JP2008539276A - ヒト疾患に関連する変異体タンパク質の分解能を改善するための材料及び方法 - Google Patents
ヒト疾患に関連する変異体タンパク質の分解能を改善するための材料及び方法 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】有効量のオートファジータンパク質分解を強化する化合物を患者(例えばヒト患者)に投与することを含んでなる。一実施形態では、当該化合物は、ラパマイシンの哺乳類の標的(mTOR)を阻害するか、又は脳内で富化されたRasホモログを阻害する。更に他の実施形態において、当該方法は更に11−シス−レチナール、9−シス−レチナール、又は7−環をロックした11−シス−レチナールの異性体を患者に投与することを含んでなる。
【選択図】なし
Description
本特許出願は、米国仮特許出願第60/675143号(2005年4月27日に出願)及び第60/723288号(2005年10月3日に出願)の優先権を主張し、これら各々の全開示内容を本願明細書に参照により援用する。
本発明は国立眼研究所により、承認番号EYO1 6070−01として支援されたものである。したがって、政府は本発明に関して一定の権利を有する。
本発明は、ヒト疾患に関連する変異体タンパク質の分解能を改善するための新規な材料及び方法に関する。
「哺乳類におけるラパマイシンの標的(mTOR)」とは、GenBank Accession番号P42345に対する少なくとも85%又は95%の同一性を有するポリペプチド配列を意味する。
オートファジーは、細胞質の細胞成分を分解するための、進化的に保存された機構であって、飢餓細胞における細胞生存メカニズムとして機能する。オートファジーの間、細胞質の要素は細胞膜により封入され自食胞を形成し、最終的にはリソソームと融合しその内容物を分解させる。
ラパマイシン(Rapamune(登録商標)、シロリムス、ワイエス)は、Steptomyces hygroscopicusが産生する環状ラクトンである。ラパマイシンは、Tリンパ球活性化及び増殖を阻害する免疫抑制剤である。ラパマイシンは、哺乳類のラパマイシン標的(mTOR)(細胞周期の進行に必要とされるキナーゼ)に結合し、阻害する。mTORキナーゼ活性の抑制は、Tリンパ球増殖及びリンホカイン分泌をブロックする。
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤はファルネシル化を阻害し、それはタンパク質の翻訳後修飾であって、修飾タンパク質の疎水性を増加させ、細胞膜表面への局所化を促進する。細胞膜へのこの局在化は通常、ファルネシル化タンパク質の通常の機能に必要である。ファルネシルアクセプター部分は、目標タンパク質のカルボキシ末端に存在する4つのアミノ酸配列として、様々なタンパク質において同定されている。この4つのアミノ酸配列は−C−A−A−Xとして同定され、式中、「C」はシステイン残基であり、「A」は任意の脂肪族アミノ酸であり、「X」はあらゆるアミノ酸を指す。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTIs)(例えばFTI−277)は、Ras及び他のファルネシル化されたタンパク質(例えばRheb)の翻訳後脂質修飾を阻害する。下で更に詳細に記載するように、FTI−277はmTORを不活性化することによって細胞のオートファジーを誘発する、典型的なファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である。mTORは、アミノ酸に応答して、AKT/PKBの下流の目標として、オートファジーを負に制御する。この発見に一部基づき、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する他の薬剤も本発明の方法において有用である。
本発明の組成物はまた、特に実質的に全ての眼性のタンパク質高次構造的な障害(PCD)の治療に有用である。かかる障害は、眼内のタンパク質凝集体又はフィブリルとしてのミスフォールディングタンパク質の蓄積を特徴とする。本発明の組成物は正しくフォールディングされたタンパク質濃度に影響を及ぼさずに、選択的なミスフォールディングタンパク質の分解を強化する。色素性網膜炎は、オプシン(例えばP23Hオプシン)(GenBank Accession番号NM_000539及びNP_000530)のミスフォールディング、並びに、炭酸脱水酵素IV(CA4)(GenBank Accession番号NM_000717及びNP_000708)(レベロら、4月27日Proc Natl Acad Sci USA.2004、101(17):6617−22)の突然変異を伴う典型的な眼性PCDである。CA4は、ヒトの眼内の脈絡毛細管において高発現するグリコシルホスファチジルイノシトールアンカーされたタンパク質である。R14W突然変異はCA4タンパク質のミスフォールディングをもたらし、この突然変異を有する患者は常染色体優性色素性網膜炎を患う。CA4ポリペプチド変異体の形態の分解を強化する本発明の組成物は、CA4ポリペプチドの突然変異と関連した常染色体優性色素性網膜炎の治療に有用である。
本発明は、選択的にミスフォールドタンパク質の分解を強化することによる、PCD疾患及び/又は障害若しくは症状(例えば細胞毒性)の治療方法の提供に関する。当該方法は、患者(例えば哺乳類、例えばヒト)に本願明細書に記載の化合物(ラパマイシンのようなmTOR阻害剤、FTI−277のようなファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤)を含有する医薬組成物の治療的有効量を投与することを含んでなる。ゆえに、一実施形態は、タンパク質形態疾患又は障害又はその兆候に罹患するか又は罹患しやすい患者の治療方法に関する。当該方法は、本願明細書の化合物の治療的な量を哺乳類に投与し、疾患又は障害を治療するのに十分な条件下で疾患又は障害又はその兆候を治療することを含んでなる。
本発明は薬学的に許容できる担体と共に化合物を含有する医薬剤を特徴とし、当該化合物はミスフォールドタンパク質を選択的に分解させる。かかる調製物は治療及び予防用途に用いられる。一実施形態では、当該医薬組成物は、ミスフォールドタンパク質の分解を強化する化合物と、11−シス−レチナール又は9−シス−レチナールとの組み合わせを含有する。11−シス−レチナール又は9−シス−レチナール並びに当該化合物は、一緒に投与してもよく、又は別々に投与してもよい。本発明の化合物は、医薬組成物の一部として投与してもよい。組成物は無菌でなければならず、患者への投与に適する単位重量若しくは単位体積当たりのポリペプチドの治療的有効量を含有する必要がある。本発明の組成物及び組合せは製薬パックの一部であってもよく、化合物の各々は個々の投与量で存在する。
