JP2014507129A - 腫瘍の治療のためのオートファジー誘導剤及び阻害剤の併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
「腫瘍」なる用語は、「癌」及び「癌性」を含み、典型的には調節されない細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を指すか又は記載する。「腫瘍」は一又は複数の癌細胞を含む。癌の例には、限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、骨髄腫、及び白血病又はリンパ性腫瘍が含まれる。このような癌のより特定な例には、扁平上皮細胞癌(例えば上皮扁平細胞癌)、肺癌、例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(gastric又はstomach)、例えば胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌(kidney又はrenal)、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌が含まれる。一実施態様において、腫瘍は解糖系依存性癌以外のものである。他の実施態様において、腫瘍は前立腺癌、乳癌、グリオーマ、又は膵臓癌である。他の実施態様において、腫瘍はPTEN又はPI3K変異を含む。他の実施態様において、腫瘍はAktキナーゼ経路の阻害剤に対して耐性がある。
数百のキナーゼが存在するが、全てのキナーゼ阻害剤がオートファジーを誘導するわけではない。例えば、bRaf及びMEKキナーゼ阻害剤は、オートファジーを誘導しない。一例において、MEK阻害剤 (R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノベンズアミド(VII)は、オートファジーにおける増加性を誘導しない。他の例において、CQは、化合物VIIと比較して、癌細胞(例えば、メラノーマ及び乳癌)において、アポトーシスを誘導しない。ここには、キナーゼ阻害剤がオートファジーを誘導するかどうかを測定するアッセイを記載した。オートファジーを誘導するキナーゼ阻害剤には、Akt(例えば、Akt-1、Akt-2及びAkt-3)、PI3K、mTOR、PDK1及びp70S6Kの阻害剤が含まれる。Aktキナーゼ阻害剤は、パン-Akt阻害剤、アロステリックAkt阻害剤、又はAkt-1、Akt-2又はAkt-3の選択的阻害剤であってよい。
[上式中、
R1は、H、Me、Et及びCF3であり;
R2は、H又はMeであり;R5は、H又はMeであり;
Aは
であり、ここでGは、ハロゲンで置換されていてもよい5−6員のヘテロアリール、又は1ないし4のR9基で置換されていてもよいフェニルであり;
R6及びR7は独立して、H、OCH3、(C3-C6シクロアルキル)-(CH2)、(C3-C6シクロアルキル)-(CH2CH2)、Vが5−6員のヘテロアリールであるV-(CH2)0-1、WがF、Cl、Br、I、OMe、CF3又はMeで置換されていてもよいフェニルであるW-(CH2)1-2、C1-C3アルキル又はO(C1-C3アルキル)で置換されていてもよいC3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ-(C3-C6-シクロアルキル)、フルオロ-(C3-C6-シクロアルキル)、CH(CH3)CH(OH)フェニル、F、OH、C1-C3アルキル、シクロプロピルメチル又はC(=O)(C1-C3アルキル)で置換されていてもよい4-6員の複素環、又はOH、オキソ、O(C1-C6-アルキル)、CN、F、NH2、NH(C1-C6-アルキル)、N(C1-C6-アルキル)2、シクロプロピル、フェニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル又はテトラヒドロピラニルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいC1-C6-アルキルであり、又はR6及びR7はそれらが結合している窒素原子と共同して、OH、ハロゲン、オキソ、CF3、CH2CF3、CH2CH2OH、O(C1-C3アルキル)、C(=O)CH3、NH2、NHMe、N(Me)2、S(O)2CH3、シクロプロピルメチル及びC1-C3アルキルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい4-7員の複素環式環を形成し;
Ra及びRbはHであり、又はRaはHであり、Rb及びR6はそれらが結合している原子と共同して、1又は2の窒素原子を有する5−6員の複素環式環を形成し;
Rc及びRdはH又はMeであり、又はRc及びRdはそれらが結合している原子と共同してシクロプロピル環を形成し;
R8は、H、Me、F又はOHであり、又はR8及びR6はそれらが結合している原子と共同して、1又は2の窒素環原子を有する5−6員の複素環式環を形成し;
各R9は独立して、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、O-(C1-C6-アルキル)、CF3、OCF3、S(C1-C6-アルキル)、CN、OCH2-フェニル、CH2O-フェニル、NH2、NH-(C1-C6-アルキル)、N-(C1-C6-アルキル)2、ピペリジン、ピロリジン、CH2F、CHF2、OCH2F、OCHF2、OH、SO2(C1-C6-アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6-アルキル)、及びC(O)N(C1-C6-アルキル)2であり;
R10はH又はMeであり;
m、n及びpは独立して0又は1である]
の化合物、その互変変異体、分離したエナンチオマー、分離したジアステレオマー、溶媒和物、及び塩である。
式Iの化合物は、全ての目的について、ここに出典明示により援用される「Hydroxylated and Methoxylated Pyrimidyl Cyclopentanes as AKT Protein Kinase Inhibitors」と題され、2007年7月5日に出願された米国特許出願第11/773949号に記載の方法に従い調製されうる。
[上式中、
Gは、ハロゲンで置換されていてもよい5−6員のヘテロアリール、又はRa基の1ないし3で置換されていてもよいフェニルであり;
R1及びR1aは独立して、H、Me、CF3、CHF2又はCH2Fから選択され;
R2は、H、F、又は-OHであり;
R2aはHであり;
R3はHであり;
R4は、F、-OH又は-O(C1-C3アルキル)で置換されていてもよいC1-C4アルキル、又はHであり;
R5及びR5aは独立して、H、及びC1-C4アルキルから選択され、又はR5及びR5aはそれらが結合している原子と共同して、5−6員のシクロアルキル又は5−6員の複素環を形成し、ここで複素環は酸素ヘテロ原子を有し;
各Raは独立して、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、-O-(C1-C6-アルキル)、CF3、-OCF3、S(C1-C6-アルキル)、CN、-OCH2-フェニル、NH2、-NO2、-NH-(C1-C6-アルキル)、-N-(C1-C6-アルキル)2、ピペリジン、ピロリジン、CH2F、CHF2、-OCH2F、-OCHF2、-OH、-SO2(C1-C6-アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6-アルキル)、及びC(O)N(C1-C6-アルキル)2であり;及び
jは、1又は2である]
のAkt阻害剤、その立体異性体、互変変異体、又は製薬的に許容可能な塩である。
[上式中、
R1及びR2は独立して、水素、C1-C5アルキル、ヒドロキシル、C1-5アルコキシ又はアミンであり;pは1〜6の整数であり;Aは、シクロプロピルメチル、C1-C3アルキル、OH、ハロゲンで置換されていてもよい、フェニル、C1-C6-アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノ、OH、ハロゲンで置換されていてもよい、5-14炭素の、環式、二環式又は三環式の芳香族又は芳香族複素環であり;一実施態様において、Aは次の構造:
の一つを有しており;
ここでD及びEは独立して、-CH又はNであり;
R3及びR4は独立して、シクロプロピルメチル、C1-C3アルキル、OH、ハロゲンで置換されていてもよい、C1-C6-アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノ、OH、ハロゲン、水素であり;
R5は、シクロプロピルメチル、C1-C3アルキル、OH、ハロゲンで置換されていてもよい、C1-C6-アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノ、OH、ハロゲンで置換されていてもよい、5又は6員の芳香族又は芳香族複素環であり;一実施態様において、R5はフェニルであり;
Bは、次の式:
を有する芳香族、芳香族複素環、環式又は複素環式環であり;
ここでQ、T、X及びYは独立して、-CH、-CH2、C=O、N又はOからなる群から選択され;
Zは、-CH、-CH2、C=O、N、O又は-C=C-であり;
R6及びR7は独立して、シクロプロピルメチル、C1-C3アルキル、OH、ハロゲンで置換されていてもよい、C1-C6-アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノ、OH、ハロゲンで置換されていてもよい5又は6員の芳香族又は芳香族複素環、及びカルボニル、ハロゲン、水素からなる群から選択され;一実施態様において、R6又はR7はピリジニルであり、又はR6及びR7は共同して、シクロプロピルメチル、C1-C3アルキル、OH、ハロゲンで置換されていてもよい、C1-C6-アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノ、OH、ハロゲンで置換されていてもよい5又は6員の芳香族、芳香族複素環、環式又は複素環式環を形成し;一実施態様において、Bは、次の構造:
の一つを有し;
ここでX、Y、Q、R6及びR7は上述したものであり、X’、Q’及びT’は-CH又はNである]
のAkt阻害剤化合物である。
[上式中:aは0又は1であり;bは0又は1であり;mは、0、1又は2であり;nは、0、1又は2であり;pは、0、1又は2であり;rは0又は1であり;sは0又は1であり;
Qは:−−NR7R8、
から選択され、
R1は独立して、(C=O)aObC1-C6アルキル、(C=O)aObアリール、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(C=O)aObヘテロシクリル、(C=O)aObC3-C6シクロアルキル、CO2H、ハロゲン、CN、OH、ObC1-C6ペルフルオロアルキル、Oa(C=O)bNR7R8、NRc(C=O)NR7R8、S(O)mRa、S(O)2NR7R8、NRcS(O)mRa、オキソ、CHO、NO2、NRc(C=O)ObRa、O(C=O)ObC1-C6アルキル、O(C=O)ObC3-C6シクロアルキル、O(C=O)Obアリール、及びO(C=O)Ob-複素環から選択され、ここで該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Rzから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R2は独立して、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロシクリル、CO2H、ハロ、CN、OH及びS(O)2NR7R8から選択され、ここで該アルキル、アリール及びヘテロシクリルは、Rzから選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよく;
R7及びR8は独立して、H、(C=O)ObC1-C10アルキル、(C=O)ObC3-C8シクロアルキル、(C=O)Obアリール、(C=O)Obヘテロシクリル、C1-C10アルキル、アリール、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、ヘテロシクリル、C3-C8シクロアルキル、SO2Ra及び(C=O)NRb 2から選択され、ここで該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Rzから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R7及びR8はそれらが結合している窒素と共同して、5-7員で、各環に、場合によっては窒素に加えて、N、O及びSから選択される1又は2の付加的なヘテロ原子を有する、単環式又は二環式複素環を形成し、該単環式又は二環式複素環は、Rzから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
Rzは:(C=O)rOs(C1-C10)アルキル、Or(C1-C3)ペルフルオロアルキル、(C0-C6)アルキレン-S(O)mRa、オキソ、OH、ハロ、CN、(C=O)rOs(C2-C10)アルケニル、(C=O)rOs(C2-C10)アルキニル、(C=O)rOs(C3-C6)シクロアルキル、(C=O)rOs(C0-C6)アルキレン-アリール、(C=O)rOs(C0-C6)アルキレン-ヘテロシクリル、(C=O)rOs(C0-C6)アルキレン-N(Rb)2、C(O)Ra、(C0-C6)アルキレン-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)アルキレン-CO2H、C(O)N(Rb)2、S(O)mRa、及びS(O)2N(Rb)2NRc(C=O)ObRa、O(C=O)ObC1-C10アルキル、O(C=O)ObC3-C8シクロアルキル、O(C=O)Obアリール、及びO(C=O)Ob-複素環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1-C6アルキル、オキソ、及びN(Rb)2から選択される3までの置換基で置換されていてもよく;
Raは、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり;及び
Rbは、H、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3-C6)シクロアルキル、(C=O)OC1-C6アルキル、(C=O)C1-C6アルキル又はS(O)2Raであり;
Rcは:H、C1-C6アルキル、アリール、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヘテロシクリル、C3-C8シクロアルキル及びC1-C6ペルフルオロアルキルから選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Rzから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい]
を有する化合物、又はその製薬的に許容可能な塩又は立体異性体を含む。
[上式中:aは0又は1であり;bは0又は1であり;mは、0、1又は2であり;nは、0、1、2又は3であり;pは、0、1又は2であり;rは0又は1であり;sは0又は1であり;u、v、w及びxは独立して:CH及びNから選択され、但しu、v、w及びxの一つのみがNであってよく;
Qは、−−NR5R6、
から選択され、
