JP2009502954A - タンパク質のミスフォールディングを修正する小分子及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】11−シス−レチナール、9−シス−レチナール又は7環ロックされた11−シス−レチナールの異性体と共に、プロテアソーム阻害剤、オートファジー阻害剤、リソソーム阻害剤、ER(小胞体)からゴルジ体へのタンパク質輸送の阻害剤、Hsp90シャペロン阻害剤、熱ショック応答活性化剤、グリコシダーゼ阻害剤及びヒストンデアセチラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの化合物を投与することを含んでなる方法。
【選択図】なし
Description
本特許出願は、米国仮特許出願第60/703,068号(2005年7月27日に出願)の優先権を主張し、これら各々の全開示内容を本願明細書に参照により援用する。
本発明は国立眼研究所により、承認番号EY016070−01として支援されたものである。したがって、政府は本発明に関して一定の権利を有する。
本発明は、タンパク質のミスフォールディングを修正する小分子及びその使用に関する。
(i)11−シス−レチナール若しくは9−シス−レチナール、及び
(ii)候補化合物
と接触させ、コントロールの細胞と比較して、細胞において正しくフォールディングされたタンパク質の収率を測定することを含んでなり、接触させた当該細胞における、正しくフォールディングされたタンパク質の収率の増加を、色素性網膜炎に罹患する患者の治療に有用な化合物であることの指標とすることを特徴とする。一実施形態では、ミスフォールドタンパク質(例えばオプシン)は突然変異(例えばP23H突然変異)を有する。
「タンパク質形態障害」とは、その病理がミスフォールドタンパク質の存在に関連する疾患若しくは障害のことを意味する。一実施形態では、ミスフォールドタンパク質が細胞、組織又は器官の通常の生物学的活性を妨げる場合、タンパク質形態障害が生じる。
一実施形態では、本発明は疾患及び/若しくは障害又はその徴候を治療する方法の提供に関し、当該方法は、本願明細書に記載の化合物を含んでなる医薬組成物を治療的有効量で患者(例えば哺乳類、例えばヒト)に投与することを含んでなる。すなわち、一実施形態は、タンパク質形態障害若しくは疾患、又はその徴候を有するか、又はそれに影響されやすい患者を治療する方法に関する。
26Sのプロテアソームは、短いペプチドにユビキチン化されたタンパク質を切断する多触媒性プロテアーゼである。プロテアソーム阻害剤は、独立に、又は11−シス−レチナール、9−シス−レチナール又は7−環ロックされた11−シス−レチナールの異性体と組み合わせてPCDの治療に使用できる、化合物の1分類である。1つにはMG−132が挙げられ、それは独立に、又は11−シス−レチナール、9−シス−レチナール又は7−環ロックされた11−シス−レチナールの異性体と組み合わせて使用できる。MG−132は、特にタンパク質凝集又はタンパク質ミスフォールディングに関連する色素性網膜炎及び他の眼性疾患の治療に有用である。本発明の方法に有用な他のプロテアソーム阻害剤としては、ラクトシスチン(LC)クラスト−ラクトシスチン−β−ラクトン、PSI(N−カルボベンゾイル−Ile−Glu−(OtBu)−Ala−Leu−CHO)、MG−132(N−カルボベンゾイル−Leu−Leu−Leu−CHO)、MG−115(N−カルボベンゾイル−Leu−Leu−Nva−CHO)、MG−101(N−Aceryl−Leu−Leu−norLeu−CHO)、ALLM(N−アセチル−Leu−Leu−Met−CHO)、N−カルボベンゾイル−Gly−Pro−Phe−Leu−CHO、N−カルボベンゾイル−Gly−Pro−Ala−Phe−CHO、N−カルボベンゾイル−Leu−Leu−Phe−CHO、並びにその塩若しくはアナログが挙げられる。他のプロテアソーム阻害剤及びそれらの使用法は、例えば米国特許第6492333号に記載されている。
オートファジーは、細胞質中で細胞構成要素を分解させるための、進化的に保存された機構であり、細胞飢餓の際の細胞生存メカニズムとして機能する。オートファジーの間、細胞質の一部が細胞膜により封入され、リソソームと融合してオートファジー空胞が形成され、最終的にその内容物が分解される。オートファジー阻害剤は独立に使用してもよく、又はPCDの治療用の11−シス−レチナール、9−シス−レチナール又は7−環ロックされた11−シス−レチナールの異性体と組み合わせて使用してもよい。オートファジー阻害剤の3−メチルアデニンは、特にミスフォールディングタンパク質又はタンパク質凝集に関連する色素性網膜炎又は他の眼性疾患の治療に有用である。本発明の方法に有用なオートファジー阻害剤としては、3−メチルアデニン、3−メチルアデノシン、アデノシン、オカダ酸、N6−メルカプトプリンリボシド(N6−MPR)、アミノチオール化されたアデノシンアナログ、5−アミノ−4−イミダゾールカルボキサミドリボシド(AICAR)、バフィロマイシンA1、並びにその塩若しくはアナログが挙げられるが、これらに限定されない。
リソソームは、細胞内でタンパク質分解が行われる主要な部位である。細胞内に侵入したタンパク質、及び形質膜タンパク質の、レセプタの媒介によるエンドサイトーシス若しくはピノサイトーシスによって、リソソームにおける分解が行われる。リソソーム阻害剤(例えば塩化アンモニウム、ロイペプチン、トランス−エポキシスクシニル−L−ロイシルアミド−(4−グアニジノ)ブタン、L−メチオニンメチルエステル、塩化アンモニウム、メチルアミン、クロロキン、並びにその塩若しくはアナログ)は、11−シス−レチナール、9−シス−レチナール又は7−環ロックされた11−シス−レチナールの異性体との組み合わせにより、PCDの治療に有用性を発揮する。
新しく合成されたタンパク質は、ER(小胞体)に生合成−分泌経路に供される。ERから放出されるためには、タンパク質は適切にフォールディングされる必要がある。ミスフォールディングしたタンパク質は、ER中に保持される。ER−ゴルジ体輸送阻害剤は、PCDの治療に有用である。ブレフェルジンAは、本発明の方法において有用である、典型的なER−ゴルジ輸送阻害剤の一例である。
熱ショックタンパク質90(Hsp90)は、細胞シグナリング、増殖及び生存に関係するタンパク質のシャペロンとしての役割を果たし、高次構造の安定性及び多くのタンパク質の機能にとり重要な分子である。HSP−90阻害剤は、PCDの治療用の11−シス−レチナール、9−シス−レチナール又は7−環ロックされた11−シス−レチナールの異性体との組み合わせにより有用性を発揮する。HSP−90阻害剤としてはベンゾキノンアンサマイシン抗生物質(例えばゲルダナマイシン及び17−アリルアミノ−17−デメトシキゲルダナマイシン(17−AAG))が挙げられ、それは特にHsp90と結合し、その機能を改変し、基質タンパク質のタンパク質分解を促進する。別のHSP−90阻害剤としては、ラジシコール、ノボビオシン及びHsp90 ATP/ADPポケットと結合するあらゆるHsp90阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
セラストロール(キノンメチドトリテルペン)は、ヒト熱ショック応答を活性化させる。11−シス−レチナール、9−シス−レチナール又は7環ロックされた11−シス−レチナールの異性体との組み合わせで、セラストロール及び他の熱ショック応答活性化剤はPCDの治療に有用性を発揮する。熱ショック応答活性化剤としては、限定はされないが、セラストロール、セラストロールメチルエステル、ジヒドロセラストロールジアセテート、セラストロールブチルエステル、ジヒドロセラストロール、並びにその塩若しくはアナログが挙げられる。
遺伝子発現の調節は、動的なアセチル化及び脱アセチル化によるヒストンの翻訳後修飾などの、幾つかの機構により媒介される。可逆的アセチル化/−脱アセチル化のプロセスに関与する酵素は、それぞれヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HATs)及びヒストンデアセチラーゼ(HDACs)である。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、スクリプタイド、APHAコンパウンド8、アピシジン、ナトリウム酪酸塩、(−)−デプデシン、サーチノール、トリコスタチンA、並びにその塩若しくはアナログが挙げられる。
グリコシダーゼ阻害剤は、特に11−シス−レチナール、9−シス−レチナール又は7−環ロックされた11−シス−レチナールの異性体との組み合わせで投与することによりタンパク質形態疾患の治療に有用性を発揮しうる化合物の1分類である。カスタノスペルミン(植物供給源から単離される多価アルカロイド)は、配糖体の酵素的な加水分解を阻害する。カスタノスペルミン及びその誘導体は、特にPCD(例えば色素性網膜炎)の治療に有用である。また、本発明の方法で有用な他のグリコシダーゼ阻害剤としては、塩酸アウストラリン、6−アセタミド−6−デオキシ−カスタノスペルミン(ヘキソサミニダーゼのA強力な阻害剤)、塩酸デオキシフコノジリマイシン(DFJ)、デオキシノジリマイシン(DNJ)(グルコシダーゼI及びIIを阻害する)、塩酸デオキシガラクトノジリマイシン(DGJ)(α−D−ガラクトシダーゼを阻害)、塩酸デオキシマンノジリマイシン(DMJ)、2R,5R−ビス(ヒドロキシメチル)−3R,4R−ジヒドロキシピロリジン(DMDP)(別名2,5−ジデオキシ−2,5−イミノ−D−マンニトール)、1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−マンニトール塩酸塩、3R,4R,5R,6R)−3,4,5,6−テトラヒドロキシアゼパン塩酸塩(β−N−アセチルグルコサミニダーゼを阻害)、1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−キシリトール(β−グルコシダーゼを阻害)、及びキフネンシン(マンノシダーゼ1の阻害剤)などが挙げられる。また、9−シス−レチナール又は11−シス−レチナールとの組み合わせで有用性を発揮するものとしては、N−ブチルデオキシノジリマイシン(BDNJ)、N−ノニルDNJ(NDNJ)、N−ヘキシルDNJ(HDNJ)、N−メチルデオキシノジリマイシン(MDNJ)及び他のグリコシダーゼ阻害剤が公知である。グリコシダーゼ阻害剤は、例えばIndustrial Research社(ウエリントン、ニュージーランド)から市販品を入手でき、それらの使用方法に関しては例えば米国特許第4894388号、第5043273号、第5103008号、第5844102号及びだい6831176号、及び米国特許出願公開第2002/0006909号に記載されている。
本発明の組成物はまた、特に実質的に全ての眼性のタンパク質高次構造的な障害(PCD)の治療に有用である。かかる障害は、眼内のタンパク質凝集体又はフィブリルとしてのミスフォールディングタンパク質の蓄積を特徴とする。色素性網膜炎は、オプシン(例えばP23Hオプシン)(GenBank Accession番号.NM_000539及びNP_000530)のミスフォールディング、並びに、炭酸脱水酵素IV(CA4)(GenBank Accession番号.NM_000717及びNP_000708)(Rebelloら、4月27日Proc Natl Acad Sci USA.2004、101(17):6617−22)の突然変異を伴う典型的な眼性PCDである。CA4は、ヒトの眼内の脈絡毛細管において高発現するグリコシルホスファチジルイノシトールアンカーされたタンパク質である。R14W突然変異はCA4タンパク質のミスフォールディングをもたらし、この突然変異に罹患する患者は常染色体優性色素性網膜炎を患う。CA4ポリペプチド変異体の形態の分解を強化する本発明の組成物は、CA4ポリペプチドの突然変異と関連した常染色体優性色素性網膜炎の治療に有用である。
本発明は薬理学的に許容できる担体と共に化合物を含んでなる医薬品の提供に関し、当該化合物の存在により、生化学的に機能的な形態の変異タンパク質が得られる。かかる調製物は治療及び予防用途に用いられる。一実施形態では、当該医薬組成物は、少なくとも1つの更なる化合物(すなわちプロテアソーム阻害剤、オートファジー阻害剤、リソソーム阻害剤、ERからゴルジ体へのタンパク質輸送の阻害剤、Hsp90シャペロン阻害剤、熱ショック応答活性化剤、グリコシダーゼ阻害剤又はヒストンデアセチラーゼ阻害剤)との組み合わせで、11−シス−レチナール若しくは9−シス−レチナールを含んでなる。11−シス−レチナール若しくは9−シス−レチナール、並びに第2の化合物は一緒に又は別々に製剤化される。他の実施形態では、当該医薬組成物はプロテアソーム阻害剤又はオートファジー阻害剤を含んでなる。本発明の化合物は、医薬組成物の一部として投与してもよい。組成物は無菌でなければならず、患者への投与に適する単位重量若しくは単位体積当たりのポリペプチドの治療的有効量を含有する必要がある。本発明の組成物及び組合せは製薬パックの一部であってもよく、化合物の各々は個々の投与量で存在する。
本発明の組成物(例えばオートファジーエンハンサ、mTOR阻害剤(例えばラパマイシン、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTI−277など)))は、特に眼性タンパク質形態疾患(例えば緑内障、色素性網膜炎、加齢黄斑変性、緑内障、角膜ジストロフィー、網膜精神分裂症患者、Stargardt疾患、常染色体優位ドルーゼン及びBest黄斑ジストロフィー)の治療に適している。
