JP2001513369A - 改善された生物適合性を有する無菌の生物侵食性の移植デバイスおよび方法 - Google Patents

改善された生物適合性を有する無菌の生物侵食性の移植デバイスおよび方法

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Abstract

(57)【要約】 組織中でのデバイスの生物適合性を改善するためにレチノイドを導入した移植可能なデバイスが提供される。このデバイスは、組織における治療薬剤の全身もしくは局所放出の目的のために生物侵食性であるか、または、生物適合性を高めるためにレチノイドで処理した表面を有する永久移植体であることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 (技術分野) 本発明は、一般的には移植可能なデバイス、より具体的には改善された生物適
合性を有する移植可能な人工装具に関する。さらに具体的には、本発明は、組織
において治療薬剤の全身放出を与える、改善された生物適合性を有する移植可能
なデバイスに関する。
【０００２】 (背景技術) 生理学的適合性および生物適合性が、治療薬剤の全身または局所放出を与える
ための移植体、ならびに、機能的もしくは整形上の理由またはその両方の理由で
利用される人工装具(即ち、移植体)に対する共通の問題であることを理解すべき
である。
【０００３】 移植体またはデバイスの機能的な生物適合性は、勿論、移植体およびその成分
の化学特性および表面特性によって決まる。デバイスの一般的構成(機械的強度 、弾性、柔軟性、耐疲労性、化学的不活性、水に対する不浸透性、酸に対する耐
性などを含む)の全てが生物適合性に寄与する。この生物適合性は、勿論、移植 体を挿入しようとする組織の種類にも依存する。最も重要なことは、身体組織と
接触する移植体の表面が、免疫学的攻撃、細胞接着、パンヌス形成などに対して
抵抗を示すはずであるということである。
【０００４】 表面と相互作用する組織に起因する望ましくない性質は、移植体の有効性に大
きな影響を及ぼし、ある種の医療デバイス(例えば、持続または制御された薬物 放出デバイス)における移植体の意図する使用に対して反対に作用することもあ る。
【０００５】 持続または制御された放出系の使用は、活性薬剤を比較的一定レベルの濃度で
組織に供給するという周知の利点を有している。持続性の薬物放出系は、極めて
多くの応用分野において利用されている(抗生物質および真菌剤、抗腫瘍薬物お よび抗炎症剤を用いて、眼内炎および他の硝子体網膜疾患のために硝子体に薬物
放出させることを含む)。
【０００６】 残念なことに、多くの場合に、特に、移植体を長期間にわたり組織と接触した
ままにしようとする場合に、種々の接触組織および生物学的液体に対する生理学
的および化学的な安定性および適合性に関連する種々の問題が発生する。このこ
とは、移植体が活性薬剤の持続または制御された放出において適切に機能すると
きであっても言える。
【０００７】 例えば、合成ポリマーなどのバイオ材料は、血液と接触したときに、吸着され
たタンパク質層を迅速に形成する。次いで、タンパク質の立体配座の変化および
複合化が起こることができ、これが、凝固、血小板接着、凝集、白血球接着など
の防御機構を活性化する。
【０００８】 眼組織において、移植体は、肉芽組織の浸潤と共に角膜の表面血管新生を引き
起こすことができる。生分解性ポリマーは、硝子体における炎症を含む軽い異物
反応を引き起こすことができる。
【０００９】 移植されたバイオ材料は、線維膜の形成と共に典型的な異物反応を引き起こす
であろう。線維膜が移植体を取巻き、それを被包するであろう。この線維被膜の
収縮は、その位置に依存して一時的な痛みから重度の後遺症までの範囲にわたる
ことができる。顕著な炎症反応を伴う硝子体の線維浸潤は、牽引網膜剥離、網膜
色素上皮の破壊または血液-網膜関門の損傷を導くことができる。組織および器 官の接着が、線維炎症の結果として起こることができる。また、眼内移植体は白
内障の形成を引き起こすことができる。虹彩-毛様体の接着は、眼張力の恒常性 に大きな影響を及ぼすであろう。移植体は急性および慢性の炎症を引き起こすこ
とができる。組織の壊死および瘢痕が血管新生と共に起こるであろう。バイオポ
リマーは、抗原性であることが多く、アレルギー現象または他の悪い現象を誘導
することができる。血管系または心臓における移植可能な材料の場合には、血栓