R1は独立して、(C=O)aObC1-C6アルキル、(C=O)aObアリール、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(C=O)aObヘテロシクリル、(C=O)aObC3-C6シクロアルキル、CO2H、ハロゲン、CN、OH、ObC1-C6ペルフルオロアルキル、Oa(C=O)bNR7R8、NRc(C=O)NR7R8、S(O)mRa、S(O)2NR7R8、NRcS(O)mRa、オキソ、CHO、NO2、NRc(C=O)ObRa、O(C=O)ObC1-C6アルキル、O(C=O)ObC3-C6シクロアルキル、O(C=O)Obアリール、及びO(C=O)Ob-複素環から選択され、ここで該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Rzから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R2は独立して、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロシクリル、CO2H、ハロ、CN、OH及びS(O)2NR7R8から選択され、ここで該アルキル、アリール及びヘテロシクリルは、Rzから選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよく;
R7及びR8は独立して、H、(C=O)ObC1-C10アルキル、(C=O)ObC3-C8シクロアルキル、(C=O)Obアリール、(C=O)Obヘテロシクリル、C1-C10アルキル、アリール、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、ヘテロシクリル、C3-C8シクロアルキル、SO2Ra及び(C=O)NRb 2から選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Rzから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;又は
R7及びR8はそれらが結合している窒素と共同して、5-7員で、各環に、場合によっては窒素に加えて、N、O及びSから選択される1又は2の付加的なヘテロ原子を有する、単環式又は二環式複素環を形成し、該単環式又は二環式複素環は、Rzから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
Rzは:(C=O)rOs(C1-C10)アルキル、Or(C1-C3)ペルフルオロアルキル、(C0-C6)アルキレン-S(O)mRa、オキソ、OH、ハロ、CN、(C=O)rOs(C2-C10)アルケニル、(C=O)rOs(C2-C10)アルキニル、(C=O)rOs(C3-C6)シクロアルキル、(C=O)rOs(C0-C6)アルキレン-アリール、(C=O)rOs(C0-C6)アルキレン-ヘテロシクリル、(C=O)rOs(C0-C6)アルキレン-N(Rb)2、C(O)Ra、(C0-C6)アルキレン-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)アルキレン-CO2H、C(O)N(Rb)2、S(O)mRa、及びS(O)2N(Rb)2NRc(C=O)ObRa、O(C=O)ObC1-C10アルキル、O(C=O)ObC3-C8シクロアルキル、O(C=O)Obアリール、及びO(C=O)Ob-複素環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1-C6アルキル、オキソ、及びN(Rb)2から選択される3までの置換基で置換されていてもよく;
Raは、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり;及び
Rbは、H、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3-C6)シクロアルキル、(C=O)OC1-C6アルキル、(C=O)C1-C6アルキル又はS(O)2Raであり;
Rcは:H、C1-C6アルキル、アリール、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヘテロシクリル、C3-C8シクロアルキル及びC1-C6ペルフルオロアルキルから選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Rzから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい]
を有する化合物、又はその製薬的に許容可能な塩又は立体異性体を含む。
[上式中:aは0又は1であり;bは0又は1であり;mは、0、1又は2であり;nは、0、1、2又は3であり;pは、0、1又は2であり;rは0又は1であり;sは0又は1であり;u、v、及びxは独立して:CH及びNから選択され;Wは、結合、CH又はNであり;
Qは、−−NR5R6、
から選択され、
R1は独立して、(C=O)aObC1-C6アルキル、(C=O)aObアリール、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(C=O)aObヘテロシクリル、(C=O)aObC3-C6シクロアルキル、CO2H、ハロゲン、CN、OH、ObC1-C6ペルフルオロアルキル、Oa(C=O)bNR7R8、NRc(C=O)NR7R8、S(O)mRa、S(O)2NR7R8、NRcS(O)mRa、オキソ、CHO、NO2、NRc(C=O)ObRa、O(C=O)ObC1-C6アルキル、O(C=O)ObC3-C6シクロアルキル、O(C=O)Obアリール、及びO(C=O)Ob-複素環から選択され、ここで該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Rzから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R2は独立して、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロシクリル、CO2H、ハロ、CN、OH及びS(O)2NR7R8から選択され、ここで該アルキル、アリール及びヘテロシクリルは、Rzから選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよく;
R7及びR8は独立して、H、(C=O)ObC1-C10アルキル、(C=O)ObC3-C8シクロアルキル、(C=O)Obアリール、(C=O)Obヘテロシクリル、C1-C10アルキル、アリール、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、ヘテロシクリル、C3-C8シクロアルキル、SO2Ra及び(C=O)NRb 2から選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Rzから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;又は
R7及びR8はそれらが結合している窒素と共同して、5-7員で、各環に、場合によっては窒素に加えて、N、O及びSから選択される1又は2の付加的なヘテロ原子を有する、単環式又は二環式複素環を形成し、該単環式又は二環式複素環は、Rzから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;
Rzは:(C=O)rOs(C1-C10)アルキル、Or(C1-C3)ペルフルオロアルキル、(C0-C6)アルキレン-S(O)mRa、オキソ、OH、ハロ、CN、(C=O)rOs(C2-C10)アルケニル、(C=O)rOs(C2-C10)アルキニル、(C=O)rOs(C3-C6)シクロアルキル、(C=O)rOs(C0-C6)アルキレン-アリール、(C=O)rOs(C0-C6)アルキレン-ヘテロシクリル、(C=O)rOs(C0-C6)アルキレン-N(Rb)2、C(O)Ra、(C0-C6)アルキレン-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)アルキレン-CO2H、C(O)N(Rb)2、S(O)mRa、及びS(O)2N(Rb)2NRc(C=O)ObRa、O(C=O)ObC1-C10アルキル、O(C=O)ObC3-C8シクロアルキル、O(C=O)Obアリール、及びO(C=O)Ob-複素環から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1-C6アルキル、オキソ、及びN(Rb)2から選択される3までの置換基で置換されていてもよく;
Raは、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり;及び
Rbは、H、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3-C6)シクロアルキル、(C=O)OC1-C6アルキル、(C=O)C1-C6アルキル又はS(O)2Raであり;
Rcは:H、C1-C6アルキル、アリール、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヘテロシクリル、C3-C8シクロアルキル及びC1-C6ペルフルオロアルキルから選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Rzから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい]
を有する化合物、又はその製薬的に許容可能な塩又は立体異性体を含む。
[上式中、A、B、D及びEは独立して、S、-CH、O又はNであり、式IVに示される環は、芳香族、芳香族複素環、環式又は複素環式環であり;
pは1〜6の整数であり;
R15及びR16は独立して、水素、ハロゲン、OH、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され;
Qは5−6員の芳香族又は芳香族複素環であり;一実施態様において、Qは次の構造:
のものであり、ここでG及びG’は独立して、N、S又は-C=C-であり;
R’及びR”はそれが結合しているNと共同して、ハロゲン、OH、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、C1-C6-アルキルで置換されていてもよい5、6又は7員の複素環式環を形成し、例えば、G’に依存して、上述にて列挙した置換基をさらに有していてもよい芳香族複素環又は複素環であってよい次の構造:
を有し、
ここでG’は上述したものであり;
Jは、未置換又は置換されたアミドであり;
R17は、置換されていてもよい5-14員の芳香族又は芳香族複素環系であり;一実施態様において、R17は次の構造:
の一つを有し、ここでX及びYは独立して、N、O、S又は-CHであり;
R18、R19及びR20は独立して、ハロゲン、OH、C1-C3アルキル又はシクロプロピルメチルで置換されていてもよい、ハロゲン、OH、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、C1-C6-アルキル又はフェニルからなる群から選択され;又はR18及びR19は共同して、芳香族、芳香族複素環、環式又は複素環式環を形成する]
の化合物である。
[上式中、A、B、D及びEは独立して、-CH又はNであり;
R8はR9は共同して、置換されていてもよい芳香族、芳香族複素環、環式又は複素環式環を形成し、例えばR8及びR9はそれらが結合している式IIIの炭素原子と共同して、9-10員の二環式環系を形成し;二環式環系の実施態様は、次の構造:
を含み、ここで
は結合を示し;
R11及びR12は独立して、水素、ハロゲン、OH、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、C1-C6-アルキル、-C(=O)O−(CRyRz)n-W又はフェニルで、ハロゲン、OH、C1-C3アルキル又はシクロプロピルメチルで置換されていてもよいからなる群から選択され、WはC5-12アリール又はヘテロアリールであり、Ry及びRzは独立して、水素、ハロゲン、-OH又はC1-6アルキルであり;又はR11及びR12は共同して、5-14員の芳香族又は芳香族複素環を形成し、例えばR11及びR12はそれらが結合している炭素、及び式IIIの環と共同して、12-14員の三環式環系を形成し、一実施態様において、次の構造:
を有し;
R’及びR”はそれらが結合しているNと共同して、ハロゲン、OH、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、C1-C6-アルキルで置換されていてもよい、5、6又は7員の複素環式環を形成し、上述にて列挙した置換基をさらに有していてもよい、次の構造:
の一つを有し;
ここでG及びG’は独立して、C、O又はNであり;
R10は、次の構造:
を有する芳香族又は芳香族複素環であり;
ここでX、Y、Z及びZ’は独立して、-CH又はNであり;
R13は、水素、ハロゲン、OH、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、C1-C6-アルキル又は-N-(C=O)-N-R14であり、R14はC1-C6-アルキルであり、R10の例は、
であり、ここでJは-N-(C=O)-N-であり、R14はC1-C6-アルキルである]
を有する。
[Aは、モルホリン-4-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、1,4-オキサゼパン-4-イル、ピペリジン-1-イルからなる群から選択され、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-SRa、-S(O)2Rc、-S(O)Rc、-Rc、ハロゲン、-NO2、-CN及び-N3からなる群から選択される1又は2の置換基で置換されていてもよく、ここでRa及びRbはそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル及びC3-6シクロアルキルから選択され、又はRa及びRbはそれぞれが結合している窒素原子と共同して、3-ないし6-員環を形成し、Rcは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルから選択され;
R1及びR2はそれらが結合している原子と組合せられて、置換されていてもよいピロリジン、ピペリジン又はホモピペリジン環を形成し、ここで該ピロリジン、ピペリジン又はホモピペリジン環の窒素原子は、基:
により置換されており;
ここでEは、水素、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル又はC1-6ヘテロアルキルであり;またEは、ハロゲン、C1-6アルキル、-NRdRe、-SRd、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)NRdRe、-C(O)Rd、-NRdC(O)Re、-OC(O)Rf、-NRdC(O)NRdRe、-OC(O)NRdRe、-C(=NORd)NRdRe、-NRdC(=N-CN)NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、-S(O)2Rd、-S(O)2NRdRe、-Rf、-NO2、-N3、=O、-CN、-(CH2)1-4-NRdRe、-(CH2)1-4-SRd、-(CH2)1-4-ORd、-(CH2)1-4-C(O)ORd、-(CH2)1-4-C(O)NRdRe、-(CH2)1-4-C(O)Rd、-(CH2)1-4-NRdC(O)Re、-(CH2)1-4-OC(O)Rf、-(CH2)1-4-NRdC(O)NRdRe、-(CH2)1-4-OC(O)NRdRe、-(CH2)1-4-C(=NORd)NRdRe、-(CH2)1-4-NRdC(=N-CN)NRdRe、-(CH2)1-4-NRdS(O)2NRdRe、-(CH2)1-4-S(O)2Rd、-(CH2)1-4-S(O)2NRdRe、-(CH2)1-4-NO2、-(CH2)1-4-N3又は-(CH2)1-4-CNから選択される、1ないし5の置換基で置換されていてもよく;ここでRd及びReはそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され、又はRd及びReは、同じ窒素原子に結合している場合、組合せられて、3-ないし6-員環を形成し;Rfは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され;
