JP6126118B2 - オプシン結合性リガンド、組成物、及び使用方法 - Google Patents
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Description
ここで、A、Ri、Rj、及びX−Yは、別の箇所で規定する通りである。
本開示の全体を通して使用する以下の用語は、特段の記載がない限り、以下の意味を有するものと理解されたい。
本発明によると、特定の小分子リガンドが、オプシンタンパク質に非共有結合的に可逆的に結合し、オプシンのレチナール結合ポケットに対する11−シスレチナールの結合を抑制できることが見出された。レチナール結合に対するこうした妨害は、オールトランスレチナールのような視覚サイクル生成物の産生を抑制し、それによって、リポフスチンやA2Eのような化合物の産生を阻害し、これらの物質の蓄積から生じ得る毒性の危険や発生の低下をもたらす。薬理的シャペロンとして作用するこうした化合物は、RPに伴う変異オプシンの適正な折り畳みと輸送を促進することもできる。さらに、11−シスレチナール結合とロドプシン生成を抑制することにより、とりわけ網膜手術の際のまぶしい光に網膜を曝すことによって生じるロドプシンの過度の蓄積と結果的な活性化による光細胞の死を低減する。
ここで、Aは、1)又は2)であり、
R1とR2は、独立して、1)水素、2)−CH3、又は3)−CH2CH3であり;
R3は、1)水素、2)−CH3、3)−CH2CH3、又は4)重陽子であり;
R4は、1)水素、2)−CH3、又は3)重陽子であり;
RaとRbは、それぞれ独立して、1)水素、又は2)−CH3であり;
Tは、1)CH2、2)CH2CH2、又は3)無しであり;
RiとRjは、それぞれ独立して、1)水素、2)ヒドロキシル、又は3)低級アルキルであり;
RiとRjは、統合するとオキソ(=O)であり;
X−Yは、1)−N(CONH2)−CH2−、又は2)−CH2−N(CONH2)−である。
6−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物1);
6−(ヒドロキシ(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物2);
6−((S)−ヒドロキシ((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物3);
6−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキサンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物4);
6−((R)−ヒドロキシ((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物5);
7−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物6);
7−(ヒドロキシ(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物7);
6−(2,5,5−トリメチル−1−シクロペンテンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物8);
6−(ヒドロキシ(2,5,5−トリメチル−1−シクロペンテニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物9);
6−(3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物10);
6−(7,7−ジメチル−1−シクロヘプテンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物11);
6−((7,7−ジメチル−1−シクロヘプテニル)(ヒドロキシ)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物12);
6−((R)−1−ヒドロキシ−1−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)エチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物13);及び
6−(ヒドロキシ(3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物14)。
ここで、Aは、1)又は2)であり、
R1とR2は、独立して、1)水素、2)−CH3、又は3)−CH2CH3であり;
R3は、1)水素、2)−CH3、3)−CH2CH3、又は4)重陽子であり;
R4は、1)水素、2)−CH3、又は3)重陽子であり;
RaとRbは、それぞれ独立して、1)水素、又は2)−CH3であり;
Tは、1)CH2、2)CH2CH2、又は3)無しであり;
RiとRjは、それぞれ独立して、1)水素、2)ヒドロキシル、又は3)低級アルキルであり;
RiとRjは、統合するとオキソ(=O)であり;
X−Yは、1)−N(CONH2)−CH2−、又は2)−CH2−N(CONH2)−である。
6−(ヒドロキシ(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物2);
6−((S)−ヒドロキシ((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物3);
6−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキサンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物4);
6−((R)−ヒドロキシ((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物5);
7−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物6);
7−(ヒドロキシ(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物7);
6−(2,5,5−トリメチル−1−シクロペンテンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物8);
6−(ヒドロキシ(2,5,5−トリメチル−1−シクロペンテニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物9);
6−(3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物10);
6−(7,7−ジメチル−1−シクロヘプテンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物11);
6−((7,7−ジメチル−1−シクロヘプテニル)(ヒドロキシ)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物12);
6−((R)−1−ヒドロキシ−1−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)エチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物13);
6−(ヒドロキシ(3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物14);
本発明は、有毒な視覚サイクル生成物の生成を低減するために式(1)の化合物の使用方法を提供するものであり、オプシンタンパク質に可逆的に結合する小分子リガンドにオプシンタンパク質を接触させて結合ポケットに結合する11−シスレチナールを抑制することを含み、それによって、湿性又は乾性のARMDに関与する有毒な視覚サイクル生成物の生成を抑制し、まぶしい光の刺激によって生じる過度のロドプシン活性に伴う光細胞アポトーシスを低減させる。
ここで、Aは、1)又は2)であり、
R1とR2は、独立して、1)水素、2)−CH3、又は3)−CH2CH3であり;
R3は、1)水素、2)−CH3、3)−CH2CH3、又は4)重陽子であり;
R4は、1)水素、2)−CH3、又は3)重陽子であり;
RaとRbは、それぞれ独立して、1)水素、又は2)−CH3であり;
Tは、1)CH2、2)CH2CH2、又は3)無しであり;
RiとRjは、それぞれ独立して、1)水素、2)ヒドロキシル、又は3)低級アルキルであり;
RiとRjは、統合するとオキソ(=O)であり;
X−Yは、1)−N(CONH2)−CH2−、又は2)−CH2−N(CONH2)−である;
6−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物1);
6−(ヒドロキシ(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物2);
6−((S)−ヒドロキシ((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物3);
6−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキサンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物4);
6−((R)−ヒドロキシ((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物5);
7−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物6);
7−(ヒドロキシ(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物7);
6−(2,5,5−トリメチル−1−シクロペンテンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物8);
6−(ヒドロキシ(2,5,5−トリメチル−1−シクロペンテニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物9);
6−(3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物10);
6−(7,7−ジメチル−1−シクロヘプテンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物11);
6−((7,7−ジメチル−1−シクロヘプテニル)(ヒドロキシ)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物12);
6−((R)−1−ヒドロキシ−1−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)エチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物13);
6−(ヒドロキシ(3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物14);
6−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物1);
6−(ヒドロキシ(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物2);
6−((S)−ヒドロキシ((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物3);
6−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキサンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物4);
6−((R)−ヒドロキシ((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物5);
7−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物6);
7−(ヒドロキシ(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物7);
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6−(ヒドロキシ(2,5,5−トリメチル−1−シクロペンテニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物9);
6−(3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物10);
6−(7,7−ジメチル−1−シクロヘプテンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物11);
6−((7,7−ジメチル−1−シクロヘプテニル)(ヒドロキシ)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物12);
6−((R)−1−ヒドロキシ−1−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)エチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物13);
6−(ヒドロキシ(3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物14);
(a)11−シスレチナールが存在し、生来のオプシンタンパク質に対するテスト化合物と11−シスレチナールの結合を促進する条件下で、生来のオプシンタンパク質をテスト化合物に接触させ、
(b)テスト化合物が存在しないときの速度に対する、ロドプシン生成速度の可逆的低下を測定する、
ことを含み、それによって、哺乳類の眼における光毒性を低減する小分子リガンドとしてのテスト化合物を特定する。好ましい態様において、そのテスト化合物は、本願に開示の化合物と構造的に関係する。
26Sプロテアソームは、ユビキチン化タンパク質を短鎖ペプチドに切断する多触媒プロテアーゼである。MG−132は、使用し得るプロテアソーム阻害剤の1つである。MG−132は、光毒性及び他の視覚サイクル生成物の蓄積に関係する眼疾患(例えば、オールトランスレチナール、A2E、リポフスチン)、タンパク質凝集、又はタンパク質ミスフォールディングの治療に特に有用である。本発明の方法において併用されるその他のプロテアソーム阻害剤には、ラクトシスチン(LC)、クラスト−ラクトシスチン−ベータ−ラクトン、PSI(N−カルボベンゾイル−Ile−Glu−(OtBu)−Ala−Leu−CHO)、MG−132(N−カルボベンゾイル−Leu−Leu−Leu−CHO)、MG−115(N−カルボベンゾイル−Leu−Leu−Nva−CHO)、MG−101(N−Acetyl−Leu−Leu−norLeu−CHO)、ALLM(N-Acetyl−Leu−Leu−Met−CHO)、N−カルボベンゾイル−Gly−Pro−Phe−Ieu−CHO、N−カルボベンゾイル−Gly−Pro−Ala−Phe−CHO、N−カルボベンゾイル−Leu−Leu−Phe−CHO、並びにこれらの塩及び類似体が挙げられる。その他のプロテアソーム阻害剤及び用途は、米国特許第6492333号に記載されている。