(i)封入される薬剤が、全担体システムの相当に高重量フラクション(ローディング)を含んでなること、
(ii)薬剤の量が、カプセル化プロセスの第一段階において使用したうちの相当に高いレベルで最終担体に組み込まれる(高い取り込み効率)こと、
(iii)担体が凍結乾燥可能で、溶液中で凝集を起こさずに再構成される能力を有すること、
(iv)担体が生分解可能であること、
(v)担体システムが小型であること、
(vi)担体が粒子の安定性を強化すること
など、多くの望ましい担体としての機能を有する。ナノ粒子は、血清半減期が長い、封入された薬剤の効能を高めることが知られているコロイド担体システムである。
本願明細書に述べられるように、ミスフォールディングタンパク質によって細胞の通常の生物学的機能が妨げられ、PCDが生じる。多くの場合、タンパク質凝集体中のミスフォールディングタンパク質の蓄積は細胞傷害及び細胞毒性を生じさせる。有用な化合物は、生化学的に活性な形態を有する変異タンパク質の量を増加させることにより、タンパク質ミスフォールディングを修復若しくは又は防止する。かかる化合物を確認するため、多くの方法によりスクリーニングアッセイを実施できる。1つのアプローチとしては、野生型タンパク質の形態をとれなかった変異タンパク質を、細胞内(例えばin vitro、又はin vivoの細胞)で発現させ、当該細胞を候補化合物と接触させ、変異タンパク質の形態に与える化合物の効果を、従来技術において公知の、又は本願明細書に記載の方法を使用してアッセイする。当該化合物と接触させなかったコントロール細胞と比較して、接触させた細胞中に存在する正しくフォールディングされたタンパク質の収率が増加している場合、その化合物は、本発明の方法に有用であるとみなすことができる。例えば、正しくフォールディングされたタンパク質量の増加は、あるタンパク質に特徴的な波長の吸光度(例えばロドプシンでは500nm)を測定すること、細胞内タンパク質凝集の減少を細胞毒性の減少により測定すること、PCD関連の表現型の減少を測定することによって、又は標準的方法を使用してタンパク質の生物学的活性の増加(例えば酵素の活性、リガンドとの結合)を測定することによってアッセイすることができる。関連するアプローチでは、11−シス−レチナール、9−シス−レチナール又はそのアナログ若しくは誘導体の存在下でスクリーンニングを実施する。有用な化合物は、少なくとも10%、15%又は20%、又は、好ましくは25%、50%又は75%、又は好ましくは少なくとも100%、200%、300%又は最大400%で、生化学的に機能的な形態のタンパク質の量を増加させる。
一般に、ミスフォールディングタンパク質の量を減少させ、又はかかるタンパク質の細胞における選択的な分解を増加させることを可能にする化合物は、天然若しくは合成(又は半合成)抽出物の大規模なライブラリー、又は公知技術の方法による化学ライブラリーから同定する。創薬及び医薬開発の分野における当業者であれば、試験抽出物若しくは化合物の正確な供給源は、本発明の1つ以上のスクリーニング方法においてそれ程重要ではないと理解する。したがって、実質的に全ての化学抽出物又は化合物を、本願明細書に記載の方法を使用してスクリーニングできる。かかる抽出物又は化合物の例としては、植物、菌類、原核生物若しくは動物細胞からの抽出物、培養液及び合成化合物質、並びに既存の化合物の修飾物が挙げられるが、これらに限定されない。多くの方法を利用して、いかなる数の化合物のランダム若しくは誘導された合成物(例えば半合成又は完全合成)を生成でき、それには糖質、脂質、ペプチド及び核酸ベースの化合物が挙げられるがこれに限定されない。合成化合物ライブラリーは、Brandon Associates社(メリマック、N.H.)及びAldrich Chemical社(ミルウォーキー、ウィスコンシン)から市販されている。あるいは、細菌、菌類、植物及び動物の抽出物の形態の天然化合物のライブラリーが多くの供給源から市販されており、例えばBiotics社(サセックス、英国)、Xenova(Slough、英国)、Harber Branch Oceangraphics Institute(フィートピアス、Fla)及びPharmaMar USA(ケンブリッジ、マサチューセッツ)が挙げられる。更に、標準的な抽出及び分画法によって、天然及び合成的に生成されたライブラリーを、必要に応じて、従来技術において公知の方法に従って作成してもよい。更に、必要に応じていかなるライブラリー又は化合物も、標準的な化学的、物理的、生化学方法を使用して直ちに修飾できる。
PCD(色素性網膜炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、腎生成尿崩症、癌及びプリオン関連の障害で例えばある、例えばジェイコブ−クロイツフェルト疾患)の治療に有用な本発明の組成物は、必要に応じて、公知のいかなる標準的な治療方法との組合せで投与されてもよい。色素性網膜炎の場合、標準的な治療方法としてはビタミンAサプリメントの使用が挙げられる。パーキンソン病の場合、標準的な治療としては、レボドパ/カルビドパ、アマンタジン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、アポモルヒネ、ベンセラジド、リスライド、メルレルジン、リスリド、レルゴトリル、メマンチン、メタエルゴリン、ピジベジル、チラミン、チロシン、フェニルアラニン、ブロモクリプチンメシラート、ペルゴリドメシラートなどのドーパミン受容体アゴニストの1つ以上の投与が挙げられ、他の標準的治療方法としては、抗ヒスタミン剤、抗うつ薬、ドーパミンアゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害薬の使用が挙げられる。ハンチントン舞踏病の場合、標準的治療方法としてはハロペリドール、フェノチアジン、レセルピン、テトラベナジン、アマンタジン及びコエンザイムQ10のうちの1つ以上の投与が挙げられる。アルツハイマー病の場合、標準的治療方法としては、ドネペジル(アリセプト)、トリバスチグミン(エクセロン)、ガランタミン(ラザジン)及びタクリン(コグネックス)のうちの1つ以上の投与が挙げられる。腎生成尿崩症の場合、標準的な治療方法としては、クロロチアジド/ヒドロクロロチアジド、アミロライド及びインドメタシンのうちの1つ以上の投与が挙げられる。癌の場合、標準的治療方法としては、酢酸アビラテロン、アルトレタミン、無水ビンブラスチン、アウリスタチン、ベキサロテン、ビカルタミド、BMS184476、2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ベンゼンスルフォンアミド、ブレオマイシン、N,N−ジメチル−L−バリル−L−バリル−N−メチル−L−バリル−L−プロリ−1−L−プロリン−t−ブチルアミド、カケクチン、セマドチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−8’−ノルヴィン−カロイコブラスチン、ドセタキソール、ドキセタキセル、シクロホスファミド、カルボプラチン、カルマスティン(BCNU)、シスプラチン、クリプトフィシン、シタラビン、ダカルバジン(DTIC)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドラスタチン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エトポシド、5−フルオロウラシル、フィナステリド、フルタミド、ヒドロキシ尿素及びヒドロキシ尿素タキサン、イホスファミド、リアロゾール、ロニダミン、ロムスチン(CCNU)、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)、メルファラン、イセチオン酸ミボブリン、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、マイトマイシン、メトトレキサート、ニルタミド、オナプリストン、パクリタキセル、プレドニムスチン、プロカルバジン、RPR109881、ストラムスチンリン酸塩、タモキシフェン、タソネルミン、タキソール、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、硫酸ビンデシン及びビンフルニンのうちの1つ以上の投与が挙げられる。
本発明は、PCD若しくはその徴候の治療若しくは予防用のキットを提供する。一実施形態では、当該キットは、有効量の11−シス−レチナール若しくは9−シス−レチナール、並びにプロテアソーム阻害剤(例えばMG132)、オートファジー阻害剤(例えば3−メチルアデニン)、リソソーム阻害剤(例えば塩化アンモニウム)、ERからゴルジへのタンパク質輸送の阻害剤(例えばブレフェルジンA)、Hsp90シャペロン阻害剤(例えばゲルダナマイシン)、熱ショック応答活性化剤(例えばセラストロール)、グリコシダーゼ阻害剤(例えばカスタノスペルミン)、及びヒストンデアセチラーゼ阻害剤(例えばスクリプタイド)のうちの1つ以上を含んでなる医薬パックを含んでなる。好ましくは、組成物は単位用量形態で調製される。幾つかの実施形態では、当該キットは、治療的もしくは予防的な組成物を含有させる無菌容器を含んでなり、かかる容器は、従来技術において公知のボックス、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バッグ、ポーチ、ブリスターパック又は他の適切な容器の形態であってもよい。かかる容器は、薬剤の保持に適するプラスチック、ガラス、ラミネートペーパー、金属箔又は他の材料で作製してもよい。
本発明の組成物により生化学的に活性形態の組換えポリペプチドへの修復が増加するため、それらは公知技術のいかなる組換えポリペプチド発現の実質的な強化にも有用である。特に、本発明の組成物は、不活性タンパク質として凝集するか、又は封入体を形成する傾向がある生物学的活性ポリペプチドの修復を強化するのに有用である。かかる生物学的活性形態のタンパク質の修復を促進するため、少なくとも1つ以上の本発明の組成物を、組換えタンパク質を発現する細胞(例えば真核生物細胞、哺乳動物細胞又は酵母細胞)を培養する培地に、タンパク質合成が誘導される時点で添加する。かかる組成物としては、プロテアソーム阻害剤、オートファジー阻害剤、リソソーム阻害剤、ERからゴルジ体へのタンパク質輸送の阻害剤、Hsp90シャペロン阻害剤、グリコシダーゼ阻害剤、熱ショック応答活性化剤又はヒストンデアセチラーゼ阻害剤が挙げられる。組換え型又は変異体オプシンの発現を増加させるため、11−シス−レチナール若しくは9−シス−レチナールを誘導時に培地に添加してもよい。
11シス−レチナール及び様々な阻害剤の存在下で、HEK293細胞のテトラサイクリン誘導型の安定発現株中で、変異体P23H及び野生型オプシンを別々に発現させた。48時間目に、フォールディングタンパク質を免疫アフィニティ精製し、UV分光測定により定量した。オプシンタンパク質量を280nmで測定した。生化学的に機能性の形態を有するロドプシン量を500nmで測定した。また免疫蛍光顕微鏡検査を行い、細胞内の当該タンパク質の位置を解析した。
実施例1に記載のHEK293細胞株の誘導時に、培地にMG132(可逆的プロテアソーム阻害剤)を添加した。プロテアソームの阻害により、図1Aに示すように、200〜250%以上でロドプシンがリカバリーされた。一方、野生型ロドプシンの収率増加はわずか35〜40%であった(図1B)。
誘導時に培地に3−メチルアデニンを添加し、実施例1のHEK293細胞におけるオートファジーをブロックした。P23Hロドプシンのリカバリーが350〜400%で増加したが、一方野生型ロドプシンのリカバリーは50〜60%に留まった(図2A及び2B)。
実施例1のHEK293細胞においてP23Hタンパク質合成を誘導する際、培地に塩化アンモニウム(リソソーム阻害剤)を添加した。興味深いことに、リソソーム阻害により、P23Hロドプシンの30%のリカバリー増加、及び野生型ロドプシンの10%のリカバリー増加がなされた(図3A及び3B)。
実施例1のHEK293細胞の誘導時に、ブレフェルジンAを添加し、ERからゴルジへのタンパク質の順行性輸送をブロックした。この処理により、P23Hロドプシンの収率が2倍増加した(図4A)。対応する野生型ロドプシンの収率の増加は約60%であった(図4B)。
実施例1に記載のHEK293細胞の誘導時に、特異的なHsp90シャペロン阻害剤(ゲルダナマイシン)を培地に添加した。野生型を及びP23Hオプシン発現する細胞に対するゲルダナマイシンの投与により、P23Hロドプシンの60%のリカバリー増加がなされた(図5A)。野生型ロドプシンごくわずかなリカバリー増加に留まった(図5B)。
実施例1のHEK293細胞の誘導時にセラストロールを添加し、熱ショック応答を活性化した。この処理により、P23Hロドプシンの40%の増加がもたらされた(図6A)。セラストロールは、野生型ロドプシンのリカバリーに対しては効果を示さなかった(〜5〜7%)(図6B)。
ジヒドロセラストロール(セラストロールの誘導体)のP23Hロドプシンのリカバリーに対する効果を、実施例1のHEK293細胞を用いて解析した。ジヒドロセラストロールは、野生型及びP23Hロドプシンのリカバリーを約5〜10%増加させた(図7A及び7B)。
実施例1に記載のHEK293細胞の誘導時に、培地にヒストンデアセチラーゼ阻害剤(スクリプタイド)を添加した。スクリプタイドは、野生型及びP23Hロドプシンのリカバリーを約30%増加させた(図8A及び8B)。