の形成および塞栓が起こるであろう。
【００１０】 (発明の開示) 本発明の１つの態様に従い、組織において治療薬剤を全身または局所放出させ
るための移植可能なデバイスが提供される。このデバイスは、一般に、治療薬剤
、ならびに、治療薬剤の全身放出が望まれる組織中に挿入するための大きさにし
たキャリアーを含んでいる。このキャリアーは、治療薬剤の持続または制御され
た放出を与えるための手段を含んでいる。 さらに、組織におけるデバイスの生物適合性を改善するために、キャリアー中
にレチノイド手段を存在させる。
【００１１】 以下に詳しく記載するように、このレチノイドのこれまで認識されていなかっ
た性質は、移植可能なデバイスの表面と相互作用する組織に起因する望ましくな
い属性を大きく軽減または防止する。
【００１２】 より具体的には、本発明に従って、レチノイド手段はレチノイド受容体アゴニ
ストを含んでなることができ、治療薬剤、キャリアーおよびレチノイド手段は均
質であってよい。この均質性は、単純な押出技術または射出成形を用いることに
よる製造の容易性を与える。
【００１３】 具体的には、本発明のこの態様に従って、治療薬剤の時間放出を与える手段は
、例えばポリ(乳酸)およびポリ(ラクチド-コ-グリコリド)などの生分解性ポリマ
ーからなることができる。
【００１４】 より具体的には、本発明の１つの態様に従って、キャリアーを強膜中に移植す
るための大きさにすることができ、レチノイド受容体アゴニストは、例えば、天
然レチノイド、例えばビタミンＡ(レチノール)、ビタミンＡアルデヒド(レチナ ール)、ビタミンＡ酸(レチン酸)ならびにこれらの合成および天然の同類物から なる群から選択されるレチノイド酸であることができる。これらには、限定する
ものではないが、全てのトランス、９-シス、１１-シス、１３-シス、９,１１- ジシスおよび１１,１３-ジシス異性体、ならびに、これらの生理学的に適合する
エーテル、エステル、アミドおよび塩が含まれる。７,８-ジヒドロおよび５,６-
ジヒドロ同類物ならびにエトレチネート(etretinate)を本発明に使用することも
できる。
【００１５】 固有にまたは代謝されたときにレチノイドの生理学的性質を持つ化合物も、本
発明の範囲内に含まれる。これらには、核のレチン酸受容体(ＲＡＲ)およびレチ
ノイドＸ受容体(ＲＸＲ)に親和性を有する合成および天然のレチノイド化合物が
含まれるであろう。
【００１６】 より具体的には、レチノイド受容体アゴニストは、６-[２-(４,４-ジメチルチ
オクロマン-６-イル)エチニル]ニコチン酸エチル、または６-[２-(４,４-ジメチ
ルクロマン-６-イル)エチニル]ニコチン酸、またはｐ-[(Ｅ)-２-(５,６,７,８- テトラヒドロ-５,５,８,８-テトラメチル-２-ナフチル)プロペニル]安息香酸で あることができる。
【００１７】 本発明のデバイスに対応して、組織における移植体の生物適合性を改善するた
めの本発明の方法は、通常、治療薬剤を供給する工程、治療薬剤の放出が望まれ
る組織中に挿入するための大きさにしたキャリアーを供給する工程、治療薬剤の
持続または制御された放出が可能なようにキャリアー中に治療薬剤を導入する工
程、ならびに、組織におけるキャリアーの生物適合性を改善するのに有効な量で
キャリアー中にレチノイドを導入する工程を包含する。
【００１８】 本発明の別の態様は、移植可能なデバイス、具体的には、人工装具の生物適合
性を改善するためのレチノイド手段と組合せた手術により移植することができる
人工装具を包含する。より具体的には、このレチノイド手段は、人工装具上にフ
ィルムの形態で存在するか、または別法によれば、人工装具の表面に結合させる
ことができる。上記のように、このレチノイド手段は、天然レチノイド、例えば
ビタミンＡ(レチノール)、ビタミンＡアルデヒド(レチナール)、ビタミンＡ酸( レチン酸)ならびにこれらの合成および天然の同類物からなる群から選択される レチノイドであることができる。これらには、限定するものではないが、全ての
トランス、９-シス、１１-シス、１３-シス、９,１１-ジシスおよび１１,１３- ジシス異性体、ならびに、これらの生理学的に適合するエーテル、エステル、ア
ミドおよび塩が含まれる。７,８-ジヒドロおよび５,６-ジヒドロ同類物ならびに
エトレチネートを本発明に使用することもできる。
【００１９】 固有にまたは代謝されたときにレチノイドの生理学的性質を持つ化合物も、本