自食作用は、細胞質における細胞成分の分解についての進化的保存メカニズムであり、飢餓細胞における細胞生存メカニズムとして有用である。自食作用の際、細胞質片が細胞膜に包まれ、最終的にリソソームと融合する自己貪食空胞を形成し、内容物が分解される。自食作用阻害剤は、本発明のオプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物と併用することができる。本発明の方法において併用される自食作用阻害剤には、限定されるものではないが、3−メチルアデニン、3−メチルアデノシン、アデノシン、オカダ酸、N6−メルカプトプリンリボシド(N6−MPR)、アミノチオール化アデノシン類似体、5−アミノ−4−イミダゾールカルボキシアミドリボシド(AICAR)、バフィロマイシンA1、並びにこれらの塩及び類似体が挙げられる。
リソソームは、細胞タンパク質分解の主要な箇所である。受容体が介在する飲食作用又は飲作用による細胞侵入タンパク質の分解、及び原形質膜タンパク質の分解は、リソソームで起きる。塩化アンモニウム、ロイペプチン、トランス−エポキシサクシニル−L−ロイシルアミド−(4−グアニジノ)ブタン、L−メチオニンメチルエステル、メチルアミン、クロロキノン、並びにこれらの塩及び類似体などのリソソーム阻害剤が、本発明のオプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物と組み合わせて使用される。
熱ショックタンパク90(Hsp90)は、細胞のシグナリング、増殖、及び生存に関連するタンパク質のシャペロニングに応答し、多くのタンパク質の構造的安定性と機能にとって極めて重要である。HSP−90阻害剤は、本発明の方法において、オプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物と組み合わせて使用される。HSP−90阻害剤には、Hsp90にとりわけ結合し、その機能を変化させ、基質タンパク質のタンパク質分解を促進するゲルダナマイシンと17−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17−AAG)が挙げられる。その他のHSP−90阻害剤には、限定されるものではないが、ラディシコール、ノボビオシン、及びHsp90のATP/ADPポケットに結合する任意のHsp90阻害剤が挙げられる。
セラストロール、キノンメチドトリテルペンは、ヒトの熱ショック応答を活性化する。本発明の方法におけるオプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物と組み合わせて、セラストロール又は他の熱ショック応答活性剤は、PCDの治療に有用である。熱ショック応答活性剤には、限定されるものではないが、セラストロール、セラストロールメチルエステル、ジヒドロセラストロールジアセテート、セラストロールブチルエステル、ジヒドロセラストロール、及びこれらの塩又は類似体が挙げられる。
遺伝子発現の規制には、動的なアセチル化と脱アセチル化によるヒストンの翻訳後修飾などのいくつかのメカニズムが介在する。可逆的なアセチル化と脱アセチル化のプロセスに応答する酵素は、それぞれヒストン・アセチルトランスフェラーゼ(HAT)とヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)である。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤には、スクリプトエイド、APHA化合物8、アピシジン、酪酸ナトリウム、(−)−デプデシン、サーチノール、トリクロスタチンA、及びこれらの塩又は類似体が挙げられる。こうした阻害剤は、本願で開示の方法における本発明の化合物と併用することができる。
グリコシダーゼ阻害剤は、本発明のオプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物と組み合わせて使用されると、本発明の方法に有用な一群の化合物である。カスタノスペルミン、植物群から分離されるポリヒドロキシアルカロイドは、酵素のグリコシド加水分解を阻害する。カスタノスペルミンとその誘導体は、光毒性、又はRPのような眼のタンパク質構造疾病の治療に特に有用である。また、本発明の方法に有用なグリコシダーゼ阻害剤は、オーストラリン塩酸塩、6−アセトアミド−デオキシ−6−デオキシ−カスタノスペルミン(ヘキソスアミン酵素の強力な阻害剤)、デオキシフコノジリマイシン塩酸塩(DFJ7)、デオキシノジリマイシン(DNJ)(グリコシダーゼI・IIを阻害する)、デオキシガラクトノジリマイシン塩酸塩(DGJ)(α−D−ガラクトシダーゼを阻害する)、デオキシマンノジリマイシン塩酸塩(DM1)、2R,5R−ビス(ヒドロキシメチル)−3R,4R−ジヒドロキシピロリジン(DMDP)(2,5−ジデオキシ−2,5−イミノ−D−マンニトールとしても知られる)、1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−マンニトール塩酸塩、(3R,4R,5R,6R)−3,4,5,6−テトラヒドロキシアゼパン塩酸塩(b−N−アセチルグルコサミニダーゼを阻害する)、1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−キシリトール(β−グリコシダーゼを阻害する)、及びキフネンシン(マンノシダーゼ1の阻害剤)である。また、オプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物と組み合わせて有用なものは、N−ブチルデオキシノジリマイシン(EDNJ)、N−ノニルDNJ(NDND)、N−ヘキシルDNJ(I5TDNJ)、N−メチルデオキシノジリマイシン(MDNJ)、及び当該技術で公知のその他のグリコシダーゼ阻害剤である。グリコシダーゼ阻害剤類は、例えば、インダストリアル・リサーチ・リミティッド(ウェリントン、ニュージーランド州)から市販されていり、それらの使用方法は、例えば、米国特許第4894388号、同5043273号、同5103008号、同5844102号、及び同6831176号、並びに米国特許公開第2002−0006909号に記載されている。
本発明は、薬学的に許容される担体とともにある化合物を含む医薬品であって、その化合物が、11−シスレチナールから形成されるオールトランスレチナールその他の生成物のような視覚サイクル生成物の阻害を提供することを特徴とする。こうした医薬品は、治療と予防の双方の用途を有する。1つの態様において、本医薬組成物は、オプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物(例えば、実施例1の方法を用いて特定される化合物)又はその薬学的に許容される塩を含み、所望により、プロテアソーム阻害剤、自食作用阻害剤、リソソーム阻害剤、ERからゴルギへのタンパク質輸送の阻害剤、Hsp90シャペロン阻害剤、熱ショック応答活性剤、グリコシダーゼ阻害剤、又はヒストン脱アセチル化酵素阻害である少なくとも1種の付加的化合物が組み合わされる。オプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物は、好ましくは、天然又は合成のレチノイドではない。オプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物と付加的化合物は、一緒に又は別個に処方される。本発明の化合物は、医薬組成物の一部として投与してもよい。非経口組成物は、無菌であって、患者の投与に適する単位の重量又は体積で、オプシン結合性化合物又はオプシン安定化化合物の治療的有効量を含むべきである。本発明の組成物又は組み合わせは、各々の化合物が個々の投与量で存在するパック医薬品の一部であることもできる。
本発明の組成物は、光毒性、とりわけ眼の外科手術に関係する光毒性のような眼の疾患又は症状の治療に特に適する。
持続放出薬剤搬送システムであって、所望の局部又は全身の生理的又は薬理的効果を得る有効量の薬剤を入れた内側リザーバー、薬剤の通過に対して不透過性であり、第1端部と第2端部を有し、内側リザーバーの少なくとも一部を覆い、自重を支持可能なサイズと材料で形成された内側チューブ、内側チューブの第1端部に配置され、内側チューブの第1端部を通ってリザーバーの外に出る薬剤の通過を防止する不透過性膜、及び内側チューブの第2端部に配置され、内側チューブの第2端部を通ってリザーバーの外に出る薬剤の拡散を可能にする透過性膜、を含んでなる持続放出薬剤搬送システム;
本発明の化合物を眼のセグメントに投与する方法であって、眼のガラス質に本発明の化合物を搬送する持続放出デバイス又は眼のセグメントに本発明の化合物を投与するための移植可能な持続放出デバイスをインプラントする工程を含む方法;
持続放出薬剤搬送デバイスであって、a)診断効果を得るのに有効な又は所望の局部又は全身の生理的又は薬理的効果を得るのに有効な少なくとも1種の第1薬剤の治療的有効量を含む薬物コア、b)薬物コアを入れる内部区画を包囲・画定して薬剤の通過に基本的に不透過性である少なくとも1つの単位カップであって、その開口上端の少なくともある部分の周りに少なくとも1つの凹溝を有する開口上端を備えた単位カップ、c)薬剤の通過に透過性である透過性プラグであって、単位カップの開口上端に配置され、その溝は、透過性プラグと相互作用して適所に保持し、開口上端を閉じ、透過性プラグを通って単位カップの開口上端の外の薬物コアの外に薬剤が通過するのを可能にする透過性プラグ、及びd)診断効果を得るのに有効な又は所望の局部又は全身の生理的又は薬理的効果を得るのに有効な少なくとも1種の第2薬剤、を含んでなる持続放出薬剤搬送デバイス;
又は、所望の溶解性とポリマーコーティング層を有する薬剤の有効量を含む内側コアを含んでなり、ポリマーコーティング層が内側コアを完全に覆う、持続放出薬剤搬送デバイス。
本発明における有用な化合物は、11−シスレチナール結合性ポケットの中又はその付近で生来又は変異オプシンタンパク質に可逆的に結合する式(1)の化合物である。これらの小分子オプシン結合から生成する非漂白性又は遅漂白性の色素ロドプシンは、例えば、視覚サイクル生成物の蓄積と同時に過度のロドプシン刺激によるアポトーシス光細胞死に関連する光毒性を防止することができると考えられる。こうした結合は、通常、レチノイド類とりわけ11−シスレチナールの結合性ポケットに対する結合を予防しないにせよ抑制し、それによって、オールトランスレチナールのような視覚サイクル生成物の生成を抑制することができる。こうした化合物を特定するスクリーニング検定を行うには、いくつもの方法が利用可能である。1つのアプローチにおいて、オプシンタンパク質を、11−シスレチナール又はレチノイド類似体の存在下で、非レチノイド系の候補化合物又はテスト化合物に接触させ、発色団の生成速度又は収率を測定する。所望により、オプシンに対する非レチノイドの結合をキャラクタライズする。好ましくは、オプシンに対する非レチノイドの結合は、非共有結合で可逆的である。即ち、非レチノイドによるレドプシン生成の抑制は、成功したテスト化合物の識別を示す。例えば、固有波長(例えば、ロドプシンでは498nm)でタンパク質の吸収を測定することにより、又は任意の標準的方法を用いてタンパク質の生物活性(例えば、リガンドに関係する酵素活性)の向上を測定することにより、ロドプシン量の増加を分析する。有用な化合物は、少なくとも約10%、15%、又は20%、好ましくは25%、50%、又は75%、最も好ましくは90%以下、さらには100%にわたって、11−シスレチナールの結合(及びロドプシンの形成)を抑制する。
実施例1a:イソキノリン−6−イル(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メタノール
ドライなテトラヒドロフラン(2mL)中の6−ブロモイソキノリン(274mg、1.3ミリモル)の溶液を−78℃のn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、0.8mL、1.3ミリモル)の溶液に滴下によって添加し、この温度で30分間にわたって撹拌した。次いで、ドライなテトラヒドロフラン(1.5mL)中の2,6,6−トリメチルシクロヘキセン−1−カルバルデヒド(100mg、0.66ミリモル)を添加し、−78℃での撹拌を1時間にわたって継続した後、反応物を室温までゆっくりと温めた。この混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで有機物を抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(131mg、収率:71%)。Rf0.5(2:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),8.50(d,J=5.6Hz,1H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=6.4Hz,2H),5.55(s,1H),2.00(t,J=6.0Hz,2H),1.74−1.56(m,5H),1.33(s,3H),1.24(s,3H),1.17(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z282(M+H+).
0℃のジクロロメタン(5mL)中の実施例1aの生成物(130mg、0.46ミリモル)の溶液にデス・マーチン試薬(529mg、1.25ミリモル)を添加し、反応物を30分間にわたって撹拌した。次いで、この混合物を石油エーテルで希釈して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(96mg、収率:74%)。Rf0.4(5:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.34(s,1H),8.62(d,J=5.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.16(dd,J1=8.4Hz,J2=1.6Hz,1H),8.06(d,J=8.8Hz,1H),7.79(d,J=6.0Hz,1H),2.15(t,J=6.4Hz,2H),1.84−1.79(m,2H),1.63−1.60(m,2H),1.47(s,3H),1.07(s,6H)ppm.