一実施形態では、例えば嚢胞性線維症の治療の場合、直接肺上皮に本発明の化合物を投与することは望ましく、望ましい投与経路は肺エアゾールである。肺輸送を目的とする薬は、水性製剤として、ハロゲン化炭化水素推進体の懸濁液又は溶液として、又は乾燥粉として投与できる。水性製剤は油圧若しくは超音波原子化を使用した液体ネビュライザによってエアロゾル化する必要があり、推進体に基づくシステムでは適切なメーターで測られた加圧投与吸入器を必要とし、乾燥粉では効果的に薬物を分散させることができる乾燥粉吸入装置を必要とする。水性及び他の非加圧液体システムの場合、様々なネビュライザ(小容量ネビュライザなど)を使用し、製剤をエアロゾル化できる。圧縮器駆動ネビュライザはジェット技術を採用し、圧縮空気を使用して液体エアゾールを生成させる。超音波ネビュライザはピエゾ電気結晶の振動の形としての機械的エネルギーに依存し、呼吸できる液滴を生成させる。推進用被駆動吸入器は、各動作の際、秤量された薬物投与量を放出する。薬物は懸濁液又は適切な推進体中の成分溶液として処方される。乾燥粉吸入器は通常、薬投与量を分配するために装置内に吸引した空気のバーストを利用する。例えば、かかる装置は米国特許第4807814号及び第5785049号に記載されている。肺への薬物輸送は、口腔及び咽喉へのエアゾール吸入によりなされる。約2〜約5ミクロンの直径を有する粒子は、上部から中部の肺領域(気道経由)に到達するのには十分小さいが、肺胞に到達するにはサイズが大きい。更に小さい粒子(すなわち約0.5〜約2ミクロン)により肺胞領域に到達できる。また約0.5ミクロンより小さい直径を有する粒子を肺胞領域に堆積させてもよいが、非常に小さい粒子は吐かれることがありうる。エアゾール輸送システムの調製方法は当業者に周知である。米国特許第4512341号、第4566452号、第4746067号、第5008048号、第6796303号及び米国特許出願公開第2002/0102294号を参照。当業者であれば、過度の実験を行うことなしに、肺エアゾールを調製する際の様々なパラメータ及び条件を直ちに調節できる。
本発明の組成物(例えばオートファジーエンハンサー、mTOR阻害剤(例えばラパマイシン、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTI−277など)))は、特に眼性タンパク質形態疾患(例えば緑内障、色素性網膜炎、加齢に関連する黄斑変性、緑内障、角膜ジストロフィー、網膜精神分裂症患者、Stargardt疾患、常染色体優位ドルーゼン及びBest黄斑ジストロフィー)の治療に適している。
本願明細書に述べられるように、ミスフォールディングタンパク質によって細胞の通常の生物学的機能が妨げられ、PCDが生じる。多くの場合、タンパク質凝集体中のミスフォールディングタンパク質の蓄積は細胞傷害及び細胞毒性を生じさせる。有用な化合物はかかるタンパク質の分解を強化し、それにより細胞毒性を改善する。多くの方法を利用し、かかる化合物を同定するためのスクリーニングアッセイを行ってもよい。1つの方法としては、野生型タンパク質形態をとれない変異体タンパク質を細胞で発現(インヴィトロ又はインビボ)させ、細胞と候補化合物を接触させ、オートファジーに対する化合物の効果を、従来技術において公知若しくは本願明細書に記載されている任意の方法を使用してアッセイすることにより行う。オートファジー強化化合物は、任意の標準的方法(例えば免疫測定法)を使用して、ミスフォールドタンパク質のレベルの減少を測定することにより、細胞毒性の減少を測定することにより、自食胞の存在下でオートファジーマーカー(例えば非リン酸化されたmTOR又はS6キナーゼ)の中のレベルの増加を測定することにより同定される。化合物と接触しなかったコントロール細胞と比較して、接触させた細胞に存在するミスフォールディングタンパク質の量を減少させる化合物は、本発明の方法において有用であるとみなされる。ミスフォールドタンパク質の量の減少は、例えば、細胞内タンパク質凝集の減少、細胞毒性の減少、又は前記タンパク質のレベルの減少を測定することによってアッセイすることができる。好ましくは、ミスフォールドタンパク質は選択的に分解される。関連する方法においで、当該スクリーンはラパマイシン、FTI−277、11−シス−レチナール、9−シス−レチナール又はそのアナログ若しくは誘導体の存在下で実施する。有用な化合物は、少なくとも10%、15%又は20%、又は好ましくは25%、50%若しくは75%、又は最も好ましくは少なくとも100%、200%、300%又は400%の割合でミスフォールディングタンパク質の量を減少させる。
本発明はPCDの治療のためのオートファジー強化方法に関する。ラパマイシン又はFTI−277の生物学的活性を強化する化合物は、ミスフォールディングタンパク質の分解を強化すると考えられる。したがって、ラパマイシン又はFTI−277の生物学的効果を強化するとして同定された化合物は本発明の方法に有用である。一実施形態では、ラパマイシンの生物学的活性を強化する小分子は、酵母細胞の小分子標的の識別ストラテジーを使用して確認される。ラパマイシンは、野生型酵母細胞の成長を阻害する。酵母細胞増殖に対する抑制効果を強化する化合物は、ルーチン的な手法(例えば遺伝子の化学修飾スクリーニング)を使用して確認できる。かかるスクリーニング法は従来技術において公知であり、Huangら、PNAS 101:16594−16599,2004記載されている。ラパマイシン処理は栄養飢餓反応の状態を誘導し、しばしば成長抑制をもたらす。遺伝子の化学修飾を使用して、酵母菌サッカロミセスセレビジエのラパマイシン効果を増強(例えば少なくとも5%、10%、25%、50%、75%、85%、90%又は95%増加)する、小分子ラパマイシンエンハンサー(SMERs)をスクリーニングする。ビオチン化されたSMERsを有するプロテオームチップを徹底的に解析することにより、ラパマイシンの細胞内での活性を修飾する推定の細胞内目標タンパク質が同定される。一実施形態では、ラパマイシンを候補化合物の有無において酵母細胞の培養培地に添加する。酵母細胞を培養液中に維持し、酵母細胞の増殖を監視する(例えば吸光度を使用)。ラパマイシンとの組合せで酵母細胞増殖を減少させる化合物をSMERと同定する。かかる化合物は、オートファジー強化においてそれ単独で、又はラパマイシンと組み合わせるのが有用であると考えられる。必要に応じて、オートファジーへのSMERの効果を、本願明細書(例えばオートファジーマーカーの増加、オートファジー小嚢の増加、ミスフォールドタンパク質の分解強化)に記載されているか又は従来技術において公知の任意の方法を使用してアッセイしてもよい。
一般に、ミスフォールディングタンパク質の量を減少させ、又はかかるタンパク質の細胞における選択的な分解を増加させることを可能にする化合物は、天然若しくは合成(又は半合成)抽出物の大規模なライブラリー、又は公知技術の方法による化学ライブラリーから同定する。創薬及び医薬開発の分野における当業者であれば、試験抽出物若しくは化合物の正確な供給源は、本発明の1つ以上のスクリーニング方法においてそれ程重要ではないと理解する。したがって、実質的に全ての化学抽出物又は化合物を、本願明細書に記載の方法を使用してスクリーニングできる。かかる抽出物又は化合物の例としては、植物、菌類、原核生物若しくは動物細胞からの抽出物、培養液及び合成化合物質、並びに既存の化合物の修飾物が挙げられるが、これらに限定されない。多くの方法を利用して、いかなる数の化合物のランダム若しくは誘導された合成物(例えば半合成又は完全合成)を生成でき、それには糖質、脂質、ペプチド及び核酸ベースの化合物が挙げられるがこれに限定されない。合成化合物ライブラリーは、Brandon Associates社(メリマック、N.H.)及びAldrich Chemical社(ミルウォーキー、ウィスコンシン)から市販されている。あるいは、細菌、菌類、植物及び動物の抽出物の形態の天然化合物のライブラリーが多くの供給源から市販されており、例えばBiotics社(サセックス、英国)、Xenova(Slough、英国)、Harber Branch Oceangraphics Institute(フィートピアス、Fla)及びPharmaMar USA(ケンブリッジ、マサチューセッツ)が挙げられる。更に、標準的な抽出及び分画法によって、天然及び合成的に生成されたライブラリーを、必要に応じて、従来技術において公知の方法に従って作成してもよい。更に、必要に応じていかなるライブラリー又は化合物も、標準的な化学的、物理的、生化学方法を使用して直ちに修飾できる。
