小鼠随日龄的体重增加(克)：SR脑——以SR(22.5μg)直接注射至脑中3mm深度的小鼠幼仔；VEH脑——以溶媒处理的小鼠幼仔；SR s.c.——以40mg/kg SR皮下注射(sc)的小鼠幼仔；VEH s.c.-以溶媒皮下处理的小鼠幼仔。
图9A显示了非洲刺毛鼠(Spiny mice)和实验室小鼠(Lab mice)(ICR)体重随日龄的增加。
图9B显示了用SR141716(利莫那班)处理的非洲刺毛鼠或未处理的(对照)小鼠随日龄的体重。
图9C显示了用SR141716(利莫那班)处理的非洲刺毛鼠或未处理的(对照)小鼠随日龄的百分比存活率。
实施方式详述
本发明涉及组合物，具体地说，包含具有增加的EC量的婴儿配方。
术语及定义
术语“婴儿(infant和baby)”在本说明书中用作可互换的术语，指的是至多约1岁的个体，包括从0至约4月龄的婴儿，从约4月龄至约8月龄的婴儿，从约8月龄至约12月龄的婴儿，出生时小于2,500克的低体重婴儿，孕龄小于约36周(通常从孕龄约26周至约34周)时出生的早产儿，以及体重增长下降和/或体弱的婴儿。
“体弱(Failure-to-thrive)”(FTT)定义为就年龄来说异常低的体重和/或身高，在1.5％-4％的儿童中有发生。人们已经将FTT分成了器质性(OFTT)和非器质性(NOFTT)实体。最近的研究指示，NOFTT(占约2/3的FTT病例)是一种轻度神经发育障碍或病理生理学状况，其中口-运动缺损(oral-motordefect)起重要作用；它可能是某种至今尚未明确的生物学上的易感性的结果。该易感性的性质尚不清楚。
本说明书中使用的术语“婴儿配方(infant formula)”指的是为婴儿设计的包含足够的脂肪、蛋白质、糖类、矿物质和维生素的营养组合物，以便当以足够的量提供时，有可能充当唯一的营养来源。所述婴儿配方可基于多种来源，例如基于牛奶的、基于大豆的(素食者)或半要素型(semi-elemental)水解酪蛋白。所述婴儿配方可为即食型或者粉末的形式。
本说明书中使用的术语“即食型(ready to feed)”指的是婴儿配方为适合于给予婴儿的液体形式，包括重新溶解的粉末、稀释的浓缩物，以及制造好的液体。
本说明书中使用的术语“肠溶包衣(enteric coating)”指的是通常涂施于口服摄入物的屏障，其能够控制随后在消化系统中的特定吸收部位。肠溶包衣可阻止药物在到达小肠之前释放。
本说明书中使用的术语“约(about)”指+/-10％。
除非另外限定，本说明书中使用的所有百分比、份数和比例均为按总组合物的重量计。
婴儿配方自从1867年由Justus von Liebig首次商业化以来，已经过了相当大的演变。婴儿配方开发者们始终力图通过提供双倍的补充热量值(caloric value)，以及与在天然母乳中发现的蛋白质类似的蛋白质等手段，实现模仿天然母乳等目标。
婴儿配方的开发进一步以提供特征在于有母乳味道的婴儿配方为目标。
已知体重增长是婴儿健康的重要因素，体重增加有助于婴儿对感染和FTT的抵抗力等。
本发明涉及包含增加的水平的内源性大麻素和/或内源性大麻素促进化合物的婴儿配方，其可用于增进食欲和体重增长。可以用本发明的婴儿配方喂养摄食和/或生长不良的婴儿，以增强生长或增加食物摄入。
此外，本发明还涉及包含EC或EC促进化合物的药物组合物，用于增强婴儿、儿童或青少年摄食、生长和发育。
本发明还考虑到EC在“有风险(at risk)”的患者群体中用于增进食欲和摄食的应用，所述患者例如食欲降低和消瘦的AIDS和癌症患者，还有老年病人或者厌食症患者。
内源性大麻素
内源性大麻素(endocannbinoids，ECs)是CB1和CB2受体的内源性配体，在人类和其他动物体内天然产生。在人类母乳中检测到了EC，尤其是2AG。如Fride et al 2001所示，牛母乳每克提取的脂类中包含1.0-2.4μg EC，人类母乳每克提取的脂类中包含6.4-8.7μg EC。