発明の範囲内に含まれる。これらには、核のレチン酸受容体(ＲＡＲ)およびレチ
ノイドＸ受容体(ＲＸＲ)に親和性を有する合成および天然のレチノイド化合物が
含まれるであろう。
【００２０】 重要なことは、本発明が、レチノイドを人工装具と組合せる工程を含む方法を
用いて、手術により移植することができる人工装具の生物適合性を改善するため
の方法を包含していることである。より具体的には、この工程は、人工装具上に
レチノイドのフィルムを配置すること、または人工装具の表面にレチノイドを埋
込むことを包含することができる。このレチノイドは、上記のようなレチノイド
であってよく、天然レチノイド、例えばビタミンＡ(レチノール)、ビタミンＡア
ルデヒド(レチナール)、ビタミンＡ酸(レチン酸)ならびにこれらの合成および天
然の同類物からなる群から選択することができる。これらには、限定するもので
はないが、全てのトランス、９-シス、１１-シス、１３-シス、９,１１-ジシス および１１,１３-ジシス異性体、ならびに、これらの生理学的に適合するエーテ
ル、エステル、アミドおよび塩が含まれる。７,８-ジヒドロおよび５,６-ジヒド
ロ同類物ならびにエトレチネートを本発明に使用することもできる。
【００２１】 固有にまたは代謝されたときにレチノイドの生理学的性質を持つ化合物も、本
発明の範囲内に含まれる。これらには、核のレチン酸受容体(ＲＡＲ)およびレチ
ノイドＸ受容体(ＲＸＲ)に親和性を有する合成および天然のレチノイド化合物が
含まれるであろう。
【００２２】 本発明の利点および特徴は、添付の図面を参照するとともに以下の説明からよ
り充分に理解されるであろう。
【００２３】 (発明を実施するための最良の形態) 図１および図２を参照して、これらには、組織において治療薬剤の全身放出を
与えるための移植可能なデバイス１０が示されている。デバイス１０は、治療薬
剤を全身放出させるための極めて多数のデバイスの代表である。この特定の態様
１０は、薬学的に活性な化合物を眼内供給するための無菌の生物侵食性の栓子で
ある。デバイス１０の配置を図２に示すが、このデバイスを、強膜、絨毛膜、網
膜および硝子体腔に薬物を放出させるために、目１２中に、具体的にはレンズ１
６および虹彩１８の近位の強膜１４中に挿入することができる。例示すると、こ
の網膜栓子またはデバイス１０は、約０.５〜１０ｍｇの重量、約０.５〜２ｍｍ
の直径、および１〜１２ｍｍの長さを有することができる。デバイス１０の近位
末端２２を通る穴２２は、図２に示すように、デバイス１０を確保するために縫
合糸２４を使用することを可能にし、その遠位末端２６は硝子体腔３０中に突出
する。
【００２４】 任意の適当な治療薬剤を使用することができる。本発明により供給することが
できる治療薬剤の多様性は大きく、当業者には既知である。その例には、限定さ
れるものではないが、抗生物質、抗真菌薬および抗ウイルス薬、例えばエリスロ
マイシン、テトラサイクリン、アミノグリコシド、セファロスポリン、キノロン
、ペニシリン、スルホンアミド、ケトコナゾール、ミコナゾール、アシクロビア
、ガンシクロビア、アジドチミジン、インターフェロン；抗痙攣薬、例えばフェ
ニトインおよびバルプロ酸(valproic acid)；抗鬱薬、例えばアミトリプチリン およびトラゾドン；抗パーキンソン病薬；心臓血管薬、例えばカルシウムチャン
ネル遮断薬、アンチアリスミクス(antiarythmics)、ベータ遮断薬；抗腫瘍薬、 例えばシスプラチンおよびメトトレキセート、コルチコステロイド、例えばデキ
サメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、およびトリアムシノロン；Ｎ
ＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン、サリチレート、インドメタシン、ピロキシカ
ム；ホルモン、例えばプロゲステロン、エストロゲン、テストステロン；成長因
子；炭酸脱水酵素阻害薬、例えばアセタゾールアミド；プロスタグランジン；抗
脈管形成薬；神経保護薬；移植可能なデバイスからの制御または持続された放出
の利益を受ける当業者には既知の他の薬物またはこれらの組合せが含まれる。
【００２５】 これらの活性な薬剤を、生物侵食性のポリマー、例えば、ポリエステル、ポリ
(オルトエステル)、ポリ(ホスファジン)、ポリ(ホスフェートエステル)、ポリカ