Fは、C1-6アルキレン、C2-6アルケニニレン、C2-6アルキニレンル及びC1-6ヘテロアルキレンからなる群から選択されるメンバーであり;ここでFは独立して、ハロゲン、-NRgRh、-SRg、-ORg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-NRgC(O)Ri、-OC(O)Ri、-NRgC(O)NRgRh、-OC(O)NRgRh、NRgS(O)2NRgRh、-S(O)2Rg、-S(O)2NRgRh、-Ri、-NO2、N3、=O、-CN、-(CH2)1-4-NRgRh、-(CH2)1-4-SRg、-(CH2)1-4-ORg、-(CH2)1-4-C(O)ORg、-(CH2)1-4-C(O)NRgRh、-(CH2)1-4-C(O)Rg、-(CH2)1-4-NRgC(O)Rh、-(CH2)1-4-OC(O)Ri、-(CH2)1-4-NRgC(O)NRgRh、-(CH2)1-4-OC(O)NRgRh、-(CH2)1-4-NRgS(O)2NRgRh、-(CH2)1-4-S(O)2Rg、-(CH2)1-4-S(O)2NRgRh、-(CH2)1-4-NO2、-(CH2)1-4-N3及び-(CH2)1-4-CNからなる群から選択される0ないし3の置換基で置換されており;ここでRg及びRhはそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され、場合によっては、Rg及びRhは、同じ窒素原子に結合している場合、3-ないし6-員環を形成し;Riは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され;
Gは、-C(O)-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-NHC(=NOH)-、-S(O)2-及び-NHS(O)2-からなる群から選択されるメンバーであり;
m及びpはそれぞれ独立して、0ないし1から選択される整数であり、m及びpが双方とも0であるならば、EはC1-6アルキル又はC1-6ヘテロアルキルではなく;
ここでR1及びR2を組合せることにより形成されるピロリジン、ピペリジン又はホモピペリジン環は、ハロゲン、-NRjRk、-SRj、-ORj、-C(O)ORj、-C(O)NRjRk、-NHC(O)Rj、-OC(O)Rj、-Rm、-CN及び=Oからなる群から選択される0ないし5の置換基でさらに置換されており、ここでRjはRkはそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-5シクロアルキル及びC3-5ヘテロシクロアルキルから選択され、及びRj及びRkは、同じ窒素原子に結合している場合、任意に組合せられて、3-ないし6-員環を形成し;及びRmは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-5シクロアルキル及びC3-5ヘテロシクロアルキルから選択され;
Bは、フェニレン、ピリジレン、ピリミジレン、ピリダジニレン及びピラジニリンからなる群から選択され、ハロゲン、-CN、-N3、-NO2、-C(O)ORn、-C(O)NRnRo、-NRnC(O)Ro、-NRnC(O)NRnRo、-ORn、-NRnRo及びRpから選択される0ないし4の置換基で置換されており;ここでRn及びRoは独立して、水素及びC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル及びC3-7ヘテロシクロアルキルから選択されるか、又は同じ窒素原子に結合している場合、Rn及びRoは任意に組合せられて、3-ないし6-員環を形成し;Rpは、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C3-7シクロアルキル及びC3-7ヘテロシクロアルキルであり、ここでD基を含まず、Bの隣接する原子に位置する、任意の2の置換基は任意に組合せられて、5-ないし6-員の炭素環、複素環、アリール又はヘテロアリール環を形成し;及び
Dは、-NR3C(O)NR4R5、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-OC(O)OR4、-OC(O)NR4R5、-NR3C(=N-CN)NR4R5、-NR3C(=N-OR4)NR4R5、-NR3C(=N-NR4)NR4R5、-NR3C(O)R4、-NR3C(O)OR4、-NR3S(O)2NR4R5及び-NR3S(O)2R4からなる群から選択されるメンバーであり、ここでR3は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及びC2-6アルケニルからなる群から選択され;R4及びR5はそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及びC5-10ヘテロアリールからなる群から選択され、R4及びR5は、同じ窒素原子に結合している場合、任意に組合せられて、5-ないし7-員の複素環又はヘテロアリールを形成し;及びR3、R4及びR5は、ハロゲン、-NO2、-CN、-NRqRr、-ORq、-SRq、-C(O)ORq、-C(O)NRqRr、-NRqC(O)Rr、-NRqC(O)ORs、-(CH2)1-4-NRqRr、-(CH2)1-4-ORq、-(CH2)1-4-SRq、-(CH2)1-4-C(O)ORq、-(CH2)1-4-C(O)NRqRr、-(CH2)1-4-NRqC(O)Rr、-(CH2)1-4-NRqC(O)ORr、-(CH2)1-4-CN、-(CH2)1-4-NO2、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、=O、及び-Rsからなる群から独立して選択される0ないし3の置換基でさらに置換されており;Rq及びRrは、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリールから選択され;Rsは、それぞれの場合において、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及びC5-10ヘテロアリールから選択され;D基及びBの隣接する原子に位置する置換基は、任意に組合せられて、5-ないし6-員の複素環又はヘテロアリール環を形成する]
を有するmTOR阻害剤、その立体異性体、互変変異体又は製薬的に許容可能な塩を含む。
Aは、モルホリン-4-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、1,4-オキサゼパン-4-イル、ピペリジン-1-イルで、C1-6アルキルで置換されていてもよいものからなる群から選択される環であり;
Bは、フェニレン及びピリミジレンからなる群から選択され;
Dは、-NR3C(O)NR4R5、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-OC(O)OR4、-OC(O)NR4R5、-NR3C(=N-CN)NR4R5、-NR3C(=N-OR4)NR4R5、-NR3C(=N-NR4)NR4R5、-NR3C(O)R4、-NR3C(O)OR4、-NR3S(O)2NR4R5又は-NR3S(O)2R4であり、ここでR3は、水素又はC1-6アルキルであり;R4及びR5はそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル又はC3-10シクロアルキルであり、又はR4及びR5は組合せられて、5-ないし7-員の複素環を形成し;
R1及びR2はそれらが結合している原子と組合せられて、置換されていてもよいピロリジン、ピペリジン又はホモピペリジン環を形成し、ここで該環の窒素原子は、基:
により置換されており;
ここでEは、水素、C6アリール、C5-6ヘテロアリール、C1-6アルキル、又はC5-6ヘテロシクロアルキルであり;Eは、ハロゲン、C1-6アルキル、-NRdRe、-SRd、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)NRdRe、-C(O)Rd、-NRdC(O)Re、-OC(O)Rf、-NRdC(O)NRdRe、-OC(O)NRdRe、-C(=NORd)NRdRe、-NRdC(=N-CN)NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、-S(O)2Rd、-S(O)2NRdRe、-Rf、-NO2、-N3、=O、-CN、-(CH2)1-4-NRdRe、-(CH2)1-4-SRd、-(CH2)1-4-ORd、-(CH2)1-4-C(O)ORd、-(CH2)1-4-C(O)NRdRe、-(CH2)1-4-C(O)Rd、-(CH2)1-4-NRdC(O)Re、-(CH2)1-4-OC(O)Rf、-(CH2)1-4-NRdC(O)NRdRe、-(CH2)1-4-OC(O)NRdRe、-(CH2)1-4-C(=NORd)NRdRe、-(CH2)1-4-NRdC(=N-CN)NRdRe、-(CH2)1-4-NRdS(O)2NRdRe、-(CH2)1-4-S(O)2Rd、-(CH2)1-4-S(O)2NRdRe、-(CH2)1-4-NO2、-(CH2)1-4-N3又は-(CH2)1-4-CNから選択される、1ないし5の置換基で置換されていてもよく;ここでRd及びReはそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され、又はRd及びReは、同じ窒素原子に結合している場合、組合せられて3-ないし6-員環を形成し;Rfは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され;
Fは、C1-6アルキレンであり;
Gは、-C(O)-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-NHC(=NOH)-、-S(O)2-又は-NHS(O)2-であり;
m及びpは独立して、0又は1である。
[上式中、Aは、環頂点として、N、O及びSから独立して選択される1ないし3のヘテロ原子を有し、0ないし2の二重結合を有する、5-ないし8-員の複素環式環であり;ここでA環は、C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-OC(O)Rc、-ORa、-SRa、-S(O)2Rc、-S(O)Rc、-Rc、-(CH2)1-4-NRaRb、-(CH2)1-4-NRaC(O)Rc、-(CH2)1-4-ORa、-(CH2)1-4-SRa、-(CH2)1-4-S(O)2Rc、-(CH2)1-4-S(O)Rc、ハロゲン、-NO2、-CN及び-N3からなる群から選択される0ないし5のRA置換基でさらに置換されており、ここでRa及びRbはそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4(フェニル)から選択され、場合によっては、Ra及びRbは、それぞれ結合している窒素原子と共同して、組合せられて、N、O及びSから選択される1ないし2のヘテロ原子を有する、3-ないし7-員の複素環式環を形成し;Rcは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4(フェニル)から選択され;5-ないし8-員の複素環式環の同じ原子に結合した任意の2の置換基は、任意に組合せられて、3-ないし5-員の炭素環又は3ないし5-員の複素環を形成し;R1及びR2は、それらが結合している原子と組合せられて、環頂点の一つとして、-O-を有する、5-ないし8-員の単環式又は架橋した二環式複素環を形成し;ここでR1及びR2を組合せることによって形成された5-ないし8-員の単環式又は架橋した二環式複素環は、N、O及びSからなる群から選択される1の付加的なヘテロ原子をさらに有していてもよく、ハロゲン、-NRjRk、-SRj、-ORj、-C(O)ORj、-C(O)NRjRk、-NHC(O)Rj、-OC(O)Rj、-Rm、-CN、=O、=S、=N-CN、-(CH2)1-4-CN、-(CH2)1-4-ORj、-(CH2)1-4-NRjRk、-C1-4アルキレン-ORj、-C1-4アルキレン-Rm、-C2-4アルケニレン-Rm、-C2-4アルキニレン-Rm、-C1-4アルキレン-C1-9ヘテロアリール、C2-4アルケニレン-C1-9ヘテロアリール、C2-4アルキニレン-C1-9ヘテロアリール、C1-4アルキレン-C6-10アリール、C2-4アルキニレン-C6-10アリール及びC2-4アルキニレン-C6-10アリールからなる群から選択される0ないし5のRA置換基で置換されており、ここでRj及びRkはそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C2-6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル及び-(CH2)1-4-(Ph)から選択され、及びRj及びRkは、同じ窒素原子に結合している場合、任意に組合せられて、N、O及びSから選択される1ないし2のヘテロ原子を有する3-ないし6-員の複素環式環を形成し;及びRmは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C2-6ヘテロシクロアルキル及び-(CH2)1-4-(Ph)から選択され、ここでRR置換基のC3-7シクロアルキル、C2-6ヘテロシクロアルキル、C1-9ヘテロアリール又はC6-10アリール部分は、F、Cl、Br、I、-NH(C1-4アルキル)、-N(ジC1-4アルキル)、O(C1-4アルキル)、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、-C(O)O(C1-4アルキル)、-C(O)NH(C1-4アルキル)、-C(O)N(ジC1-4アルキル)、-NO2、-CNからなる群から選択される0ないし3の置換基で置換されており;ここでR1及びR2が組合せられて、単環式の5-ないし8-員の複素環式環を形成している場合、該5-ないし8-員の複素環式環の同じ原子又は隣接する炭素原子に結合している任意の2のRR置換基は、任意に組合せられて、環頂点として、N、O及びSから選択される1ないし2のヘテロ原子を有する、3-ないし7-員のヘテロシクロアルキル環、又は3-ないし7-員のシクロアルキル環を形成し;Bは、フェニレン及び5-ないし6-員のヘテロアリーレンからなる群から選択されるメンバーであり、ハロゲン、-CN、-N3、-NO2、-C(O)ORn、-C(O)NRnRo、-NRnC(O)Ro、-NRnC(O)NRnRo、-ORn、-NRnRo、-(CH2)1-4-C(O)ORn、-(CH2)1-4-C(O)NRnRo、-(CH2)1-4-ORn、-(CH2)1-4-NRnRo、-(CH2)1-4-SRp及びRpから選択される、0ないし4のRB置換基で置換されており;ここでRn及びRoは独立して、水素及びC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C2-6ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-(フェニル)から選択されるか、又は同じ窒素原子に結合している場合、Rn及びRoは任意に組合せられて、N、O及びSから選択される1ないし2のヘテロ原子を有する3-ないし6-員の複素環式環を形成し;Rpは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C2-6ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-(フェニル)であり、ここでD基を含まず、Bの隣接する原子に位置する、任意の2の置換基は任意に組合せられて、5-ないし6-員の炭素環、複素環、アリール又はヘテロアリール環を形成し;Dは、-NR3C(O)NR4R5、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