酢酸(2mL)中の実施例1bの生成物(87mg、0.31ミリモル)に二酸化白金(14mg)を添加し、この反応物を水素雰囲気下の室温で3時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を用いてpH=8に調整し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(76.5mg、収率:86%)。Rf0.5(10:1=ジクロロメタン/メタノール);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.08(d,J=7.6Hz,1H),4.08(s,2H),3.18(t,J=6.0Hz,2H),2.89(t,J=5.8Hz,2H),2.08(t,J=6.4Hz,2H),1.78−1.74(m,2H),1.56−1.53(m,2H),1.43(s,3H),1.03(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z284(M+H+).
ジクロロメタン(2mL)中の実施例1cの生成物(30mg、0.11ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(43mg、0.42ミリモル)とイソシアナトトリメチルシラン(38mg、0.33ミリモル)を添加し、この反応混合物を室温で2日間にわたって撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈した後、水、塩化アンモニウム飽和水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を調製用TLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た(23mg、収率:67%)。Mp=86.4−87.6℃;Rf0.6(10:1=ジクロロメタン/メタノール);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.73(d,J=7.6Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),4.64(s,2H),4.52(bs,2H),3.64(t,J=5.8Hz,2H),2.97(t,J=5.8Hz,2H),2.08(t,J=6.4Hz,2H),1.78−1.76(m,2H),1.57−1.54(m,2H),1.43(s,3H),1.03(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z327(M+H+).
0℃のテトラヒドロフラン(2mL)中の実施例1の生成物(32mg、0.098ミリモル)の溶液に水素化アルミニウムリチウム(22mg、0.588ミリモル)を添加した。反応物を室温まで温め、1時間にわたって撹拌した。この混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、有機物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題化合物を得た(20mg、収率:62%)。Mp=88.3−89.0℃;Rf0.55(10:1=ジクロロメタン/メタノール);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(s,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),5.38(d,J=4.4Hz,1H),4.56(s,2H),4.50(bs,2H),3.63(t,J=6.0Hz,2H),2.89(t,J=5.8Hz,2H),1.99(t,J=6.0Hz,2H),1.83(d,J=5.2Hz,1H),1.68−1.64(m,2H),1.56−1.52(m,2H),1.40(s,3H),1.19(s,3H),1.05(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z329(M+H+).
実施例3a:(S)−3,7−ジメチルオクタ−1,6−ジエニルアセテート
凝縮器を備えた50mLの丸底フラスコに無水酢酸(6.1mL、64.8ミリモル)、酢酸カリウム(0.51g、5.18ミリモル)、及びトリエチルアミン(4.5mL、32.4ミリモル)を仕込んだ。この撹拌混合物に(S)−3,7−ジメチル−6−オクテナール(5.0g、32.4ミリモル)をゆっくり添加した。この反応混合物を7.5時間にわたって120℃に加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を水(25mL)に注ぎ入れ、トルエン(10mL)で抽出した。有機層を炭酸ナトリウム飽和水溶液(25mL×2)とブライン(25mL)で洗浄した。この物質を50mLの丸底フラスコに移し、分液漏斗をトルエン(1mL)で洗浄した。トルエン(11ml)(15.7g)中の表題化合物の溶液を次の工程に直接使用した。マススペクトル(ESI+ve)m/z187(M+H+).
トルエン(11ml)(15.7g)中の実施例3aの粗生成物(6.36g、32.4ミリモル)の溶液に85%リン酸(12mL)を加えた。この混合物を4時間にわたって100℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、トルエン(12mL)を水(24mL)とともに加え、層分離させた。水層をトルエン(12mL×2)で抽出した。一緒にした有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL×2)とブライン(50mL×2)で洗浄した。減圧下での濃縮と蒸留(沸点65〜70℃)により、無色オイル(2.51g、収率:50%)としてエピマーの9:1混合物としての表題化合物を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)(主要)δ9.63(d,J=5.2Hz,1H),2.03−1.91(m,1H),1.83−1.75(m,1H),1.64−1.60(m,1H),1.54−1.48(m,1H),1.40−1.35(m,1H),1.24−1.14(m,1H),1.02(s,3H),0.97(s,3H),0.95−0.84(m,2H),0.81(d,J=6.4Hz,3H)ppm.[α]D 24=+5.20°(c=1.00,ジクロロメタン).
−78℃のドライなテトラヒドロフラン(20mL)中の6−ブロモイソキノリン(2.08g,10ミリモル)の溶液をn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、6.25mL、10ミリモル)に滴下によって添加し、−78℃で15分間にわたって撹拌した。テトラヒドロフラン(5mL)中の実施例3bの生成物(770mg、5ミリモル)を添加し、−78℃で30分間にわたって撹拌した後、室温までゆっくりと温め、さらに2時間にわたって撹拌した。この混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、有機物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィーによる残留物の精製により、黄色固体を得た。この固体を、石油エーテルと酢酸エチルから再結晶させ、白色固体として表題化合物を得た(778mg、収率:55%)。Rf=0.4(2:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),8.49(d,J=5.6Hz,1H),7.93−7.90(m,2H),7.64−7.60(m,2H),5.28(d,J=5.6Hz,1H),2.02(d,J=5.6Hz,1H),1.91−1.88(m,1H),1.56−1.47(m,4H),1.37−1.26(m,2H),1.23(s,3H),1.12(s,3H),1.01−0.93(m,1H),0.56(d,J=6.4Hz,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z284(M+H+).
酢酸(10mL)中の実施例3cの生成物(150mg、0.53ミリモル)に二酸化白金(14mg)を添加し、水素雰囲気下(174psi)の室温で1時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、炭酸ナトリウム飽和水溶液を用いて濾液をpH=10に調整した。有機物を酢酸エチルを用いて抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。中性アルミナ上のカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、表題化合物を得た(115mg、収率:75%)。Rf0.5(10:1=ジクロロメタン/メタノール);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.14−7.10(m,2H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),5.05(s,1H),3.99(s,2H),3.14(t,J=6.0Hz,2H),2.80(t,J=5.8Hz,2H),1.85−1.78(m,1H),1.67−1.60(m,2H),1.51−1.39(m,4H),1.32−1.24(m,2H),1.13(s,3H),1.06(s,3H),1.00−0.89(m,1H),0.61(d,J=6.4Hz,3H)ppm.
ジクロロメタン(5mL)中の実施例3dの生成物(114mg、0.4ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(162mg、1.6ミリモル)とイソシアナトトリメチルシラン(138mg、1.2ミリモル)を添加した。この反応混合物を室温で終夜にわたって撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水、塩化アンモニウム飽和水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を調製用TLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た(93mg、収率:71%)。Mp=99.1−100.6℃;Rf0.5(15:1=ジクロロメタン/メタノール);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),5.08(d,J=5.2Hz,1H),4.55(s,2H),4.53(s,2H),3.63(t,J=5.8Hz,2H),2.89(t,J=5.8Hz,2H),1.84−1.81(m,1H),1.76(d,J=6.0Hz,1H),1.50−1.40(m,4H),1.32−1.24(m,1H),1.14(s,3H),1.06(s,3H),0.98−0.93(m,1H),0.60(d,J=6.4Hz,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z331(M+H+);[α]D 25=+7.41°(c=0.54,ジクロロメタン).
0℃のジクロロメタン(2mL)中の実施例3の生成物(80mg、0.24ミリモル)の溶液にデス・マーチン試薬(154mg、0.36ミリモル)を添加し、この反応物を1時間にわたって撹拌した。この混合物を炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、ジクロロメタンを用いて有機物を抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。調製用薄層クロマトグラフィ(調製用TLC)で残留物を精製し、白色固体として表題化合物を得た(42mg、収率:53%)。Mp=89.1−90.0℃;Rf0.4(20:1=ジクロロメタン/メタノール);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),4.63(s,2H),4.54(s,2H),3.65(t,J=5.8Hz,2H),3.01−2.96(m,3H),2.09−2.06(m,1H),1.79(dd,J1=13.2Hz,J2=3.2Hz,1H),1.58−1.54(m,2H),1.45−1.41(m,1H),1.34−1.25(m,1H),1.04−1.00(m,1H),0.98(s,3H),0.77(s,3H),0.74(d,J=6.4Hz,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z329(M+H+);[α]D 26.6=−5.33°(c=0.15,ジクロロメタン).
0℃のテトラヒドロフラン(2mL)中の実施例4の生成物(32mg、0.1ミリモル)の溶液に水素化アルミニウムリチウム(23mg、0.6ミリモル)を添加し、この反応物を1時間にわたって撹拌した。この混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、有機物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。調製用TLCで残留物を精製し、白色固体として表題化合物とそのエピマー(7.7:1)を得た(17mg、収率:48%)。Mp=77.6−78.5℃;Rf0.5(15:1=ジクロロメタン/メタノール);1HNMR(400MHz,CDCl3)(主異性体)δ7.24−7.22(m,2H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),5.23(s,1H),4.56(s,2H),4.51(bs,2H),3.63(t,J=5.8Hz,2H),2.89(t,J=5.8Hz,2H),1.90−1.84(m,1H),1.76−1.67(m,2H),1.47−1.37(m,3H),1.21−1.10(m,2H),1.06(d,J=6.0Hz,3H),1.03(s,3H),0.41(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z331(M+H+);[α]D 26.6=+21.0°(c=0.21,ジクロロメタン).
実施例6a:イソキノリン−7−イル(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メタノール
テトラヒドロフラン(15mL)中の7−ブロモイソキノリン(958mg、4.6ミリモル)の溶液を、−78℃のn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、2.87mL、4.6ミリモル)に滴下によって添加し、−78℃で30分間にわたって撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン(2mL)中の2,6,6−トリメチルシクロヘキセン−1−カルバルデヒド(350mg、2.3ミリモル)を添加し、この反応物を−78℃で1時間にわたって撹拌した後、室温まで温めた。この反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで有機物を抽出した。有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を得た(794mg、収率:100%)。Rf0.5(2:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.49(d,J=5.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.78(s,2H),7.64(d,J=5.6Hz,1H),5.56(s,1H),2.05−2.00(m,2H),1.70−1.56(m,4H),1.35(s,3H),1.24(s,3H),1.16(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z282(M+H+).