プロラクトン、ポリ(ヒドロキシ酪酸)、天然ポリマー、例えばゼラチンまたはコ
ラーゲン、またはポリマー混合物に導入することができる。さらに本発明は、非
侵食性のポリマー移植体の生物適合性を改善することもできる。
【００２６】 重要なことは、レチノイドが生物適合性の改善のためにデバイス１０に導入さ
れることである。デバイス１０の全成分を、栓子の形状で、均質な系として押出
す。
【００２７】 デバイス１０を、強膜および絨毛膜の侵食に耐えるように最適化して、硝子体
腔３０中への栓子１０の分解または崩壊を防止することができる。これは、当分
野で周知であるように、表面の改変、栓子１０の仕上げ、別の生分解性の半透過
性ポリマーによる栓子の被覆、または配合物への他のポリマーの添加によって達
成することができる。この栓子は均質な系であるので、単純な押出技術または射
出成形によって製造の容易性が得られる。
【００２８】 薬物放出の機構および速度は、ポリマー、ポリマー分子量、ポリマー結晶度、
コポリマー比、加工条件、表面仕上げ、幾何、賦形剤添加およびポリマー被覆の
選択によって制御することができる。薬物は、拡散、侵食、溶解または浸透によ
ってデバイス１０から放出される。
【００２９】 種々の強膜栓子の製造および薬物放出を制御する機構は、多くの刊行物に記載
されているように、当分野では周知である。これら刊行物は、例えば、「硝子体
において薬物放出を制御するための生分解性ポリマーの強膜栓子」、Mototane H
ashizoe、Archophthalmol/Volume 112、第1380-1384頁、1994年10月；「移植可 能な生分解性ポリマーデバイスを用いる新規な硝子体薬物供給系」、Hideya Kim
uraら、Investigative Ophthalmology and Visual Science、Volume 35、第2815
-2819頁、1994年5月；および、米国特許Ｎo.５,466,233であり、これらの全ては
、強膜栓子の製造、使用および機構の説明の目的でその全体が本明細書の一部を
構成する。
【００３０】 栓子デバイス１０において使用される活性成分の全ては、硝子体栓子によって
導入され、硝子体腔において治療レベルを達成および維持するように計算される
治療有効量で存在する。通常、治療量は、活性薬剤の強さ、栓子デバイス１０に
よる放出の速度によって変化するであろう。
【００３１】 導入されるレチノイドの量は、使用されるレチノイドの強さおよび受容体選択
性ならびに特定の移植体からのレチノイドの放出速度に依存するであろう。通常
、使用されるレチノイドの量は、０.００１〜５０％であり、より普通には０.０
１〜２０％である。
【００３２】 レチン酸受容体アゴニストが、網膜色素上皮の増殖を防止するために使用され
ている。これについては、カンポチアロ(Campochiaro)の名称で出願された「レ チン酸受容体アゴニストによって網膜色素上皮の増殖を防止する方法」と題する
同時継続中の米国特許出願Ｎo.08/383,741を参照(硝子体腔３０におけるレチン 酸活性の使用の説明につては、この文献の全てが本明細書の一部を構成する)。
【００３３】 重要なことは、レチノイドの使用により、組織におけるデバイス１０の生物適
合性を改善しうることを発見したことである。栓子デバイス１０に関連して上で
説明したように、レチノイドを均質物体の成分としてデバイスに導入することが
できるが、図３に示すように移植されるデバイス４２上にフィルム４０として配
置したときには、このレチノイドにより生物適合性の改善を助長することができ
る。米国特許Ｎo.5,370,684に記載されているように、デバイス４２は心臓弁の 成分である(この特許は、生物適合性を改善するためのレチノイドとの組合せに おいて適する典型的な移植可能なデバイス４２の説明において、その全体が本明
細書の一部を構成する)。さらにこの特許は、移植体４２の表面４４にレチノイ ドを結合させるのに適する被覆または埋込み方法についても、本明細書の一部を
構成する。
【００３４】 移植体４２の表面４４に埋込みまたはフィルム４０として適用されるときに、
レチノイドは、使用されるレチノイドの強さおよび受容体選択性ならびに特定の
移植体からのレチノイドの放出速度に依存する量で導入することができる。
【００３５】 通常、使用されるレチノイドの量は、０.００１〜５０％であり、より普通に は０.０１〜２０％である。
【００３６】 レチノイドは、天然または合成のレチノイドのどちらであってもよく、例えば