Ecs与许多生理学作用有关，包括调节记忆、处置疼痛和炎症性过程、免疫调节，以及摄食和食欲。Ec包括花生四烯酸乙醇胺(anandamide，AEA)、甘油2-花生四烯酸酯(2-arachidonoyl glycerol，2AG)、noladin醚、N-花生四烯酰甘油多巴胺(NADA)和virodhamine。还有外周选择性(peripherallyrestricted)的基于大麻素的化合物，例如美国专利6,864,291(Fride et al)中所描述的那些。外周选择性的基于大麻素的化合物为这样的内源性大麻素，它们专门在外周(中枢神经系统以外)发挥作用，因而预防中枢(心理上的)副作用。外周选择性的基于大麻素的化合物的非限制性实例有(+)-大麻二酚-DMH(DMH-1，1-二甲基庚基-)、(+)-7-OH-大麻二酚、(+)-7-COOH-大麻二酚和(+)-7-COOH-大麻二酚-DMH(Fride et al.，2004)。
与利用THC相对比，利用内源性大麻素的优势在于，其来源为哺乳动物(人类)内源性分子，因此它们适合于人类应用，对人体的不利作用减少。
EC的任何来源均适合于在此应用，只要所述来源适合用在婴儿配方中，并与配方中其他所选成分相容。
本发明还考虑添加其他CB1或CB2激动剂，例如合成的大麻素，如ACEA或JWH015，或者植物衍生的大麻素，例如原型Δ9-THC。
婴儿配方
在本发明的一个实施方案中，将内源性大麻素促进化合物作为婴儿配方的组成部分施用。
因此，本发明的一个方面提供一种促进婴儿摄食、生长或发育的方法，包括以足以促进摄食、生长或发育的量向有需要的婴儿施以包含内源性大麻素的配方。
本发明的婴儿配方包括脂肪、蛋白质、糖类、维生素、矿物质、微量元素，以及每1升液体配方至少约0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg或1mg内源性大麻素。
在一个实施方案中，所述向婴儿施用的婴儿配方足以为所述婴儿提供至少约0.04mg/kg/日、0.05mg/kg/日、0.06mg/kg/日、0.07mg/kg/日或0.1mg/kg/日的内源性大麻素。
在一个具体的实例中，本发明的配方包括每日0.0417mg/kg的内源性大麻素，例如2-AG，假设母乳喂养的体重7.5kg的婴儿每日将消耗0.3132mg所述内源性大麻素。
在一个实施方案中，本发明的婴儿配方进一步包括内源性大麻素促进化合物。在一个实施方案中，所述内源性大麻素促进化合物为甘油2-棕榈酸酯或甘油2-亚油酸酯(2-LINO-GL)。
本发明的婴儿配方每1升液体配方包括至少约0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.5mg或1mg内源性大麻素促进化合物。
在另一个实施方案中，内源性大麻素或内源性大麻素促进化合物是稳定化的。在又一个实施方案中，内源性大麻素或内源性大麻素促进化合物包被有肠溶衣，肠溶衣保持活性直到内源性大麻素或内源性大麻素促进化合物在小肠中释放。
本发明的婴儿配方可以以粉末形式或液体形式提供。以粉末形式提供的婴儿配方在消费之前水化(hydrate)。该婴儿配方通过与液体(例如水)混合，将变成液体形式。或者，婴儿配方可以以浓缩形式或者以非浓缩形式的液体形式提供。
蛋白质源可为本领域中使用的任何蛋白质源，可例如包括大豆蛋白(soyprotein)、乳清蛋白(whey protein)、去脂乳(nonfat milk)、酪蛋白(casein)、水解蛋白(hydrolyzed protein)、人乳(human milk)、牛乳(bovine milk)、牛奶(cows′milk)、少矿物质牛奶(reduced mineral milk)以及氨基酸(amino acids)。在一些实施方案中，本发明的婴儿配方包括每升不少于8克、11克、15.5克、20克、24克、30克或40克的蛋白质。