表1に示すように、以下の各々に対する阻害剤は、11−シス−レチナールの存在下で、フォールディングされたロドプシンのリカバリーを増加させた:グルコシダーゼ1及び2(カスタノスペルミン)、ERからゴルジへの順行輸送(ブレフェルジンA)、Hsp90(ゲルダナマイシン)、プロテアソーム(MG132)、オートファジー(3−MA)、及びリソソーム(塩化アンモニウム)。MG132及び3−メチルアデニンは、フォールディングされたロドプシンのリカバリーに対して最も劇的な効果を示した。
表1:ロドプシンリカバリーに対する各種阻害剤の効果
安定に野生型及びP23Hオプシンを発現するHEK293細胞系を、Flp−In T−Rexシステム(Invitrogen社製)を用いて作製した。8%のCO2、37℃の条件下で、10%の胎児のウシ血清、抗生物質−抗真菌剤溶液、5μg/mlブラスティシジン及びハイグロマイシンを添加したDMEM 高グルコース含有培地中でHEK293細胞を増殖させた。
オプシンを発現するHEK293細胞系をコンフルエンスとなるまで培養し、培地交換後、1μg/mlテトラサイクリンにより誘導した。赤色光下で誘導した後、10μMの11−シス−レチナールを直ちに添加し、同時に各種阻害剤を表2(下記)に示す濃度で添加した。
表2
誘導及び阻害剤添加の48時間後、HEK293細胞を回収し、実質的にNoorwezらの方法によりロドプシンを精製した(J Biol Chem.2004 Apr 16、279(16):16278−84)。Varian Gary50分光光度計を用いて、分光光度測定を行った。
前述の説明から、本願明細書に記載されている本発明を、様々な用途及び条件に適合させるように適宜変更及び修飾を行ってもよいことは自明である。かかる実施態様は添付の特許請求の範囲にも含まれる。
Claims (113)
- タンパク質形態障害(PCD)に罹患する患者の治療方法であって、プロテアソーム阻害剤、オートファジー阻害剤、リソソーム阻害剤、ERからゴルジ体へのタンパク質輸送の阻害剤、Hsp90シャペロン阻害剤、熱ショック応答活性化剤、グリコシダーゼ阻害剤及びヒストンデアセチラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの化合物を投与することを含んでなり、当該化合物が患者の治療に十分な量において投与される方法。
- 前記PCDが、色素性網膜炎、加齢黄斑変性、緑内障、角膜ジストロフィー、網膜精神分裂症患者、Stargardt疾患、常染色体優位ドルーゼン及びBest黄斑ジストロフィーからなる群から選択される眼性PCDである、請求項1記載の方法。
- 前記方法が更に、患者に11−シス−レチナール、9−シス−レチナール又は7環ロックされた11−シス−レチナールの異性体を投与することを含んでなる、請求項2記載の方法。
- 前記眼性PCDが色素性網膜炎又は加齢黄斑変性である、請求項2記載の方法。
- 色素性網膜炎であると診断された患者の治療方法であって、
a)当該患者に11−シス−レチナール若しくは9−シス−レチナールを投与し、
b)更に、プロテアソーム阻害剤、オートファジー阻害剤、リソソーム阻害剤、ERからゴルジ体へのタンパク質輸送の阻害剤、Hsp90シャペロン阻害剤、熱ショック応答活性化剤、グリコシダーゼ阻害剤及びヒストンデアセチラーゼ阻害剤からなる群選択される少なくとも1つの化合物を投与することを含んでなり、11−シス−レチナール若しくは9−シス−レチナール、並びに当該化合物を、各々患者の治療に十分な量において、同時若しくは14日以内に投与する方法。 - 前記11−シス−レチナールが、7環ロックされた11−シス−レチナールの異性体である、請求項5記載の方法。
- 前記患者がタンパク質のフォールディングに影響を及ぼす突然変異を有する、請求項1又は5記載の方法。
- 前記突然変異がオプシンにおける突然変異である、請求項7記載の方法。
- 前記オプシンがP23H突然変異を有する、請求項8記載の方法。
- 前記プロテアソーム阻害剤が、MG132、ラクトシスチン、クラスト−ラクトシスチン−β−ラクトン、PSI、MG−115、MG−101、N−アセチル−Leu−Leu−Met−CHO、N−カルボベンゾイル−Gly−Pro−Phe−Leu−CHO、N−カルボベンゾイル−Gly−Pro−Ala−Phe−CHO、N−カルボベンゾイル−Leu−Leu−Phe−CHO、並びにその塩若しくはアナログからなる群から選択される、請求項1又は5記載の方法。
- 前記プロテアソーム阻害剤が可逆的プロテアソーム阻害剤である、請求項10記載の方法。
- 前記可逆的プロテアソーム阻害剤がMG132である、請求項11記載の方法。
- 前記オートファジー阻害剤が、3−メチルアデニン、3−メチルアデノシン、アデノシン、オカダ酸、N6−メルカプトプリンリボシド(N6−MPR)、5−アミノ−4−イミダゾールカルボキサミドリボシド(AICAR)、バフィロマイシンA1、並びにその塩若しくはアナログからなる群から選択される、請求項1又は5記載の方法。
- 前記オートファジー阻害剤が3−メチルアデニンである、請求項13記載の方法。
- 前記リソソーム阻害剤が、ロイペプチン、トランス−エポキシスクシニル−L−ロイシルアミド−(4−グアニジノ)ブタン、L−メチオニンメチルエステル、塩化アンモニウム、メチルアミン、クロロキン、並びにその塩若しくはアナログからなる群から選択される、請求項1又は5記載の方法。
- 前記リソソーム阻害剤が塩化アンモニウムである、請求項15記載の方法。
- 前記ERからゴルジ体へのタンパク質輸送の阻害剤が、ブレフェルジンA、並びにその塩若しくはアナログである、請求項1又は5記載の方法。
- 前記Hsp90シャペロン阻害剤が、ベンゾキノンアンサマイシン抗生物質、ゲルダナマイシン、17−アリルアミノ−17−デメトシキゲルダナマイシン、ラジシコール、ノボビオシン及びHsp90 ATP/ADPポケットと結合するHsp90阻害剤、並びにその塩若しくはアナログからなる群から選択される、請求項1又は5記載の方法。
- 前記Hsp90シャペロン阻害剤がゲルダナマイシンである、請求項18記載の方法。
- 前記熱ショック応答活性化剤が、セラストロール、セラストロールメチルエステル、ジヒドロセラストロールジアセテート、セラストロールブチルエステル及びジヒドロセラストロールからなる群から選択される、請求項1又は5記載の方法。
- 前記熱ショック応答活性化剤がセラストロールである、請求項20記載の方法。
- 前記熱ショック応答活性化剤がジヒドロセラストロールである、請求項20記載の方法。
- 前記グリコシダーゼ阻害剤が、塩酸アウストラリン、カスタノスペルミン、6−アセタミド−6−デオキシ−カスタノスペルミン、塩酸デオキシフコノジリマイシン(DFJ)、デオキシノジリマイシン(DNJ)、塩酸デオキシガラクトノジリマイシン(DGJ)、塩酸デオキシマンノジリマイシン(DMJ)、2R,5R−ビス(ヒドロキシメチル)−3R,4R−ジヒドロキシピロリジン(DMDP)、1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−マンニトール塩酸塩、3R,4R,5R,6R)−3,4,5,6−テトラヒドロキシアゼパン塩酸塩、1,5−ジデオキシ−1,5イミノキシリトール、キフネンシン、N−ブチルデオキシノジリマイシン(BDNJ)、N−ノニルDNJ(NDNJ)、N−ヘキシルDNJ(HDNJ)、N−メチルデオキシノジリマイシン(MDNJ)、並びにその塩若しくはアナログからなる群から選択される、請求項1又は5記載の方法。
- 前記グリコシダーゼ阻害剤がカスタノスペルミンである、請求項20記載の方法。
- 前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、スクリプタイド、APHAコンパウンド8、アピシジン、ナトリウム酪酸塩、(−)−デプデシン、サーチノール、トリコスタチンA、並びにその塩若しくはアナログからなる群から選択される、請求項1又は5記載の方法。
- 前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤がスクリプタイドである、請求項25記載の方法。
- 11−シス−レチナール若しくは9−シス−レチナール、並びに前記化合物が、各々10日以内に投与される、請求項3又は5記載の方法。
- 11−シス−レチナール若しくは9−シス−レチナール、並びに更なる前記化合物が、各々5日以内に投与される、請求項27記載の方法。
- 11−シス−レチナール若しくは9−シス−レチナール、並びに更なる前記化合物が、各々24時間以内に投与される、請求項28記載の方法。
- 11−シス−レチナール若しくは9−シス−レチナール、並びに前記化合物が同時に投与される、請求項29記載の方法。
- 11−シス−レチナール若しくは9−シス−レチナール、並びに前記化合物が眼に投与される、請求項30記載の方法。
- 前記投与が眼内に行われる、請求項31記載の方法。
- 11−シス−レチナール若しくは9−シス−レチナール、並びに前記化合物が、それらを長期放出させる組成物中に各々添加される、請求項30から32のいずれか1項記載の方法。
- 前記組成物がマイクロカプセル、ナノカプセル又はナノエマルジョンである、請求項30記載の方法。
- 前記長期放出が薬物輸送手段によりなされる、請求項34記載の方法。
- 前記方法が更に、ビタミンAサプリメントを投与することを含んでなる、請求項5から36のいずれか1項記載の方法。
- 前記PCDがα1−抗トリプシン欠乏、嚢胞性線維症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、腎生成尿崩症、癌及びジェイコブ−クロイツフェルト疾患からなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- 前記PCDが嚢胞性線維症であり、前記方法が更に抗生物質、ビタミンA、D、E及びKサプリメント、アルブテロール気管支拡張剤、ドルナーゼ、イブプロフェンからなる群から選択される薬剤を投与することを含んでなる、請求項37記載の方法。
- 前記PCDがハンチントン舞踏病であり、前記方法が更にハロペリドール、フェノチアジン、レセルピン、テトラベナジン、アマンタジン、コエンザイムQ10からなる群から選択される薬剤を投与することを含んでなる、請求項38記載の方法。
- 前記PCDがパーキンソン病であり、前記方法が更に、レボドパ、アマンタジン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、アポモルヒネ、ベンゼラジド、リスライド、メスレルジン、リスリド、レルゴトリル、メマンチン、メタエルゴリン、ピリベジル、チラミン、チロシン、フェニルアラニン、ブロモクリプチンメシラート、ペルゴリドメシラート、抗ヒスタミン剤、抗うつ薬及びモノアミンオキシダーゼ阻害剤からなる群から選択される薬剤を投与することを含んでなる、請求項37記載の方法。
- 前記PCDがアルツハイマー病であり、前記方法が更に、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン及びタクリンからなる群から選択される薬剤からなる群から選択される薬剤を投与することを含んでなる、請求項37記載の方法。
- 前記PCDが腎生成尿崩症であり、前記方法が更に、クロロチアジド/ヒドロクロロチアジド、アミロライド及びインドメタシンからなる群から選択される薬剤を投与することを含んでなる、請求項37記載の方法。
- 前記PCDが癌であり、前記方法が更に、酢酸アビラテロン、アルトレタミン、無水ビンブラスチン、アウリスタチン、ベキサロテン、ビカルタミド、BMS184476、2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ベンゼンスルフォンアミド、ブレオマイシン、N,N−ジメチル−L−バリル−L−バリル−N−メチル−L−バリル−L−プロリ−1−L−プロリン−t−ブチルアミド、カケクチン、セマドチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−8’−ノルヴィン−カロイコブラスチン、ドセタキソール、ドキセタキセル、シクロホスファミド、カルボプラチン、カルマスティン(BCNU)、シスプラチン、クリプトフィシン、シタラビン、ダカルバジン(DTIC)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドラスタチン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エトポシド、5−フルオロウラシル、フィナステリド、フルタミド、ヒドロキシ尿素及びヒドロキシ尿素タキサン、イホスファミド、リアロゾール、ロニダミン、ロムスチン(CCNU)、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)、メルファラン、イセチオン酸ミボブリン、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、マイトマイシン、メトトレキサート、ニルタミド、オナプリストン、パクリタキセル、プレドニムスチン、プロカルバジン、RPR109881、ストラムスチンリン酸塩、タモキシフェン、タソネルミン、タキソール、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、硫酸ビンデシン及びビンフルニンからなる群から選択される薬剤を投与することを含んでなる、請求項37記載の方法。
- 細胞内において生化学的に機能的な形態のタンパク質を増加させる方法であって、
a)プロテアソーム阻害剤、オートファジー阻害剤、リソソーム阻害剤、ERからゴルジ体へのタンパク質輸送の阻害剤、Hsp90シャペロン阻害剤、熱ショック応答活性化剤、グリコシダーゼ阻害剤及びヒストンデアセチラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの化合物を、有効量において細胞と接触させることと、