レチン酸受容体(ＲＡＲ)アゴニストであることができる。
【００３７】 本発明において使用するのに適する天然のレチノイドには、例えばビタミンＡ
(レチノール)、ビタミンＡアルデヒド(レチナール)、ビタミンＡ酸(レチン酸)な
らびにこれらの合成および天然の同類物が含まれる。これらには、限定するもの
ではないが、全てのトランス、９-シス、１１-シス、１３-シス、９,１１-ジシ スおよび１１,１３-ジシス異性体、ならびに、これらの生理学的に適合するエー
テル、エステル、アミドおよび塩が含まれる。７,８-ジヒドロおよび５,６-ジヒ
ドロ同類物ならびにエトレチネートを本発明に使用することもできる。
【００３８】 固有にまたは代謝されたときにレチノイドの生理学的性質を持つ化合物も、本
発明の範囲内に含まれる。これらには、核のレチン酸受容体(ＲＡＲ)およびレチ
ノイドＸ受容体(ＲＸＲ)に親和性を有する合成および天然のレチノイド化合物が
含まれるであろう。
【００３９】 他の合成によって調製されるレチノイドも当分野で周知である。例えば、米国
特許Ｎo.5,234,926は、ＲＡＲアゴニストとしての選択活性を有する、ヘテロ芳 香族およびヘテロ二環式基を持つ二置換のアセチレンを合成する方法を開示して
おり、この開示の全てが本明細書の一部を構成する。レチノイド様の活性を有す
る５,６,７,８-テトラヒドロナフタールおよびインダニルスチルベン誘導体を合
成するための方法の開示については、米国特許Ｎo.4,326,055の開示の全てが本 明細書の一部を構成する。
【００４０】 本発明を実施する際に使用するのに適する合成アゴニストの例は、６-[２-(４
,４-ジメチルチオクロマン-６-イル)エチニル]ニコチン酸エチル(化合物１６８)
および６-[２-(４,４-ジメチルクロマン-６-イル)エチニル]ニコチン酸(化合物 ２９９)[これらの合成は、米国特許Ｎo.5,234,926にそれぞれ実施例６および２ ４として開示されている]；および、ｐ-[(Ｅ)-２-(５,６,７,８-テトラヒドロ- ５,５,８,８-テトラメチル-２-ナフチル)プロペニル]安息香酸(化合物１８３)[ この合成は、米国特許Ｎo.4,326,055に開示されている]、および２-[(Ｅ)-２-( ５,６,７,８-テトラヒドロ-３,５,５,８,８-ペンタメチルナフタレン-２-イル) プロペン-１-イル]チオフェン-４-カルボン酸(化合物７０１)[この合成は、米国
特許Ｎo.5,324,840に開示されている]である。
【００４１】 また、通常は均質である強膜栓子１０は、図３に示すような非生物侵食性のデ
バイス４２の生物適合性を改善するのと同様の方法で生物適合性を改善するため
に、レチノイドのフィルム５０をその上に含むことができる。
【００４２】 上記したデバイスに付随するのは、組織における移植体の生物適合性を改善す
るための本発明の方法であり、この方法は、治療薬剤を供給する工程、治療薬剤
の放出が望まれる組織中に挿入するための大きさにしたキャリアーを供給する工
程、治療薬剤の時間放出が可能なようにキャリアー中に治療薬剤を導入する工程
、ならびに、組織におけるキャリアーの生物適合性を改善するのに有効な量でキ
ャリアー中にレチノイドを導入する工程を包含する。勿論、この方法は図１およ
び図２に示すデバイス１０に対応している。
【００４３】 これに対応して、図３に示すデバイス４２に関連する本発明の方法は、レチノ
イド４０を人工装具４２と組合せることを包含する。この方法は、人工装具４２
上にフィルム４０を沈着させることまたは人工装具の表面４４にレチノイドを埋
込むことを包含することができる。上記したレチノイドの全てを、本発明の方法
に従って使用することができる。
【００４４】 (実施例) 以下に実施例を挙げて、本発明の方法およびデバイスの有効性を説明する。こ
の実施例は例示の目的のみで記載するものであり、開示した特定の材料または方
法のいずれかに限定するものとみなすべきではないことを理解すべきである。
【００４５】 実施例１ 移植可能なデバイス１０を次のように調製した。 網膜栓子を、０.６ＤＬ／Ｇの固有粘度を有するポリ(Ｄ,Ｌ)乳酸(ＰＬＡ)から
製造した。レチノイド６-[(４,４-ジメチルチオクロマン-６-イル)エチニル]ニ コチン酸(ＡＧＮ １９０２９９)を、三次元ミキサーにおいてポリマーと混合し た。次いで、この混合物を均質なロッドに８５℃で押出した。レチノイドを、１