PCD(色素性網膜炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、腎生成尿崩症、癌及びプリオン関連の障害(例えばジェイコブ−クロイツフェルト疾患))の治療に有用な本発明の組成物は、必要に応じて、公知のいかなる標準的な治療方法との組合せで投与されてもよい。色素性網膜炎の場合、標準的な治療方法としてはビタミンAサプリメントの使用が挙げられる。パーキンソン病の場合、標準的な治療としては、レボドパ/カルビドパ、アマンタジン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、アポモルヒネ、ベンセラジド、リスライド、メルレルジン、リスリド、レルゴトリル、メマンチン、メタエルゴリン、ピジベジル、チラミン、チロシン、フェニルアラニン、ブロモクリプチンメシラート、ペルゴリドメシラートなどのドーパミン受容体アゴニストの1つ以上の投与が挙げられ、他の標準的治療方法としては、抗ヒスタミン剤、抗うつ薬、ドーパミンアゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害薬の使用が挙げられる。ハンチントン舞踏病の場合、標準的治療方法としてはハロペリドール、フェノチアジン、レセルピン、テトラベナジン、アマンタジン及びコエンザイムQ10のうちの1つ以上の投与が挙げられる。アルツハイマー病の場合、標準的治療方法としては、ドネペジル(アリセプト)、トリバスチグミン(エクセロン)、ガランタミン(ラザジン)及びタクリン(コグネックス)のうちの1つ以上の投与が挙げられる。腎生成尿崩症の場合、標準的な治療方法としては、クロロチアジド/ヒドロクロロチアジド、アミロライド及びインドメタシンのうちの1つ以上の投与が挙げられる。嚢胞性線維症の場合、標準的な治療方法としては、粘液溶解剤(例えばドルナーゼα)、気管支拡張剤(例えばアルブテロール)及び感染症治療用の抗生物質のうちの1つ以上の投与が挙げられる。癌の場合、標準的治療方法としては、酢酸アビラテロン、アルトレタミン、無水ビンブラスチン、アウリスタチン、ベキサロテン、ビカルタミド、BMS184476、2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ベンゼンスルフォンアミド、ブレオマイシン、N,N−ジメチル−L−バリル−L−バリル−N−メチル−L−バリル−L−プロリ−1−L−プロリン−t−ブチルアミド、カケクチン、セマドチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−8’−ノルヴィン−カロイコブラスチン、ドセタキソール、ドキセタキセル、シクロホスファミド、カルボプラチン、カルマスティン(BCNU)、シスプラチン、クリプトフィシン、シタラビン、ダカルバジン(DTIC)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドラスタチン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エトポシド、5−フルオロウラシル、フィナステリド、フルタミド、ヒドロキシ尿素及びヒドロキシ尿素タキサン、イホスファミド、リアロゾール、ロニダミン、ロムスチン(CCNU)、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)、メルファラン、イセチオン酸ミボブリン、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、マイトマイシン、メトトレキサート、ニルタミド、オナプリストン、パクリタキセル、プレドニムスチン、プロカルバジン、RPR109881、ストラムスチンリン酸塩、タモキシフェン、タソネルミン、タキソール、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、硫酸ビンデシン及びビンフルニンのうちの1つ以上の投与が挙げられる。
本発明は、PCD若しくはその徴候の治療若しくは予防用のキットを提供する。一実施形態では、当該キットは、ラパマイシン又はそのアナログの有効量を含有する製薬パックを含んでなる。他の実施態様では、当該キットはラパマイシン及び11−シス−レチナール又は9−シス−レチナールを含んでなる。他の実施形態では、当該キットはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、FTI−277)の有効量を含んでなる。好ましくは、組成物は単位用量形態で調製される。幾つかの実施形態では、当該キットは、治療的もしくは予防的な組成物を含有させる無菌容器を含んでなり、かかる容器は、従来技術において公知のボックス、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バッグ、ポーチ、ブリスターパック又は他の適切な容器の形態であってもよい。かかる容器は、薬剤の保持に適するプラスチック、ガラス、ラミネートペーパー、金属箔又は他の材料で作製してもよい。
P23H若しくは野生型オプシンを発現するHEK293テトラサイクリン誘導可能な安定細胞株を使用して、アミノ酸飢餓又はラパマイシン曝露によりマクロオートファジーを誘導した。図1Aは、オートファジーを、アミノ酸飢餓のみ(レーン4〜6)、又はラパマイシン添加(レーン7〜9)、アミノ酸飢餓とラパマイシン曝露の組合せ(レーン10〜12)により誘発された野生型オプシンの、イムノブロットによる分解プロフィールを示す。図1Bのグラフは、野生型オプシンの比較量を時間経過で比較した実験結果であり、野生型オプシンのレベルがオートファジー誘導後の12時間にわたり基本的に不変であったことを証明するものである。対照的に、オートファジーがこれらの方法(図1C)のいずれかによって細胞において誘発されるとき、P23Hオプシンの量は急速に減少した。P23Hオプシン(図1D)の分解プロフィールは、オートファジーがアミノ酸飢餓により誘発されるとき、33%のミスフォールディングオプシンが12時間(図1D、正方形)以内に分解したことを示す。オートファジーがラパマイシンにより誘発されるとき、46%のタンパク質が6時間の処理(図1D、三角形)で分解した。アミノ酸飢餓とラパマイシン処理(図1D、円)を組み合わせたとき、分解は更に強化され、ほぼ52%のミスフォールディングオプシンは2時間以内に分解し、81%が12時間後に分解した。
この効果がプロテアソームの抑制により調節されるか否か、又はオートファジーのみにより媒介されるか否かを解析するため、オートファジーが誘発された細胞において、プロテアソーム阻害剤又はオートファジー阻害剤の存在下でP23H分解が生じるか否かを解析した。3−メチルアデニン、オートファジー阻害剤及びMG132(プロテアソーム阻害剤)を、オートファジー誘導時に細胞培養培地に添加した。図1Fは、アミノ酸飢餓細胞において3−MAがP23Hの分解を阻害することを示す。図1Gは、プロテアソーム阻害剤MG132がP23Hオプシン分解(図1D)に影響を及ぼさなかったことを示す。これらの試験は、オートファジーがミスフォールディングされたP23Hオプシンを特異的に分解することを示す。