作为非限制性实例，可用在本发明中的脂质源有植物油(vegetable oils)，例如棕榈油(palm oil)、菜籽油(canola oil)、高油酸葵花子油(high oleicsunflower oil)、玉米油(corn oil)、大豆油(soybean oil)、棕榈甘油三油酸酯油(palm olein oil)、椰子油(coconut oil)以及中链甘油三酯油(medium chaintriglyceride oils)。因此，在一些实施方案中，本发明的婴儿配方包括每升不少于20克、24克、31克、34克、35.5克、36克或40克的脂肪。
本发明的婴儿配方可包括选自下组的脂肪酸：饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸及多不饱和脂肪酸。因此，在特定实施方案中，本发明的婴儿配方包括每升不少于13克、15克、17克、20克、24克或30克的饱和脂肪酸。此外，在一些实施方案中，本发明的婴儿配方包括每升不少于0.1克、0.2克、1克、2克、4克、8克、15克或20克的多不饱和脂肪酸。在某些实施方案中，本发明的婴儿配方包括每升不少于0.5克、1克、2克、4克、7克、12克、15克或20克的单不饱和脂肪酸。
本领域技术人员将理解添加亚油酸(linoleic acid，LA)，特别是α-亚油酸的有利性质。后者通常称为“ALA含量(ALA content)”。ALA含量通常与视敏度改善有关。ALA通常在菜籽油和大豆油中发现。因此，在一些实施方案中，本发明的婴儿配方包括选自下组的范围内的亚油酸：每升500-1700mg、1500-3100mg、2900-4200mg、4100-6700mg、6500-8300mg、8100-11000或者10500-13500mg。
本领域技术人员将理解，糖类源可为以下任一种：玉米糖浆(corn syrup)的固体、葡萄糖聚合物(glucose polymers)、乳糖(lactose)、蔗糖(sucrose)、麦芽糊精(maltodextrins)及淀粉(starch)。在一些实施方案中，所述婴儿配方包括可来自于多种来源的糖类，例如乳糖，及水果/蔬菜蔗糖，特别是玉米糖浆蔗糖。本发明的婴儿配方包括每升不少于30克、35克、40克、50克、60克、70克、80克或90克的糖类。
另外，本发明的婴儿配方可包括蛋白水解酶，特别是糖类降解酶，例如但不限于乳糖酶(lactase)、蔗糖酶(sucrase)、果糖酶(fructose)、脂肪酶(lipases)以及α-淀粉酶(alpha-amylase)，一种多糖消化酶(polysaccharide digestionenzyme)。
然而应理解，可以使用很多商业上可得到的婴儿配方作基本配方，向其中添加内源性大麻素或内源性大麻素促进化合物。作为非限制性实例，所述商业上可得到的配方包括Similac(R)及其衍生物(来自于Abbott Labs，Columbus，Ohio，USA)，Mead Johnson，Evansville，Indiana，U.S.A.的EnfamilLIPIL(R)。本发明还在下文中公开了具体的用在本发明中的婴儿配方。
本发明的婴儿配方及相应的方法可包括额外的或可任选的在营养配方应用中有用的成分。
本发明还考虑EC和EC促进化合物用作食品添加剂的用途。
控释(controlled release)
本发明的内源性大麻素或内源性大麻素促进化合物可用肠溶衣包被，使得能够在小肠中控释。内源性大麻素可与需要所述控释的合适的试剂一起包被。因此可将内源性大麻素或内源性大麻素促进化合物冻干并以冻干或干燥的配方包装，使得它们将不会被过早消化，直到穿过肠之后(afterpassage through the intestine)才被消化。