-OC(O)OR4、-OC(O)NR4R5、-NR3C(=N-CN)NR4R5、-NR3C(=N-OR4)NR4R5、-NR3C(=N-NR4)NR4R5、-NR3C(O)R4、-NR3C(O)OR4、-NR3S(O)2NR4R5、-NR3S(O)2R4、-NR3C(=S)NR4R5及び-S(O)2R4R5からなる群から選択されるメンバーであり、ここでR3は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及びC2-6アルケニルからなる群から選択され;R4及びR5はそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキルアミノ-C(=O)-、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C2-9ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及びC1-9ヘテロアリールからなる群から選択され、R4及びR5は、同じ窒素原子に結合している場合、任意に組合せられて、N、O及びSから選択される1ないし3のヘテロ原子を有する、5-ないし6-員のヘテロアリール環、又は5-ないし7-員の複素環式環を形成し;ここでR3、R4及びR5は、ハロゲン、-NO2、-CN、-NRqRr、-ORq、-SRq、-C(O)ORq、-C(O)NRqRr、-NRqC(O)Rr、-NRqC(O)ORs、-(CH2)1-4-NRqRr、-(CH2)1-4-ORq、-(CH2)1-4-SRq、-(CH2)1-4-C(O)ORq、-(CH2)1-4-C(O)NRqRr、-(CH2)1-4-NRqC(O)Rr、-(CH2)1-4-NRqC(O)ORr、-(CH2)1-4-CN、-(CH2)1-4-NO2、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-(CH2)1-4Rs、=O、及び-Rsからなる群から独立して選択される0ないし3のRD置換基でさらに置換されており;ここでRq及びRrは、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリールから選択され;Rsは、それぞれの場合において、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及びC1-9ヘテロアリールから選択
され;D基及びBの隣接する原子に位置する置換基は、任意に組合せられて、1ないし2のRD置換基で置換されていてもよい、5-ないし6-員の複素環又はヘテロアリール環を形成する]
を含むmTOR阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、及び製薬的に許容可能な塩を含む。
[上式中、R1は、6-ないし10−員のアリール、5-ないし9-員のヘテロアリール、3-ないし12-員のヘテロシクロアルキル、3-ないし12-員のシクロアルキルからなる群から選択され、ここでR1は、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-NRaRb、-SRa、-ORa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(O)Ra、-NRaC(O)Rb、-OC(O)Rc、-NRaC(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-Rc、-NO2、-N3、=O、-CN、Rc1、-X1-NRaRb、-X1-SRa、-X1-ORa、-X1-C(O)ORa、-X1-C(O)NRaRb、-X1-C(O)Ra、-X1-NRaC(O)Rb、-X1-OC(O)Ra、-X1-NRaC(O)NRaRb、-X1-OC(O)NRaRb、-X1-NRaS(O)2NRaRb、-X1-S(O)2Ra、-X1-S(O)2NRaRb、-X1-NO2、-X1-N3、-X1-CN、及びX1-Rc1からなる群から選択される0ないし5のRR1置換基で置換されており;ここでRa及びRbはそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4フェニルから選択され、場合によっては、Ra及びRbは、同じ窒素原子に結合している場合、組合せられて、N、O及びSから選択される1ないし2のヘテロ原子を有する、3-ないし6-員の複素環式環を形成し;Rcは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され;X1は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレン及びC2-4アルキニレンからなる群から選択され;及びRc1は、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-イミダゾリル、2-インドリル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピロリル、2-フラニル及び3-フラニルからなる群から選択され、及びRc1は、F、Cl、Br、I、-NRaRb、-SRa、-ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NO2、-N3、=O、-CN、ピリジル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及びC1-6ヘテロアルキルから選択される0ないし3の置換基で置換されていてもよく;R2は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヘテロアルキル、6-ないし10員のアリール、5-ないし10−員のヘテロアリール、3-ないし12-員のヘテロシクロアルキル、3-ないし12員のシクロアルキル、-L-C6-10アリール、-L-C1-9ヘテロアリール、-L-C3-12シクロアルキル及び−L-C2-12ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでLは、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン及びC1-6ヘテロアルキレンから選択され、ここでR2は、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-NRdRe、-SRd、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)NRdRe、-C(O)Rd、-NRdC(O)Re、-OC(O)Rf、-NRdC(O)NRdRe、-OC(O)NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、-S(O)2Rd、-S(O)2NRdRe、-Rf、-NO2、-N3、=O、-CN、-X2-NRdRe、-X2-SRd、-X2-ORd、-X2-C(O)ORd、-X2-C(O)NRdRe、-X2-C(O)Rd、-X2-NRdC(O)Re、-X2-OC(O)Rd、-X2-NRdC(O)NRdRe、-X2-OC(O)NRdRe、-X2-NRdS(O)2NRdRe、-X2-S(O)2Rd、-X2-S(O)2NRdRe、-X2-NO2、-X2-N3及び−X2-CNからなる群から選択される0ないし5のRR2置換基で置換されており;ここでRd及びReはそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され、場合によってはRd及びReは、同じ窒素原子に結合している場合、組合せられて、N、O及びSから選択される1ないし2のヘテロ原子を有する、3-ないし6-員の複素環式環を形成し;Rfは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され;及びX2は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレン及びC2-4アルキニレンからなる群から選択され;R3は、5-ないし12-員の単環式又は架橋したヘテロシクロアルキル環であり、ここでR3基は、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-SRg、-S(O)2Ri、-S(O)Ri、-Ri、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN及び-N3からなる群から選択される0ないし3のRR3置換基で置換されており、ここでRg及びRhはそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル及びC3-6シクロアルキルから選択され、場合によってはRg及びRhは、それぞれが結合している窒素原子と共同して、組合せられて、N、O及びSから選択される1ないし2のヘテロ原子を有する、3-ないし6-員の複素環式環を形成し、及びRiは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルから選択され;R3が単環式ヘテロシクロアルキル環である場合、R3の同じ原子に結合している任意の2のRR3基は、任意に組合せられて、環頂点として、N、O及びSから選択される1ないし2の原子を有する、3-ないし7-員の複素環式環又は3-ないし7-員の炭素環を形成し;A1、A2、A3及びA4は、それぞれ独立して、N、C(RA)又はC(H)から選択されるメンバーであり、A1、A2、A3及びA4の少なくとも3は、それぞれ独立してC(H)又はC(RA)であり、RAはそれぞれの場合において、独立して、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニルからなる群から選択され、又は隣接する原子に結合している任意の2のRA基は、任意に組合せられて、環頂点として、N、O及びSから選択される1ないし2のヘテロ原子を有するC2-6複素環式環、C3-7シクロアルキル環、環頂点として、N、O及びSから選択される1ないし4のヘテロ原子を有するC1-5ヘテロアリール環、又はフェニル環を形成し;及びDは、-NR4C(O)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-OC(O)OR5、-OC(O)NR5R6、-NR4C(=N-CN)NR5R6、-NR4C(=N-OR5)NR5R6、-NR4C(=N-NR5)NR5R6、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)OR5、-NR4S(O)2NR5R6及び-NR4S(O)2R5からなる群から選択されるメンバーであり、ここでR4は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及びC2-6アルケニルからなる群から選択され;R5及びR6はそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及びC1-9ヘテロアリールからなる群から選択され、及びR5及びR6は、同じ窒素原子に結合している場合、任意に組合せられて、0-3のRD置換基で置換されており、環頂点として、N、O及びSから選択される1ないし3のヘテロ原子を有する5-ないし9-員のヘテロアリール環又は5-ないし7-員の複素環式環を形成し;及びR4、R5及びR6は、0-3のRD置換基でさらに置換
されており、RDは独立して、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-NRjRk、-ORj、-SRj、-C(O)ORj、-C(O)NRjRk、-NRjC(O)Rk、-NRjC(O)ORm、-X3-NRjRk、-X3-ORj、-X3-SRj、-X3-C(O)ORj、-X3-C(O)NRjRk、-X3-NRjC(O)Rk、-X3-NRjC(O)ORk、-X3-CN、-X3-NO2、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、=O、及び-Rmからなる群から選択され;ここでRj及びRkは、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリールから選択され;及びRmは、それぞれの場合において、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及びC1-9ヘテロアリールから選択され;X3は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレン及びC2-4アルキニレンからなる群から選択され;ここでD、及びDが結合している原子に隣接した原子に結合しているRA置換基は、任意に組合せられて、0ないし4のRDで置換された、置換されていてもよい5-ないし6-員の複素環式環又はヘテロアリール環を形成する]
を含むmTOR阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、及び製薬的に許容可能な塩を含む。
[上式中、Y1及びY2はそれぞれ独立して、N又はC(R1)であるが、Y1及びY2は双方ともNではなく、又は双方ともC(R1)ではなく、ここでR1は、R1は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヘテロアルキル、6-ないし10-員のアリール、5-ないし9-員のヘテロアリール、3-ないし12-員のヘテロシクロアルキル、3-ないし12-員のシクロアルキルからなる群から選択され、ここでR1は、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-NRaRb、-SRa、-ORa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(O)Ra、-NRaC(O)Rb、-OC(O)Rc、-NRaC(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-Rc、-NO2、-N3、=O、-CN、Rc1、-X1-NRaRb、-X1-SRa、-X1-ORa、-X1-C(O)ORa、-X1-C(O)NRaRb、-X1-C(O)Ra、-X1-NRaC(O)Rb、-X1-OC(O)Ra、-X1-NRaC(O)NRaRb、-X1-OC(O)NRaRb、-X1-NRaS(O)2NRaRb、-X1-S(O)2Ra、-X1-S(O)2NRaRb、-X1-NO2、-X1-N3、-X1-CN、及びX1-Rc1からなる群から選択される0ないし5のRR1置換基で置換されており;ここでRa及びRbはそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4フェニルから選択され、場合によっては、Ra及びRbは、同じ窒素原子に結合している場合、組合せられて、N、O及びSから選択される1ないし2のヘテロ原子を有する、3-ないし6-員の複素環式環を形成し;Rcは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され;X1は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレン及びC2-4アルキニレンからなる群から選択され;及びRc1は、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-イミダゾリル、2-インドリル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピロリル、2-フラニル及び3-フラニルからなる群から選択され、及びここでRc1は、F、Cl、Br、I、-NRaRb、-SRa、-ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NO2、-N3、=O、-CN、ピリジル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及びC1-6ヘテロアルキルから選択される0ないし3の置換基で置換されており;R2は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヘテロアルキル、-L-C6-10アリール、-L-C1-9ヘテロアリール、-L-C3-12シクロアルキル及び−L-C2-12ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでLは、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン及びC1-6ヘテロアルキレンから選択され、ここでR2は、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-NRdRe、-SRd、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)NRdRe、-C(O)Rd、-NRdC(O)Re、-OC(O)Rf、-NRdC(O)NRdRe、-OC(O)NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、-S(O)2Rd、-S(O)2NRdRe、-Rf、-NO2、-N3、=O、-CN、-X2-NRdRe、-X2-SRd、-X2-ORd、-X2-C(O)ORd、-X2-C(O)NRdRe、-X2-C(O)Rd、-X2-NRdC(O)Re、-X2-OC(O)Rd、-X2-NRdC(O)NRdRe、-X2-OC(O)NRdRe、-X2-NRdS(O)2NRdRe、-X2-S(O)2Rd、-X2-S(O)2NRdRe、-X2-NO2、-X2-N3及び−X2-CNからなる群から選択される0ないし5のRR2置換基で置換されており;ここでRd及びReはそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され、場合によってはRd及びReは、同じ窒素原子に結合している場合、組合せられて、N、O及びSから選択される1ないし2のヘテロ原子を有する、3-ないし6-員の複素環式環を形成し;Rfは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C2-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され;及びX2は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレン及びC2-4アルキニレンからなる群から選択され;R3は、5-ないし12-員の単環式又は架橋したヘテロシクロアルキル環であり、ここでR3基は、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-SRg、-S(O)2Ri、-S(O)Ri、-Ri、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN及び-N3からなる群から選択される0ないし3のRR3置換基で置換されており、ここでRg及びRhはそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル及びC3-6シクロアルキルから選択され、場合によってはRg及びRhは、それぞれが結合している窒素原子と共同して、組合せられて、N、O及びSから選択される1ないし2のヘテロ原子を有する、3-ないし6-員の複素環式環を形成し、及びRiは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルから選択され;R3が単環式ヘテロシクロアルキル環である場合、R3の同じ原子に結合している任意の2のRR3基は、任意に組合せられて、環頂点として、N、O及びSから選択される1ないし2の原子を有する、3-ないし7-員の複素環式環又は3-ないし7-員の炭素環を形成し;A1、A2、A3及びA4は、それぞれ独立して、N、C(RA)又はC(H)から選択されるメンバーであり、A1、A2、A3及びA4の少なくとも3は、それぞれ独立してC(H)又はC(RA)であり、RAはそれぞれの場合において、独立して、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニルからなる群から選択され、又は隣接する原子に結合している任意の2のRA基は、任意に組合せられて、環頂点として、N、O及びSから選択される1ないし2のヘテロ原子を有するC2-6複素環式環、C3-7シクロアルキル環、環頂点として、N、O及びSから選択される1ないし4のヘテロ原子を有するC1-5ヘテロアリール環、又はフェニル環を形成し;及びDは、-NR4C(O)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-OC(O)OR5、-OC(O)NR5R6、-NR4C(=N-CN)NR5R6、-NR4C(=N-OR5)NR5R6、-NR4C(=N-NR5)NR5R6、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)OR5、-NR4S(O)2NR5R6及び-NR4S(O)2R5からなる群から選択されるメンバーであり、ここでR4は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及びC2-6アルケニルからなる群から選択され;R5及びR6はそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及びC1-9ヘテロアリールからなる群から選択され、及びR5及びR6は、同じ窒素原子に結合している場合、任意に組合せられて、0-3のRD置換基で置換されており、環頂点として、N、O及びSから選択され
る1ないし3のヘテロ原子を有する5-ないし9-員のヘテロアリール環又は5-ないし7-員の複素環式環を形成し;及びR4、R5及びR6は、0-3のRD置換基でさらに置換されており、RDは独立して、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-NRjRk、-ORj、-SRj、-C(O)ORj、-C(O)NRjRk、-NRjC(O)Rk、-NRjC(O)ORm、-X3-NRjRk、-X3-ORj、-X3-SRj、-X3-C(O)ORj、-X3-C(O)NRjRk、-X3-NRjC(O)Rk、-X3-NRjC(O)ORk、-X3-CN、-X3-NO2、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、=O、及び-Rmからなる群から選択され;ここでRj及びRkは、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリールから選択され;及びRmは、それぞれの場合において、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及びC1-9ヘテロアリールから選択され;X3は、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレン及びC2-4アルキニレンからなる群から選択され;ここでD、及びDが結合している原子に隣接した原子に結合しているRA置換基は、任意に組合せられて、0ないし4のRDで置換された、置換されていてもよい5-ないし6-員の複素環式環又はヘテロアリール環を形成する]
を含むmTOR阻害剤化合物、その立体異性体、互変異性体、及び製薬的に許容可能な塩を含む。
[R1及びR2は独立して、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、-NRdRe、-SRd、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)NRdRe、-C(O)Rd、-NRdC(O)Re、-OC(O)Rf、-NRdC(O)NRdRe、-OC(O)NRdRe、-C(=NORd)NRdRe、-NRdC(=N-CN)NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、-S(O)2Rd、-S(O)2NRdRe、-Rf、-NO2、-N3、=O、-CN、-(CH2)1-4-NRdRe、-(CH2)1-4-SRd、-(CH2)1-4-ORd、-(CH2)1-4-C(O)ORd、-(CH2)1-4-C(O)NRdRe、-(CH2)1-4-C(O)Rd、-(CH2)1-4-NRdC(O)Re、-(CH2)1-4-OC(O)Rf、-(CH2)1-4-NRdC(O)NRdRe、-(CH2)1-4-OC(O)NRdRe、-(CH2)1-4-C(=NORd)NRdRe、-(CH2)1-4-NRdC(=N-CN)NRdRe、-(CH2)1-4-NRdS(O)2NRdRe、-(CH2)1-4-S(O)2Rd、-(CH2)1-4-S(O)2NRdRe、-(CH2)1-4-NO2、-(CH2)1-4-N3又は-(CH2)1-4-CNから選択され;ここでRd及びReはそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され、又はRd及びReは、同じ窒素原子に結合している場合、組合せられて、3-ないし6-員環を形成し;Rfは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され;又は
R1及びR2はそれらが結合している原子と共同して、オキソ、ハロゲン、C1-C3アルキル又はCF3により置換されていてもよい、縮合した5-又は6-員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成する]
のPI3-k阻害剤化合物、又はその製薬的に許容可能な塩を含む。
[R1は、H、F、Cl、Br、I、CN、-(CR14R15)mNR10R11、-C(R14R15)nNR12C(=Y)R10、-(CR14R15)nNR12S(O)2R10、-(CR14R15)mOR10、-(CR14R15)nS(O)2R10、-(CR14R15)nS(O)2NR10R11、-C(OR10)R11R14、-C(=Y)R10、-C(=Y)OR10、-C(=Y)NR10R11、-C(=Y)NR12OR10、-C(=O)NR12S(O)2R10、-C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11、-NO2、-NR12C(=Y)R11、-NR12C(=Y)OR11、-NR12C(=Y)NR10R11、-NR12S(O)2R10、-NR12SO2NR10R11、-SR10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-SC(=Y)R10、-SC(=Y)OR10、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C12カルボシクリル、C2-C20ヘテロシクリル、C6-C20アリール、及びC1-C20ヘテロアリールから選択され;
R2は、H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、-NO2、-C(=Y)R10、-C(=Y)OR10、-C(=Y)NR10R11、-(CR14R15)mNR10R11、-(CR14R15)nOR10、-(CR14R15)t-NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11、-NR12C(=Y)R10、-NR12C(=Y)OR10、-NR12C(=Y)NR10R11、-NR12SO2R10、OR10、-OC(=Y)R10、-OC(=Y)OR10、-OC(=Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(=Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(=Y)R10、-SC(=Y)OR10、-SC(=Y)NR10R11、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C12カルボシクリル、C2-C20ヘテロシクリル、C6-C20アリール、及びC1-C20ヘテロアリールから選択され;
R3は、炭素結合単環式ヘテロアリール、炭素結合縮合二環式C3-C20ヘテロシクリル、又は炭素結合縮合二環式C1-C20ヘテロアリールであり、ここで単環式ヘテロアリール、縮合二環式C3-C20ヘテロシクリル、及び縮合二環式C1-C20ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-CN、-NR10R11、-OR10、-C(O)R10、-NR10C(O)R11、-N(C(O)R11)2、-NR10C(O)NR10R11、-NR12S(O)2R10、-C(=O)OR10、-C(=O)NR10R11、C1-C12アルキル及び(C1-C12アルキル)-OR10から選択される一又は複数の基で置換されていてもよい;
R10、R11及びR12は独立して、H、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C12カルボシクリル、C2-C20ヘテロシクリル、C6-C20アリール、又はC1-C20ヘテロアリールであり、
又はR10及びR11はそれらが結合している窒素原子と共同して、オキソ、(CH2)mOR12、NR12R12、CF3、F、Cl、Br、I、SO2R12、C(=O)R12、NR12C(=Y)R12、NR12S(O)2R12、C(=Y)NR12R12、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C12カルボシクリル、C2-C20ヘテロシクリル、C6-C20アリール及びC1-C20ヘテロアリールから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、C2-C20複素環式環を形成し;
R14及びR15は独立して、H、C1-C12アルキル、又は-(CH2)N-アリールから選択され、
又はR14及びR15はそれらが結合している原子と共同して、飽和又は部分的に不飽和のC3-C12炭素環を形成し;ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、CN、CF3、-NO2、オキソ、R10、-C(=Y)R10、-C(=Y)OR10、-C(=Y)NR10R11、-(CR14R15)nNR10R11、-(CR14R15)nOR10、-NR10R11、-NR12C(=Y)R10、-NR12C(=Y)OR11、-NR12C(=Y)NR10R11、-(CR14R15)mNR12SO2R10、=NR12、OR10、-OC(=Y)R10、-OC(=Y)OR10、-OC(=Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(=Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(=Y)R10、-SC(=Y)OR10、-SC(=Y)NR10R11、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C12カルボシクリル、C2-C20ヘテロシクリル、C6-C20アリール、及びC1-C20ヘテロアリールから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
Yは、O、S、又はNR12であり;
mは、0、1、2、3、4、5又は6であり;及び
nは、1、2、3、4、5又は6である]
のPI3Kキナーゼ阻害剤、又はその立体異性体、幾何異性体、互変変異体、又は製薬的に許容可能な塩を含む。