過去の試験では、11−シスレチナールはP23Hオプシンのフォールディング及び安定化を補助する薬理学的シャペロンとして機能することが示されている。11−シスレチナールの投与により、大部分のP23Hタンパク質プールが細胞表面に至り、11−シス−レチナールと結合してロドプシンを形成する。11−シスレチナールをオートファジー誘発時に投与した場合、P23H分解のレベルは変化しなかった(図1E、レーン4−6)。にもかかわらず、眼性PCDの治療のための、ラパマイシンとの組合せによる11−シス−レチナールの投与が臨床効果を強化するということは、11−シス−レチナールが正しくフォールディングされたタンパク質の濃度を上昇さ、ラパマイシンがあらゆる残留ミスフォールディングタンパク質の分解を強化するためであると考えられる。
mTORは哺乳類のラパマイシン標的であり、オートファジー細胞においてmTORレベルは特徴的に減少する。オートファジーが上記の方法により誘発されることを確認するために、アミノ酸飢餓細胞及びラパマイシン曝露細胞におけるmTORリン酸化を解析した。予想通り、リン酸化mTORの量の減少が、アミノ酸飢餓細胞及びラパマイシン曝露細胞に対するオートファジー誘導の後で観察された。オートファジー誘導は、11−シス−レチナール投与された細胞と同様に、野生型又はP23Hオプシンを発現する細胞において観察された。このリン酸化の増加はmTORに特異的であった。その理由は、フォールディングしないタンパク質への応答(UPR)によって上方制御されるシャペロンであるBip及びカルネキシン、及び熱ショックへの応答(HSR)によって上方制御される細胞質シャペロンHsp70の細胞レベルが、オートファジー条件下で不変であったためである。これらのシャペロンの量は、アミノ酸飢餓又はラパマイシン処理により誘発されるオートファジー後の一定時間において維持された(図1H、1I)。
オートファジー誘導は、電子顕微鏡検査を使用して細胞の自食胞(AVs)の存在を確認することによってモニターできる。通常の培地においてP23H細胞は若干のAVsを含むが、細胞をアミノ酸飢餓培地でインキュベートした場合、かかる自食胞の数が著しく増加する(図5)。
P23H突然変異を有する変異型マウスオプシンを発現するトランスジェニックマウスは、色素性網膜炎患者において観察される病態生理学的変化に類似する急速な漸進性の光受容体の分解を受ける。P23H異型の変異体マウスによるインビボ試験では、ラパマイシン処理により3ヵ月(図6)にわたり網膜機能がレスキューされることが示された。
リポフスシン成分として網膜色素上皮細胞(RPE)に蓄積するビスレチノイドフルオロフォアは、劣性Stargardt疾患(黄斑変性の初期の形態)におけるRPE細胞の損失の原因となると考えられ、加齢に関連する黄斑変性の病因に関係するとも考えられている。黄斑変性のマウスモデルにおけるインビボ試験は、ラパマイシン処理が、Stargardt疾患に関連する1つの不完全なABCR遺伝子のコピーを有するAbcr異型の変異体マウスの網膜機能をレスキューすることを示す(図7)。ABCR遺伝子は端タンパク質(RmP)(ディスク状の光受容器外側部分の端において発現するATP結合カセット輸送体)をコードする。
ファネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤のFTI277、メチル{N−[2−フェニル−4−N[2(R)−アミノ−3−メルカプトプロピルアミノ]ベンゾイル]}−メチオニン酸(Calbiochem社製)による処理により、ラパマイシンと同様のP23Hロドプシンの急速な分解が誘導された(図8)。ラパマイシンと同様に、FTI277がオートファジーを強化し、FTI277がタンパク質形態疾患の治療に有用であることが示唆される。
変異体オプシンのレベルに対するFTI−277の効果を試験するため、P23Hオプシン発現HEK293細胞を、異なる濃度のFTI−277(1、5、10及び50μM)でインキュベートした。50μMのP23Hオプシンの時間経過に伴う分解が観察された。FTI−277の効果は、10μM(図9A)では検出されなかった。ラパマイシンと比較し、70%のP23Hオプシンがラパマイシン処理の12時間後に分解し、その一方で、FTI−277では同じ時間の経過において、P23Hオプシンの50%の分解が観察された(図9B)。
FTI−277処理後の、カルネキシン及びカルレティキュリン、未フォールディングタンパク質への応答(UPR)と関連するERシャペロンのレベル、又は熱ショック反応(HSR)と関連する細胞質シャペロンであるHsp70及びHsp90のレベルを解析した。FTI−277は2つの反応のどちらのレベルにも影響を及ぼさず、P23HオプシンのFTI−277誘発された分解がUPR及びHSRとは無関係であることが示唆された(図10)。
FTI−277はmTor及びS6キナーゼのリン酸化を効果的に阻害し、この薬剤がRheb活性を抑制することが予想された(図11A、B)。リン酸化されたmTOR及びS6キナーゼが、アミノ酸及び血清を供給した細胞において観察された。ラパマイシン処理と同様に、FTI−277はmTORの脱リン酸化を誘発し、それはアミノ酸及び血清飢餓(図11A)との組合せで更に強化された。同様に、S6キナーゼのリン酸化は、FTI−277又はラパマイシン(図11B)で処理した細胞において激減した。対照的に、HEK293細胞のAktリン酸化の刺激はFTI−277処理による影響を受けず、Bassoら、J.Biol.Chem.280,31101−31108(2005)と同様の、MAPKのわずかなリン酸化の増加が観察されたにもかかわらず、Ras活性が影響を受けないことを示唆するものであった。
ラパマイシンにより誘発されたP23Hオプシンの分解がオートファジーにより媒介された場合には、FTI−277分解も同様にオートファジーにより媒介されることが示唆される。P23Hオプシン凝集と、周知の自食胞マーカー、Atg7及びAtg8との関係を、免疫蛍光顕微鏡検査により解析した。これらのマーカーは通常、完全培地(図12A及び12B)で培養した無処理細胞ではP23Hオプシンと共に共局在化しない。FTI−277処理によるP23Hオプシンと両方のマーカーの共局在化の劇的な増加が観察された(図12A及び図12B)。P23Hオプシン凝集に関連するAtg7及びAtg8の局在化を、共焦顕微鏡検査によりより詳細に観察した(図12C)。Atg7のドットは、P23Hオプシン凝集と共にクラスターを形成し、またP23Hオプシンと共局在化している。同様に、P23Hオプシン凝集とのAtg8ドットの共局在化が若干強化され、一方、残りのドットは凝集体の周辺に存在した。凝集体の周辺におけるAtg7及びAtg8タンパク質の存在は、P23Hオプシンの分解におけるオートファジーの役割を裏付けるものである。