０％の濃度でポリマー栓子中に導入した。次いで、押出した栓子を３.０ｍｍの 長さに切断した。これは１.５ｍｍの直径を有していた。０.５ｍｍの穴を栓子の
遠位末端にドリルで開け、強膜への縫合糸固定を可能にした。レチノイドを含ま
ないプラシーボ栓子を、同じ寸法で製造した。これら栓子の平均重量は８ｍｇで
あった。全ての栓子を、１Ｍラドのγ線で滅菌した。
【００４６】 次いで、これら栓子を、図２に示すように色素沈着ウサギに移植した。ウサギ
の目を硝子体切除し、レチノイドが導入されたかまたは未導入の網膜栓子を、強
膜切開により角膜強膜縁から３ｍｍ後ろに挿入した。次いで、栓子を、強膜切開
を閉じるのに用いた縫合糸によって固定した。５００,０００個のヒトＲＰＥ細 胞の硝子体内注射を行って、牽引網膜剥離を模擬した。ウサギを２８日目に犠牲
にし、組織病理検査を行った。
【００４７】 これらの観察された結果を、プラシーボ栓子については図４に、上記したレチ
ノイドを含有する栓子１０については図５に示す。
【００４８】 図４は、強膜から硝子体中に挿入して２８日後の、プラシーボ栓子２８の被包
を示す図である。この栓子はポリ乳酸からなる。この栓子は目(Ａ)の処理中に消
失する。この栓子を取巻く組織をＰＡＳで染色し、プラシーボを先に配置した領
域を取巻く線維被膜(Ｂ)を示す。ポリ乳酸栓子を取巻いた被膜は、炎症細胞の浸
潤(Ｃ)を伴う極めて顕著な炎症反応を示す。
【００４９】 図５は、挿入して２８日後の、レチノイド含有栓子２８の被包を示す図である
。このポリ乳酸栓子は、１０重量％のレチノイド ６-[(４,４-ジメチルチオクロ
マン-６-イル)エチニル]ニコチン酸(ＡＧＮ １９０２９９)を含有していた。こ の栓子は目(Ａ)の処理中に消失する。レチノイド含有栓子を取巻く組織をＰＡＳ
で染色した。この図は、ＡＧＮ １９０２９９栓子を取巻く被膜(Ｂ)が、極めて 少ない線維浸潤(Ｃ)を有することを示す。
【００５０】 以上において、本発明を用いて利益を受けることができる方法を説明するため
に、本発明に従う方法および移植可能なデバイスの特定の配置を説明したが、本
発明がこれらに限定されないことを理解すべきである。即ち、当業者が行いうる
任意の全ての修飾、変更または等価な配置は、特許請求の範囲に規定される本発
明の範囲内にあると考えるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の１つの態様に従う移植可能なデバイス、具体的には、眼
内組織に治療薬剤の局所供給を与えるための網膜栓子を示す図である。
【図２】 図１に示す網膜栓子を、強膜および毛様体輪を介して目に配置す
ることを示す図である。
【図３】 本発明に従う別の態様、具体的には、レチノイドのフィルムで被
覆された心臓弁成分などの手術により移植することができる人工装具の透視図で
ある。
【図４】 強膜から硝子体中に挿入して２８日後の、プラシーボ栓子２８の
被包を示す図である。この栓子はポリ乳酸からなる。この栓子は目(Ａ)の処理中
に消失する。この栓子を取巻く組織をＰＡＳで染色し、プラシーボを先に配置し
た領域を取巻く線維被膜(Ｂ)を示す。ポリ乳酸栓子を取巻いた被膜は、炎症細胞
の浸潤(Ｃ)を伴う極めて顕著な炎症反応を示す。
【図５】 挿入して２８日後の、レチノイド含有栓子２８の被包を示す図で
ある。このポリ乳酸栓子は、１０重量％のレチノイド ６-[(４,４-ジメチルチオ
クロマン-６-イル)エチニル]ニコチン酸(ＡＧＮ １９０２９９)を含有していた 。この栓子は目(Ａ)の処理中に消失する。レチノイド含有栓子を取巻く組織をＰ
ＡＳで染色した。この図は、ＡＧＮ １９０２９９栓子を取巻く被膜(Ｂ)が、極 めて少ない線維浸潤(Ｃ)を有することを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョン・エス・ケント アメリカ合衆国92663カリフォルニア州ニ ューポート・ビーチ、クリフ・ドライブ 2816番 Ｆターム(参考） 4C076 AA51 AA94 BB32 CC01 CC12 CC23 CC27 CC29 CC31 CC32 CC35 DD37 DD40 DD45 EE24A EE42A EE43A FF02 FF05 FF06 4C081 AB21 AB22 AC03 AC06 BA12 BA16 BB06 BB08 CA171 CC01 CC07 CD27 CE01 CE02 DA01 DC12 EA02 EA03