b)生化学的に機能的な形態のタンパク質の増加を確認することを含んでなる方法。 - 前記方法が更に、11−シス−レチナール、9−シス−レチナール又は7環ロックされた11−シス−レチナールの異性体と細胞とを接触させることを含んでなる、請求項44記載の方法。
- 前記細胞が凝集又は原線維を形成する変異タンパク質を含んでなる、請求項45記載の方法。
- 前記細胞が変異体オプシンタンパク質を含んでなる、請求項46記載の方法。
- 前記細胞が変異体ミオシリンタンパク質を含んでなる、請求項46記載の方法。
- 前記細胞が変異体リポフスシンタンパク質を含んでなる、請求項46記載の方法。
- 前記細胞が変異体β−H3タンパク質を含んでなる、請求項46記載の方法。
- 前記細胞がin vitroの細胞である、請求項44から50のいずれか1項記載の方法。
- 前記細胞がin vivoの細胞である、請求項44から50のいずれか1項記載の方法。
- 前記細胞が哺乳動物細胞である、請求項44から52のいずれか1項記載の方法。
- 前記細胞がヒト細胞である、請求項53記載の方法。
- 有効量の11−シス−レチナール若しくは9−シス−レチナールと、有効量の、プロテアソーム阻害剤、オートファジー阻害剤、リソソーム阻害剤、ERからゴルジ体へのタンパク質輸送の阻害剤、Hsp90シャペロン阻害剤、熱ショック応答活性化剤、グリコシダーゼ阻害剤及びヒストンデアセチラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの更なる化合物とを、薬理学的に許容できる賦形剤中に含有する、眼性PCDの治療用の医薬組成物。
- 有効量の11−シス−レチナール若しくは9−シス−レチナールと、有効量の、プロテアソーム阻害剤、オートファジー阻害剤、リソソーム阻害剤、ERからゴルジ体へのタンパク質輸送の阻害剤、Hsp90シャペロン阻害剤、熱ショック応答活性化剤、グリコシダーゼ阻害剤及びヒストンデアセチラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの更なる化合物とを、薬理学的に許容できる賦形剤中に含有する、色素性網膜炎の治療用の医薬組成物。
- 前記プロテアソーム阻害剤が、MG132、ラクトシスチン、クラスト−ラクトシスチン−β−ラクトン、PSI、MG−115、MG−101、N−アセチル−Leu−Leu−Met−CHO、N−カルボベンゾイル−Gly−Pro−Phe−Leu−CHO、N−カルボベンゾイル−Gly−Pro−Ala−Phe−CHO、N−カルボベンゾイル−Leu−Leu−Phe−CHO、並びにその塩若しくはアナログからなる群から選択される、請求項55又は56記載の医薬組成物。
- 前記プロテアソーム阻害剤が可逆的プロテアソーム阻害剤である、請求項57記載の医薬組成物。
- 前記可逆的プロテアソーム阻害剤がMG132である、請求項55又は56記載の医薬組成物。
- 前記オートファジー阻害剤3−メチルアデニン、3−メチルアデノシン、アデノシン、オカダ酸、N6−メルカプトプリンリボシド(N6−MPR)、5−アミノ−4−イミダゾールカルボキサミドリボシド(AICAR)、バフィロマイシンA1、並びにその塩若しくはアナログからなる群から選択される、請求項55又は56記載の医薬組成物。
- 前記オートファジー阻害剤が3−メチルアデニンである、請求項60記載の医薬組成物。
- 前記リソソーム阻害剤が、ロイペプチン、トランス−エポキシスクシニル−L−ロイシルアミド−(4−グアニジノ)ブタン、L−メチオニンメチルエステル、塩化アンモニウム、メチルアミン、クロロキン、並びにその塩若しくはアナログからなる群から選択される、請求項55又は56記載の医薬組成物。
- 前記リソソーム阻害剤が塩化アンモニウムである、請求項62記載の医薬組成物。
- 前記ERからゴルジ体へのタンパク質輸送の阻害剤がブレフェルジンA、並びにその塩若しくはアナログである、請求項55又は56記載の医薬組成物。
- 前記Hsp90シャペロン阻害剤が、ベンゾキノンアンサマイシン抗生物質、ゲルダナマイシン、17−アリルアミノ−17−デメトシキゲルダナマイシン、ラジシコール、ノボビオシン及びHsp90 ATP/ADPポケットと結合するHsp90阻害剤、並びにその塩若しくはアナログからなる群から選択される、請求項55又は56記載の医薬組成物。
- 前記Hsp90シャペロン阻害剤がゲルダナマイシンである、請求項65記載の医薬組成物。
- 前記熱ショック応答活性化剤が、セラストロール、セラストロールメチルエステル、ジヒドロセラストロールジアセテート、セラストロールブチルエステル及びジヒドロセラストロールからなる群から選択される、請求項55又は56記載の医薬組成物。
- 前記熱ショック応答活性化剤がセラストロールである、請求項67記載の医薬組成物。
- 前記熱ショック応答活性化剤がジヒドロセラストロールである、請求項67記載の医薬組成物。
- 前記グリコシダーゼ阻害剤が、塩酸アウストラリン、カスタノスペルミン、6−アセタミド−6−デオキシ−カスタノスペルミン、塩酸デオキシフコノジリマイシン(DFJ)、デオキシノジリマイシン(DNJ)、塩酸デオキシガラクトノジリマイシン(DGJ)、塩酸デオキシマンノジリマイシン(DMJ)、2R,5R−ビス(ヒドロキシメチル)−3R,4R−ジヒドロキシピロリジン(DMDP)1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−マンニトール塩酸塩、3R,4R,5R,6R)−3,4,5,6−テトラヒドロキシアゼパン塩酸塩、1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−キシリトール、キフネンシン、N−ブチルデオキシノジリマイシン(BDNJ)、N−ノニルDNJ(NDNJ)、N−ヘキシルDNJ(HDNJ)、N−メチルデオキシノジリマイシン(MDNJ)、並びにその塩若しくはアナログからなる群から選択される、請求項55又は56の組成物、
- 前記グリコシダーゼ阻害剤がカスタノスペルミンである、請求項70記載の医薬組成物。
- 前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、スクリプタイド、APHAコンパウンド8、アピシジン、酪酸ナトリウム、(−)−デプデシン、サーチノール、トリコスタチンA、並びにその塩若しくはアナログからなる群から選択される、請求項55又は56の組成物
- 前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤がスクリプタイドである、請求項72記載の医薬組成物。
- 前記眼性PCDが、加齢黄斑変性、色素性網膜炎、緑内障、角膜ジストロフィ、網膜分離症、Stargardt疾患、常染色体優位ドルーゼン又はBest黄斑ジストロフィーからなる群から選択される、請求項55から73のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 眼性PCDの治療用のキットであって、有効量の11−シス−レチナール若しくは9−シス−レチナールと、有効量の、プロテアソーム阻害剤、オートファジー阻害剤、リソソーム阻害剤、ERからゴルジ体へのタンパク質輸送の阻害剤、Hsp90シャペロン阻害剤、熱ショック応答活性化剤、グリコシダーゼ阻害剤及びヒストンデアセチラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの更なる化合物を含んでなるキット。
- 色素性網膜炎の治療用のキットであって、有効量の11−シス−レチナール若しくは9−シス−レチナールと、有効量の、プロテアソーム阻害剤、オートファジー阻害剤、リソソーム阻害剤、ERからゴルジ体へのタンパク質輸送の阻害剤、Hsp90シャペロン阻害剤、熱ショック応答活性化剤、グリコシダーゼ阻害剤及びヒストンデアセチラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの更なる化合物を含んでなるキット。
- 前記プロテアソーム阻害剤が、MG132、ラクトシスチン、クラスト−ラクトシスチン−β−ラクトン、PSI、MG−115、MG−101、N−アセチル−Leu−Leu−Met−CHO、N−カルボベンゾイル−Gly−Pro−Phe−Leu−CHO、N−カルボベンゾイル−Gly−Pro−Ala−Phe−CHO、N−カルボベンゾイル−Leu−Leu−Phe−CHO、並びにその塩若しくはアナログからなる群から選択される、請求項75又は76記載のキット。
- 前記プロテアソーム阻害剤が可逆的プロテアソーム阻害剤である、請求項75又は76記載のキット。
- 前記可逆的プロテアソーム阻害剤がMG132である、請求項78記載のキット。
- 前記オートファジー阻害剤が、3−メチルアデニン、3−メチルアデノシン、アデノシン、オカダ酸、N6−メルカプトプリンリボシド(N6−MPR)、5−アミノ−4−イミダゾールカルボキサミドリボシド(AICAR)、バフィロマイシンA1、並びにその塩若しくはアナログからなる群から選択される、請求項75又は76記載のキット。
- 前記オートファジー阻害剤が3−メチルアデニンである、請求項80記載のキット。
- 前記リソソーム阻害剤が、ロイペプチン、トランス−エポキシスクシニル−L−ロイシルアミド−(4−グアニジノ)ブタン、L−メチオニンメチルエステル、塩化アンモニウム、メチルアミン、クロロキン、並びにその塩若しくはアナログからなる群から選択される、請求項75又は76記載のキット。
- 前記リソソーム阻害剤が塩化アンモニウムである、請求項82記載のキット。
- 前記ERからゴルジ体へのタンパク質輸送の阻害剤がブレフェルジンA、並びにその塩若しくはアナログである、請求項75又は76記載のキット。
- 前記Hsp90シャペロン阻害剤が、ベンゾキノンアンサマイシン抗生物質、ゲルダナマイシン、17−アリルアミノ−17−デメトシキゲルダナマイシン、ラジシコール、ノボビオシン及びHsp90 ATP/ADPポケットと結合するHsp90阻害剤、並びにその塩若しくはアナログからなる群から選択される、請求項75又は76記載のキット。
- 前記Hsp90シャペロン阻害剤がゲルダナマイシンである、請求項85記載のキット。
- 熱ショック応答活性化剤が、セラストロール、セラストロールメチルエステル、ジヒドロセラストロールジアセテート、セラストロールブチルエステル、そして、ジヒドロセラストロールからなる群から選択される、請求項75又は76記載のキット。
- 前記熱ショック応答活性化剤がセラストロールである、請求項87記載のキット。
- 前記熱ショック応答活性化剤がジヒドロセラストロールである、請求項87記載のキット。
- 前記グリコシダーゼ阻害剤が、アウストラリン塩酸塩、カスタノスペルミン、6−アセタミド−6−デオキシ−カスタノスペルミン、デオキシフコノジリマイシン塩酸塩(DFJ)、デオキシノジリマイシン(DNJ)、デオキシガラクトノジリマイシン塩酸塩(DGJ)、デオキシマンノジリマイシン塩酸塩(DMJ)、2R,5R−ビス(ヒドロキシメチル)−3R,4R−ジヒドロキシピロリジン(DMDP)1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−マンニトール塩酸塩、3R,4R,5R,6R)−3,4,5,6−テトラヒドロキシアゼパン塩酸塩、1,5−ジデオキシ−1,5−イミノキシリトール、キフネンシン、N−ブチルデオキシノジリマイシン(BDNJ)、N−ノニルDNJ(NDNJ)、N−ヘキシルDNJ(HDNJ)、N−メチルデオキシノジリマイシン(MDNJ)、並びにその塩若しくはアナログからなる群から選択される、請求項75又は76記載のキット。
- 前記グリコシダーゼ阻害剤がカスタノスペルミンである、請求項90記載のキット。
- 前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤がスクリプタイド、APHAコンパウンド8、アピシジン、ナトリウム酪酸塩、(−)−デプデシン、サーチノール、トリコスタチンA、並びにその塩若しくはアナログからなる群から選択される、請求項75又は76記載のキット。
- 前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤がスクリプタイドである、請求項92記載のキット。
- 眼性PCDに罹患する患者の治療に有用な化合物を同定する方法であって、
a)候補化合物と、ミスフォールドタンパク質を発現する細胞をin vitroで接触させることと、
b)コントロールの細胞と比較して、細胞において正しくフォールディングされたタンパク質の収率を測定することを含んでなり、接触させた当該細胞における、正しくフォールディングされたタンパク質の収率の増加を、PCDに罹患する患者の治療に有用な化合物であることの指標とする方法。 - 色素性網膜炎に罹患する患者の治療に有用な化合物を同定する方法であって、
a)in vitroで、ミスフォールドタンパク質を発現する細胞を、
(i)11−シス−レチナール若しくは9−シス−レチナール、及び
(ii)候補化合物
と接触させ、
b)コントロールの細胞と比較して、細胞において正しくフォールディングされたタンパク質の収率を測定することを含んでなり、接触させた当該細胞における、正しくフォールディングされたタンパク質の収率の増加を、色素性網膜炎に罹患する患者の治療に有用な化合物であることの指標とする方法。 - 前記11−シス−レチナールが、7環ロックされた11−シス−レチナールの異性体である、請求項94又は95記載の方法。
- 前記ミスフォールドタンパク質が突然変異を有する、請求項94又は95記載の方法。