これらの結果は、FTI−277がオートファジーを活性化させることを示す。そこで、FTI−277に対するオートファジー応答を、リソトラッカー(lysotracker)を使用して細胞のリソソーム自食胞の数及びサイズを観察し、解析した。ラパマイシン又はFTI−277(図13A)で細胞を処理したときのリソソーム数及びサイズ変化を観察した。次に、電子顕微鏡検査を利用し、P23Hオプシンを発現する、無処理及びFTI−277処理されたHEK293細胞のオートファジー応答を評価した。リソトラッカーで観察されるように、FTI−277処理された細胞には、リソソーム酸性ホスファターゼを含有する多くの大型の自食胞が存在した(図13B)。更に、これらの自食胞は多くの細胞質凝集体を取り込む途中であるように見えた(図13B)。形態を定量化した後、FTI−277処理された細胞において、無処置の細胞と比較してAVsの数が4〜6倍増加していた(図13C)。これらのデータは、FTI−277がHEK293細胞のオートファジー応答を促進することを示唆する。
野生型及びP23Hオプシンは、HEK293テトラサイクリン誘導可能な安定細胞系において発現させた。細胞は、熱で不活性化したウシ胎児血清(シグマ)10%、抗生物質−抗真菌物質含有溶液(Invitrogen、サンディエゴ、CA)、ブラスチシジン(Cayla、トゥールーズ、フランス)、ゼオシン(Invitrogen、サンディエゴ、CA)を含有する高濃度グルコースダルベッコ修飾イーグル培地(Invitrogen、サンディエゴ、CA)中で、5.0%のCO2の存在下、37℃で培養した。細胞のオプシン合成は、テトラサイクリン(1μg/ml)の添加により誘導した。安定してC末端HAエピトープ(CFTR−HA)を有する野生型及びΔF508 CFTR異型を発現する乳児ハムスター腎臓(BHK)細胞系を使用した(Sharmaら、J.Cell Biol.2004164(6):923−33)。細胞はDMEM/F12(Invitrogen社、サンディエゴ、CA)1:1培地で、5.0%のCO2の存在下、37℃で10%のFBSを添加して培養した。
細胞をアミノ酸飢餓培地若しくはラパマイシン(50mM)処理、又はその両方の条件下でインキュベートすることによりオートファジーを誘発した。オートファジー誘導条件下で、2、6又は12時間細胞をインキュベートした。所定の時点で細胞を、プロテアーゼ阻害剤(プロテアーゼ阻害剤ミックスのタブレット(Roche Molecular Biochemicals、マンハイム、ドイツ))の存在下で、1%のn−ドデシル−β−マルトース配糖体(DM)(anatrace、Maumee、OH)で4℃で1時間溶解させた。4Cで30分間、ベックマン超遠心分離機を使用し、36,000回転/分で細胞を遠心分離した。溶解物を回収し、イムノブロッティングを実施した。
細胞可溶化物を、10%SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動にかけ、イモビロン−NC(ミリポア、ビルリカ、MA)ニトロセルロース膜に転写した。膜をPBST(0.1%のトリトンX−100(pH7.4)を含むPBS)で1:1希釈された市販のブロッキングバッファー(Li−Cor、リンカーン、ネブラスカ)にて1時間室温でインキュベートし、示された一次抗体で1時間インキュベーションした。ブロット膜をPBSTでそれぞれ5分間3回洗浄し、近赤外線染料(IRDye800)とコンジュゲートさせた二次抗体(Rockland Immunochemicals社、Gilbertsville、PA)で1時間インキュベートした。最後に、膜を再度PBSTで3回洗浄し、Odyssey infrareスキャナ(Li−Cor、リンカーン、ネブラスカ)でスキャンした。イムノブロットの定量化は、Licorソフトウェアを使用して実施した。オプシン、HA−タグ(Covance Princeton、NJ)、mTOR、リン酸化mTOR(Upstate Charlottesville、VA)、カルネキシン、hsp70(Stressgen、ビクトリア、BC、CA)、チューブリン(Sigma Chemical、セントルイス、ミズーリ)、Bip(BD PharMingen、サンディエゴ、CA)、1D4(ブリティッシュコロンビア大学)、Akt、リン酸化Akt、S6K、リン酸化S6K、MAPK及びリンMAPK(Cell Signaling Technology、ベヴァリー、MA)を認識する一次抗体を使用した。
細胞をガラスカバーグラス上で培養し、4%のパラホルムアルデヒドで固定した。50mM NH4Clでクエンチした後、細胞をPBSで洗浄し、室温で1時間、示された一次抗体とインキュベートした。細胞を5回PBSで洗浄し、1時間二次抗体(TRITC及びFITCとのコンジュゲート)とインキュベートした。細胞を再度洗浄し、DAPIを含有するVectashieldに取り付けた。一次抗体として、LC3、LAMP−1、Atg7(ダン博士)、オプシン、Atg720、Atg8及びHA−タグを認識する抗体を使用した。更に細胞を、Zeiss Axiophot顕微鏡を使用して観察した。
abcr +/−マウス(Mataら、Investigative Ophthalmology and Visual Science.2001;42:1685−1690)を使用した。
4ヵ月齢となったabcr +/−マウスを、毎週20mg/kgのラパマイシンで処理した。ラパマイシンを腹腔内注射により投与した。
ERGの前にマウスを24時間暗順応させた。ケタミン及びキシロアジンの混合物を用い、マウスを麻酔した。投与量を重量として測定した。マウスの目をプロパラカインを点眼して麻痺し、Ak−dilateを用いて広げた。更にマウスを装置(UTAS−E 2000)に固定し、電極を後肢に挿入し、他の電極を首に挿入し、一対の電極を、各目からのERGの記録に用いた。ベースライン測定の後、ERGを20、10及び0dBで測定した。毎月ERGを測定し、B波の振幅を測定した。
FTI−277(Calbiochem社製)を50μMで使用した。テトラサイクリンの洗浄除去後、細胞を0、2、6及び12時間処理し、更にプロテアーゼ阻害剤(完全プロテアーゼ阻害剤ミックスの錠剤(Roche Molecular Biochemicals社製))の存在下で、1%/i−ドデシル−P−マルトシド(DM)(Anatrace社製)を含むリン酸バッファー中で4℃で1時間溶解させた。オートファジーのポジティブコントロールとして、細胞をラパマイシン(50nM)で処理し、更にテトラサイクリンを洗浄除去した。溶解物を4℃で10分間ベックマン超遠心分離機で36,000回転/分で遠心分離した。上澄みを回収し、イムノブロッティングを実施した。3−メチルアデニン(3MA)(オートファジーをブロックする)(10mM)(Sigma Chemical(セントルイス、ミズーリ)、及びMG132(25μM)(Sigma Chemical(セントルイス、ミズーリ)も使用した。
P23Hオプシン発現細胞を、24ウエルプレート中のACLARシート上で培養した。オプシン産生は48時間のテトラサイクリンの添加により誘導し、テトラサイクリン除去の後、細胞を6時間FTI−277で処理した。PBSによる洗浄後、細胞を2%のパラホルムアルデヒド、2%グルタルアルデヒド/0.1Mナトリウムカコジル酸バッファー(pH7.4)で4℃にて30分間固定し、前述したようにCMPアーゼ細胞化学的解析のために処理した。AVsの形態の定量化は、Image Jソフトウェアを使用して1つの条件あたり20の電子顕微鏡写真を撮影し、T−検定を行い、0.05以下のP値(2尾の有意水準)を有意とした(星印で示す)。
前述の説明から、本願明細書に記載されている本発明を、様々な用途及び条件に適合させるように適宜変更及び修飾を行ってもよいことは自明である。かかる実施態様は添付の特許請求の範囲にも含まれる。
