JP5043008B2 - 炎症性疾患の予防または治療剤 - Google Patents
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Description
このように、サイトカインの発現が上昇している疾患において、そのサイトカインの機能を阻害したとしても必ずしも治療効果が得られる訳ではなく、サイトカインの発現量から実際に治療効果が得られる疾患を推測することは困難である。従って、ターゲットとするサイトカインのシグナル伝達の阻害により実際に治療効果が得られる疾患を見出すことが重要である。
なお、本発明の先行技術文献を以下に示す。
さらに本発明者らは、ヒトNR10中和抗体の取得にも成功した。すなわち本発明は、以下の〔1〕〜〔17〕を提供するものである。
〔1〕NR10アンタゴニストを有効成分として含有する、炎症性疾患の予防または治療剤。
〔2〕NR10アンタゴニストがNR10に対する中和活性を有する抗体である、〔1〕に記載の予防または治療剤。
〔3〕抗体がモノクローナル抗体である、〔2〕に記載の予防または治療剤。
〔4〕抗体がヒトNR10に対する中和活性を有するモノクローナル抗体である、〔2〕に記載の予防または治療剤。
〔5〕抗体が組換え抗体である、〔2〕〜〔4〕のいずれかに記載の予防または治療剤。
〔6〕組換え抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、〔5〕に記載の予防または治療剤。
〔7〕NR10に対する中和活性を有する抗体の断片及び/又はその修飾物を有効成分として含有する、〔2〕〜〔6〕のいずれかに記載の予防または治療剤。
〔8〕炎症性疾患がアトピー性皮膚炎である〔1〕〜〔7〕のいずれかに記載の予防または治療剤。
〔9〕炎症性疾患が慢性皮膚炎である〔1〕〜〔7〕のいずれかに記載の予防または治療剤。
〔10〕炎症性疾患がリウマチである〔1〕〜〔7〕のいずれかに記載の予防または治療剤。
〔11〕炎症性疾患が変形性関節症である〔1〕〜〔7〕のいずれかに記載の予防または治療剤。
〔12〕NR10に対する中和活性を有する抗体。
〔13〕モノクローナル抗体である、〔12〕に記載の抗体。
〔14〕NR10がヒトNR10である〔12〕に記載の抗体。
〔15〕組換え型抗体である、〔12〕〜〔14〕のいずれかに記載の抗体。
〔16〕組換え型抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、〔15〕に記載の抗体。
〔17〕〔12〕〜〔16〕のいずれかに記載の抗体の断片及び/又はその修飾物。
〔18〕NR10アンタゴニストを炎症性疾患を呈する患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を予防または治療する方法。
〔19〕炎症性疾患の予防または治療のために用いる剤の製造における、NR10アンタゴニストの使用。
[VH]リンカー[VL]
[VL]リンカー[VH]
Ser
Gly・Ser
Gly・Gly・Ser
Ser・Gly・Gly
Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:8)
Ser・Gly・Gly・Gly(配列番号:9)
Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:10)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:11)
Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:12)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:13)
Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:14)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:15)
(Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:10))n
(Ser・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:11))n
[nは1以上の整数である]等を挙げることができる。
また、抗体のNR10に対する中和活性の測定は、例えば、実施例記載の、該IL-31依存性細胞株の増殖抑制効果を観察する方法によって行うことができる。
本発明の対象となる炎症性疾患の好ましい例として、アトピー性皮膚炎、慢性皮膚炎、リウマチ、変形性関節症、慢性喘息が挙げられる。
本発明者らは、NR10に対するアンタゴニスト抗体がアトピー性皮膚炎、慢性皮膚炎、リウマチ、変形性関節症に対して治療効果を有していることを見出した。一方、急性接触性皮膚炎およびDSS急性大腸炎モデルにおいては、NR10に対するアンタゴニスト抗体が治療効果を有さないことが判明した。