0℃のジクロロメタン(15mL)中の実施例6aの生成物にデス・マーチン試薬(1.8g、4.2ミリモル)を加え、この反応物を1時間にわたって撹拌した。この混合物を石油エーテルで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(610mg、収率:77%)。Rf0.4(5:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(s,1H),8.64(d,J=6.0Hz,1H),8.53(s,1H),8.29(dd,J1=8.8Hz,J2=1.6Hz,1H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=6.0Hz,1H),2.16(t,J=6.4Hz,2H),1.85−1.82(m,2H),1.63−1.61(m,2H),1.48(s,3H),1.08(s,6H)ppm.
酢酸(2mL)中の実施例6bの生成物(350mg、1.25ミリモル)に二酸化白金(35mg)を添加し、この反応物を室温の水素雰囲気下で4時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を用いてpH=8に調整した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た(206mg、収率:58%)。Rf0.5(10:1=ジクロロメタン/メタノール);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),4.08(s,2H),3.18(t,J=6.0Hz,2H),2.87(t,J=6.0Hz,2H),2.07(t,J=6.4Hz,2H),1.78−1.74(m,2H),1.53−1.50(m,2H),1.43(s,3H),1.02(s,6H)ppm.
ジクロロメタン(10mL)中の実施例6cの生成物(204mg、0.72ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(291mg、2.88ミリモル)とイソシアナトトリメチルシラン(249mg、2.16ミリモル)を添加し、この反応混合物を室温で終夜にわたって撹拌した後、追加のトリエチルアミン(291mg、2.88ミリモル)とイソシアナトトリメチルシラン(249mg、2.16ミリモル)を添加し、撹拌を5時間にわたって継続した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水、塩化アンモニウム飽和水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、及びブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題化合物を得た(160mg、収率:68%)。Mp=92.5−93.6℃;Rf0.4(15:1=ジクロロメタン/メタノール);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),4.63(s,2H),4.55(bs,2H),3.66(t,J=6.0Hz,2H),2.95(t,J=5.6Hz,2H),2.08(t,J=6.4Hz,2H),1.79−1.76(m,2H),1.56−1.54(m,2H),1.43(s,3H),1.02(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z327(M+H+).
0℃のテトラヒドロフラン(2mL)中の実施例6の生成物(73.4mg、0.22ミリモル)の溶液に水素化アルミニウムリチウム(51mg、1.35ミリモル)を添加し、この反応物を0℃で2時間にわたって撹拌した。この混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、有機物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を調製用TLCで精製し、白色固体として表題化合物を得た(44mg、収率:59%)。Mp=88.2−89.5℃;Rf0.3(15:1=ジクロロメタン/メタノール);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.24−7.20(m,2H),7.10(d,J=7.6Hz,1H),5.37(s,1H),4.56(s,2H),4.54(s,2H),3.63(t,J=6.0Hz,2H),2.88(t,J=5.8Hz,2H),1.99(t,J=6.0Hz,2H),1.82(s,1H),1.68−1.64(m,2H),1.56−1.52(m,2H),1.39(s,3H),1.18(s,3H),1.04(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z311(M−H2O+H+).
実施例8a:エチル1−メチル−2−オキソシクロペンタンカルボキシレート
ドライなアセトン(200mL)中のドライな炭酸カリウム(16.64g、120.4ミリモル)のアルゴン下の撹拌懸濁液に、エチル2−オキソシクロペンタンカルボキシレート(9.40g、60.2ミリモル)と次いでヨウ化メチル(7.5mL、120.4ミリモル)を添加した。この反応物を3時間にわたって加熱還流した後、別のヨウ化メチル(7.5mL、120.4ミリモル)を添加し、この反応物を終夜にわたって還流した。この反応混合物を冷却した後、シリカゲルのパッドを通して濾過し、その固体をアセトンで洗浄した(100mL×3)。有機相を減圧下で濃縮し、残留物をアセトン(200mL)に分散させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=100/1→50/1)、無色液体として表題化合物を得た(8.35g,収率:82%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.22−4.10(m,2H),2.57−2.40(m,2H),2.36−2.27(m,1H),2.11−2.00(m,1H),1.98−1.83(m,2H),1.31(s,3H),1.25(t,J=7.0Hz,3H)ppm.
−60℃の無水テトラヒドロフラン(200mL)中のカリウムt−ブトキシド(16.53g、147.3ミリモル)の溶液に、無水テトラヒドロフラン(20mL)中の実施例8aの生成物(8.35g、49.1ミリモル)の溶液を、アルゴン下で15分間にわたって滴下によって添加した。この反応混合物を−30℃まで2時間かけて徐々に温め、その後反応物を−60℃まで冷却し、ヨウ化メチル(18.4mL,294.6ミリモル)を滴下によって添加した。次いで、この反応物を室温まで徐々に温め、終夜にわたって撹拌した。この混合物を、冷却された塩化アンモニウム飽和水溶液(600mL)に注ぎ入れた後、有機物をジエチルエーテルで抽出した(250mL×4)。一緒にした有機相をブラインで洗浄し(600mL),無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=50/1)で精製し、淡黄色液体として表題化合物を得た(7.22g、収率:74%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.20−4.09(m,2H),2.49−2.41(m,1H),1.98−1.88(m,1H),1.86−1.77(m,2H),1.32(s,3H),1.24(t,J=7.0Hz,3H),1.15(s,3H),1.09(s,3H)ppm.
メタノール(34mL)中の実施例8bの生成物(6.72g、33.9ミリモル)の撹拌溶液に、冷却した水酸化カリウム水溶液(1.0M、68mL、68ミリモル)を添加した。次いで、この反応物を室温で終夜にわたって撹拌した。この物質を次の工程に直接使用した。
実施例8cの生成物(7.4g、約35.7ミリモル)のメタノールと水の溶液を、濃塩酸を用いてpH=1の酸性にした後、1時間にわたって加熱還流した。この反応混合物を冷却した後、水(70mL)で希釈し、有機物をジエチルエーテルで抽出した(80mL×4)。一緒にした有機相をブライン(160mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮し、若干の溶媒で汚染された淡黄色液体として表題化合物を得た(4.93g,純度:約85%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.26−2.09(m,2H),1.85−1.79(m,1H),1.72−1.64(m,1H),1.54−1.45(m,1H),1.12(d,J=6.8Hz,3H),1.08(s,3H),0.98(s,3H)ppm.
室温のジクロロメタン(120mL)中の実施例8dの生成物(4.93g、約85%純度、約33.2ミリモル)の溶液に、ヨウ化亜鉛(265mg、0.83ミリモル)と次いでトリメチルシランカルボニトリル(4.29g、43.2ミリモル)を添加した。この反応物を室温で4時間にわたって撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、得られた物質を軽石油エーテル(250mL)に分散させた。次いで、この混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、無色液体として表題化合物を得た(6.33g、収率:84%、ジアステレオマー比:4:1)。1HNMR(400MHz,CDCl3)(主異性体)δ2.30−2.20(m,1H),1.94−1.82(m,1H),1.72−1.50(m,2H),1.38−1.26(m,1H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.17(s,3H),0.96(s,3H),0.24(s,9H)ppm.
室温のテトラヒドロフラン(56mL)中の実施例8eの生成物(6.33g、28.1ミリモル)の撹拌溶液に、10%塩酸水溶液(84mL)を添加した。この反応物を4時間にわたって45℃に加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、酢酸エチルを用いて水系残留物を抽出した(80mL×4)。一緒にした有機相をブラインで洗浄し(160mL)、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=100/1→5/1)によって残留物を精製し、ジアステレオマーの混合物としての白色固体として表題化合物を得た(3.82g,収率:89%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)(主異性体)δ2.34(s,1H),2.33−2.24(m,1H),2.01−1.92(m,1H),1.72−1.59(m,2H),1.41−1.31(m,1H),1.24(d,J=6.8Hz,3H),1.23(s,3H),1.04(s,3H)ppm;1HNMR(400MHz,CDCl3)(少量異性体)δ2.61−2.51(m,1H),2.29(s,1H),2.01−1.91(m,1H),1.80−1.72(m,1H),1.58−1.51(m,1H),1.47−1.38(m,1H),1.16−1.14(m,9H)ppm.
塩化チオニル(6mL)中の実施例8fの生成物(1.54g、10.0ミリモル)を、密封容器中で終夜にわたって84℃に加熱した。この反応混合物を冷却した後、氷水(100mL)の中に注ぎ入れた。ジエチルエーテルを用いて有機物を抽出した(80mL×4)。一緒にした有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(160mL×2)とブライン(160mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮し、茶色オイルとして表題化合物を得た(1.20g、収率:89%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.45(t,J=7.4Hz,2H),1.96(s,3H),1.80(t,J=7.4Hz,2H),1.17(s,6H)ppm.
−78℃の無水ジクロロメタン(30mL)中の実施例8gの生成物(600mg、4.44ミリモル)の撹拌溶液に、アルゴン下で水素化ジイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1.0M、8.9mL,8.9ミリモル)を添加した。この反応物を2時間にわたって−78℃に維持した。この混合物をジエチルエーテル(150mL)で希釈し、含水硫酸ナトリウムを添加してクエンチした。次いで、この混合物を30分間にわたって撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=50/1→20/1)によって精製し、淡黄色液体として表題化合物を得た(420mg,収率:68%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.98(s,1H),2.45(t,J=7.4Hz,2H),2.10(s,3H),1.67(t,J=7.4Hz,2H),1.22(s,6H)ppm.
テトラヒドロフラン(10mL)中の6−ブロモイソキノリン(603mg、2.9ミリモル)の溶液を、−78℃のn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、1.8mL、2.9ミリモル)に滴下によって添加し、−78℃で1時間にわたって撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン(2mL)の8hの生成物(200mg、1.45ミリモル)を添加し、−78℃で1時間にわたって撹拌した、この反応物を室温までゆっくり温めた。この混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(344mg、収率:89%)。Rf0.5(2:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),8.51(d,J=5.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.90(d,J=8.8Hz,1H),7.67(d,J=6.0Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),5.65(s,1H),2.30(t,J=7.2Hz,2H),1.69(t,J=6.8Hz,2H),1.63(s,3H),1.17(s,3H),0.93(s,3H)ppm.