数种技术和材料可用于肠中的药物控制投递。作为非限制性实例，有例如在美国专利4,767,628和美国专利4,897,268中描述的生物可降解聚合物聚交酯(polylactide)和聚乙醇酸交酯(polyglycolide)。进一步可如美国专利4,925,673中所公开那样的用蛋白质进行肠溶包衣。
本发明的内源性大麻素或内源性大麻素促进化合物可用本领域技术人员可得到的物质稳定化，所述物质例如白蛋白、酪蛋白、蔗糖和乳糖。如上所述，这些是通常在婴儿配方中可用的成分。
虽然将本发明上文所述的内源性大麻素和内源性大麻素促进化合物设计成包括在婴儿配方中，但完全通过将它们与婴儿配方分开施用来使用。内源性大麻素或内源性大麻素促进化合物可以浓缩物或干粉的形式提供。这种内源性大麻素和内源性大麻素促进化合物添加物可在摄食时，或摄食之前，及摄食后施用。在该实施方案中，所述内源性大麻素添加物还可以包装在缓冲溶液中。所述包含内源性大麻素配方的缓冲溶液可根据适合婴儿状况的剂量方案以滴剂加入。
药物组合物
在本说明书中，我们公开了包含内源性大麻素或内源性大麻素促进化合物的新的药物组合物，以增强婴儿、儿童或青少年的摄食、生长或发育，和/或用于治疗婴儿的体弱(FTT)。
依照本发明的“药物组合物(pharmaceutical compositions)”包括至少一种活性成分，或者其药学可接受盐，还可能包含药学可接受载体及任选的其他治疗性成分。本发明的活性成分包括内源性大麻素或内源性大麻素促进化合物或内源性大麻素类似物。术语“药学可接受的(pharmaceuticallyacceptable)”意味着载体、稀释剂或赋形剂与配方的其他成分相容，对受者无害。
本发明的组合物包括适合于口服、直肠、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)或吸入给药的组合物。在任何具体个案中最合适的途径将取决于治疗的疾病的性质和严重性以及活性成分的性质。
术语“药学可接受盐(pharmaceutically acceptable salt)”旨在包括领域公认的药学可接受的盐。这些无毒的盐通常在生理条件下被水解，包括有机碱和无机碱。盐的实例包括钠(sodium)，钾(potassium)，钙(calcium)，铵(ammonium)，铜(copper)和铝(aluminum)，还有伯胺、仲胺和叔胺，碱性离子交换树脂(basic ion exchange resins)，嘌呤(purines)，哌嗪(piperazine)等。该术语进一步旨在包括低级烃基，例如甲基、乙基和丙基的酯，。
药学载体的实例可包括稀释剂或赋形剂例如但不限于填充剂(filler)、膨胀剂(expander)、崩解剂(disintegrator)、表面活性剂(surfactant)、黏合剂(binder)、润湿剂(wetting agent)，或润滑剂(lubricant)，通常依照组合物应用的形式使用。所述药学载体可按照要获得的组合物的给药途径适当地选择并使用。所述载体的实例包括生理盐水、缓冲生理盐水、葡萄糖、水、甘油、乙醇，及它们的混合物。
本发明的药物组合物可用作溶液制剂。其还可以作为冻干制剂应用以便于其保存，可通过使用前即时将其溶解在水中或缓冲溶液(包括生理盐水等)中，以将其制备成合适浓度来应用。
本发明的药物组合物可单独使用，或者与本发明中公开的治疗所需的或为了增强治疗效力的其他化合物或药物一起使用。
所述药物组合物可采取本领域技术人员公知的任何形式。其典型实例包括固体制剂例如片剂、丸剂、散剂、粉状药物、微粒剂、颗粒剂或胶囊剂。还有液体制剂例如含水配方、乙醇制剂、悬浮液、脂肪乳、脂质体制剂、包含物如环糊精、糖浆剂或酏剂。