Claims (41)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 組織において治療薬剤を全身または局所放出させるための移
    植可能なデバイスであって、以下を含んでなるデバイス： ・治療薬剤； ・治療薬剤の全身放出が望まれる組織中に挿入するための大きさにしたキャリア
    ーであって、治療薬剤の制御された放出を与えるための手段を含むキャリアー；
    および ・キャリアー中に存在する、組織におけるデバイスの生物適合性を改善するため
    のレチノイド手段。
  2. 【請求項２】 レチノイド手段がレチノイド受容体アゴニストを含んでなる
    請求項１に記載のデバイス。
  3. 【請求項３】 治療薬剤、キャリアーおよびレチノイド手段が均質である請
    求項２に記載のデバイス。
  4. 【請求項４】 治療薬剤の制御された放出を与えるための手段が生分解性ポ
    リマーを含んでなる請求項３に記載のデバイス。
  5. 【請求項５】 生分解性ポリマーがポリ(乳酸)を含んでなる請求項４に記載
    のデバイス。
  6. 【請求項６】 生分解性ポリマーがポリ(ラクチド-コ-グリコリド)を含んで
    なる請求項４に記載のデバイス。
  7. 【請求項７】 キャリアーが強膜中に移植するための大きさである請求項４
    に記載のデバイス。
  8. 【請求項８】 レチノイド受容体アゴニストが天然のレチノイドを含んでな
    る請求項２に記載のデバイス。
  9. 【請求項９】 レチノイド受容体アゴニストが、ビタミンＡ(レチノール)、
    ビタミンＡアルデヒド(レチナール)、ビタミンＡ酸(レチン酸)ならびにこれらの
    合成および天然の同類物からなる群から選択される請求項２に記載のデバイス。
  10. 【請求項１０】 レチノイド受容体アゴニストが、６-[２-(４,４-ジメチル
    チオクロマン-６-イル)エチニル]ニコチン酸エチルを含んでなる請求項２に記載
    のデバイス。
  11. 【請求項１１】 レチノイド受容体アゴニストが、６-[２-(４,４-ジメチル
    チオクロマン-６-イル)エチニル]ニコチン酸を含んでなる請求項２に記載のデバ
    イス。
  12. 【請求項１２】 レチノイド受容体アゴニストが、ｐ-[(Ｅ)-２-(５,６,７,
    ８-テトラヒドロ-５,５,８,８-テトラメチル-２-ナフチル)プロペニル]安息香酸
    を含んでなる請求項２に記載のデバイス。
  13. 【請求項１３】 組織において治療薬剤を全身または局所放出させるための
    移植可能なデバイスであって、以下を含んでなるデバイス： ・治療薬剤の全身または局所放出が望まれる組織中に挿入するための大きさにし
    たキャリアーであって、治療薬剤の制御された放出を与えるための手段を含むキ
    ャリアー；および ・治療薬剤としてキャリアー中に存在する、組織におけるデバイスの生物適合性
    を改善するためのレチノイド手段。
  14. 【請求項１４】 レチノイド手段がレチノイド受容体アゴニストを含んでな
    る請求項１３に記載のデバイス。
  15. 【請求項１５】 キャリアーおよびレチノイド手段が均質である請求項１３
    に記載のデバイス。
  16. 【請求項１６】 治療薬剤の制御された放出を与えるための手段が生分解性
    ポリマーを含んでなる請求項１５に記載のデバイス。
  17. 【請求項１７】 生分解性ポリマーがポリ(乳酸)を含んでなる請求項１６に
    記載のデバイス。
  18. 【請求項１８】 生分解性ポリマーがポリ(ラクチド-コ-グリコリド)を含ん
    でなる請求項１６に記載のデバイス。
  19. 【請求項１９】 キャリアーが強膜中に移植するための大きさである請求項
    １６に記載のデバイス。
  20. 【請求項２０】 レチノイド受容体が天然のレチノイドを含んでなる請求項
    １７に記載のデバイス。
  21. 【請求項２１】 組織における移植体の生物適合性を改善するための方法で
    あって、以下の工程を含んでなる方法： ・治療薬剤を供給する工程； ・治療薬剤の放出が望まれる組織中に挿入するための大きさにしたキャリアーを
    供給する工程； ・治療薬剤の制御された放出が可能なようにキャリアー中に治療薬剤を導入する
    工程；ならびに ・組織におけるキャリアーの生物適合性を改善するのに有効な量でキャリアー中