S.M.Noorwezら、Journal of Biological Chemistry 279:16278−16284(2004)
Claims (112)
- 患者のタンパク質形態障害(PCD)の治療若しくは予防方法であって、当該患者にオートファジータンパク質分解を強化する化合物の有効量を投与することを含んでなる方法。
- 前記化合物が哺乳類のラパマイシン標的(mTOR)を阻害するか、又は脳内で富化されたRasホモログ(Rheb)を阻害する、請求項1記載の方法。
- 前記化合物がラパマイシン又はそのアナログである、請求項2記載の方法。
- 前記化合物がファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である、請求項2記載の方法。
- 前記ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤がFTI−277である、請求項4記載の方法。
- 前記PCDが、α1−抗トリプシン欠乏、嚢胞性線維症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、腎生成尿崩症、癌及びジェイコブ−クロイツフェルト疾患からなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- 前記PCDが嚢胞性線維症である、請求項1記載の方法。
- 前記PCDが色素性網膜炎、加齢に関連する黄斑変性、緑内障、角膜ジストロフィー、網膜精神分裂症患者、Stargardt疾患、常染色体優位ドルーゼン及びBest黄斑ジストロフィーからなる群から選択される眼性PCDである、請求項1記載の方法。
- 前記眼性PCDが色素性網膜炎又は加齢に関連する黄斑変性である、請求項8記載の方法。
- 前記加齢に関連する黄斑変性が湿潤型又は乾燥型である、請求項8記載の方法。
- 更に患者に11−シス−レチナール、9−シス−レチナール又は7−環をロックされた11−シス−レチナールの異性体を投与することを含んでなる、請求項8記載の方法。
- 患者の眼性タンパク質形態障害(PCD)の治療若しくは予防方法であって、当該患者にオートファジータンパク質分解を強化する化合物の有効量を投与することを含んでなる方法。
- 前記PCDが色素性網膜炎、加齢に関連する黄斑変性、緑内障、角膜ジストロフィー、網膜精神分裂症患者、Stargardt疾患、常染色体優位ドルーゼン及びBest黄斑ジストロフィーからなる群から選択される眼性PCDである、請求項12記載の方法。
- 前記眼性PCDが色素性網膜炎又は加齢に関連する黄斑変性である、請求項13記載の方法。
- 前記加齢に関連する黄斑変性が湿潤型又は乾燥型である、請求項14記載の方法。
- 前記化合物が哺乳類のラパマイシン標的(mTOR)を阻害するか、又は脳内で富化されたRasホモログ(Rheb)を阻害する、請求項12記載の方法。
- 前記化合物がラパマイシン又はそのアナログである、請求項12記載の方法。
- 前記化合物がファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である、請求項12記載の方法。
- 前記ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤がFTI−277である、請求項12記載の方法。
- 更に患者に11−シス−レチナール、9−シス−レチナール又は7−環をロックされた11−シス−レチナールの異性体を投与することを含んでなる、請求項12記載の方法。
- 患者の色素性網膜炎又は黄斑変性を治療若しくは予防する方法であって、
a)患者にオートファジータンパク質分解を強化する化合物を投与することと、
b)11−シス−レチナール又は9−シス−レチナールを投与することを含んでなり、11−シス−レチナール若しくは9−シス−レチナール、及び当該化合物が、同時に又は各々14日以内に、患者の色素性網膜炎又は黄斑変性を治療若しくは予防するのに十分な量で投与される方法。 - 前記化合物が哺乳類のラパマイシン標的(mTOR)を阻害するか、又は脳内で富化されたRasホモログ(Rheb)を阻害する、請求項21記載の方法。
- 前記化合物がラパマイシン又はそのアナログである、請求項22記載の方法。
- 前記化合物がファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である、請求項22記載の方法。
- ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤がFTI−277である、請求項24記載の方法。
- 11−シス−レチナールが7−環をロックされた11−シス−レチナールの異性体である、請求項21記載の方法。
- 前記患者がタンパク質フォールディングに影響を及ぼす突然変異を有する、請求項1から26のいずれか一項記載の方法。
- 前記突然変異がオプシンにおける突然変異である、請求項27記載の方法。
- 前記オプシンがP23H突然変異を有する、請求項28記載の方法。
- 前記分解がミスフォールドタンパク質特異的である、請求項1から26のいずれか一項記載の方法。
- 11−シス−レチナール若しくは9−シス−レチナール、及び化合物が各々5日以内に投与される、請求項1から26のいずれか1項記載の方法。
- 11−シス−レチナール若しくは9−シス−レチナール、及び化合物が各々24時間以内に投与される、請求項31記載の方法。
- 11−シス−レチナール若しくは9−シス−レチナール、及び化合物が同時に投与される、請求項32記載の方法。
- 11−シス−レチナール若しくは9−シス−レチナール、及び化合物が眼に投与される、請求項31から33のいずれか1項記載の方法。
- 前記投与が眼内に行われる、請求項34記載の方法。
- 11−シス−レチナール若しくは9−シス−レチナール、及び化合物が、それらを長期放出させる組成物に各々添加される、請求項31から33のいずれか1項記載の方法。
- 前記組成物が微小球体、ナノ球体又はナノエマルジョンである、請求項36記載の方法。
- 前記長期放出が薬剤輸送手段を介して行われる、請求項36記載の方法。
- 前記方法がビタミンAサプリメントを投与することを更に含んでなる、請求項31から33のいずれか1項記載の方法。
- 患者のタンパク質形態障害(PCD)の治療若しくは予防方法であって、前記患者のPCDの治療若しくは予防に十分な量のオートファジー強化化合物を投与することを含んでなる方法。
- 前記化合物が哺乳類のラパマイシン標的(mTOR)を阻害するか、又は脳内で富化されたRasホモログ(Rheb)を阻害する、請求項40記載の方法。
- 前記化合物がラパマイシン又はそのアナログである、請求項40記載の方法。
- 前記化合物がファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である、請求項40記載の方法。
- ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤がFTI−277である、請求項40記載の方法。
- 前記PCDが、α1−抗トリプシン欠乏、嚢胞性線維症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、腎生成尿崩症、癌及びジェイコブ−クロイツフェルト疾患からなる群から選択される、請求項40記載の方法。