本発明において、ヒトNR10に対する中和活性を有する抗体の例としては、以下の(a)から(d)いずれかに記載の抗体を挙げることができる。
(a) CDR1として配列番号:18に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:19に記載のアミノ酸配列、CDR3として配列番号:20に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を有する抗体。
(b) CDR1として配列番号:21に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:22に記載のアミノ酸配列、CDR3として配列番号:23に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する抗体。
(c) (a)の重鎖可変領域と(b)の軽鎖可変領域を有する抗体。
(d) (a)〜(c)いずれかに記載の抗体と同じエピトープを認識する抗体。
ある抗体が他の抗体と同じエピトープを認識するか否かは、両者のエピトープに対する競合によって確認することができる。抗体間の競合は、競合結合アッセイによって評価することができ、その手段としてELISA、蛍光エネルギー転移測定法(FRET)や蛍光微量測定技術(FMAT(登録商標))などが挙げられる。抗原に結合した該抗体の量は、同じエピトープへの結合に対して競合する候補競合抗体(被検抗体)の結合能に間接的に相関している。すなわち、同じエピトープに対する被検抗体の量や親和性が大きくなるほど、該抗体の抗原への結合量は低下し、抗原への被検抗体の結合量は増加する。具体的には、抗原に対し、適当な標識をした該抗体と評価すべき抗体を同時に添加し、標識を利用して結合している該抗体を検出する。抗原に結合した該抗体量は、該抗体を予め標識しておくことで、容易に測定できる。この標識は特には制限されないが、手法に応じた標識方法を選択する。標識方法は、具体的に蛍光標識、放射標識、酵素標識などが挙げられる。
例えば、NR10を発現させた動物細胞に蛍光標識した該抗体と、非標識の該抗体あるいは被検抗体を同時に添加し、標識された該抗体を蛍光微量測定技術によって検出する。
ここでいう同じエピトープを認識する抗体とは、標識該抗体に対して、非標識の該抗体の結合により結合量を50%低下させる濃度(IC50)に対して、被検抗体が非標識該抗体のIC50の10倍高い濃度で少なくとも50%、標識該抗体の結合量を低下させることができる抗体である。
本発明で用いられるヒトNR10に対して中和活性を有する抗体はさらにカニクイザルNR10に対して結合活性を有することが好ましく、カニクイザルNR10に対して中和活性を有することがさらに好ましい。カニクイザルNR10への結合活性または中和活性の測定には、配列番号:24に記載のアミノ酸配列からなるカニクイザルNR10を用いることが可能である。
(1)NR10アンタゴニストを炎症性疾患を呈する患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を予防または治療する方法
(2)NR10アンタゴニストがNR10への結合活性を有する抗体である、(1)に記載の方法
(3)抗体がモノクローナル抗体である、(2)に記載の方法
(4)抗体がヒトNR10に結合するモノクローナル抗体である、(2)に記載の方法
(5)抗体が組換え抗体である、(2)〜(4)のいずれかに記載の方法
(6)組換え抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、(5)に記載の方法
(7)NR10に対する中和活性を有する抗体の断片及び/又はその修飾物を有効成分として含有する、(2)〜(6)のいずれかに記載の方法
(8)炎症性疾患がアトピー性皮膚炎である(1)〜(7)のいずれかに記載の方法
(9)炎症性疾患が慢性皮膚炎である(1)〜(7)のいずれかに記載の方法
(10)炎症性疾患がリウマチである(1)〜(7)のいずれかに記載の方法
(11)炎症性疾患が変形性関節症である(1)〜(7)のいずれかに記載の方法
(1)炎症性疾患の予防または治療のために用いる剤の製造における、NR10アンタゴニストの使用
(2)NR10アンタゴニストがNR10への結合活性を有する抗体である、(1)に記載の使用
(3)抗体がモノクローナル抗体である、(2)に記載の使用
(4)抗体がヒトNR10に結合するモノクローナル抗体である、(2)に記載の使用
(5)抗体が組換え抗体である、(2)〜(4)のいずれかに記載の使用
(6)組換え抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、(5)に記載の使用
(7)NR10に対する中和活性を有する抗体の断片及び/又はその修飾物を有効成分として含有する、(2)〜(6)のいずれかに記載の使用
(8)炎症性疾患がアトピー性皮膚炎である(1)〜(7)のいずれかに記載の使用