    にレチノイドを導入する工程。
  22. 【請求項２２】 レチノイドが天然のレチノイドを含んでなる請求項２１に
    記載の方法。
  23. 【請求項２３】 レチノイドが、ビタミンＡ(レチノール)、ビタミンＡアル
    デヒド(レチナール)、ビタミンＡ酸(レチン酸)ならびにこれらの合成および天然
    の同類物からなる群から選択される請求項２１に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 組織における移植体の生物適合性を改善するための方法で
    あって、以下の工程を含んでなる方法： ・治療薬剤の放出が望まれる組織中に挿入するための大きさにしたキャリアーを
    供給する工程；および ・組織におけるキャリアーの生物適合性を改善するのに有効な量で、レチノイド
    を治療薬剤としてキャリアー中に導入する工程。
  25. 【請求項２５】 レチノイドが天然のレチノイドを含んでなる請求項２４に
    記載の方法。
  26. 【請求項２６】 レチノイドが、ビタミンＡ(レチノール)、ビタミンＡアル
    デヒド(レチナール)、ビタミンＡ酸(レチン酸)ならびにこれらの合成および天然
    の同類物からなる群から選択される請求項２４に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 レチノイドを移植体中に導入することを含んでなる、組織
    における移植体の生物適合性を改善するための方法。
  28. 【請求項２８】 レチノイドが天然のレチノイドを含んでなる請求項２７に
    記載の方法。
  29. 【請求項２９】 手術により移植することができる人工装具、およびそれと
    組合せて、人工装具の生物適合性を改善するためのレチノイド手段、を含んでな
    る移植可能なデバイス。
  30. 【請求項３０】 レチノイド手段が人工装具上にフィルムの形態で存在する
    請求項２９に記載のデバイス。
  31. 【請求項３１】 レチノイド手段が人工装具の表面に結合されている請求項
    ３０に記載のデバイス。
  32. 【請求項３２】 レチノイド手段が天然のレチノイドを含んでなる請求項２
    ９に記載のデバイス。
  33. 【請求項３３】 レチノイド手段が、ビタミンＡ(レチノール)、ビタミンＡ
    アルデヒド(レチナール)、ビタミンＡ酸(レチン酸)ならびにこれらの合成および
    天然の同類物からなる群から選択される請求項２９に記載のデバイス。
  34. 【請求項３４】 レチノイドを人工装具と組合せることを含んでなる、手術
    により移植することができる人工装具の生物適合性を改善するための方法。
  35. 【請求項３５】 レチノイドを組合せる工程が、人工装具上にレチノイドの
    フィルムを配置することを包含する請求項３４に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 レチノイドを組合せる工程が、人工装具の表面にレチノイ
    ドを埋込むことを包含する請求項３４に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 レチノイドが天然のレチノイドを含んでなる請求項３４に
    記載の方法。
  38. 【請求項３８】 レチノイドが、ビタミンＡ(レチノール)、ビタミンＡアル
    デヒド(レチナール)、ビタミンＡ酸(レチン酸)ならびにこれらの合成および天然
    の同類物からなる群から選択される請求項３４に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 レチノイドが、６-[２-(４,４-ジメチルチオクロマン-６-
    イル)エチニル]ニコチン酸エチルを含んでなる請求項３４に記載の方法。
  40. 【請求項４０】 レチノイドが、６-[２-(４,４-ジメチルクロマン-６-イル
    )エチニル]ニコチン酸を含んでなる請求項３４に記載の方法。
  41. 【請求項４１】 レチノイドが、ｐ-[(Ｅ)-２-(５,６,７,８-テトラヒドロ-
    ５,５,８,８-テトラメチル-２-ナフチル)プロペニル]安息香酸を含んでなる請求
    項３４に記載の方法。
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