0℃のジクロロメタン(20mL)中の実施例8iの生成物にデス・マーチン試薬(818mg、1.92ミリモル)を添加し、この反応物を0℃で2時間にわたって撹拌した。この混合物に石油エーテルを添加し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(240mg、収率:70%)。Rf0.7(2:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.36(s,1H),8.63(d,J=5.6Hz,1H),8.23(s,1H),8.03(dd,J1=8.4Hz,J2=1.2Hz,2H),7.80(d,J=6.0Hz,1H),2.50(t,J=7.2Hz,2H),1.86(t,J=7.2Hz,2H),1.48(s,3H),1.28(s,6H)ppm.
酢酸(5mL)中の実施例8jの生成物(240mg、0.94ミリモル)に二酸化白金(50mg)を添加し、この反応物を室温の水素雰囲気下で4時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を用いてpH=8に調整した。水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(108mg、収率:43%)。Rf0.5(10:1=ジクロロメタン/メタノール);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.57(d,J=6.4Hz,1H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),4.06(s,2H),3.16(t,J=6.0Hz,2H),2.85(t,J=6.0Hz,2H),2.43(t,J=6.8Hz,2H),1.80(t,J=7.6Hz,2H),1.50(s,3H),1.21(s,6H)ppm.
ジクロロメタン(10mL)中の実施例8kの生成物(108mg、0.4ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(162mg、1.6ミリモル)とイソシアナトトリメチルシラン(138mg、1.2ミリモル)を添加し、この反応混合物を室温で終夜にわたって撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を水、塩化アンモニウム飽和水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題化合物を得た(104mg、収率:83%)。Mp=40.1−41.4℃;Rf0.3(15:1=ジクロロメタン/メタノール);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J=4.4Hz,2H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),4.64(s,2H),4.57(s,2H),3.64(t,J=6.0Hz,2H),2.96(t,J=6.0Hz,2H),2.44(t,J=6.8Hz,2H),1.80(t,J=7.2Hz,2H),1.50(s,3H),1.21(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z313(M+H+).
0℃のテトラヒドロフラン(2mL)中の実施例8の生成物(49mg,0.16ミリモル)の溶液に水素化アルミニウムリチウム(36mg、0.94ミリモル)を添加し、この反応物を0℃で2時間にわたって撹拌した。この混合物を含水硫酸ナトリウムを用いてクエンチした後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を調製用TLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た(27mg、収率:55%)。Mp=68.6−69.6℃;Rf0.5(10:1)ジクロロメタン/メタノール);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(s,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),5.42(d,J=2.8Hz,1H),4.56(s,2H),4.51(s,2H),3.63(t,J=5.6Hz,2H),2.89(t,J=6.0Hz,2H),2.28(t,J=7.2Hz,2H),1.72(d,J=4.0Hz,1H),1.68−1.64(m,5H),1.06(s,3H),0.97(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z315(M+H+).
実施例10a:1,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセノール
−78℃の無水ジエチルエーテル(400mL)中の4,4−ジメチル−2−シクロへキセノン(40.0g,322ミリモル)の撹拌溶液に、メチルリチウムのエーテル溶液を添加した(1.6Mの220mL)。得られた溶液を室温まで温め、18時間にわたって撹拌した。水(200mL)の添加によってこの反応物をクエンチした。相が分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した(2×200mL)。一緒にした有機相を水で洗浄し(2×200mL)、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮し、透明な淡黄色固体として表題化合物を得た(41g、収率:90%)。Rf0.5(5:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.46(d,J=10.0Hz,1H),5.43(d,J=10.0Hz,1H),1.73−1.70(m,2H),1.59−1.56(m,1H),1.50−1.45(m,1H),1.27(s,3H),1.01(s,3H),0.95(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z123(M−H2O+H+).
室温のジクロロメタン(840mL)中のクロロクロム酸ピリジニウム(123g、570ミリモル)の撹拌スラリーに、ジクロロメタン(280mL)中の実施例10aの生成物(40.0g、285ミリモル)の溶液を一度に添加した。得られた暗赤色の混合物を18時間にわたって撹拌した後、濾過し、沈殿物をジエチルエーテル(200mL)で洗浄した。濾液を、5%水酸化ナトリウム水溶液(2×200mL)、5%塩酸水溶液(200mL)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、無色液体として表題化合物を得た(14g、収率:35%)。Rf0.4(5:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.77(s,1H),2.29(t,J=6.0Hz,2H),1.93(s,3H),1.80(d,J=6.0Hz,3H),1.09(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z139(M+H+).
撹拌棒を備えた乾燥した250mLの丸底フラスコにヨウ化第一銅(6.9g、36.2ミリモル)を添加し、セプタムを用いてアルゴン下でシールした。このフラスコを真空ポンプで排気し、アルゴンでパージした。このプロセスを3回繰り返した。このフラスコに無水テトラヒドロフラン(75mL)を注入し、スラリーを−78℃まで冷やし、その時点でメチルリチウム(45mL、72ミリモル)を滴下によって添加した。この混合物を均質になるまで温めた後、−78℃まで再度冷却し、注射器を通して三弗化硼素エーテラート(8.9mL、72ミリモル)を添加した。実施例10bの生成物(5.0g、36.2ミリモル)をそのまま添加し、反応混合物を1.5時間にわたって撹拌した。10%水酸化アンモニウム水溶液/90%塩化アンモニウム水溶液(250mL)の溶液でこの反応物をクエンチした。有機物を酢酸エチル(250mL)で抽出し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL×2)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥・濃縮して3.5gの無色オイルが得られ、これをシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、無色固体として表題化合物を得た(1.5g,収率:26%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.21(s,2H),1.69−1.65(m,2H),1.61−1.57(m,2H),1.09(s,6H),0.94(s,6H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ216.36,51.32,44.00,36.89,36.62,34.69,28.5,25.15ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z155(M+H+).
ジクロロメタン(100mL)中の実施例10cの生成物(2.7g、17.5mol)の混合物にヨウ化亜鉛(140mg、0.44ミリモル)とトリメチルシランカルボニトリル(2.27g、22.8ミリモル)を添加し、この反応物を室温で終夜にわたって撹拌した。有機相を水(20mL)とブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色固体として表題化合物を得た(3.8g、収率:86%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.81−1.65(m,3H),1.36−1.30(m,3H),1.11(s,3H),1.00(s,6H),0.98(s,3H),0.24(s,9H)ppm.
テトラヒドロフラン(29mL)中の実施例10dの生成物(3.8g、15.0mol)の混合物に10%塩酸(75mL)を添加し、この反応物を44℃で5時間にわたって撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで希釈した。有機相を水(20mL)とブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって残留物を精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(2.22g、収率:82%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.21(s,1H),1.87(d,J=14.4Hz,1H),1.72(d,J=14.4Hz,1H),1.66−1.60(m,1H),1.42−1.34(m,3H),1.17(s,3H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),1.04(s,3H)ppm.
ピリジン(40mL)中の実施例10eの生成物(2.22g,12.3ミリモル)の混合物に塩化チオニル(4.4mL、61.3ミリモル)を添加し、この反応物を室温で2時間にわたって撹拌した。5Nの塩酸を用いてこの反応物をpH=1の酸性にした後、氷水(20mL)の中に注ぎ入れた。この水性混合物を酢酸エチルで抽出し(20ml×3)、有機相を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(600mg、収率:30%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.23(s,1H),1.56(t,J=2.8Hz,2H),1.56−1.43(m,4H),1.16(s,6H),1.03(s,6H)ppm.
−78℃のドライなジクロロメタン(12.5mL)中の実施例10fの生成物(500mg、3.07ミリモル)の混合物に水素化ジイソブチルアルミニウム(6.5mL、6.14ミリモル)を添加し、この反応物を室温まで温め、約2.5時間にわたって撹拌した。含水硫酸ナトリウムを添加し、反応物をクエンチした。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって残留物を精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(360mg、収率:71%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(s,1H),6.33(s,1H),1.55−1.49(m,4H),1.20(s,6H),1.10(s,6H)ppm.
テトラヒドロフラン(8mL)中の6−ブロモイソキノリン(416mg、2ミリモル)の溶液を−78℃のn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、1.25mL、2ミリモル)に滴下によって添加し、この反応物を30分間にわたって撹拌した。テトラヒドロフラン(2mL)中の実施例10gの生成物(150mg、1ミリモル)の溶液を添加し、この反応物を−78℃で1時間にわたって撹拌した後、室温までゆっくりと温めた。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加してこの混合物をクエンチし、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を得た(167.3mg、収率:63%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),8.52(d,J=6.0Hz,2H),7.96(d,J=8.8Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),5.49(s,1H),5.32(d,J=15.2Hz,1H),1.63−1.44(m,4H),1.21(s,3H),1.01(s,3H),0.97(s,3H),0.91(s,3H)ppm.
室温のジクロロメタン(10mL)中の実施例10hの生成物(167.3mg、0.57ミリモル)に重炭酸ナトリウム(50mg)とデス・マーチン試薬(365mg、0.85ミリモル)を添加し、この反応物を室温で終夜にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって残留物を精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(130mg、収率:78%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.61(d,J=6.0Hz,1H),8.09(s,1H),8.02(d,J=8.4Hz,1H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.73(d,J=6.0Hz,1H),5.91(s,1H),1.66−1.59(m,4H),1.31(s,6H),1.07(s,6H)ppm.
酢酸(2mL)中の実施例10iの生成物(130mg、0.47ミリモル)に二酸化白金(20mg)を添加し、この反応混合物を水素雰囲気下で3時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を得た(59mg、収率:42%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),5.77(s,1H),4.11(s,2H),3.21(t,J=5.6Hz,2H),2.90(t,J=5.6Hz,2H),2.32(s,1H),1.58(s,4H),1.24(s,6H),1.05(s,6H)ppm.
ジクロロメタン(5mL)中の実施例10jの生成物(59mg、0.2ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(110mg、1.0ミリモル)とイソシアナトトリメチルシラン(94mg、0.8ミリモル)を添加し、室温で終夜にわたって撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水、塩化アンモニウム飽和水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって残留物を精製し、白色固体として表題化合物を得た(47mg、収率:69%)。Mp=78.6−79.7℃;Rf0.3(10:1ジクロロメタン/メタノール);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.53(d,J=8.0Hz,2H),7.17(d,J=7.6Hz,1H),5.79(s,1H),4.63(s,2H),4.52(s,2H),3.64(t,J=6.0Hz,2H),2.94(t,J=6.0Hz,2H),1.59(s,4H),1.24(s,6H),1.06(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z341(M+H+).
実施例11a:(E)−(2,2−ジメチルシクロヘプチリデン)メタノール
0℃のトルエン(90mL)中の粉末状ナトリウム・メトキシド(3.0g、56.16ミリモル)の撹拌混合物に、シクロヘプタノン(6.0g、53.49ミリモル)とギ酸エチル(7.92g,106.98ミリモル)を添加した。この混合物を室温まで温め、終夜にわたって撹拌した。氷水(70mL)を添加し、有機相が分離した。この有機相を5%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し(30mL×2)、一緒にした水相を2N塩酸を用いてpH=2の酸性にした後、酢酸エチルで抽出した(120mL×3)。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=80/1)によって残留物を精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(4.26g、収率:57%)。Rf=0.6(20:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ14.68(d,J=9.2Hz,1H),7.63(d,J=9.2Hz,1H),2.55−2.52(m,2H),2.26−2.24(m,2H),1.76−1.58(m,6H)ppm.
アセトン(100mL)中の粉末状炭酸カリウム(6.3g、45.48ミリモル)の懸濁液に実施例11aの生成物(4.26g、30.19ミリモル)と2−ヨードプロパン(3.8mL、37.49ミリモル)を添加した。この混合物を終夜にわたって還流した。この反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(90mL)に溶かし、有機相を5%水酸化ナトリウム水溶液(60mL×2)とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮し、淡黄色オイルとして表題化合物を得た(5.6g、収率:95%)。Rf=0.5(20:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),4.22−4.16(m,1H),2.56−2.53(m,2H),2.41−2.39(m,2H),1.77−1.57(m,6H),1.29(d,J=6.0Hz,6H)ppm.
0℃の無水テトラヒドロフラン(140mL)中のカリウムt−ブトキシド(10.3g、92.18ミリモル)の混合物に、アルゴン下で実施例11bの生成物(5.6g、30.49ミリモル)と次いでヨウ化メチル(9.56mL、153.62ミリモル)を添加した。この混合物を室温で4.5時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した後、残留物を酢酸エチル(60mL)に溶かした。有機相を5%水酸化ナトリウム水溶液(60mL×2)とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=70/1)によって残留物を精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(3.82g、収率:59%)。Rf=0.6(20:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(s,1H),4.21−4.15(m,1H),2.91−2.86(m,1H),2.75−2.70(m,1H),1.98−1.90(m,4H),1.68−1.54(m,2H),1.18(d,J=6.8Hz,6H),1.06(d,J=6.8Hz,3H).
エタノール(6mL)中の11cの生成物(620mg、3.44ミリモル)の溶液に20%水酸化ナトリウム水溶液(水6g中の水酸化ナトリウム1.45g)を添加した。得られた混合物を9時間にわたって加熱還流した。この反応混合物に水(5mL)を添加し、軽石油エーテルを用いて反応物を抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=60/1)によって残留物を精製し、無色オイルとして所望の化合物を得た。Rf=0.7(20:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.54−2.51(m,2H),1.67−1.61(m,4H),1.50−1.49(m,2H),1.33−1.24(m,2H),1.08(s,6H).
室温のジクロロメタン(15ml)中の実施例11dの生成物(500mg、3.57ミリモル)の溶液にヨウ化亜鉛(22.8mg、0.071ミリモル)と続いてトリメチルシランカルボニトリル(460.6g、4.62ミリモル)を添加した。この反応物を室温で2時間にわたって撹拌した。石油エーテルを添加し、この反応混合物を濾過し、追加の石油エーテルを用いて固体を洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、赤色オイルとして表題化合物を得た(700mg、収率:82%)。Rf=0.9(20:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.98(t,J=5.0Hz,2H),1.65−1.54(m,8H),1.11(s,3H),1.01(s,3H),0.24(s,9H)ppm.
テトラヒドロフラン(8mL)中の実施例11eの生成物(700mg、2.92ミリモル)の溶液に10%塩酸(12mL)を添加した。この反応物を室温で終夜にわたって撹拌した。次いで、この反応混合物を水(10ml)で希釈し、有機物を酢酸エチルで抽出した(20mL×3)。一緒にした有機相をブラインで洗浄し(40mL),無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=50/1)によって残留物を精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(430mg、収率:88%)。Rf=0.3(20:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.16(s,1H),2.01−1.98(m,2H),1.73−1.50(m,8H),1.17(s,3H),1.05(s,3H)ppm.
ピリジン(17.5mL)中の実施例11fの生成物(420mg、2.51ミリモル)の混合物に塩化チオニル(0.91mL、12.56ミリモル)を添加した。この反応物を室温で2時間にわたって撹拌した。6Nの塩酸を用いてこの反応混合物をpH=1の酸性にした後、有機物を酢酸エチルで抽出した(20mL×3)。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=70/1)によって残留物を精製し、無色オイルとして表題化合物を得た(210mg、収率:56%)。Rf=0.6(20:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.60(t,J=6.2Hz,2H),2.33−2.29(m,2H),1.78−1.72(m,2H),1.67−1.62(m,4H),1.23(s,6H)ppm.
−78℃のアルゴン下の無水ジクロロメタン(15mL)中の実施例11の生成物(274mg、1.84ミリモル)の撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1.0M、3.7mL,3.7ミリモル)を注射器により滴下によって添加した。この反応物を−78℃で2時間にわたって撹拌した後、ジエチルエーテル(30mL)で希釈し、テトラヒドロフラン/水(3mL、5/1)を滴下によって添加してクエンチした。得られた混合物を室温まで温め、30分間にわたって撹拌した。この反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:軽石油エーテル/酢酸エチル=30/1)によって残留物を精製し、無色液体として表題化合物を得た(214mg、純度:約83%)。Rf=0.6(20:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(s,1H),6.63(t,J=6.0Hz,1H),2.49−2.44(m,2H),1.77−1.72(m,4H),1.67−1.64(m,2H),1.25(s,6H)ppm.
テトラヒドロフラン(8mL)中の6−ブロモイソキノリン(416mg、2ミリモル)の溶液を、−78℃のn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、1.25mL、2ミリモル)に滴下によって添加し、−78℃で30分間にわたって撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン(2mL)中の実施例11hの生成物(150mg、1ミリモル)を添加し、この反応物を−78℃で1時間にわたって撹拌した後、室温までゆっくりと温めた。この混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を得た(124mg、収率:45%)。Rf=0.3(2:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),8.52(d,J=6.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.90(d,J=8.8Hz,1H),7.66(d,J=5.6Hz,1H),7.50(d,J=9.2Hz,1H),5.74(t,J=6.4Hz,1H),5.54(s,1H),2.20−2.15(m,2H),1.81−1.55(m,6H),1.25(s,3H),1.14(s,3H)ppm.
0℃のジクロロメタン(5mL)中の実施例11iの生成物にデス・マーチン試薬(280mg、0.66ミリモル)を添加し、この反応物を0℃で1時間にわたって撹拌した。この反応混合物を石油エーテルに添加して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を得た(104mg、収率:85%)。Rf=0.4(5:1=石油エーテル/酢酸エチル);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(s,1H),8.62(d,J=5.6Hz,1H),8.25(s,1H),8.08−8.02(m,2H),7.78(d,J=6.0Hz,1H),5.99(t,J=6.0Hz,1H),2.37−2.33(m,2H),1.90−1.72(m,6H),1.28(s,6H)ppm.
室温の酢酸(2mL)中の実施例11jの生成物(104mg、0.37ミリモル)に二酸化白金(20mg)を添加し、この反応物を水素雰囲気下で3時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、炭酸ナトリウム飽和水溶液を用いてpH=8に調整した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を得た(79mg、収率:75%)。Rf0.5(10:1=ジクロロメタン/メタノール);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.61(s,1H),7.60(d,J=6.8Hz,1H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),5.83(t,J=6.0Hz,1H),4.06(s,2H),3.16(t,J=6.0Hz,2H),2.86(t,J=6.0Hz,2H),2.30(dd,J1=12.0Hz,J2=6.4Hz,2H),1.85−1.80(m,2H),1.73−1.69(m,4H),1.21(s,6H)ppm.
ジクロロメタン(5mL)中の実施例11k(77mg、0.27ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(110mg、1.09ミリモル)とイソシアナトトリメチルシラン(94mg、0.82ミリモル)を添加し、この反応物を室温で終夜にわたって撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を調製用TLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た(67mg、収率:75%)。Rf0.6(10:1)ジクロロメタン/メタノール);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J=4.4Hz,2H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),5.85(t,J=6.0Hz,1H),4.63(s,2H),4.56(s,2H),3.64(t,J=6.0Hz,2H),2.96(t,J=5.6Hz,2H),2.31(dd,J1=11.6Hz,J2=6.0Hz,2H),1.85−1.81(m,2H),1.72−1.70(m,4H),1.22(s,6H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z327(M+H+).
0℃のテトラヒドロフラン(2mL)中の実施例11の生成物(59mg、0.18ミリモル)の溶液に水素化アルミニウムリチウム(41mg、1.08ミリモル)を添加し、この反応物を0℃で1.5時間にわたって撹拌した。この混合物を含水硫酸ナトリウムでクエンチした後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を調製用TLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た(19mg、収率:32%)。Rf0.5(10:1)ジクロロメタン/メタノール;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J=5.2Hz,2H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),5.87(t,J=6.4Hz,1H),5.32(s,1H),4.56(s,2H),4.53(s,2H),3.63(t,J=5.6Hz,2H),2.89(t,J=6.0Hz,2H),2.22(dd,J1=11.6Hz,J2=6.4Hz,2H),1.77−1.72(m,2H),1.65(d,J=4.0Hz,1H),1.61−1.58(m,4H),1.18(s,3H),1.00(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z329(M+H+).
実施例13a:イソキノリン−6−イル((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メタノン
0℃のジクロロメタン(8mL)中の実施例3cの生成物(200mg、0.71ミリモル)の溶液にデス・マーチン試薬(450mg、1.06ミリモル)を添加し、この反応物を1時間にわたって撹拌した。この混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を得た(189mg、収率:95%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(s,1H),8.63(d,J=6.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.16−8.14(m,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.81(d,J=5.6Hz,1H),3.17(d,J=10.8Hz,1H),2.11−2.04(m,1H),1.86−1.82(m,1H),1.68−1.40(m,4H),1.36−1.11(m,1H),1.02(s,3H),0.81(d,J=6.8Hz,3H),0.79(s,3H).