所述粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂可利用赋形剂如乳糖、葡萄糖、蔗糖或甘露醇；崩解剂如淀粉或海藻酸钠；润滑剂如硬脂酸镁或滑石粉；黏合剂如聚乙烯醇、羟丙纤维素、或明胶；表面活性剂如脂肪酸酯；增塑剂如甘油等来制备。对于片剂或胶囊剂的制备，使用固态的药学载体。
包含本发明的药物组合物的注射液可利用载体来制备，所述载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或者盐水与葡萄糖溶液的混合物。
所述组合物可以以单位剂型提供，且可以利用药学领域众所周知的方法制备。为改善治疗应答的目的可调整剂量方案。
例如，可每日施用数个分开的剂量，或者剂量可随时间成比例地减少。本领域技术人员通常可确定治疗有效量和适当的方案。
“治疗有效量(therapeutically effective amount)”指的是如下所述的施用的化合物的量：足以预防FTT(上文定义的)的进展或者在一定程度上缓解FTT的一种或多种症状，或者足以增进婴儿食欲和体重增长。
举例来说，药物组合物中内源性大麻素或内源性大麻素促进化合物的合适剂量范围可根据以下非穷举性的标准确定：其中包含的成分的效力；给药途径；处方的性质；受试者症状的特点；以及主治医生的判断。
通常，所述合适的剂量可落入，例如，每1kg体重约0.05mg-10mg的范围内，优选每1kg体重约0.1mg-5mg的范围内，更优选每1kg体重约1mg。
不过，可利用本领域众所周知的常规剂量优化实验来改变剂量。上述的剂量可以分割，以便每日分一次至数次施用。或者，可采取周期性施用，每几日或几周一次。
本发明的药物组合物中包含的活性成分的量可从很宽的范围内适当选择。通常，合适的量可落入约0.000001-75wt％的范围内，优选约0.0001-10wt％的范围内。
本发明的药物组合物可用于增强摄食、生长和发育。作为非限制性的实例，本发明的药物组合物可用于治疗婴儿的FTT和FTT相关症状。特别是，其可用于增强婴儿食欲和生长。
不希望受理论的束缚，本发明的药物组合物可包括内源性大麻素，以便调节与CBl和CB2受体有关的细胞活性。
主治医生可以根据FTT的阶段、症状和其他表现和/或食欲缺乏和/或发育或生长障碍(impaired development or growth)，从而决定是增加还是减少内源性大麻素或内源性大麻素促进化合物的剂量。
本发明的药物组合物可用作辅助疗法。所述药物组合物可用于增强主要治疗(primary treatment)的效力。因此，所述药物组合物可以与为患有其他相关疾病的婴儿增进食欲和增加体重所需的其他化合物或药物一起使用。
治疗FTT和/或食欲缺乏和/或发育或生长障碍的主治医生可实际确定应用本发明的药物组合物以减少主要治疗的剂量。
实施例
实施例1：用内源性大麻素2-花生四烯酸甘油(2-AG)治疗营养不良窝
利用环境操控技术，将每窝小鼠(ICR株系)的一半幼仔在出生24小时内移交给同一天出生的另一窝的母鼠交叉抚育。将每两窝小鼠幼仔在2只母鼠之间分配，使得一只母鼠抚育4只幼鼠(“小窝”)，另一只母鼠抚育18-20只幼鼠(大窝)。预期大窝中抚育的幼鼠会因拥挤的环境而遭受营养不良。在出生后最初5天，对每窝的一半小鼠每日注射内源性大麻素甘油2-花生四烯酸酯(2-AG)或THC，大麻(北美大麻)植物中的主要精神活性分子。使用的剂量为：THC，1mg/kg或5mg/kg；或者2-AG，0.1mg/kg、1mg/kg或5mg/kg。每日记录体重。利用双因素方差分析(two-way analysis-of-variance)分析了小窝和大窝幼鼠的体重。
在成年期(3月龄)，对小鼠进行了运动活跃度(行走(ambulation)和直立(rearing))的旷场试验(open field test)，抗抑郁药样作用的Porsolt强迫游泳实验，以及评价感觉运动门控的前脉冲抑制的听觉惊恐反应(PPI)试验。