式V及びVIの化合物は、全ての目的について、その全体が参照としてここに導入される、国際特許第2006/046031号を含む、化学分野でよく知られているものに類似したプロセスを含む合成経路により、合成されうる。出発物質は、Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI)等の商業的供給源から一般的に入手可能であるか、又は当業者によく知られている方法を使用して容易に調製される(例えば、Louis F. Fieser 及び Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999編)、又は補足を含む、Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin,に記載された一般的方法により調製(また、Beilsteinオンラインデータベースを介して入手可能)。
一実施態様は、(i)キナーゼ阻害剤で、オートファジーを誘導するもの、及び(ii)腫瘍を治療するのに有効な量のオートファジー阻害剤を組合せて投与することを含む、哺乳動物の腫瘍を治療する方法を含む。キナーゼ阻害剤及びオートファジー阻害剤は、同時に又は異なる時点で、一緒に又は別々に投与することができる。一実施態様において、オートファジーを誘導するキナーゼ阻害剤、及びオートファジー阻害剤は、相乗的な有効量で存在する。
他の実施態様において、ここに開示の主題事項は、ここに記載のRNAiコンストラクトに関する。RNAiコンストラクトはAktの有用な阻害剤である。
本発明の薬学的組成物又は製剤は、式IないしVIの化合物、及びここに記載の他の化合物、オートファジー阻害剤、一又は複数の製薬的に許容可能な担体、滑剤、希釈剤、又は賦形剤の組合せを含む。
併用療法は同時又は逐次のレジメンとして投与されうる。逐次的に投与される場合、組合せは二回以上の投与で投与することができる。併用投与には、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する同時投与、何れかの順での逐次投与が含まれ、その場合、好ましくは時間があり、両方の(又は全ての)活性剤が同時にその生物学的活性を作用させる。
ここに提示したデータは、Akt阻害剤、及び同様に他のある種のキナーゼ阻害剤が、明確なアポトーシス反応を常に誘導するとは限らないことを示す。オートファジーは、パン-Aktノックダウン又は阻害、Akt-アイソフォーム選択性ノックダウン又は阻害、又は、Akt、PI3K、mTOR、PDK1又はp70S6K経路の小分子阻害剤に対して、容易に検出可能な程度に反応する。キナーゼ-阻害-誘導性オートファジーは、このリソソーム分解経路を標的とする薬剤に対して、腫瘍細胞を敏感にさせる。実際、リソソーム分解機能をブロック薬剤は、オートファジーを誘導し、前臨床モデルにおける完全な腫瘍寛解を促進させるキナーゼ阻害剤と組合せられた場合、細胞死を引き起こす。オートファジー応答を阻害、遅延又はブロックすることは、Akt、PI3K、mTOR、PDK1及びp70S6K阻害剤等、オートファジーを誘導するキナーゼ阻害剤の治療効果を増加させるための、有望な方法でありうる。
細胞培養及び試薬:PTEN-/−及びPTEN+/+MEFを、予め記載されたようにして保持した(Sun, H., R. Lesche, D.M. Li, J. Liliental, H. Zhang, J. Gao, N. Gavrilova, B. Mueller, X. Liu, 及びH. Wu, (1999), PTEN modulates cell cycle progression and cell survival by regulating phosphatidylinositol 3,4,5,-trisphosphate and Akt/protein kinase B signaling pathway. Proc Natl Acad Sci U S A. 96:6199-204)。PC3及びU87MG細胞を、10%のテトラサイクリンフリーのウシ胎児血清を含有するDMEM/ハムF-12(1:1)において、37℃で5%のCO2にて保持した。II-4はCalbiochemからのものである(Akt阻害剤VIII)(Barnett, S.F., D. Defeo-Jones, S. Fu, P.J. Hancock, K.M. Haskell, R.E. Jones, J.A. Kahana, A.M. Kral, K. Leander, L.L. Lee, J. Malinowski, E.M. McAvoy, D.D. Nahas, R.G. Robinson,及びH.E. Huber, (2005), Identification and characterization of pleckstrin-homology-domaiN-dependent and isoenzyme-Specific Akt inhibitors. Biochem J. 385:399-408)。オートファジーを阻害するため、細胞を、5-10mMのクロロキン、2.5nMのバフィロマイシンA1、又は1mMの3-MA(全てSigmaから)で処理し、提示した時点で分析した。Image-iT LIVE Green Reactive Oxygen Species Detection KitをMolecularProbesから購入した。MitoPT Mitochondria Permeability Transition Detection KitをImmunochemistry Technologies, LLCから購入した。
Aktアイソフォームの誘導性shRNA KDは用量-及びアイソフォーム依存方式にPTEN-nullヒト腫瘍異種移植の増殖を阻害した
腫瘍増殖の保持における、3つのAktアイソフォームの相対的寄与性を測定するために、我々は、近年記載されているレトロウイルスシステム、H1又はU6の短いヘアピン用のtet-誘導性プラスミドベクターを使用する、tet-誘導性shRNA KD法を使用した(Grayら, 2005; Hoeflichら, 2006)。我々は、PTEN-nullヒト前立腺癌細胞株PC3及びグリオーマ細胞株U87MGを選択した(Li, J.、C. Yen, D. Liaw, K. Podsypanina, S. Bose, S.I. Wang, J. Puc、C. Miliaresis, L. Rodgers, R. McCombie, S.H. Bigner, B.C. Giovanella, M. Ittmann, B. Tycko, H. Hibshoosh, M.H. Wigler, 及びR. Parsons, (1997), PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer. Science. 275:1943-7)。双方の細胞株は、3つ全てのAktアイソフォームを発現した(図18A);PC3細胞において、Akt1タンパク質は、Akt2レベルの約2倍発現し、全Aktの<10%にAkt3は寄与していたが、U87MG細胞において、3つ全てのAktタンパク質は、同レベルで発現していた(図18A)。PC3及びU87MG細胞の安定したクローンを、全ての可能な単一及び組合せたAktアイソフォームを標的とする、ハーバリング誘導性shRNAコンストラクトを生成した(表2)。各Aktを標的とするshRNA(shAkt)は、ドキシサイクリン(Dox)誘導時の対応するAktmRNA及びタンパク質の〜75-99%KDを引き起こした(図1A、図18B、及び表3)。下流標的PRAS40及びS6の低減した定常状態のリン酸化、p27Kip1のアップレギュレーション、及び,及びIRS1のフィードバック安定化が、3つ全てのAkt KDを有する細胞で観察された最も強い効果で、KDに対して様々な程度で観察された(図1A)。
b標的におけるセンス配列(全て5’-3’方向)。
cこれらの19bpコア配列を含有する、siRNA二本鎖又はshRNAヘアピンは、提示された遺伝子に対して効果的であるべきである(センス及びアンチセンス配列は、双方とも5’-3’方向である)。
b各コホートにおいて分析された腫瘍の数。
c処理の出発時における最初の大きさの>2倍の腫瘍容量で定められる、14日間進行した腫瘍の数。
d処理の出発時における最初の大きさの<50%の腫瘍容量で定められる、14日間退行した腫瘍の数。
e有意の差異が達せられた場合の、14日目及び最初の日の腫瘍増殖阻害(TGI)のパーセンテージを、
%TGI=%[Vc(dx−d0)-Vt(dx−d0)]/Vc(dx−d0)*100
[ここで、Vc(dx−d0)は、分析した日(dx)と処理を開始した日(d0)の間の、コントロールコホート(Vc)の平均腫瘍容量の差異であり、Vt(dx−d0)は、分析した日と処理を開始した日の間の、処理されたコホート(Vt)の平均腫瘍容量の差異である]として算出した。%TGI>100は、腫瘍の退行を示す。
fP<0.05は、スチューデントテストにより測定された、スクロースビヒクルで処理されたグループと比較したものである。
Akt KDは有意なアポトーシスなしに細胞周期の遅延化を誘導した
Akt KDを有するPC3腫瘍の分析により、コントロール腫瘍と比較して、増殖マーカーKi-67では穏やかに低下し、TUNEL-ポジティブ細胞ではほとんど増加していないことが明らかになった(図2A)。またアポトーシスの欠損が、インビトロで培養されたPC3細胞で観察された。10%のFBS下、G0/GIにおける穏やかな増加と、S相における低下が、各shAktコンストラクトを発現する細胞において観察された。G2/M相における細胞蓄積のわずかな増加が、Akt1単独、及び2又は3のAktアイソフォームの任意の組合せについて、shRNAを発現する細胞において観察され、これらの細胞においては、DNAの複製及び有糸分裂の双方で、細胞周期が遅延化することが示唆された。しかしながら、サブ-G1集団では、任意のKDは観察されなかった(図19、A及びB)。また付加的な実験では、PC3及びU87MG細胞の双方において、Akt KDに応答する、有意なカスパーゼ活性化の検出に失敗した。インビボ環境における準最適な成長条件を部分的に模倣するために、我々は、培養において、血清細胞を饑餓させ、細胞がAkt KDに対してより敏感になったかどうかについて疑問をもった。実際、完全な血清饑餓、又は0.5%まで低減させた血清により、G0/G1相における細胞の蓄積が、かなり増加する結果になった。しかしながら、0%のFBSで少なくとも2日間、0.5%のFBSで5日間、有意なサブ-G1ピークは、今だ観察されなかった(図2、B及びC)。
Akt KDはPC3及びU87MG細胞においてオートファジーを促進した
Aktは、オートファジーを阻害することが示されているため(Arico, S., A. Petiot、C. Bauvy, P.F. Dubbelhuis, A.J. Meijer, P. Codogno, 及びE. Ogier-Denis, (2001), The tumor suppressor PTEN positively regulates macroautophagy by inhibiting the phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B pathway. J Biol Chem. 276:35243-6. Epub 2001 Jul 26; Degenhardtら, 2006)、我々は、内在性Aktの特異的KDが、オートファジーを促進可能であるかどうかに疑問をもった。実際、EM分析により、shAkt123を発現することを誘導したPC3及びU87MG細胞の双方において、AVの蓄積がかなり増加したことが明らかになった(図3、A及びB;及び図19C)。AV及び酸性小胞細胞小器官(AVO)の蓄積が、オートファゴソームマーカーGFP-LC3の局在化、抗-LC3抗体、及び蛍光染料モノダンシルカダベリン(MDC)及びアクリジンオレンジを用いた染色でさらに確認された(AO;図4A、図19、D-G)。
リソソーム作用剤はAkt KDと共にPC3細胞において細胞死を促進した
オートファジーの上昇レベルと、穏やかな細胞周期の遅延化にかかわらず、shAkt123を発現するPC3細胞は、細胞死がかなり増加することなく、10%のFBSの存在下、多くの継代のための培養において生存可能である。低減した血清(0.5%のFBS)の下でさえ、長時間のうちに、生存率にわずかな低下のみであった(未公開データ)。文献には、細胞生存における初期段階のオートファジー阻害の効果に議論の余地があるとされているが、後期段階でオートファジーをブロックすると、オートファジー誘導条件下で、細胞死の促進を引き起こすことが、一貫して示されている(Kanzawa, T., I.M. Germano, T. Komata, H. Ito, Y. Kondo, 及びS. Kondo, (2004), Role of autophagy in temozolomide-induced cytotoxicity for malignant glioma cells. Cell Death Differ. 11:448-57; Boya, P., R.A. Gonzalez-Polo, N. Casares, J.L. Perfettini, P. Dessen, N. Larochette, D. Metivier, D. Meley, S. Souquere, T. Yoshimori, G. Pierron, P. Codogno, 及びG. Kroemer, (2005), Inhibition of macroautophagy triggers apoptosis. Mol Cell Biol. 25:1025-40; Gonzalez-Polo, R.A., P. Boya, A.L. Pauleau, A. Jalil, N. Larochette, S. Souquere, E.L. Eskelinen, G. Pierron, P. Saftig, 及びG. Kroemer, (2005), The apoptosis/autophagy paradox: autophagic vacuolization before apoptotic death. J Cell Sci. 118:3091-102. Epub 2005 Jun 28; Kroemer and Jaattela, 2005; Yu, L., F. Wan, S. Dutta, S. Welsh, Z. Liu, E. Freundt, E.H. Baehrecke, 及びM. Lenardo, (2006), Autophagic programmed cell death by selective catalase degradation. Proc Natl Acad Sci U S A. 103:4952-7)。よって、我々は、細胞生存率における、Akt KDにより開始されるオートファジーの完了のブロック効果を調査する。GFP-LC3を安定して発現するPC3-ShAktl23細胞において、AktKDは、オートリソソームにおいて急速に代謝回転する、脂質質付加されたオートファゴソーム-局在化LC3-IIにおけるわずかな増加と、内在性LC3(LC3-I)の非脂質付加された前駆体形態の対応する低減を伴う、点状GFPシグナル(図4A及び図19E)に至らしめる(図4B;Klionskyら, 2008)。リソソーム作用剤クロロキン(CQ)、分解性オートリソソームへの、オートファゴソームの成熟を阻害するのに幅広く使用されている弱塩基アミン(Boya, P., R.A. Gonzalez-Polo, N. Casares, J.L. Perfettini, P. Dessen, N. Larochette, D. Metivier, D. Meley, S. Souquere, T. Yoshimori, G. Pierron, P. Codogno, 及びG. Kroemer, (2005), Inhibition of macroautophagy triggers apoptosis. Mol Cell Biol. 25:1025-40; Kroemer 及び Jaattela, 2005; Lum, J.J., D.E. Bauer, M. Kong, M.H. Harris、C. Li, T. Lindsten, 及びC.B. Thompson, (2005), Growth factor regulation of autophagy and cell survival in the absence of apoptosis. Cell. 120:237-48)は、核周囲領域に、小さなGFP-LC3クタスターの出現を引き起こす。