(9)炎症性疾患が慢性皮膚炎である(1)〜(7)のいずれかに記載の使用
(10)炎症性疾患がリウマチである(1)〜(7)のいずれかに記載の使用
(11)炎症性疾患が変形性関節症である(1)〜(7)のいずれかに記載の使用
なお本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
〔実施例1〕NR10およびOSMR発現Ba/F3細胞株の樹立
ヒトNR10 cDNA(WO 0075314 SEQ ID No:1)を発現ベクターpCOS1(Biochem Biophys Res Commun. 228, p838-45, 1996)に組み込み、pCosNR10.3とした。オンコスタチンM受容体 cDNA(OSMR, GenBank accession No. NM003999)をヒト胎盤ライブラリーからPCR法により単離し、同様に、発現ベクターpCos1-hOSMRを構築した。マウスIL-3依存性pro-B細胞由来細胞株Ba/F3に、それぞれのベクター10μgずつを同時にエレクトロポレーション法で導入した(BioRad Gene Pulser, 960μF, 0.33 kV)。導入後は、ヒトIL-31を添加・培養し、IL-31依存性に増殖を示す細胞株を得た。同様に、マウスIL-31依存性細胞株も、マウスNR10およびマウスOSMR遺伝子を発現させたBa/F3細胞から作製した。
ヒトNR10 cDNAを鋳型に、PCR法により細胞外領域のみを増幅し、またC末端にFLAGタグ配列を付加し、発現ベクターpCXND3(WO2005/005636)に組み込んだ(pCXND3-NR10-flag)。直鎖状にしたこのベクター10μgをチャイニーズハムスター卵巣細胞株DG44へエレクトロポレーション法によって導入し(BioRad Gene PulserII, 25μF, 1.5 kV)、高発現を示す細胞株を得た。この細胞株を大量培養した培養上清から抗FLAG抗体カラム(SIGMA製)、ゲル濾過法により精製標品を得、以下の実験に供した。C末端にFLAGタグ配列を付加したマウスNR10(細胞外領域)も同様に調製した。
具体的には、本発明者らは、ヒト抗体ファージライブラリーから、ビオチン化したマウスNR10蛋白(細胞外領域)を用いて、パニング法により候補クローンの絞り込みを行った。これらのクローンから分泌scFvを精製し、これを実施例1に記載のIL-31依存性Ba/F3細胞増殖アッセイ系に添加した。その結果、強い増殖抑制活性を示すクローンBM095を得ることに成功した。
皮膚炎モデルは、塩化ピクリル(PiCl)塗布を週一回繰返すことにより作製した。すなわち、5% PiCl(150μL)腹部・足蹠への感作4日後から、0.8% PiCl(150μL)背部・耳介への週一回誘発を繰返した。3週目から6週にかけて,週2回症状を観察し、5つの視点((1)掻痒症、(2)発赤・出血、(3)浮腫、(4)損傷・組織欠損、(5)痂皮形成・乾燥)から各0〜3点のスコアリングを実施した。抗体は、感作・各誘発前日の6回(BM095群)、もしくは3週目以降の各誘発前日の3回(V/B群)、10 mg/kgで腹腔内投与した。陽性対照として、3週目以降毎日1 mg/kgデキサメサゾンを経口投与した(DEX群)。それぞれ一群10匹のNC/Ngaマウス♂を使用した。
6週令の雌性BALB/cマウスに、20μLの0.5%塩化ピクリル(acetone/olive oil (1:4 v/v)溶液)を右耳に塗布して感作を行った。感作後8日目より1日おきに右耳に20μLの0.25%塩化ピクリル(acetone/olive oil (1:4 v/v))を塗布することにより誘発を繰り返した。BM095の予防効果評価群には感作前日より、BM095治療効果評価群には誘発開始後20日目より、週1回、10 mg/kgのBM095を腹腔内投与した。Dial thickness gaugeにより右耳の厚さを経時的に測定することにより、耳介腫脹を評価した。
モデルマウスの作製、および薬効評価は以下のように行った。
9週齢の雌DBA/1JNマウスに対し、ウシ関節由来0.3%II型コラーゲンとComplete Adjuvant H37Raを等量混合したコラーゲンゲル140μLを尾根部皮内に投与した(Day0、感作)。3週間後に同様に調製したコラーゲンゲルを背部皮内に投与し、関節炎の発症を誘発した(Day21、誘発)。感作前々日(Day-2)の体重をもとにマウス16匹を各8匹の2群に分け、溶媒投与群とBM095投与群を設定した。被験物質であるBM095は、PBSで6倍希釈した20 mmol/L Acetate buffer(pH5.5)(200 mmol/L NaCl)を溶媒として、BM095投与群の8匹のマウスに対して10 mg/kg体重となるように感作前日(Day-1)に静脈内投与した。一方、対照の溶媒投与群とした8匹のマウスに対しては、体重あたり同一容量となるように溶媒をDay-1に投与した。なお、誘発前日(Day20)より2-3日の間隔で四肢の腫脹を観察し、スコアリング(1肢あたり0-4点:16点満点)により評価を行った。