- 前記ミスフォールドタンパク質がオプシンである、請求項94又は95記載の方法。
- 前記オプシンがP23H突然変異を有する、請求項98記載の方法。
- タンパク質形態障害(PCD)に罹患する患者の治療方法であって、前記患者に患者の治療に有効な量のプロテアソーム阻害剤又はオートファジー阻害剤を投与することを含んでなる方法。
- 色素性網膜炎に罹患する患者の治療方法であって、前記患者に患者の治療に有効な量のプロテアソーム阻害剤又はオートファジー阻害剤を投与することを含んでなる方法。
- 前記プロテアソーム阻害剤が可逆的プロテアソーム阻害剤である、請求項100又は101記載の方法。
- 前記可逆的プロテアソーム阻害剤がMG132である、請求項102記載の方法。
- 前記オートファジー阻害剤が、3−メチルアデニン、3−メチルアデノシン、アデノシン、オカダ酸、N6−メルカプトプリンリボシド(N6−MPR)、アミノチオール化されたアデノシンアナログ、5−アミノ−4−イミダゾールカルボキサミドリボシド(AICAR)及びバフィロマイシンA1からなる群から選択される、請求項100又は101記載の方法。
- 前記オートファジー阻害剤が3−メチルアデニンである、請求項104記載の方法。
- 生化学的に機能的な形態の組換えタンパク質の調製方法であって、
a)組換えタンパク質を発現する細胞と、プロテアソーム阻害剤、オートファジー阻害剤、リソソーム阻害剤、ERからゴルジ体へのタンパク質輸送の阻害剤、Hsp90シャペロン阻害剤、熱ショック応答活性化剤、グリコシダーゼ阻害剤及びヒストンデアセチラーゼ阻害剤からなる群から選択される化合物とを接触させることと、
b)前記細胞から組換えタンパク質を単離することを含んでなり、それにより生化学的に機能的な形態の組換えタンパク質が得られる方法。 - タンパク質の生物学的活性を測定することを更に含んでなる、請求項107記載の方法。
- 前記生物学的活性が酵素アッセイを使用して検出される、請求項107記載の方法。
- 前記生物学的活性が分光光度測定で検出される、請求項107記載の方法。
- 11−シス−レチナールと細胞を接触させることを更に含んでなる、請求項107記載の方法。
- 前記細胞が真核生物細胞である、請求項107記載の方法。
- 前記細胞が酵母細胞である、請求項111記載の方法。
- 前記細胞が哺乳動物細胞である、請求項111記載の方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014507129A (ja) * | 2010-12-23 | 2014-03-27 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 腫瘍の治療のためのオートファジー誘導剤及び阻害剤の併用療法 |
WO2020246271A1 (ja) * | 2019-06-05 | 2020-12-10 | 国立大学法人 筑波大学 | 神経機能調節剤 |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2007241622A1 (en) | 2006-04-24 | 2007-11-01 | Academisch Medisch Centrum | Improved treatment of cystic fibrosis |
MX2008014679A (es) | 2006-05-16 | 2009-04-14 | Amicus Therapeutics Inc | Ensayos para diagnosticar y evaluar opciones de tratamiento para enfermedad de fabry. |
GB0614947D0 (en) * | 2006-07-27 | 2006-09-06 | Isis Innovation | Epitope reduction therapy |
US20080051380A1 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Auerbach Alan H | Methods and compositions for treating cancer |
AU2008245578A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Amicus Therapeutics, Inc. | Dosing regimens for the treatment of lysosomal storage diseases using pharmacological chaperones |
US9999618B2 (en) | 2007-04-26 | 2018-06-19 | Amicus Therapeutics, Inc. | Dosing regimens for the treatment of lysosomal storage diseases using pharmacological chaperones |
AU2009332930A1 (en) * | 2008-02-01 | 2009-08-13 | The Scripps Research Institute | Methods for treating a condition characterized by dysfunction in protein homeostasis |
WO2009114729A2 (en) * | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Irm Llc | Compounds, compositions and methods for treating lysosomal storage diseases and disorders |
EP2398321B1 (en) | 2009-02-23 | 2015-11-25 | United Therapeutics Corporation | Iminosugars and methods of treating viral diseases |
EP2400843B1 (en) * | 2009-02-24 | 2015-11-11 | United Therapeutics Corporation | Iminosugars and methods of treating arenaviral infections |
CN101869568A (zh) * | 2009-04-27 | 2010-10-27 | 中国医学科学院基础医学研究所 | 细胞自噬(ⅱ型细胞凋亡)作用抑制剂的用途 |
ES2524361T3 (es) | 2009-06-12 | 2014-12-05 | United Therapeutics Corporation | Iminoazúcares para su uso en el tratamiento de enfermedades por bunyavirus y togavirus |
CN102625801B (zh) * | 2009-09-04 | 2015-09-09 | 联合治疗公司 | 治疗痘病毒感染的方法 |
CN105748476A (zh) * | 2009-09-04 | 2016-07-13 | 联合治疗公司 | 亚氨基糖以及治疗丝状病毒性疾病的方法 |
WO2011028775A1 (en) * | 2009-09-04 | 2011-03-10 | United Therapeutics Corporation | Methods of treating orthomyxoviral infections |
WO2011127616A1 (en) * | 2010-04-13 | 2011-10-20 | M-Lab Ag | Diagnostic methods for glaucoma |
WO2011133879A2 (en) * | 2010-04-22 | 2011-10-27 | University Of Massachusetts | Combination therapies with mitochondrial-targeted anti-tumor agents |
KR101351181B1 (ko) | 2010-05-11 | 2014-01-14 | 가천대학교 산학협력단 | 단핵식세포계 세포 내에서 age-알부민의 합성 저해 또는 분비 저해에 의한 세포사 유도 저해 방법 |
KR101249268B1 (ko) * | 2010-08-03 | 2013-03-29 | 건국대학교 산학협력단 | 3-메틸아데닌을 유효성분으로 포함하는 난모세포의 감수분열 저해 및 동기화 조성물 및 그 방법 |
WO2012021974A1 (en) * | 2010-08-20 | 2012-02-23 | The Hospital For Sick Children | Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis and diseases associated with aberrant protein cellular processing |
WO2012162535A1 (en) * | 2011-05-24 | 2012-11-29 | Lixte Biotechnology, Inc. | Use of phosphatase inhibitors or histone deacetylase inhibitors to treat diseases characterized by loss of protein function |
WO2013003467A2 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Methods for treating ocular inflammatory disorders |
CN102349926B (zh) * | 2011-10-17 | 2014-08-13 | 成都科尔医药技术有限公司 | 丹皮酚及其衍生物和芍药苷组合的医药新用途 |
CN104136015B (zh) | 2012-02-27 | 2016-11-09 | 日本乐敦制药株式会社 | 视网膜疾病的预防、改善或治疗剂 |
FR2993461B1 (fr) * | 2012-07-19 | 2014-08-08 | Genethon | Utilisation de composes modifiant l'epigenome pour le traitement des maladies genetiques musculaires liees a une anomalie de conformation proteique |
CN102890156A (zh) * | 2012-09-26 | 2013-01-23 | 中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所 | 一种人体液hsp70胶体金标检测试纸条及其制备方法 |
DE102013110608A1 (de) * | 2013-09-26 | 2015-03-26 | Florian Lang | Substanz zur Hemmung von Gewebskalzifizierung, Gewebsfibrosierung und altersassoziierten Erkrankungen |
US20170189359A1 (en) * | 2014-04-04 | 2017-07-06 | Seoul National University R&Db Foundation | Graphene Nanostructure-Based Pharmaceutical Composition for Preventing or Treating Neurodegenerative Diseases |
ES2863500T3 (es) | 2015-04-10 | 2021-10-11 | Capsugel Belgium Nv | Formulaciones lipídicas de acetato de abiraterona |
CN105148276B (zh) * | 2015-09-22 | 2018-11-20 | 深圳市第二人民医院 | 抑制Claudin-5降解阻止缺血性血脑屏障损伤的保护剂 |
CN105343107A (zh) * | 2015-12-03 | 2016-02-24 | 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 | 雷公藤红素在制备防治视网膜退行性改变相关疾病药物中的应用 |
JP7009463B2 (ja) * | 2016-06-15 | 2022-01-25 | シャント・デル・サルキシアン | 細胞、組織、および器官の生存能および機能を向上させるための試薬、組成物、および方法 |
CN115317603A (zh) | 2016-07-07 | 2022-11-11 | 小利兰·斯坦福大学托管委员会 | 抗体佐剂缀合物 |
UA124972C2 (uk) | 2016-07-29 | 2021-12-22 | Янссен Фармацевтика Нв | Способи лікування раку передміхурової залози |
WO2018089861A1 (en) * | 2016-11-11 | 2018-05-17 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for the treatment of cancer and metabolic diseases |