旷场中的运动活跃度：将小鼠放在透明的旷场中(30×40cm，分成20个大小相同的方格)6分钟，测定行走和直立活动，手工记录通过的方格数目(参见Fride and Mechoulam，1993)。
Porsolt强迫游泳实验：强迫游泳试验是根据以前的设计(Harkin et al.，2004；Petit-Demouliere et al.，2005；Treit and Menard，1998)：将小鼠置于2升的玻璃烧杯(直径11cm)中，杯中加有水(24±1℃)直至距底部30cm(以便小鼠接触不到底部)、距边缘8cm(以便小鼠无法逃出)。经3次实验，记录了不动时间(小鼠除了为浮起必须进行的小动作之外不作运动时)为9分钟。利用t检验分析了在9分钟时的不动性(immobility)，P＜0.05。结果：任何THC剂量对体重曲线、对食物摄入(“乳带”)、或者对体温均无影响。
另外，最低剂量(0.1mg/kg)和最高剂量(5mg/kg)的2-AG对生长曲线也没有影响(数据未显示)。
然而，1mg/kg 2-AG显著提高了体重增加(图1)。在营养不良的(过度拥挤的)窝中，生长显著增强。在3月龄时，2-AG处理的小鼠体重与来自大(营养不良的)窝的对照小鼠相比仍有提高。过度拥挤的窝(营养不良的小鼠)中2-AG处理的小鼠在体重上与在小窝中抚育的溶媒处理的小鼠没有明显差别(图2)。
在幼年期用2-AG处理的小鼠在强迫游泳试验中也显示出抗抑郁药样行为(图3A)，说明针对致抑郁刺激的恢复力(resilience)增强。
对于出生时用2-AG处理的小鼠，在3月龄时，测试了其在旷场中的运动活跃度(水平)。活跃度以通过的方格数目来评估。2-AG处理的小鼠的表现与对照无差别。
在婴儿期用2-AG处理的小鼠针对致抑郁刺激的恢复力的增强不能归因于运动活跃度增强，因为在旷场试验中2-AG处理的小鼠与对照无差别(图3B)。
实施例2：CB1受体阻断对幼鼠摄食和生长的影响
将怀孕的雌鼠(Sabra或ICR株系)在看得出怀孕时(妊娠第12-14天)个别图养。幼鼠在出生24小时内注射2次溶媒(乙醇∶艾穆尔弗(Emulphor)∶盐水＝1∶18)，或者注射特定的CB1受体拮抗剂SR141716A(利莫那班)+溶媒。利用30号注射针在颈部皮下(s.c.)进行注射(10μl/g体重)，在胁部进行第二次注射。为了使“窝差效应(litter effects)”(Fride and Weinstock，1984)最小化，向每个窝内的幼鼠施以所述各种处理。在出生最初8天内每日检查幼鼠。
在随后的每一天，将幼鼠与其母亲短暂分开，在此期间对幼鼠称重并记录腹部“乳带”的存在。(小鼠幼仔因无毛且皮肤较薄，腹部是透明的，所以摄入的乳量可以作为一条“乳带”观察到)。
“乳头吸附(nipple attachment)”：通过腹膜内(i.p.)注射氯胺酮(ketamine)(100mg/kg)和赛拉嗪(xylazine)(20mg/kg)麻醉“育幼(foster)”母鼠，观察了幼鼠乳头吸附的强度，记为0(未吸住乳头)，1(较弱地吸住乳头)或者2(牢固地吸住乳头)(根据Calamandrei and Valanzano，1994；Wilson et al.，1981)。
“舐食(lapping)”：在一个实验中还考察了幼鼠通过从盘中舔食(“舐食”)摄取食物的能力。为了回避对从母亲乳头吮乳所需的口运动(oral-motor)能力的需求，将幼鼠置于放有用奶(3％)和奶油(28％脂肪)的混合物浸湿的纸巾的盘中，以使幼鼠暴露于均匀的一层液体，如(Hall and Browde，1986)所述。
试验期间，将母鼠关在另一房间的暂养笼(holding cage)中。使幼鼠保持在环境温度26-28℃