- PCDを有する患者を同定するステップを更に含んでなる、請求項40記載の方法。
- 更に細胞内のミスフォールドタンパク質、オートファジーマーカー又は自食胞の発現レベルを測定するステップを含んでなる、請求項40記載の方法。
- 前記PCDが嚢胞性線維症であり、前記方法が更に抗生物質、ビタミンA、D、E及びKサプリメント、アルブテロール気管支拡大、ドルナーゼ及びイブプロフェンからなる群から選択される薬剤を投与することを含んでなる、請求項40記載の方法。
- 前記PCDがハンチントン舞踏病であり、前記方法が更にハロペリドール、フェノチアジン、レセルピン、テトラベナジン、アマンタジン及びコエンザイムQ10からなる群から選択される薬剤を投与することを含んでなる、請求項40記載の方法。
- 前記PCDがパーキンソン病であり、前記方法が更にレボドパ、アマンタジン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、アポモルヒネ、ベネセラジド、リスライド、メスレルジン、リスリド、レルゴトリル、メマンチン、メタエルゴリン、ピリベジル、チラミン、チロシン、フェニルアラニン、ブロモクリプチンメシラート、ペルゴリドメシラート、抗ヒスタミン剤、抗うつ薬及びモノアミンオキシダーゼ阻害剤からなる群から選択される薬剤を投与することを含んでなる、請求項40記載の方法。
- 前記PCDがアルツハイマー病であり、当該方法が更にドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン及びタクリンからなる群から選択される薬剤を投与することを含んでなる、請求項40記載の方法。
- 前記PCDが腎生成尿崩症であり、前記方法が更にクロロチアジド/ヒドロクロロチアジド、アミロライド及びインドメタシンからなる群から選択される薬剤を投与することを含んでなる、請求項40記載の方法。
- 前記PCDが癌であり、前記方法が、酢酸アビラテロン、アルトレタミン、無水ビンブラスチン、アウリスタチン、ベキサロテン、ビカルタミド、BMS184476、2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ベンゼンスルフォンアミド、ブレオマイシン、N,N−ジメチル−L−バリル−L−バリル−N−メチル−L−バリル−L−プロリ−1−L−プロリン−t−ブチルアミド、カケクチン、セマドチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−8’−ノルヴィン−カロイコブラスチン、ドセタキソール、ドキセタキセル、シクロホスファミド、カルボプラチン、カルマスティン(BCNU)、シスプラチン、クリプトフィシン、シタラビン、ダカルバジン(DTIC)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドラスタチン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エトポシド、5−フルオロウラシル、フィナステリド、フルタミド、ヒドロキシ尿素及びヒドロキシ尿素タキサン、イホスファミド、リアロゾール、ロニダミン、ロムスチン(CCNU)、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)、メルファラン、イセチオン酸ミボブリン、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、マイトマイシン、メトトレキサート、ニルタミド、オナプリストン、パクリタキセル、プレドニムスチン、プロカルバジン、RPR109881、ストラムスチンリン酸塩、タモキシフェン、タソネルミン、タキソール、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、硫酸ビンデシン及びビンフルニンからなる群から選択される薬剤を投与することを更に含んでなる、請求項40記載の方法。
- 細胞中におけるミスフォールドタンパク質の分解を強化する方法であって、細胞とオートファジーを強化する有効量の化合物とを接触させることを含んでなる方法。
- 前記化合物が哺乳類のラパマイシン標的(mTOR)を阻害するか、又は脳内で富化されたRasホモログ(Rheb)を阻害する、請求項54の方法。
- 前記化合物がラパマイシン又はそのアナログである、請求項54記載の方法。
- 前記化合物がファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である、請求項54記載の方法。
- 前記ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤がFTI−277である、請求項57記載の方法。
- PCDを有する患者を同定するステップを更に含んでなる、請求項57記載の方法。
- 更に細胞内のミスフォールドタンパク質、オートファジーマーカー又は自食胞の発現レベルを測定するステップを含んでなる、請求項54記載の方法。
- 前記細胞が眼細胞である、請求項54記載の方法。
- 前記方法が更に、11−シス−レチナール、9−シス−レチナール又は11−シス−レチナールの7−環をロックされた異性体と眼細胞とを接触させることを含んでなる、請求項61記載の方法。
- 前記細胞が上皮細胞である、請求項54記載の方法。
- 前記細胞が凝集体又はフィブリルを形成する変異体タンパク質を含んでなる、請求項54記載の方法。
- 前記細胞が変異体オプシンタンパク質を含んでなる、請求項54記載の方法。
- 前記細胞が変異体ミオシリンタンパク質を含んでなる、請求項54記載の方法。
- 前記細胞が変異体リポフスシンタンパク質を含んでなる、請求項54記載の方法。
- 前記細胞が変異体β−H3タンパク質を含んでなる、請求項54記載の方法。
- 前記細胞がインビトロの細胞である、請求項54記載の方法。
- 前記細胞がインビボの細胞である、請求項54記載の方法。
- 前記細胞が哺乳類の細胞である、請求項54記載の方法。
- 前記細胞がヒト細胞である、請求項71記載の方法。
- 薬学的に許容できる賦形剤中にmTOR阻害剤又はそのアナログを含有する、PCDの治療用の医薬組成物。
- 薬学的に許容できる賦形剤中にオートファジー強化化合物の有効量を含有する、眼性PCDの治療用の医薬組成物。
- 前記化合物が哺乳類のラパマイシン標的(mTOR)を阻害するか、又は脳内で富化されたRasホモログ(Rheb)を阻害する、請求項73又は74記載の組成物。
- 前記化合物がラパマイシン又はそのアナログである、請求項73又は74記載の方法。
- 前記化合物がファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である、請求項73又は74記載の方法。
- 前記ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤がFTI−277である、請求項73又は74記載の方法。
- 前記組成物が更に11−シス−レチナール又は9−シス−レチナールの有効量を含んでなる、請求項74記載の方法。
- 薬学的に許容できる賦形剤中に11−シス−レチナール又は9−シス−レチナールの有効量、及びオートファジー阻害剤の有効量を含有する、色素性網膜炎又は加齢に関連する黄斑変性の治療用の医薬組成物。
- 前記化合物がラパマイシン又はそのアナログである、請求項80記載の方法。