KR20190122232A (ko) * | 2017-02-27 | 2019-10-29 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 망막층간분리증의 비인간 동물 모델 |
MY201196A (en) | 2017-06-01 | 2024-02-09 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Crystalline form of n-butyldeoxygalactonojirimycin |
CN108295084A (zh) * | 2018-01-24 | 2018-07-20 | 深圳大学 | 清除海马神经元细胞中β-淀粉样蛋白的方法 |
CN110812483A (zh) * | 2018-08-08 | 2020-02-21 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 稳定细胞骨架系统在视网膜色素变性疾病治疗中的应用 |
KR20220004634A (ko) | 2019-03-15 | 2022-01-11 | 볼트 바이오테라퓨틱스 인코퍼레이티드 | Her2를 표적으로 하는 면역접합체 |
JP2022552444A (ja) | 2019-09-27 | 2022-12-15 | 武田薬品工業株式会社 | Hdac6阻害剤として有用な2-イソインドール-1,3,4-オキサジアゾール誘導体 |
WO2023039599A1 (en) * | 2021-09-13 | 2023-03-16 | The Regents Of The University Of California | Suppression of neurodegeneration with zinc transporter protein 7 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4792558A (en) * | 1987-05-29 | 1988-12-20 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Castanospermine for inhibiting tumor metastasis |
WO1998025573A2 (en) * | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Neurocal International | The use of celastrol to treat alzheimer's disease |
WO2000018390A1 (fr) * | 1998-09-28 | 2000-04-06 | Hsp Research Institute, Inc. | Inducteurs d'expression de proteine de choc thermique |
JP2001520995A (ja) * | 1997-10-24 | 2001-11-06 | オレゴン ヘルス サイエンシーズ ユニバーシティー | 神経再生を促進するための非免疫抑制化合物の使用 |
WO2004043348A2 (en) * | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Alcon, Inc. | Histone deacetylase inhibitors for treating degenerative diseases of the eye |
Family Cites Families (94)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB890638A (en) * | 1957-06-11 | 1962-03-07 | Albert B Chatzinoff | Compositions for combating retinitis pigmentosa |
US3196078A (en) * | 1962-01-30 | 1965-07-20 | Ortho Pharma Corp | Process for combating retinits pigmentosa |
US3416530A (en) | 1966-03-02 | 1968-12-17 | Richard A. Ness | Eyeball medication dispensing tablet |
US3854480A (en) | 1969-04-01 | 1974-12-17 | Alza Corp | Drug-delivery system |
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US3828777A (en) | 1971-11-08 | 1974-08-13 | Alza Corp | Microporous ocular device |
US3832253A (en) | 1973-03-21 | 1974-08-27 | Baxter Laboratories Inc | Method of making an inflatable balloon catheter |
US4014335A (en) | 1975-04-21 | 1977-03-29 | Alza Corporation | Ocular drug delivery device |
US4263428A (en) | 1978-03-24 | 1981-04-21 | The Regents Of The University Of California | Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same |
US4300557A (en) | 1980-01-07 | 1981-11-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method for treating intraocular malignancies |
DE3169595D1 (en) | 1980-11-10 | 1985-05-02 | Gersonde Klaus | Method of preparing lipid vesicles by ultrasonic treatment, the use of this method and apparatus for its application |
US4327725A (en) | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
US4485045A (en) | 1981-07-06 | 1984-11-27 | Research Corporation | Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes |
JPS58118008A (ja) | 1982-01-06 | 1983-07-13 | Nec Corp | デ−タ処理装置 |
DE3374837D1 (en) | 1982-02-17 | 1988-01-21 | Ciba Geigy Ag | Lipids in the aqueous phase |
DE3218121A1 (de) | 1982-05-14 | 1983-11-17 | Leskovar, Peter, Dr.-Ing., 8000 München | Arzneimittel zur tumorbehandlung |
US4667014A (en) | 1983-03-07 | 1987-05-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
EP0102324A3 (de) | 1982-07-29 | 1984-11-07 | Ciba-Geigy Ag | Lipide und Tenside in wässriger Phase |
US4452775A (en) | 1982-12-03 | 1984-06-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cholesterol matrix delivery system for sustained release of macromolecules |
CA1200416A (en) | 1983-05-13 | 1986-02-11 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Food process |
US4544545A (en) | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
HUT35524A (en) | 1983-08-02 | 1985-07-29 | Hoechst Ag | Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance |
ATE59966T1 (de) | 1983-09-26 | 1991-02-15 | Ehrenfeld Udo | Mittel und erzeugnis fuer die diagnose und therapie von tumoren sowie zur behandlung von schwaechen der zelligen und humoralen immunabwehr. |
EP0143949B1 (en) | 1983-11-01 | 1988-10-12 | TERUMO KABUSHIKI KAISHA trading as TERUMO CORPORATION | Pharmaceutical composition containing urokinase |
US5322691A (en) | 1986-10-02 | 1994-06-21 | Sohrab Darougar | Ocular insert with anchoring protrusions |
US5147647A (en) | 1986-10-02 | 1992-09-15 | Sohrab Darougar | Ocular insert for the fornix |
US5075109A (en) | 1986-10-24 | 1991-12-24 | Southern Research Institute | Method of potentiating an immune response |
US4997652A (en) | 1987-12-22 | 1991-03-05 | Visionex | Biodegradable ocular implants |
US4853224A (en) | 1987-12-22 | 1989-08-01 | Visionex | Biodegradable ocular implants |
US4894388A (en) | 1988-12-22 | 1990-01-16 | Monsanto Company | Glycosidase inhibitors and use thereof |
DE3905050A1 (de) | 1989-02-18 | 1990-08-30 | Lohmann Therapie Syst Lts | Therapeutisches system zur verzoegerten und gesteuerten transdermalen oder transmucosalen verabreichung von wirkstoffen (ii) |
US4946450A (en) | 1989-04-18 | 1990-08-07 | Biosource Genetics Corporation | Glucan/collagen therapeutic eye shields |
US5043273A (en) | 1989-08-17 | 1991-08-27 | Monsanto Company | Phosphorylated glycosidase inhibitor prodrugs |
US5103008A (en) | 1989-08-17 | 1992-04-07 | Monsanto Company | Compound, N-butyl-deoxynojirimycin-6-phosphate |
US5164188A (en) | 1989-11-22 | 1992-11-17 | Visionex, Inc. | Biodegradable ocular implants |
JPH04167172A (ja) | 1990-10-31 | 1992-06-15 | Nec Corp | ベクトルプロセッサ |
US5290892A (en) | 1990-11-07 | 1994-03-01 | Nestle S.A. | Flexible intraocular lenses made from high refractive index polymers |
US5378475A (en) | 1991-02-21 | 1995-01-03 | University Of Kentucky Research Foundation | Sustained release drug delivery devices |