惊吓反射的前脉冲抑制(PPI)：在该实验模型中，弱刺激(70-90db声调)可抑制随后对强刺激(120db声调)的反应。惊吓反射的前脉冲抑制(PPI)降低被作为精神分裂症(schizophrenia)阳性症状的一项附加指标(Josselyn andVaccarino，1998；Swerdlow and Geyer，1998)。如以前描述(Varty et al.，2001)的那样评估了PPI。在采用的模型中，将小鼠置于惊吓室中(Hamilton andKinder，Poway，CA，USA)。一个高频扬声器产生65db的背景噪声和多种听觉刺激：77db和81db前脉冲；120db惊吓，中间间隔100ms。小鼠的惊恐反应利用计算机转换后存储。以1ms的间隔记录65次读数，以平均振幅作为惊恐反应。每次试验持续约20分钟，由6种试验类型(前脉冲、前脉冲+脉冲、脉冲或除背景外无刺激)组成，每种类型各进行10次，间隔15秒。前脉冲抑制的量计算为％PPI＝[1-(前脉冲+脉冲的惊恐反应)/(单独脉冲的惊恐反应)]×100。
结果：利莫那班处理的来自Sabra或ICR株系的幼鼠不吸附乳头，乳头吸附记分几乎为0(图4)。
如图5可见，当允许舔食，而不是强迫吮乳时，在CB1受体封闭的幼鼠中，在暴露于乳/奶油混合物的时期内，食物摄入(A)和体重增加(B)完全正常化了。
对于出生时用利莫那班处理的小鼠(ICR株系)，在3月龄时，测试了旷场中的运动活跃度(水平)。将旷场的底部分成20个大小相同的方格。以通过的方格数目评估活跃度。新生时暴露于利莫那班的幼鼠成年时在旷场中极度活跃(图6)(F＝19.2，df＝l，12，P＜0.001，双因素方差分析)。
最后，与溶媒对照相比较，在利莫那班处理的幼鼠中感觉运动门控(以听觉惊恐反应的前脉冲抑制(PPI)来衡量)明显更低(图7)。这说明新生儿期CB1受体的抑制对于成熟中(maturing)的生物体具有长期性的影响，包括活动过度和感觉运动门控障碍。这与婴儿期被诊断为NOFTT的青少年中检测到的延续认知缺陷一致(Reifsnider，1995)。
实施例3：CB1受体拮抗剂SR141716(利莫那班)脑内注射与皮下注射的比 较
如以前描述的(Fride，2004；Fride et al.，2003；Fride et al.，2001)，对新生(出生第1天)小鼠幼仔(ICR株系)皮下(sc)注射SR141716(SR，20mg/kg或40mg/kg)。另外，将SR直接注射到同窝出生小鼠的脑中，采用2个深度(2-3mm)及4.5μg、9.0μg或22.5μg数个剂量(比皮下注射低50-10倍的浓度)。如图8A-E中可见，这些中枢注射给药对幼鼠生长均无任何影响，而在各实验中(图8A-E)，两种剂量的皮下注射均明显阻碍了体重增加。
这些结果可能说明，CB1受体拮抗剂对吮乳相关神经(sucking-relatednerves)有直接影响，和/或对消化系统相关机制(digestive system-relatedmechanism)有影响。已发现这些组织/器官表达CB1受体。这些发现暗示，对于由于内源性大麻素系统缺陷而体弱的婴儿，可以给予外周作用性的食品添加剂或药物。举例来说，用基于外周选择性大麻素的化合物，例如美国专利6,864,291(Fride等)所描述的那些。
实施例4：利莫那班对野生非洲刺毛鼠新生儿发育的影响
图9A显示的是实验小鼠(ICR株系)在出生后前两周内的相对成熟状态(以生长曲线表示)，与出生时发育阶段更高的非洲刺毛鼠(acomys cahirinus)相比较。由图可见，非洲刺毛鼠出生之日的体重与ICR小鼠出生后第9日达到的体重相同。这与利用Clancy和同事(Clancy et al.，2007)设计的模型预测到的脑成熟度的差别相似，即，非洲刺毛鼠的出生日相当于实验小鼠出生后第8日。
当用50mg/kg利莫那班对非洲刺毛鼠注射时，观察到了非常显著的生长延迟(F＝22.7，df 1,74，P＜0.0001，图9B)，这部分地是由于利莫那班引起的死亡(mortality)。与对照组相比较，利莫那班组中死亡率(60％)是显著的(Kaplan-Meier存活率分析：卡方＝7.6，df＝1，P＜0.01，图9C)。