酢酸(2mL)中の実施例13aの生成物(178mg、0.63ミリモル)の溶液に二酸化白金(25mg)を添加し、この反応物を水素雰囲気下の室温で4時間にわたって撹拌した。この混合物をジクロロメタン(40mL)で希釈し、1NのNaOH(35mL)を用いて塩基性にし、有機相を分離させた。水層をジクロロメタン(30mL)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール=50/1→10/1)によって残留物を精製し、暗褐色オイルとして表題化合物を得た(130mg、収率:72%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),4.18(s,2H),3.28(t,J=6.2Hz,2H),3.01(t,J=6.2Hz,2H),2.11−2.02(m,1H),1.81−1.77(m,1H),1.61−1.54(m,2H),1.44−1.41(m,1H),1.34−1.24(m,3H),1.10−0.98(m,4H),0.77(s,3H),0.74(d,J=6.4Hz,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z286(M+H+).
−78℃のアルゴン下の無水テトラヒドロフラン(6mL)中の実施例13bの生成物(95mg、0.33ミリモル)の撹拌溶液に、メチルリチウム(ジエチルエーテル中1.6M)(1.04mL、1.66ミリモル)を添加した。この反応物を−78℃で1時間にわたって撹拌した後、反応物を徐々に室温まで温め、撹拌を終夜にわたって継続した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液(25mL)でクエンチし、有機物を酢酸エチルで抽出した(25mL×3)。一緒にした有機相をブラインで洗浄し(40ml)、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール=50/1→5/1)によって残留物を精製し、不純物を含む30gの黄色オイルとして表題化合物が得られ、これを次の工程に直接使用した。マススペクトル(ESI+ve)m/z302(M+H+).
ジクロロメタン(2mL)中の実施例13cの粗生成物の化合物(28mg、0.1ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(55mg、0.5ミリモル)とイソシアナトトリメチルシラン(47mg、0.4ミリモル)を添加した。この反応物を室温で終夜にわたって撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水、塩化アンモニウム飽和水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、及びブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色オイルとして表題化合物を得た(15mg)。マススペクトル(LCESI+ve)m/z345(M+H+).
0℃のドライなテトラヒドロフラン(3mL)中の実施例10の生成物(6.9mg、0.02ミリモル)の溶液に水素化アルミニウムリチウム(7.8mg、0.2ミリモル)を添加し、この反応混合物を室温までゆっくりと温め、1時間にわたって撹拌した。この反応混合物を含水硫酸ナトリウムでクエンチし、15分間にわたって撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。Rf0.2(10:1ジクロロメタン/メタノール);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(d,J=8.4Hz,2H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),5.49(s,1H),5.26(s,1H),4.56(s,2H),4.50(s,2H),3.62(t,J=6.0Hz,2H),2.89(d,J=6.0Hz,2H),1.60(s,4H),1.16(s,3H),1.00(s,3H),0.98(s,3H),0.85(s,3H)ppm;マススペクトル(ESI+ve)m/z343(M+H+).
本発明を実施するにおいて、特定の緩衝剤、媒体、試薬、細胞、培養条件などについての言及は、当然ながら限定されることを意図するものではなく、本説明を述べた特定の文脈において当業者が興味又は価値を認識すると考えられるものに関連する全てを包含すると理解すべきである。例えば、1つの緩衝系又は培地を別なものに代えることができ、理想的ではなくても、それでも同様な結果が達成できることが多い。当業者は、過度な実験なしに、本願に開示の方法と手順を用い、目的に対して最適にする代替が実施可能なシステムと方法について、十分な知識を有するものと考えられる。
モノクローナル抗ロドプシン1D4抗体は、ブリティッシュコロンビア大学から購入することができる。
オプシンタンパク質を発現する安定な株細胞は、Flp−lnT−Rex系を用いて産生した。安定な細胞は、5%CO2存在下の37℃で、10体積%のウシ胎仔血清、抗生物質/抗真菌の溶液、5μ/mLのブラストサイジンとハイグロマイシンで補充したDMEM高グルコース培地の中で成長させた。すべての実験について、細胞は集密に達するのを許容し、培地交換後に1μg/mLのテトラサイクリンでオプシンを産生させた後、化合物を添加した。プレートは、48時間にわたって培養した後、細胞を収集した。
タンパク質はSDS−PAGEゲル上に分離し、「ノルウェツ等著、J.Biol.Chem.279,16278−16284(2004)」の記載のようにしてウエスタンブロット法に供した。
−ロドプシン生成と再生−
P23H細胞は、高グルコース、ブラストサイジン(5μg/mL)、及びハイグロマイシン(100μg/mL)を含むDMEM中の10cmプレートで集密度まで成長させた。この細胞は、テトラサイクリン(1μg/mL)を用いて培養し、DMSO(媒体)又は異なる濃度のテスト化合物(0.3μM、1μM、3μM、10μM、30μM、及び80μM)のいずれかで処理した。24時間後、培地を除去し、化合物とともに新しい培地をプレートに添加した。β−イオノン(20μM)を実験の陽性対照として使用した。最初の処理から48時間後に細胞を回収した。以降の手順はいずれも、暗赤色灯の下で行った(>660nm)。細胞は、PBSを用いて2回洗浄し、9−シス−レチナール(20μM)を含む1mLのPBS中で室温にて1時間にわたって培養した。再生の後、細胞は、PBSを用いて洗浄し、1%のn−ドデシル−β−マルトシドと溶解用のプロテアーゼ阻害剤(ロシュ社)を含むPBS中で4℃にて1時間にわたって培養した。細胞溶解物は、卓上型ベックマン超遠心分離機で36000Gにて10分間にわたって遠心分離した。上澄を除去し、全てのサンプル中のタンパク質を推定した(DCタンパク質アッセイ、バイオラド社)。同じ量(5μg)のタンパク質を、先に調製した1D4結合臭化シアン活性化のセファロース4Bビーズの上に、4℃で1時間にわたって負荷した。即ち、セファロース4Bビーズを、オプシンのC終端を認識する1D4抗体で抱合した。ビーズは、いずれも0.1%のn−ドデシル−β−Dマルトシドを含む、PBSで3回及びリン酸ナトリウム緩衝剤(10mM、pH6.0)を用いて2回にわたり、十分に洗浄した。タンパク質は、オプシンタンパク質のC終端に対応する合成9アミノ酸ペプチドを含むリン酸ナトリウムの中に溶出させた。溶出したロドプシンは、1nmの増分で250〜650nmのUVから可視光の範囲を走査する分光光度計で分析した。
上述した説明から、種々の使用や状態に適合するように本願に記載の本発明に変化や変更を加え得ることは明らかであろう。そうした態様もまた特許請求の範囲に含まれる。
Claims (79)
- 式(1)の構造を有する化合物(その薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物を含む)。
ここで、Aは、1)又は2)であり、
R1とR2は、独立して、1)水素、2)−CH3、又は3)−CH2CH3であり;
R3は、1)水素、2)−CH3、又は3)−CH2CH 3 であり;
R4は、1)水素、又は2)−CH 3 であり;
RaとRbは、それぞれ独立して、1)水素、又は2)−CH3であり;
Tは、1)CH2、2)CH2CH2、又は3)無しであり;
RiとRjは、それぞれ独立して、1)水素、2)ヒドロキシル、又は3)低級アルキルであり;
RiとRjは、統合するとオキソ(=O)であり;
X−Yは、1)−N(CONH2)−CH2−、又は2)−CH2−N(CONH2)−である。 - RiはヒドロキシでRjは水素又は低級アルキルである請求項1に記載の化合物。
- R1とR2は、それぞれ独立してメチル又はエチルである請求項1に記載の化合物。
- RaとRbは、それぞれ独立して水素又はメチルである請求項1に記載の化合物。
- R1とR2は、それぞれ独立してメチル又はエチルである請求項2に記載の化合物。
- RaとRbは、それぞれ独立して水素又はメチルである請求項2に記載の化合物。
- RaとRbは、それぞれ独立して水素又はメチルである請求項3に記載の化合物。
- RiはヒドロキシでRjは水素又は低級アルキルであり、R1とR2はそれぞれ独立してメチル又はエチルであり、RaとRbは水素又はメチルである請求項1に記載の化合物。
- RiはヒドロキシでRjは水素又はメチルである請求項1に記載の化合物。
- R1とR2は、それぞれメチルである請求項1に記載の化合物。
- RaとRbは、それぞれ水素である請求項1に記載の化合物。
- R3は、水素又はメチルである請求項1に記載の化合物。
- R1とR2は、それぞれメチルである請求項9に記載の化合物。
- RaとRbは、それぞれ水素である請求項9に記載の化合物。
- R3は、水素又はメチルである請求項9に記載の化合物。
- RaとRbは、それぞれ水素である請求項10に記載の化合物。
- R3は、水素又はメチルである請求項10に記載の化合物。
- R3は、水素又はメチルである請求項11に記載の化合物。
- RiはヒドロキシでRjは水素又はメチルであり、R1とR2はそれぞれメチルであり、RaとRbはそれぞれ水素であり、R3は水素又はメチルである請求項1に記載の化合物。
- R1、R2、及びR3は、それぞれメチルである請求項1に記載の化合物。
- RiはヒドロキシでRjは水素又はメチルである請求項1に記載の化合物。
- RaとRbは、それぞれ水素である請求項1に記載の化合物。
- X−Yは、−N(CONH2)−CH2−である請求項1に記載の化合物。
- RiはヒドロキシでRjは水素又はメチルである請求項20に記載の化合物。
- RaとRbは、それぞれ水素である請求項20に記載の化合物。
- X−Yは、−N(CONH2)−CH2−である請求項20に記載の化合物。
- RaとRbは、それぞれ水素である請求項21に記載の化合物。
- X−Yは、−N(CONH2)−CH2−である請求項21に記載の化合物。
- X−Yは、−N(CONH2)−CH2−である請求項22に記載の化合物。
- R1、R2、及びR3はそれぞれメチルであり、RiはヒドロキシでRjは水素又はメチルであり、RaとRbは両方とも水素であり、X−Yは−N(CONH2)−CH2−である請求項1に記載の化合物。
- 式(1)の化合物(その薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物を含む)の治療的有効量を含む組成物。
ここで、Aは、1)又は2)であり、
R1とR2は、独立して、1)水素、2)−CH3、又は3)−CH2CH3であり;
R3は、1)水素、2)−CH3、又は3)−CH2CH 3 であり;
R4は、1)水素、又は2)−CH 3 であり;
RaとRbは、それぞれ独立して、1)水素、又は2)−CH3であり;
Tは、1)CH2、2)CH2CH2、又は3)無しであり;
RiとRjは、それぞれ独立して、1)水素、2)ヒドロキシル、又は3)低級アルキルであり;
RiとRjは、統合するとオキソ(=O)であり;
X−Yは、1)−N(CONH2)−CH2−、又は2)−CH2−N(CONH2)−である。 - RiはヒドロキシでRjは水素又は低級アルキルである請求項31に記載の組成物。
- R1とR2は、それぞれ独立してメチル又はエチルである請求項31に記載の組成物。
- RaとRbは、それぞれ独立して水素又はメチルである請求項31に記載の組成物。
- R1とR2は、それぞれ独立してメチル又はエチルである請求項32に記載の組成物。
- RaとRbは、それぞれ独立して水素又はメチルである請求項32に記載の組成物。
- RaとRbは、それぞれ独立して水素又はメチルである請求項33に記載の組成物。
- RiはヒドロキシでRjは水素又は低級アルキルであり、R1とR2はそれぞれ独立してメチル又はエチルであり、RaとRbは水素又はメチルである請求項31に記載の組成物。
- RiはヒドロキシでRjは水素又はメチルである請求項31に記載の組成物。
- R1とR2は、それぞれメチルである請求項31に記載の組成物。
- RaとRbは、それぞれ水素である請求項31に記載の組成物。
- R3は、水素又はメチルである請求項31に記載の組成物。
- R1とR2は、それぞれメチルである請求項39に記載の組成物。
- RaとRbは、それぞれ水素である請求項39に記載の組成物。
- R3は、水素又はメチルである請求項39に記載の組成物。
- RaとRbは、それぞれ水素である請求項40に記載の組成物。
- R3は、水素又はメチルである請求項40に記載の組成物。