US5112607A (en) * | 1991-06-05 | 1992-05-12 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Potentiation of immunotoxin action by Brefeldin A |
US5770592A (en) | 1991-11-22 | 1998-06-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Prevention and treatment of ocular neovascularization using angiostatic steroids |
US5679666A (en) | 1991-11-22 | 1997-10-21 | Alcon Laboratories, Inc. | Prevention and treatment of ocular neovascularization by treatment with angiostatic steroids |
US5178635A (en) | 1992-05-04 | 1993-01-12 | Allergan, Inc. | Method for determining amount of medication in an implantable device |
FR2690846B1 (fr) | 1992-05-05 | 1995-07-07 | Aiache Jean Marc | Forme galenique pour administration oculaire et procede de preparation. |
US5672659A (en) | 1993-01-06 | 1997-09-30 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
WO1995003009A1 (en) | 1993-07-22 | 1995-02-02 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment of macular degeneration |
US5443505A (en) | 1993-11-15 | 1995-08-22 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Biocompatible ocular implants |
US5516522A (en) | 1994-03-14 | 1996-05-14 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University | Biodegradable porous device for long-term drug delivery with constant rate release and method of making the same |
WO1995024929A2 (en) | 1994-03-15 | 1995-09-21 | Brown University Research Foundation | Polymeric gene delivery system |
US5710165A (en) | 1994-07-06 | 1998-01-20 | Synthelabo | Use of polyamine antagonists for the treatment of glaucoma |
US5844102A (en) | 1994-07-07 | 1998-12-01 | University Of Maryland Baltimore County | Glycohydrolase inhibitors, their preparation and use thereof |
US5595760A (en) | 1994-09-02 | 1997-01-21 | Delab | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
AUPM897594A0 (en) | 1994-10-25 | 1994-11-17 | Daratech Pty Ltd | Controlled release container |
ATE232089T1 (de) | 1994-11-10 | 2003-02-15 | Univ Kentucky Res Found | Implantierbare wiederauffüllbare vorrichtung mit gesteuerter freisetzung zur verabreichung von arzneistoffen unmittelbar an einen inneren teil des körpers |
US5725493A (en) | 1994-12-12 | 1998-03-10 | Avery; Robert Logan | Intravitreal medicine delivery |
US5869079A (en) | 1995-06-02 | 1999-02-09 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents |
US5773019A (en) | 1995-09-27 | 1998-06-30 | The University Of Kentucky Research Foundation | Implantable controlled release device to deliver drugs directly to an internal portion of the body |
US5743274A (en) | 1996-03-18 | 1998-04-28 | Peyman; Gholam A. | Macular bandage for use in the treatment of subretinal neovascular members |
US5824073A (en) | 1996-03-18 | 1998-10-20 | Peyman; Gholam A. | Macular indentor for use in the treatment of subretinal neovascular membranes |
US6299895B1 (en) | 1997-03-24 | 2001-10-09 | Neurotech S.A. | Device and method for treating ophthalmic diseases |
US5904144A (en) | 1996-03-22 | 1999-05-18 | Cytotherapeutics, Inc. | Method for treating ophthalmic diseases |
JPH1036289A (ja) * | 1996-07-24 | 1998-02-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 神経細胞の変性または死滅抑制剤 |
WO1999007418A2 (en) | 1997-08-11 | 1999-02-18 | Allergan Sales, Inc. | Sterile bioerodible implant device with improved biocompatability and method |
US5902598A (en) | 1997-08-28 | 1999-05-11 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release drug delivery devices |
US20040234505A1 (en) * | 1998-09-23 | 2004-11-25 | Stuart Naylor | Polynucleotide constructs and uses thereof |
US6146366A (en) | 1998-11-03 | 2000-11-14 | Ras Holding Corp | Device for the treatment of macular degeneration and other eye disorders |
US6492333B1 (en) | 1999-04-09 | 2002-12-10 | Osteoscreen, Inc. | Treatment of myeloma bone disease with proteasomal and NF-κB activity inhibitors |
US6416777B1 (en) | 1999-10-21 | 2002-07-09 | Alcon Universal Ltd. | Ophthalmic drug delivery device |
US6331313B1 (en) | 1999-10-22 | 2001-12-18 | Oculex Pharmaceticals, Inc. | Controlled-release biocompatible ocular drug delivery implant devices and methods |
US6544957B2 (en) * | 2000-01-04 | 2003-04-08 | The Johns Hopkins University | Methods and reagents for facilitating transcription |
US6656912B2 (en) * | 2000-01-20 | 2003-12-02 | Washington University In St. Louis | Methods to treat α1-antitrypsin deficiency |
AU2001247848A1 (en) | 2000-03-31 | 2001-10-15 | Michigan State University | Process for the preparation of 1,5-dideoxy-1,5-imino hexitols from oximes or imines |
US6375972B1 (en) | 2000-04-26 | 2002-04-23 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof |
ES2320533T3 (es) | 2001-01-03 | 2009-05-25 | BAUSCH & LOMB INCORPORATED | Dispositivos de administracion de farmacos de liberacion sostenida con multiples agentes. |
WO2002060430A1 (en) * | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Cornell Research Foundation, Inc. | Use of retinoids plus histone deacetylase inhibitors to inhibit the growth of solid tumors |
US20040235813A1 (en) * | 2001-05-03 | 2004-11-25 | Erich Wanker | Compounds that inhibit hsp90 and stimulate hsp70 and hsp40, useful in the prevention or treatment of diseases associated with protein aggregation and amyloid formation |
US20080004311A1 (en) * | 2002-11-12 | 2008-01-03 | Alcon, Inc. | Histone deacetylase inhibitors for treating degenerative diseases of the eye |
CA2507036A1 (en) * | 2002-12-02 | 2004-06-17 | Genvec, Inc. | Materials and methods for treating ocular-related disorders |
US20050048099A1 (en) | 2003-01-09 | 2005-03-03 | Allergan, Inc. | Ocular implant made by a double extrusion process |
US20040220267A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-11-04 | Devlin J. P. | Derivatives of pentacyclic nortriterpene quinone methides as compounds useful in the treatment of inflammatory, neurodegenerative, and neoplastic diseases |
US20060281821A1 (en) * | 2003-03-14 | 2006-12-14 | Krzysztof Palczewski | Retinoid replacements and opsin agonists and methods for the use thereof |