如上所述，野生非洲刺毛鼠在出生时发育阶段相对较高，这与实验小鼠有差别。这暗示了内源性大麻素系统在发育较低的新生鼠(如ICR小鼠)和发育较高的新生鼠(如非洲刺毛鼠)的出生后发育中的重要性。这样的出生时成熟阶段更高的新生鼠，就出生时的发育阶段而言与人类婴儿有更高的相似性，因此强调了这些发现对于通过施用EC增强婴儿摄食、生长和发育的重要性。
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Claims (24)

1.一种婴儿配方，其包含每升液体配方至少约0.2mg的内源性大麻素。
2.权利要求1的婴儿配方，其中所述配方还包含内源性大麻素促进化合物。
3.一种婴儿配方，其包含每升液体配方至少约0.05mg的内源性大麻素促进化合物。
4.一种药物组合物，其包含内源性大麻素或内源性大麻素促进化合物或者它们的组合作为活性成分，用于促进婴儿、儿童或青少年摄食、生长或发育。
5.依照权利要求1-3中任一项的婴儿配方，或者依照权利要求4的药物组合物，其中所述内源性大麻素选自下组：花生四烯酸乙醇胺、甘油2-花生四烯酸酯(2AG)、noladin醚、N-花生四烯酰甘油多巴胺(NADA)和virodhamine。
6.依照权利要求2或权利要求3的婴儿配方，或者依照权利要求4的药物组合物，其中所述内源性大麻素促进化合物为降解酶的抑制剂或再吸收抑制剂。
7.依照权利要求2或权利要求3的婴儿配方，或者依照权利要求4的药物组合物，其中所述内源性大麻素促进化合物为脂肪酸甘油酯。
8.依照权利要求7的婴儿配方或药物组合物，其中所述脂肪酸甘油酯为甘油2-棕榈酸酯或甘油2-亚油酸酯。
9.依照权利要求2的婴儿配方，其中所述配方包含每升液体配方至少约0.05mg的内源性大麻素促进化合物。
10.依照权利要求1-3中任一项的婴儿配方，其中所述配方为粉末。
11.依照权利要求1-3中任一项的婴儿配方，其中所述配方为液体。
12.依照权利要求1或权利要求2的婴儿配方，或者依照权利要求4的药物组合物，其中所述内源性大麻素为基于外周选择性大麻素的化合物。
13.依照权利要求1-3中任一项的婴儿配方，用于促进婴儿摄食、生长或发育。
14.依照权利要求13的婴儿配方，其中所述婴儿罹患体弱(FTT)。
15.一种用于增强婴儿摄食、生长或发育的方法，包括以足够促进摄食、生长或发育的量向有需要的婴儿施用包含内源性大麻素的配方。
16.依照权利要求15的方法，其中所述向婴儿施用的配方足以为所述婴儿提供至少约0.04mg/kg/日的所述内源性大麻素，或者其中所述婴儿消费至少0.2mg/日的所述内源性大麻素。
17.依照权利要求15或权利要求16中任一项的方法，其中所述配方进一步包含内源性大麻素促进化合物。
18.依照权利要求15-17中任一项的方法，其中所述婴儿罹患体弱(FTT)。
19.一种用于促进婴儿、儿童或青少年摄食、生长或发育的方法，包括以足够促进摄食、生长或发育的量向有需要的婴儿、儿童或青少年施用包含内源性大麻素的药物组合物。
20.依照权利要求19的方法，其中所述药物组合物进一步包含内源性大麻素促进化合物。
21.一种用于促进婴儿摄食、生长或发育的方法，包括以足够促进摄食、生长或发育的量向有需要的婴儿施用包含内源性大麻素促进化合物的配方。
22.依照权利要求21的方法，其中所述配方包含每升液体配方至少约0.05mg的内源性大麻素促进化合物。
23.依照权利要求21的方法，其中所述婴儿罹患体弱(FTT)。
24.一种用于促进婴儿、儿童或青少年摄食、生长或发育的方法，包括以足够促进摄食、生长或发育的量向有需要的婴儿、儿童或青少年施用包含的内源性大麻素促进化合物的药物组合物。
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