CQとAkt KDとの組合せにより、オートリソソーム分解における欠損と一致して、連続するLC3-I代謝回転の存在下で、LC3-IIの増強した蓄積、並びにGFP-LC3ドットのより強い蓄積に至る。MDc+液胞の類似した蓄積も観察された(図19F)。これは、0.5%、より顕著には0%のFBSの下、CQで処理されたshAkt123-発現細胞における、促進された細胞死に付随する(図4、C及びD)。液胞プロトンポンプを阻害し(VH+−ATPアーゼ)、リソソーム区画の適切な酸性化を防止する第2のリソソーム作用剤、バフィロマイシンAI(Ba)(Yamamoto, A., Y. Tagawa, T. Yoshimori, Y. Moriyama, R. Masaki, 及びY. Tashiro, (1998), Bafilomycin A1 prevents maturation of autophagic vacuoles by inhibiting fusion between autophagosomes and lysosomes in rat hepatoma cell line, H-4-II-E cells. Cell Struct Funct. 23:33-42)も、shAkt 123と組合せられて、細胞死を促進させる。増加したアネキシンV-ポジティブ集団及びカスパーゼ-3,7活性が、Akt KDと組合せてCQ又はBaで処理された細胞で観察され、これらの細胞における、ポリ-ADP-リボースポリメラーゼ(PARP)切断に相関していた(図4B)。これに対し、1mMの3-MAでの前処理では、オートファゴソーム形成の最も初期段階の阻害剤が、クラスIII PI3Kの阻害の原因であると考えられ(Seglen, P.O., 及びP.B. Gordon, (1982), 3-Methyladenine: specific inhibitor of autophagic/lysosomal protein degradation in isolated rat hepatocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 79:1889-92; Petiot, A., E. Ogier-Denis, E.F. Blommaart, A.J. Meijer, 及びP. Codogno, (2000), Distinct classes of phosphatidylinositol 3'-kinase are involved in signaling pathways that control macroautophagy in HT-29 cells. J Biol Chem. 275:992-8)、sh Akt発現細胞における、CQ又はBaのいずれかの細胞死促進効果を抑制した(図4、C及びD)。このことは、リソソーム向性阻害剤に起因する細胞死の促進が、異常なAVの蓄積に依存していることを示唆している。
CQはPI3K及びAkt阻害剤との組合せで細胞死を促進した
近年、Akt活性を阻害する、ホスファチジルイノシトールエーテル脂質アナログが、放射線感作効果を有するオートファジーを誘導することが報告されている(Fujiwaraら, 2007)。ホスファチジルイノシトールエーテル脂質アナログは、付加的な細胞標的を有することが知られているため(Gillsら, 2006; Memmottら, 2008)、我々は、PI3K-Aktの他の特異的阻害剤が、オートファジーを誘導し、後期段階のオートファジー阻害に対して、細胞を敏感にできるかどうかに疑問をもった。まず、我々は、ナノモル濃度でクラスIのPI3K及びmTORを阻害するが、クラスIIIのPI3Kにおいては、>1000倍強力ではない、二重PI3K/mTOR阻害剤、化合物III-5(PI-103)を使用した(Knight, Z.A., B. Gonzalez, M.E. Feldman, E.R. Zunder, D.D. Goldenberg, O. Williams, R. Loewith, D. Stokoe, A. Balla, B. Toth, T. Balla, W.A. Weiss, R.L. Williams, 及びK.M. Shokat, (2006), A pharmacological map of the PI3-K family defines a role for p110alpha in insulin signaling. Cell. 125:733-47)。クラスI及びIIIのPI3Kの双方を阻害しするのに等価であり、後の活性に起因するオートファジーを阻害する、広域スペクトルPI3K阻害剤、ワートマニン、又はLY294002(Petiotら, 2000; Knightら, 2006)に対して、III-5はAVの蓄積誘導において強力である(図5、B及びC)。Akt KDと同様、CQと組合せて、III-5で処理された細胞死を促進させた(図5A)。顕著に増加したLC3-1に対するLC3-IIの比率、及びMDCにより明るく染色された肥大液胞の出現が、細胞死の明白な検出の前に観察された(図5、B及びC)。Akt KDで観察されたように、3-MAを用いた前処理で、LC3-1に対するLC3-IIの比率、及びMDC+液胞の蓄積の双方が低減し、細胞死の速度が低下した(図5、B及びC)。これに対し、CQの細胞死-促進効果は、オートリソソームにおけるオートファゴソームの成熟に必要なであることが、予め示されているタンパク質であるLAMP2のsiRNA KDにより部分的に模倣された(図20、A及びB);Gonzalez-Poloら, 2005)。
オートファジー阻害と分解欠損オートリソソーム蓄積は共にII-4と組合せてCQにより誘導される細胞死の促進に寄与する
自身によるオートファジー阻害が、Akt阻害と組合せて、細胞死の促進を誘導するのに十分であるかどうかを研究するために、我々は、KD Atg7、オートファゴソームの形成に関与している遺伝子に、siRNAを使用した(Ohsumi, Y. 2001. Molecular dissection of autophagy: 2のユビキチン様システム)。Atg7単独のKDでは、細胞死に有意な効果は示されなかったが、Aktiと組合せた場合、3日までに、細胞生存率の小さな低下が誘導された。しかしながら、CQ及びII-4の双方と組合せた場合、Atg7 KDにより、2日目に、細胞死の一過的遅延に至った(図20、C及びD)。3-MAの上述した効果と共に、これらのデータには、オートファジー阻害及び欠損AV蓄積は双方とも、Akt阻害剤と組合せて、CQにより誘導される細胞死の促進に寄与していることが示唆される。
CQはAkti誘導性ミドコンドリアスーパーオキシド及び細胞反応性酸化種(ROS)の蓄積を増強させた
増加する証拠により、プログラムさせた細胞死の実行における、リソソームとミトコンドリアとの間の密接な関連性が示唆される(Bursch, W. (2001), The autophagosomal-lysosomal compartment in programmed cell death. Cell Death Differ. 8:569-81). The autophagosomal-lysosomal compartment in programmed cell death. Cell Death Differ. 8:569-81; Terman, A., T. Kurz, B. Gustafsson,、及びU.T. Brunk, (2006), Lysosomal labilization. IUBMB Life. 58:531-9)。よって、我々は、ミトコンドリア膜電位における、Akt阻害とCQの効果を調べた。ミトコンドリア整合性の維持におけるAkt機能(Parcellier, A., L.A. Tintignac, E. Zhuravleva, 及びB.A. Hemmings, (2007), PKBand the mitochondria: AKTing on apoptosis. Cell Signal. 0:0)と一致して、かなりの数の分極ミトコンドリアが、多くの細胞に存在しているが、Akti-112単独で、ミトコンドリア膜電位の低下を引き起こす。CQ単独では有意な効果はないが、CQ及びII-4の同時処理により、細胞生存率における急激な低下に先行して、ミトコンドリア電位は、殆ど完全に失われる(図21、A及びB)。
CQはインビトロにおけるAkti処理PTEN-null細胞の細胞死を選択的に促進し、インビボにおけるAkt KDの抗腫瘍効果を高めた
PC3細胞はPTEN nullであるため、我々は、同質遺伝子的PTEN+/+及びPTEN-/−マウスの胚性線維芽細胞(MEF)を使用し、PTEN状態が、Akt阻害単独で、又はCQと組合せられて、細胞の感度に影響を与えるかどうかを探査した。PTEN-/− MEFは、Akt経路活性を上昇させることが以前から示されており、PTEN+t+ MEFよりもmTOR阻害の抗増殖効果に対して敏感である(Sunら, 1999)。図9Aに示すように、PTEN-/−MEFは、それらのPTEN+/+カウンターパートよりも、組合せたCQ及びII-4の細胞殺傷効果に対して、かなり敏感であった。これは、PTEN-/−細胞が、Akt阻害時の生存に対して、オートファジー分解にさらに依存しており、合理的な治療指標が、この方法を使用し、悪性PTEN-null腫瘍細胞を選択的にターゲティングすることにより達成される可能性が上昇することを示唆している。
Claims (61)
- 哺乳動物の腫瘍を治療する方法であって、(i)オートファジーを誘導するキナーゼ阻害剤と(ii)オートファジー阻害剤との組み合わせを該腫瘍の治療に有効な量、投与することを含む方法。
- オートファジーを誘導する前記キナーゼ阻害剤と前記オートファジー阻害剤が相乗的な有効量で存在する請求項1に記載の方法。
- 前記オートファジー阻害剤がsiRNA又はアンチセンスRNAである請求項1に記載の方法。
- 前記オートファジー阻害剤が、LAMP2、LAMP1、又はオートファジー(Atg)遺伝子の発現又は機能を阻害する請求項1に記載の方法。
- 前記Atg遺伝子が、Atg1、Atg4、Atg8、Atg5、Atg7又はAtg12である請求項4に記載の方法。
- 前記オートファジー阻害剤がオートファジーの誘導、隔離、融合又は分解相の阻害剤である請求項1に記載の方法。
- 前記オートファジー阻害剤がオートファジーの誘導相の阻害剤である請求項6に記載の方法。
- 前記オートファジー阻害剤が3-メチルアデニンである、請求項7に記載の方法。
- 前記オートファジー阻害剤が、オートファジーの分解又は融合相の阻害剤である請求項6に記載の方法。
- 前記オートファジーの分解相の阻害剤がリソソーム作用剤である請求項9に記載の方法。
- 前記リソソーム作用剤が抗寄生虫剤である請求項10に記載の方法。
- 前記抗寄生虫剤がクロロキン、ヒドロキシヒドロキノン又はスラミンである請求項11に記載の方法。
- 前記リソソーム作用剤が液胞型プロトンATPアーゼ阻害剤である請求項10に記載の方法。
- 前記液胞型プロトンATPアーゼ阻害剤がバフィロマイシンA1である請求項13に記載の方法。
- 前記リソソーム作用剤が循環系に作用する薬剤である請求項10に記載の方法。
- 前記薬剤がアミオダロン又はペルヘキシレンである請求項15に記載の方法。
- 前記リソソーム作用剤が細胞傷害剤である請求項10に記載の方法。
- 前記細胞傷害剤がビンブラスチンである請求項17に記載の方法。
- 前記リソソーム作用剤が、脂質代謝に影響を与える薬剤、抗生物質又はホルモンである請求項10に記載の方法。
- 前記ホルモンがグルカゴン又はエストラジオールである請求項19に記載の方法。
- 前記抗生物質がモネンシンである請求項20に記載の方法。
- 前記リソソーム作用剤が、塩化アンモニウム、cAMP又はメチルアミンである請求項10に記載の方法。
- オートファジーを誘導する前記キナーゼ阻害剤が、Akt、PI3K、mTOR、PDK1及びp70S6K阻害剤から選択される請求項1に記載の方法。
- オートファジーを誘導する前記キナーゼ阻害剤が、Akt又はPI3Kキナーゼ阻害剤である請求項23に記載の方法。
- オートファジーを誘導する前記キナーゼ阻害剤がAktキナーゼ阻害剤である請求項24に記載の方法。
- 前記オートファジー阻害剤がオートファジーの分解又は融合相の阻害剤である請求項24に記載の方法。
- 前記オートファジーの分解又は融合相の阻害剤がリソソーム作用剤である請求項26に記載の方法。
- 前記Aktキナーゼ阻害剤がパンAkt阻害剤である請求項25に記載の方法。
- 前記Aktキナーゼ阻害剤が、Akt-1、Akt-2又はAkt-3選択的阻害剤である請求項25に記載の方法。
- 前記Aktキナーゼ阻害剤が、Akt-1及びAkt-2の阻害剤である請求項25に記載の方法。
- 前記Aktキナーゼ阻害剤がアロステリックAkt阻害剤である請求項25に記載の方法。
- 前記Aktキナーゼ阻害剤が、次の式I:
[上式中、
R1は、H、Me、Et及びCF3であり;
R2は、H又はMeであり;
R5は、H又はMeであり;
Aは
であり、
Gは、ハロゲンで置換されていてもよい5−6員のヘテロアリール、又は1ないし4のR9基で置換されていてもよいフェニルであり;
R6及びR7は独立して、H、OCH3、(C3-C6シクロアルキル)-(CH2)、(C3-C6シクロアルキル)-(CH2CH2)、Vが5−6員のヘテロアリールであるV-(CH2)0-1、WがF、Cl、Br、I、OMe、CF3又はMeで置換されていてもよいフェニルであるW-(CH2)1-2、C1-C3アルキル又はO(C1-C3アルキル)で置換されていてもよいC3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ-(C3-C6-シクロアルキル)、フルオロ-(C3-C6-シクロアルキル)、CH(CH3)CH(OH)フェニル、F、OH、C1-C3アルキル、シクロプロピルメチル又はC(=O)(C1-C3アルキル)で置換されていてもよい4-6員の複素環、又はOH、オキソ、O(C1-C6-アルキル)、CN、F、NH2、NH(C1-C6-アルキル)、N(C1-C6-アルキル)2、シクロプロピル、フェニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル又はテトラヒドロピラニルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいC1-C6-アルキルであり、又はR6及びR7はそれらが結合している窒素と共同して、OH、ハロゲン、オキソ、CF3、CH2CF3、CH2CH2OH、O(C1-C3アルキル)、C(=O)CH3、NH2、NHMe、N(Me)2、S(O)2CH3、シクロプロピルメチル及びC1-C3アルキルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい4-7員の複素環式環を形成し;
Ra及びRbはHであり、
又はRaはHであり、Rb及びR6はそれらが結合している原子と共同して、1又は2の環窒素原子を有する5−6員の複素環式環を形成し;
Rc及びRdはH又はMeであり、
又はRc及びRdはそれらが結合している原子と共同してシクロプロピル環を形成し;
R8は、H、Me、F又はOHであり、
又はR8及びR6はそれらが結合している原子と共同して、1又は2の環窒素原子を有する5−6員の複素環式環を形成し;
各R9は独立して、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、O-(C1-C6-アルキル)、CF3、OCF3、S(C1-C6-アルキル)、CN、OCH2-フェニル、CH2O-フェニル、NH2、NH-(C1-C6-アルキル)、N-(C1-C6-アルキル)2、ピペリジン、ピロリジン、CH2F、CHF2、OCH2F、OCHF2、OH、SO2(C1-C6-アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6-アルキル)、及びC(O)N(C1-C6-アルキル)2であり;