US7381440B2 (en) * | 2003-06-06 | 2008-06-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Biological laser printing for tissue microdissection via indirect photon-biomaterial interactions |
US7012063B2 (en) * | 2003-06-13 | 2006-03-14 | Children's Medical Center Corporation | Reducing axon degeneration with proteasome inhibitors |
CL2004001996A1 (es) | 2003-08-08 | 2005-05-06 | Eyetech Pharmaceuticals Inc | Aptameros anti-vegf (factor de crecimiento endotelial vascular) con bloqueo nucleotidico 5'-5' o 3'-3' invertido, composicion que lo contiene, util para trastornos de neovascularizacion. |
WO2005050170A2 (en) * | 2003-11-17 | 2005-06-02 | Auburn University | Methods and compositions for inhibiting intracellular aggregate formation |
US20060121039A1 (en) * | 2004-12-07 | 2006-06-08 | Alcon, Inc. | Use of agents that prevent the generation of amyloid-like proteins and/or drusen, and/or use of agents that promote sequestration and/or degradation of, and/or prevent the neurotoxic effects of such proteins in the treatment of macular degeneration |
US7718697B2 (en) * | 2003-12-17 | 2010-05-18 | Alcon, Inc. | Method for treating glaucoma comprising administering α-lipoic acid |
ES2311763T3 (es) * | 2004-03-11 | 2009-02-16 | Asan Laboratories Company (Cayman), Limited | Uso de los inhibidores de la histona de acetilasa para incrementar la ganancia terapeutica en radioterapia y quimioterapia. |
FR2868852B1 (fr) | 2004-04-09 | 2006-06-30 | Airbus France Sas | Procede pour assurer la securite d'un aeronef volant horizontalement a faible vitesse |
US8510225B2 (en) | 2004-09-01 | 2013-08-13 | Research In Motion Limited | Split channel authenticity queries in multi-party dialog |
WO2006078774A2 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Regulation of autophagy and cell survival |
BRPI0612925A2 (pt) * | 2005-04-27 | 2010-12-07 | Univ Florida Res Foudation Inc | uso de um composto, composição farmacêutica e kit |
AU2007277033A1 (en) * | 2006-07-27 | 2008-01-31 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing ophthalmic disease |
CA2657015A1 (en) * | 2006-07-27 | 2008-01-31 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Opsin stabilizing compounds and methods of use |
-
2006
- 2006-07-27 CA CA002616537A patent/CA2616537A1/en not_active Abandoned
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- 2006-07-27 EP EP06800453A patent/EP1909812A4/en not_active Withdrawn
- 2006-07-27 KR KR1020087004687A patent/KR20080033463A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-07-27 US US11/989,356 patent/US20100004156A1/en not_active Abandoned
- 2006-07-27 WO PCT/US2006/029402 patent/WO2007014327A2/en active Application Filing
-
2008
- 2008-01-24 IL IL189032A patent/IL189032A/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4792558A (en) * | 1987-05-29 | 1988-12-20 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Castanospermine for inhibiting tumor metastasis |
WO1998025573A2 (en) * | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Neurocal International | The use of celastrol to treat alzheimer's disease |
JP2001520995A (ja) * | 1997-10-24 | 2001-11-06 | オレゴン ヘルス サイエンシーズ ユニバーシティー | 神経再生を促進するための非免疫抑制化合物の使用 |
WO2000018390A1 (fr) * | 1998-09-28 | 2000-04-06 | Hsp Research Institute, Inc. | Inducteurs d'expression de proteine de choc thermique |
WO2004043348A2 (en) * | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Alcon, Inc. | Histone deacetylase inhibitors for treating degenerative diseases of the eye |
Non-Patent Citations (9)
Title |
---|
JPN6011067489; Inden M et al.: 'Proteasome inhibitors protect against degeneration of nigral dopaminergic neurons in hemiparkinsonia' J Pharmacol Sci. Vol.97 no.2, 200502, pp.203-211 * |
JPN6011067490; Uetama T: 'Dedifferentiation of Retinal Pigment Epithelial Cells Induces Monocyte Chemoattractant Protein-1 (mc' Invest Ophthalmol Vis Sci Vol.43, 2002 * |
JPN6011067492; Noorwez SM et al.: 'Pharmacological chaperone-mediated in vivo folding and stabilization of the P23H-opsin mutant associ' J Biol Chem. Vol.278 no.16, 20030418, pp.14442-14450 * |
JPN6012050334; Mendes HF and Cheetham ME: 'Chemical Chaperone Modulation of Mutant Opsin Folding and Processing' Invest Ophthalmol Vis Sci Vol.46, 200505 * |
JPN6012050336; Illing ME et al.: 'A rhodopsin mutant linked to autosomal dominant retinitis pigmentosa is prone to aggregate and inter' J Biol Chem. Vol.277 No.37, 20020913, pp.34150-34160 * |
JPN6012050338; Kaushal S.: 'Intracellular Fate of Wild--Type and P23H Rhodopsin' nvest Ophthalmol Vis Sci Vol.46, 200505 * |
JPN6012050342; Saliba RS et al.: 'The cellular fate of mutant rhodopsin: quality control, degradation and aggresome formation.' J Cell Sci. Vol.115, 20020715, pp.2907-2918 * |
JPN6012050344; Malhotra R et al.: 'Role of Autophagy in the Preferential Degradation of Misfolded P23H Opsin' Invest Ophthalmol Vis Sci Vol.46, 200505 * |
JPN6012050348; Westerheide SD et al.: 'Celastrols as inducers of the heat shock response and cytoprotection.' J Biol Chem. Vol.279 No.53, 20041231, pp.56053-56060 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014507129A (ja) * | 2010-12-23 | 2014-03-27 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 腫瘍の治療のためのオートファジー誘導剤及び阻害剤の併用療法 |
WO2020246271A1 (ja) * | 2019-06-05 | 2020-12-10 | 国立大学法人 筑波大学 | 神経機能調節剤 |
CN113795305A (zh) * | 2019-06-05 | 2021-12-14 | 国立大学法人筑波大学 | 神经功能调节剂 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ565953A (en) | 2012-01-12 |
CN101600475A (zh) | 2009-12-09 |
EP1909812A4 (en) | 2009-11-25 |
US20100004156A1 (en) | 2010-01-07 |
EP1909812A2 (en) | 2008-04-16 |
EP2374451A3 (en) | 2012-01-25 |
EP2374451A2 (en) | 2011-10-12 |
BRPI0615962A2 (pt) | 2011-05-31 |
AU2006272497B2 (en) | 2012-07-19 |
KR20080033463A (ko) | 2008-04-16 |
CN101267779A (zh) | 2008-09-17 |
CA2616537A1 (en) | 2007-02-01 |
IL189032A0 (en) | 2008-08-07 |
WO2007014327A3 (en) | 2009-04-30 |
WO2007014327A2 (en) | 2007-02-01 |
IL189032A (en) | 2012-03-29 |
AU2006272497A1 (en) | 2007-02-01 |
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---|---|---|
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