- 前記化合物がファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である、請求項80記載の方法。
- 前記ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤がFTI−277である、請求項82記載の方法。
- 11−シス−レチナール又は9−シス−レチナールの有効量、及びラパマイシン又はそのアナログの有効量を含有する、眼性PCDの治療用のキット。
- 11−シス−レチナール又は9−シス−レチナールの有効量、及びラパマイシン又はそのアナログの有効量を含んでなる、色素性網膜炎又は加齢に関連する黄斑変性の治療用のキット。
- PCDを有する患者の治療に有用な化合物の同定方法であって、
a)インビトロでミスフォールドタンパク質を発現する細胞と候補化合物を接触させることと、
b)コントロール細胞と比較して細胞のオートファジーの増加を測定することを含んでなり、接触させた前記細胞のオートファジーの増加を、PCDを有する患者の治療に有用な化合物であることの指標とする方法。 - 色素性網膜炎又は加齢に関連する黄斑変性を有する患者の治療に有用な化合物の同定方法であって、
a)インビトロでミスフォールドタンパク質を発現する細胞を、
(i)11−シス−レチナール又は9−シス−レチナール、及び
(ii)候補化合物と接触させることと、
b)コントロール細胞と比較して細胞のオートファジーの増加を測定することを含んでなり、接触させた前記細胞のオートファジーの増加を、色素性網膜炎又は加齢に関連する黄斑変性を有する患者の治療に有用な化合物であることの指標とする方法。 - 11−シス−レチナールが11−シス−レチナールの7−環をロックされた異性体である、請求項87記載の方法。
- 嚢胞性線維症を有する患者の治療に有用な化合物の同定方法であって、
a)インビトロでミスフォールドタンパク質を発現する細胞と候補化合物を接触させることと、
b)コントロール細胞と比較して細胞のオートファジーの増加を測定することを含んでなり、接触させた前記細胞のオートファジーの増加を、嚢胞性線維症を有する患者の治療に有用な化合物であることの指標とする方法。 - 前記ミスフォールドタンパク質が突然変異を有する、請求項86から89のいずれか1項記載の方法。
- 前記ミスフォールドタンパク質がオプシンである、請求項86から89のいずれか1項記載の方法。
- 前記オプシンがP23H突然変異を含んでなる、請求項86から89のいずれか1項記載の方法。
- 前記オートファジーの増加がタンパク質の濃度をモニターすることにより測定される、請求項86から89のいずれか1項記載の方法。
- 前記オートファジーの増加がオートファジーマーカーの発現をモニターすることにより測定される、請求項86から89のいずれか1項記載の方法。
- 前記オートファジーの増加が自食胞の数をモニターすることにより測定される、請求項86から89のいずれか1項記載の方法。
- 患者のタンパク質形態障害(PCD)の治療若しくは予防方法であって、ラパマイシン又はFTI−277の生物学的活性を強化する化合物の有効量を投与することを含んでなる方法。
- 前記化合物がラパマイシン又はそのアナログとの組み合わせで投与される、請求項96記載の方法。
- 前記化合物がFTI−277又はそのアナログとの組み合わせで投与される、請求項96記載の方法。
- 前記PCDが、α1−抗トリプシン欠乏、嚢胞性線維症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、腎生成尿崩症、癌及びジェイコブ−クロイツフェルト疾患からなる群から選択される、請求項96記載の方法。
- 前記PCDが嚢胞性線維症である、請求項96記載の方法。
- 前記PCDが色素性網膜炎、加齢に関連する黄斑変性、緑内障、角膜ジストロフィー、網膜精神分裂症患者、Stargardt疾患、常染色体優位ドルーゼン及びBest黄斑ジストロフィーからなる群から選択される眼性PCDである、請求項96記載の方法。
- 前記眼性PCDが色素性網膜炎又は加齢に関連する黄斑変性である、請求項96記載の方法。
- 前記方法が更に、患者に11−シス−レチナール、9−シス−レチナール又は11−シス−レチナールの7−環をロックされた異性体を投与することを含んでなる、請求項96記載の方法。
- 患者の色素性網膜炎の治療若しくは予防方法であって、
a)患者にラパマイシン及びラパマイシンの生物学的活性を強化する化合物を投与することと、
b)11−シス−レチナール又は9−シス−レチナールを投与することを含んでなり、11−シス−レチナール又は9−シス−レチナール、及び当該化合物を、患者の色素性網膜炎を治療若しくは予防するのに十分な量で各々同時又は14日以内に投与する方法。 - 患者のタンパク質形態障害(PCD)の治療若しくは予防方法であって、当該方法がラパマイシン又はそのアナログを、ラパマイシンの生物学的活性を強化する化合物と組み合わせて投与することを含んでなり、ラパマイシン及び当該化合物が患者のPCDの治療若しくは予防に十分な量で各々投与される方法。
- 細胞ミスフォールドタンパク質の分解を強化する方法であって、当該細胞と、ラパマイシン又はそのアナログの有効量及びラパマイシンの生物学的活性を強化する化合物とを接触させることを含んでなり、ラパマイシン及び当該化合物がタンパク質の分解を強化するのに十分な量で各々投与される方法。
- 前記細胞が眼細胞である、請求項106記載の方法。
- 前記方法が更に、11−シス−レチナール、9−シス−レチナール又は11−シス−レチナールの7−環をロックされた異性体と細胞とを接触させることを含んでなる、請求項106記載の方法。
- ラパマイシン又はそのアナログ、及びラパマイシンの生物学的活性を強化する化合物を薬学的に許容できる賦形剤中に含有し、ラパマイシン及び当該化合物が患者のPCDの治療又は予防に十分な量で各々存在する、眼性PCDの治療用の医薬組成物。
- PCDを有する患者の治療に有用な化合物の同定方法であって、
a)インビトロでミスフォールドタンパク質を発現する細胞と候補化合物をオートファジーエンハンサーの有無において接触させることと、
b)コントロール細胞と比較して細胞のオートファジーの増加を測定することを含んでなり、接触させた前記細胞のオートファジーの増加を、PCDを有する患者の治療に有用な化合物であることの指標とする方法。 - 色素性網膜炎を有する患者の治療に有用な化合物の同定方法であって、
a)インビトロでミスフォールドされたオプシンタンパク質を発現する細胞を
(i)11−シス−レチナール又は9−シス−レチナールな及びラパマイシン、及び
(ii)候補化合物と接触させることと、
b)コントロール細胞と比較して細胞のオートファジーの増加を測定することを含んでなり、接触させた前記細胞のオートファジーの増加を、色素性網膜炎又は加齢に関連する黄斑変性を有する患者の治療に有用な化合物であることの指標とする方法。 - 嚢胞性線維症を有する患者の治療に有用な化合物の同定方法であって、
a)インビトロでミスフォールドCFTRタンパク質を発現する細胞と、候補化合物及びラパマイシンとを接触させることと、
b)コントロール細胞と比較して細胞のオートファジーの増加を測定することを含んでなり、接触させた前記細胞のオートファジーの増加を、嚢胞性線維症を有する患者の治療に有用な化合物であることの指標とする方法。
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