R10はH又はMeであり;
m、n及びpは独立して0又は1である]
の化合物、その互変変異体、分離したエナンチオマー、分離したジアステレオマー、溶媒和物、及び塩である請求項23に記載の方法。 - 前記腫瘍が肉腫である請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍が癌腫である請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍が扁平上皮癌である請求項32に記載の方法。
- 前記腫瘍が腺腫又は腺癌である請求項32に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、陰茎癌、泌尿生殖器癌、セミノーマ、食道癌、咽頭癌、胃癌、胃腸癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、濾胞性癌、メラノーマ、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、肺の扁平上皮細胞癌、結腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、乳頭癌、膀胱癌、肝臓癌、胆汁道癌、腎臓癌、骨癌、骨髄性疾患、リンパ性疾患、ヘアリー細胞癌、頬側口腔癌及び咽頭(経口)癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、唾液腺癌、咽頭癌、小腸癌、結腸癌、肛門癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、大腸癌、子宮内膜癌、子宮癌、脳癌、中枢神経系癌、腹膜癌、肝細胞癌、頭部癌、頸部癌、ホジキン病及び白血病からなる群から選択される請求項1に記載の方法。
- 前記Aktキナーゼ阻害剤が、次の式II:
[上式中、
R1及びR2は独立して、水素、C1-C5アルキル、ヒドロキシル、C1-5アルコキシ又はアミンであり;
pは1〜6の整数であり;
Aは、シクロプロピルメチル、C1-C3アルキル、OH、ハロゲンで置換されていてもよい、フェニル、C1-C6-アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノ、OH、ハロゲンで置換されていてもよい、5-14炭素の環式、二環式又は三環式の芳香族又は芳香族複素環であり;
Bは、次の式:
を有する芳香族、芳香族複素環、環式又は複素環式環であり;
ここでQ、T、X及びYは独立して、-CH、CH2、N又はOからなる群から選択され;
Zは、-CH、-CH2、N、O又は-C=C-であり;
R6及びR7は独立して、水素、ハロゲン、及びカルボニルからなる群から選択され、又はR6及びR7は共同して、シクロプロピルメチル、C1-C3アルキル、OH、ハロゲンで置換されていてもよい、C1-C6-アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノ、OH、ハロゲンで置換されていてもよい5又は6員の芳香族、芳香族複素環、環式又は複素環式環を形成する]
の化合物である請求項1に記載の方法。 - 前記腫瘍が、解糖系依存性癌以外のものである請求項1に記載の方法。
- オートファジーを誘導する前記キナーゼ阻害剤が、一又は複数のAktタンパク質の発現を低減させる一又は複数のRNA干渉(RNAi)コンストラクトを含む請求項1に記載の方法。
- 前記一又は複数のAktタンパク質が、Akt1、Akt2、Akt3、及びその組合せからなる群から選択される請求項40に記載の方法。
- 前記RNAiコンストラクトが、Akt遺伝子内の配列に実質的に対応する一又は複数のDNA配列を含む請求項40に記載の方法。
- 前記RNAiコンストラクトが、配列番号:1−18からなる群から選択される配列に実質的に対応する一又は複数のDNA配列を含む請求項40に記載の方法。
- 前記RNAiコンストラクトが、センスRNAストランド及び実質的に相補的なRNAストランドを含み、ここで該アンチセンスストランドは、配列番号:20、22、24、26、28、30、32、34、36及び38から選択される配列に実質的に対応する一又は複数の配列を含み、該センス及びアンチセンスストランドがRNA二本鎖としてアニールされる請求項40に記載の方法。
- 前記センスストランドが、配列番号:19、21、23、25、27、29、31、33、35及び37からなる群から選択される配列に実質的に対応する一又は複数の配列を含む請求項44に記載の方法。
- 前記一又は複数のセンスストランドと前記一又は複数のアンチセンスストランドが、次の配列対:配列番号:19:20、21:22、23:24、25:26、27:28、29:30、31:32、33:34、35:36、及び37:38及び対の組合せとしてアニールされる請求項44に記載の方法。
- 前記RNAiコンストラクトがsiRNA又はshRNAである請求項40に記載の方法。
- 前記siRNA又はshRNAが、配列番号:1−18から選択される配列に実質的に対応する核酸配列を含むRNAiコンストラクトから転写される請求項47に記載の方法。
- 一又は複数のAktタンパク質の発現を低減させるRNAiコンストラクト。
- 一又は複数のAkt遺伝子内の配列に実質的に対応する一又は複数のDNA配列を含む、請求項49に記載のRNAiコンストラクト。
- 前記一又は複数のDNA配列が、配列番号:39-48からなる群から選択される、請求項50に記載のRNAiコンストラクト。
- 配列番号:1−18からなる群から選択される配列に実質的に対応する一又は複数のDNA配列を含む請求項49に記載のRNAiコンストラクト。
- 前記コンストラクトがsiRNA又はshRNAである請求項49に記載のRNAiコンストラクト。
- センスRNAストランドと、実質的に相補的なアンチセンスRNAストランドを含み、該アンチセンスストランドが、配列番号:20、22、24、26、28、30、32、34、36及び38から選択される配列に実質的に対応する一又は複数の配列を含み、該センス及びアンチセンスストランドがRNA二本鎖としてアニールされる請求項53に記載のRNAiコンストラクト。
- 前記センスストランドが、配列番号:19、21、23、25、27、29、31、33、35及び37からなる群から選択される配列に実質的に対応する一又は複数の配列を含む請求項54に記載のRNAiコンストラクト。
- 前記一又は複数のセンスストランドと前記一又は複数のアンチセンスストランドが、次の配列対:配列番号:19:20、21:22、23:24、25:26、27:28、29:30、31:32、33:34、35:36、及び37:38及び対の組合せとしてアニールされる請求項55に記載のRNAiコンストラクト。
- 前記センスストランドと前記アンチセンスストランドが、単鎖ヘアピンにより共有的に結合している請求項56に記載のRNAiコンストラクト。
- 配列番号:32に実質的に対応するヌクレオチド配列と配列番号:22、26及び36からなる群から選択される配列に実質的に対応する配列を含む請求項49に記載のRNAiコンストラクト。
- 配列番号:31に実質的に対応するヌクレオチド配列と、配列番号:21、25及び35からなる群から選択される配列に実質的に対応する配列を含む請求項49に記載のRNAiコンストラクト。
- 配列番号:1−18からなる群から選択される配列に実質的に対応するDNA配列で、RNA配列に転写されるものを含む一又は複数のAktタンパク質の発現を低減可能なRNAiコンストラクト。
- 配列番号:19−38からなる群から選択される配列に実質的に対応するRNA配列及びその組合せを含む一又は複数のAktタンパク質の発現を低減可能なRNAiコンストラクト。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2019112014A1 (ja) * | 2017-12-07 | 2021-01-28 | パール工業株式会社 | 選定分子の導入方法および阻害剤を含有する組成物 |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6052540B2 (ja) * | 2012-12-21 | 2016-12-27 | 国立大学法人福井大学 | Atg7変異体を用いたオートファジーの抑制方法 |
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US20200163970A1 (en) * | 2017-02-03 | 2020-05-28 | Tohoku University | Heterocyclic compound |
WO2018226776A1 (en) * | 2017-06-08 | 2018-12-13 | The Penn State Research Foundation | Assay for monitoring autophagosome completion |
CN108103194B (zh) * | 2017-12-27 | 2021-05-18 | 中国医学科学院药用植物研究所 | 一种抑制胃癌细胞mgc-803的靶点及其应用 |
KR102095749B1 (ko) * | 2018-12-20 | 2020-04-01 | 충남대학교 산학협력단 | S6k1 유전자 발현 억제제 또는 s6k1 단백질 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는, 미토콘드리아 내 자가포식 장애로 발생되는 질병의 예방 또는 치료용 조성물 |
CN111593068B (zh) * | 2019-01-28 | 2023-10-17 | 广州溯原生物科技股份有限公司 | 新型基因治疗载体pIRES-Rsirt2/4-Tet-nap的制备方法及应用 |
CN110592044B (zh) * | 2019-07-26 | 2021-06-22 | 中国农业科学院蔬菜花卉研究所 | 蛋白激酶Fused编码基因及其在防治小菜蛾中的应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080051399A1 (en) * | 2006-07-06 | 2008-02-28 | Mitchell Ian S | Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors |
JP2009502954A (ja) * | 2005-07-27 | 2009-01-29 | ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファウンデーション,インコーポレイティド | タンパク質のミスフォールディングを修正する小分子及びその使用 |
JP2009542723A (ja) * | 2006-07-06 | 2009-12-03 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Aktプロテインキナーゼ阻害剤としてのヒドロキシル化およびメトキシル化されたシクロペンタ[d]ピリミジン |
WO2010051043A1 (en) * | 2008-11-03 | 2010-05-06 | Intellikine, Inc. | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
WO2010140862A2 (ko) * | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Seol Dai-Wu | 단일 또는 멀티 표적 유전자를 억제하는 멀티-시스트로닉 shRNA 발현 카세트 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2006206478B2 (en) * | 2005-01-19 | 2012-04-12 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Regulation of autophagy and cell survival |
WO2008007122A2 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Astex Therapeutics Limited | Combinations of pyrazole derivatives for the inhibition of cdks and gsk's |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009502954A (ja) * | 2005-07-27 | 2009-01-29 | ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファウンデーション,インコーポレイティド | タンパク質のミスフォールディングを修正する小分子及びその使用 |
US20080051399A1 (en) * | 2006-07-06 | 2008-02-28 | Mitchell Ian S | Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors |
JP2009542723A (ja) * | 2006-07-06 | 2009-12-03 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Aktプロテインキナーゼ阻害剤としてのヒドロキシル化およびメトキシル化されたシクロペンタ[d]ピリミジン |
WO2010051043A1 (en) * | 2008-11-03 | 2010-05-06 | Intellikine, Inc. | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
WO2010140862A2 (ko) * | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Seol Dai-Wu | 단일 또는 멀티 표적 유전자를 억제하는 멀티-시스트로닉 shRNA 발현 카세트 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN6014052971; J.Cell Biol. Vol.183,No.1, 2008, p.101-116 * |
JPN6015042874; J.Gastroenterol. 45(2), 201003, p.195-203 * |
JPN6015042875; Nature 406, 2000, p.902-906 * |
JPN6015042877; J.Cell Biol. 169(3), 2005, p.425-434 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2019112014A1 (ja) * | 2017-12-07 | 2021-01-28 | パール工業株式会社 | 選定分子の導入方法および阻害剤を含有する組成物 |
US11898155B2 (en) | 2017-12-07 | 2024-02-13 | Pearl Kogyo Co., Ltd. | Method for introducing molecule and composition containing inhibitor |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2821378A1 (en) | 2012-06-28 |
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