モデルマウスの作製、および薬効評価は以下のように行った。
8週齢の雄C57BL/6J Jclマウス(日本クレア製)に対し、溶媒対照(PBSで6倍希釈した20 mmol/L Acetate buffer, pH5.5, 200 mmol/L NaCl, n=5)、BM095 2mg/kg(n=5), BM095 20 mg/kg (n=6) を尾静脈より静脈内投与した(5mL/kg)。その後3%イソフルラン吸入麻酔下で、0.45μmフィルター(MILLIPORE社製)で濾過した1.5% コラゲナーゼ溶液(TypeII, Sigma社製)6μLを右膝関節腔内に投与した(Am J Pathol 1989; 135(6):1001-14)。
ヒトNR10蛋白(細胞外領域)〔実施例2に記載〕をマウスに免疫し,通常の方法によりハイブリドーマを作製した。これらのハイブリドーマの培養上清を,実施例1で示したヒトIL-31依存性細胞株(hNR10/hOSMR/BaF3細胞)を用いた中和活性で評価し,高いNR10中和活性を有するいくつかのクローンを得た(図8)。
中和抗体の中で最も活性の高かった、NA633の重鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号:16に、軽鎖鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号:17に示す。又、NA633の重鎖可変領域のCDR1のアミノ酸配列を配列番号:18に、CDR2のアミノ酸配列を配列番号:19に、CDR3のアミノ酸配列を配列番号:20に、軽鎖可変領域のCDR1のアミノ酸配列を配列番号:21に、CDR2のアミノ酸配列を配列番号:22に、CDR3のアミノ酸配列を配列番号:23に示す。
さらに、常法にしたがい、これらマウス可変領域と、ヒト定常領域(H鎖はIgG1,L鎖はκ)とのキメラ抗体を作製し、中和活性を測定した。図9に示すように,キメラNA633抗体は低濃度で強い中和活性を示した。
前臨床段階での安全性評価のため、カニクイザルへの交差性・中和活性は重要であると考え、カニクイザルNR10遺伝子の単離を試みた。公開されているアカゲザルゲノム情報などからプライマーを設計し,PCR法によりカニクイザル臓器からNR10遺伝子の増幅に成功した。単離したカニクイザルNR10とヒトNR10のアミノ酸配列のアラインメントを図10に示す。又、カニクイザルNR10のアミノ酸配列を配列番号:24に示す。このカニクイザルNR10遺伝子を用いて、実施例1で述べたように、ヒトOSMR遺伝子と共にBa/F3細胞に導入し、ヒトIL-31依存性増殖を示す細胞株を樹立した。この細胞株を用いて実施例9のキメラ抗体NA633の中和活性を調べたところ、カニクイザルでも強い中和活性を示すことが判明した(図11)。
炎症性腸疾患 (IBD)の病態モデルとして報告されているDSS誘発大腸炎モデル(J Immunol 2003;171:5507-5513)を作製し、抗マウスNR10中和抗体であるBM-095の効果を検討した。Dextran Sulfate Sodium Salt (和光純薬製)の5% (w/v) 水溶液を、0.22μmフィルター(Millipore製)で濾過滅菌した蒸留水を用いて調製し、6週齢のオスBalb/cAnN Crjマウス(日本チャールス・リバー製)に給水ビンにて7日間自由摂取させ、体重を測定し、DSS投与開始日の体重に対する変化率を薬効の評価項目とした。
本モデルにおいて、IL-31シグナリング中和により病態が改善されるかどうかを、抗マウスNR10中和抗体であるBM095をDSS投与前日に10 mg/kgの用量で静脈内投与して体重減少を評価した(n=10)。溶媒対照群として、溶媒(酢酸緩衝液 [20 mmol/L 酢酸ナトリウム、20 mmol/L 塩化ナトリウム]と燐酸緩衝生理食塩水[PBS, GIBCO製]を容量比1:5で混合したもの)を、DSS投与前日に静脈内投与した群(Vehicle群, n=10)を設けた。また、正常マウスの体重変化率の推移を把握するため、DSS投与群と同じ週齢、性別のBalb/cAnN Crjマウスの体重変化率の推移も観察した(n=1)。
体重の推移を図12に示した。Vehicle群においてはDSS投与により体重変化率が低下した。一方、BM095投与群においてもVehicle群と同様の体重推移を示したが、DSS投与後4および5日後ではBM095群ではVehicle群よりも有意に体重変化率が低下した。これら結果から、BM095投与による本モデルの大腸炎治療効果は認められなかった。
本モデルにおいては、IL-31RAの発現が亢進することが報告されているが(WO2004/003140)、上記実験の結果、同分子の中和抗体は本モデルの大腸炎に対して治療効果がないことが明らかになった。