- R3は、水素又はメチルである請求項41に記載の組成物。
- RiはヒドロキシでRjは水素又はメチルであり、R1とR2はそれぞれメチルであり、RaとRbはそれぞれ水素であり、R3は水素又はメチルである請求項31に記載の組成物。
- R1、R2、及びR3は、それぞれメチルである請求項31に記載の組成物。
- RiはヒドロキシでRjは水素又はメチルである請求項31に記載の組成物。
- RaとRbは、それぞれ水素である請求項31に記載の組成物。
- X−Yは、−N(CONH2)−CH2−である請求項31に記載の組成物。
- RiはヒドロキシでRjは水素又はメチルである請求項50に記載の化合物。
- RaとRbは、それぞれ水素である請求項50に記載の化合物。
- X−Yは、−N(CONH2)−CH2−である請求項50に記載の組成物。
- RaとRbは、それぞれ水素である請求項51に記載の組成物。
- X−Yは、−N(CONH2)−CH2−である請求項51に記載の組成物。
- X−Yは、−N(CONH2)−CH2−である請求項52に記載の組成物。
- R1、R2、及びR3はそれぞれメチルであり、RiはヒドロキシでRjは水素又はメチルであり、RaとRbは両方とも水素であり、X−Yは−N(CONH2)−CH2−である請求項3に記載の組成物。
- オプシンタンパク質と式(1)の化合物(その薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物を含む)とを接触させることを含む、ヒト以外の哺乳動物の視覚サイクル生成物の形成又は蓄積を阻害する方法。
ここで、Aは、1)又は2)であり、
R1とR2は、独立して、1)水素、2)−CH3、又は3)−CH2CH3であり;
R3は、1)水素、2)−CH3、又は3)−CH2CH 3 であり;
R4は、1)水素、又は2)−CH 3 であり;
RaとRbは、それぞれ独立して、1)水素、又は2)−CH3であり;
Tは、1)CH2、2)CH2CH2、又は3)無しであり;
RiとRjは、それぞれ独立して、1)水素、2)ヒドロキシル、又は3)低級アルキルであり;
RiとRjは、統合するとオキソ(=O)であり;
X−Yは、1)−N(CONH2)−CH2−、又は2)−CH2−N(CONH2)−である。 - 該視覚サイクル生成物が有毒な視覚サイクル生成物である請求項61に記載の方法。
- 該有毒な視覚サイクル生成物が、リポフスチン又はN−レチニリデン−N−レチニルエタノールアミン(A2E)である請求項62に記載の方法。
- 該化合物が該オプシンタンパク質の誤局在化を低減する請求項61に記載の方法。
- 該化合物が該オプシンタンパク質に水素結合によって結合する請求項64に記載の方法。
- 該オプシンタンパク質が細胞に存在する請求項61に記載の方法。
- 該細胞が錐体細胞又は桿体細胞である請求項66に記載の方法。
- 該細胞が哺乳類の眼に存在する請求項66に記載の方法。
- 式(1)の化合物(その薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び水和物を含む)の有効量を対象に投与することを含む、ヒト以外の哺乳動物の眼疾患又はその恐れのある対象の治療又は予防方法。
ここで、Aは、1)又は2)であり、
R1とR2は、独立して、1)水素、2)−CH3、又は3)−CH2CH3であり;
R3は、1)水素、2)−CH3、又は3)−CH2CH 3 であり;
R4は、1)水素、又は2)−CH 3 であり;
RaとRbは、それぞれ独立して、1)水素、又は2)−CH3であり;
Tは、1)CH2、2)CH2CH2、又は3)無しであり;
RiとRjは、それぞれ独立して、1)水素、2)ヒドロキシル、又は3)低級アルキルであり;
RiとRjは、統合するとオキソ(=O)であり;
X−Yは、1)−N(CONH2)−CH2−、又は2)−CH2−N(CONH2)−である。 - 該眼疾患が、眼のタンパク質の誤局在化疾患である請求項69に記載の方法。
- 該眼疾患が、湿性又は乾性の老化による黄斑変性症(ARMD)、網膜色素変性症(RP)、網膜又は黄斑ジストロフィー、スタルガルト病、ソルスビージストロフィー、常染色優性ドルーゼ、ベストジストロフィー、黄斑ジストロフィーが関わるペリフェリン変異、優位型スタルガルト病、ノースカロライナ黄斑ジストロフィー、光毒性、老化による通常の視力低下、及び老化による通常の夜間視力低下からなる群より選択される請求項69に記載の方法。
- 該眼疾患が網膜色素変性症(RP)である請求項71に記載の方法。
- 該RPが異常なオプシンフォールディングによって引き起こされる請求項72に記載の方法。
- オプシンタンパク質と下記より成る群から選択された化合物(その薬学的に許容される全ての塩、溶媒和物、又は水和物を含む)とを接触させることを含む、ヒト以外の哺乳動物の視覚サイクル生成物の形成又は蓄積を阻害する方法。
6−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物1);
6−(ヒドロキシ(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物2);
6−((S)−ヒドロキシ((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物3);
6−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキサンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物4);
6−((R)−ヒドロキシ((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物5);
7−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物6);
7−(ヒドロキシ(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物7);
6−(2,5,5−トリメチル−1−シクロペンテンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物8);
6−(ヒドロキシ(2,5,5−トリメチル−1−シクロペンテニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物9);
6−(3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物10);
6−(7,7−ジメチル−1−シクロヘプテンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物11);
6−((7,7−ジメチル−1−シクロヘプテニル)(ヒドロキシ)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物12);
6−((R)−1−ヒドロキシ−1−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)エチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物13);
6−(ヒドロキシ(3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物14)。 - オプシンタンパク質に、化合物2、3、及び5からなる群から選択された化合物(その薬学的に許容される全ての塩、溶媒和物、及び水和物を含む)を接触させることを含む、請求項74に記載の方法。
- 下記より成る群から選択された化合物(その薬学的に許容される全ての塩、溶媒和物、又は水和物を含む)の有効量を対象に投与することを含む、ヒト以外の哺乳動物の眼疾患又はその恐れのある対象の治療又は予防方法。
6−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物1);
6−(ヒドロキシ(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物2);
6−((S)−ヒドロキシ((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物3);
6−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキサンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物4);
6−((R)−ヒドロキシ((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物5);
7−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物6);
7−(ヒドロキシ(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物7);
6−(2,5,5−トリメチル−1−シクロペンテンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物8);
6−(ヒドロキシ(2,5,5−トリメチル−1−シクロペンテニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物9);
6−(3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物10);
6−(7,7−ジメチル−1−シクロヘプテンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物11);
6−((7,7−ジメチル−1−シクロヘプテニル)(ヒドロキシ)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物12);
6−((R)−1−ヒドロキシ−1−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)エチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物13);
6−(ヒドロキシ(3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物14)。 - 化合物2、3、及び5からなる群から選択された化合物(その薬学的に許容される全ての塩、溶媒和物、及び水和物を含む)の有効量を対象に投与することを含む、請求項76に記載の治療又は予防方法。
- 下記より成る群から選択された化合物(その薬学的に許容される全ての塩、溶媒和物、又は水和物を含む)の治療的有効量を含む組成物。
6−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物1);
6−(ヒドロキシ(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物2);
6−((S)−ヒドロキシ((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物3);
6−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキサンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物4);
6−((R)−ヒドロキシ((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物5);
7−(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物6);
7−(ヒドロキシ(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物7);
6−(2,5,5−トリメチル−1−シクロペンテンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物8);
6−(ヒドロキシ(2,5,5−トリメチル−1−シクロペンテニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物9);
6−(3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物10);
6−(7,7−ジメチル−1−シクロヘプテンカルボニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物11);
6−((7,7−ジメチル−1−シクロヘプテニル)(ヒドロキシ)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物12);
6−((R)−1−ヒドロキシ−1−((1R,6S)−2,2,6−トリメチルシクロヘキシル)エチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物13);
6−(ヒドロキシ(3,3,6,6−テトラメチル−1−シクロヘキセニル)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキサミド(化合物14)。 - 化合物2、3、及び5からなる群から選択された化合物(その薬学的に許容される全ての塩、溶媒和物、及び水和物を含む)の治療的有効量を含む請求項78に記載の組成物。
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