急性接触性皮膚炎のモデルとして報告されている (Clin Immunol 2003; 108: 257-262)、塩化ピクリル塗布による感作・誘発による遅延型過敏症反応の結果生じる皮膚炎を作製し、抗マウスNR10中和抗体であるBM-095の効果を検討した。8週齢のメスBalb/cAnN Crjマウス(日本チャールス・リバー製)の腹部皮膚に、50μL の7%塩化ピクリル(nacalai tesque, Inc.)溶液(エタノール:アセトン=3:1, v/v)を塗布して感作し、5日後に20μLの1% 塩化ピクリル溶液(アセトン:オリーブ=1:4, v/v)を右の耳介皮膚に塗布して接触性皮膚炎を惹起した(誘発)。溶媒の耳介の厚さへの影響を評価するための対照として、20μLの溶媒(アセトン:オリーブ=1:4, v/v)を同一マウスの左の耳介皮膚に塗布した(陽性対照群, n=6)。誘発直前および誘発後24,48,72時間に左右の耳の厚さをDial thickness gauge(尾崎製作所製)で測定し、誘発直前の耳介の厚さに対する変化を薬効評価項目とした。
病態の成立を評価するための対照群として、感作時に塩化ピクリルを含まないエタノール:アセトン混合液(3:1, v/v)を腹部皮膚に塗布し、その5日後に20μLの1% 塩化ピクリル溶液を右の耳介皮膚に、溶媒(アセトン:オリーブ=1:4, v/v)20μLを左の耳介皮膚に塗布した群(陰性対照群, n=6)を設けた。
本系病態における抗NR10抗体投与の効果を評価するために、上記陽性対照群の方法で急性接触性皮膚炎を惹起し、感作前日および誘発前日にBM095 10 mg/kg を静脈内投与した群(BM095群, n=6)と、同じタイミングで溶媒(酢酸緩衝液 [20 mmol/L 酢酸ナトリウム、20 mmol/L 塩化ナトリウム]と燐酸緩衝生理食塩水[PBS, GIBCO製]を容量比1:5で混合したもの)を投与した群(Vehicle群、n=5)を設けた。
誘発後72時間までの耳介の厚さの変化を図13に示した。陽性対照群は誘発後24、48、72時間のいずれにおいても陰性対照群に対して有意に耳介が肥厚しており、病態が成立したことが示された。このとき、BM-095群はVehicle群と同様の耳介の厚さの推移を示し、有意な抑制は認められなかった。
これら結果より、BM095投与による本モデルで観察される急性接触性皮膚炎に対する治療効果は認められないことが判明した。
Claims (16)
- ヒトNR10およびカニクイザルNR10に対する中和活性を有する抗NR10抗体を有効成分として含有する、炎症性疾患の予防または治療剤であって、炎症性疾患がアトピー性皮膚炎、慢性皮膚炎、リウマチまたは変形性関節症である、予防または治療剤。
- 抗体がモノクローナル抗体である、請求項1に記載の予防または治療剤。
- 抗体が組換え抗体である、請求項1または2に記載の予防または治療剤。
- 組換え抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、請求項3に記載の予防または治療剤。
- ヒトNR10およびカニクイザルNR10に対する中和活性を有する抗NR10抗体のFab、Fab’、F(ab’)2若しくはFv断片及び/又はそれらに化学的な修飾を施したコンジュゲート抗体を有効成分として含有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の予防または治療剤。
- 炎症性疾患がアトピー性皮膚炎である請求項1〜5のいずれか1項に記載の予防または治療剤。
- アトピー性皮膚炎における(1)掻痒症、(2)発赤・出血、(3)浮腫、(4)損傷・組織欠損、および(5)痂皮形成・乾癬からなる群より選択される少なくとも1つの症状を抑制することを特徴とする、請求項6に記載の予防または治療剤。
- 炎症性疾患が慢性皮膚炎である請求項1〜5のいずれか1項に記載の予防または治療剤。
- 炎症性疾患がリウマチである請求項1〜5のいずれか1項に記載の予防または治療剤。
- 炎症性疾患が変形性関節症である請求項1〜5のいずれか1項に記載の予防または治療剤。
- ヒトNR10およびカニクイザルNR10に対する中和活性を有する抗NR10抗体。
- モノクローナル抗体である、請求項11に記載の抗体。
- 組換え型抗体である、請求項11または12に記載の抗体。
- 組換え型抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、請求項13に記載の抗体。
- 請求項11〜14のいずれか1項に記載の抗体のFab、Fab’、F(ab’)2若しくはFv断片及び/又はそれらに化学的な修飾を施したコンジュゲート抗体。
- 炎症性疾患の予防または治療のために用いる剤の製造における、ヒトNR10およびカニクイザルNR10に対する中和活性を有する抗NR10抗体の使用であって、炎症性疾患がアトピー性皮膚炎、慢性皮膚炎、リウマチまたは変形性関節症である、使用。
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