CN116096411A - 含有作为活性成分的il-31拮抗剂的用于预防和/或治疗透析瘙痒的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
在非限制性实施方案中，提供了用于预防和/或治疗尿毒症瘙痒的药物组合物，其包含作为活性成分的IL‑31拮抗剂。
Description
技术领域
在一个非限制性方面，本公开涉及例如用于预防和/或治疗尿毒症瘙痒的药物组合物，其包含作为活性成分的IL-31拮抗剂。
背景技术
透析患者的瘙痒(本文也称为“尿毒症瘙痒”)，以难治性和全身瘙痒为特征，是每天折磨透析患者的症状之一。它通常在接受长期透析的患者中更常见(NPL 1)，但其发生的区域、频率、持续时间以及对患者生活的严重影响各不相同。即使在出现瘙痒的区域，通常也不会观察到明显的皮肤症状(NPL 2)。根据2000年在日本进行的研究，72.8％的血液透析患者出现瘙痒，其中约一半的患者出现睡眠障碍(NPL 3)。据报道，严重瘙痒患者失眠的严重程度更高(NPL 4)。在包括日本在内的12个国家开展的“透析预后(Outcomes)和实践模式研究(DOPPS)”中，据报道，约40％或更多的患者出现中度或以上等级的瘙痒，睡眠质量恶化(NPL 5)。也有报道称，严重瘙痒是透析患者重要预后的风险因素(NPL 6)。如上所述，改善透析患者的瘙痒是改善生活质量(QOL)、睡眠质量以及进一步透析患者的重要预后的重要任务。
引用列表
非专利文献
[NPL 1]Nakai S et al.,Current situation on chronic dialysis therapyin Japan(as of December 31,1999)；Journal of the Japanese Society for DialysisTherapy；2001,34:1-31
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发明内容
技术问题
尿毒症瘙痒的机制尚不完全清楚，但已提出IL-31的可能参与(Gangemi S,Quartuccio S,Casciaro M,Trapani G,Minciullo PL,Imbalzano E.Interleukin 31andskin diseases:A systematic review.Allergy Asthma Proc.2017；38(6):401-8)。关于透析患者中的IL-31和瘙痒，据报道，患有瘙痒症的维持性血液透析患者的血清IL-31浓度高于没有瘙痒症的患者(Ko MJ等人Interleukin-31is associated with uremicpruritus in patients receiving hemodialysis.J Am Acad Dermatol.2014；71:1151-9)。
IL-31(白介素-31)是一种T细胞细胞因子。已知在过表达IL-31的转基因小鼠中出现类似于瘙痒或特应性皮炎的皮炎样症状(Nat Immunol(2004)5,752-760)。还发现IL-31结合的受体是IL-31RA(白细胞介素31受体A)和OSMR(制癌蛋白M受体)的异二聚体(WO2004/003140)，并且IL-31通过该受体将信号转导到细胞中。
迄今为止，已经报道了作为IL-31拮抗剂的IL-31中和抗体和IL-31RA中和抗体(例如，WO2005/079566；WO2006/063864；WO2006/063865；WO2009/071696；WO2006/088855；WO2006/088955；WO2006/088956；WO2007/133816；WO2007/142325；WO2009/072598；WO2006/122079；WO2007/143231；WO2008/028192；WO2009/072604；WO2010/064697)。
然而，尚未有实验结果报告显示IL-31拮抗剂对预防和/或治疗尿毒症瘙痒有效。
解决问题的方案
在非限制性实施方案中，本公开涉及以下内容：
[1]用于预防和/或治疗尿毒症瘙痒的药物组合物，其包含作为活性成分的IL-31拮抗剂。
[2][1]所述的药物组合物，其中所述IL-31拮抗剂以0.1mg至1000mg/身体/2周、0.1mg至1000mg/身体/4周或0.1mg至1000mg/身体/8周，以相同的剂量和相同的给药间隔重复地施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者。
[3][2]所述的药物组合物，其中所述IL-31拮抗剂以25mg至100mg/身体/4周施用。
[4][2]或[3]所述的药物组合物，其中所述IL-31拮抗剂以50至100mg/身体/4周施用。
[5][1]至[4]中任一项所述的药物组合物，其中所述IL-31拮抗剂以0.01mg至10mg/kg/2周、0.01mg至10mg/kg/4周或0.01mg至10mg/kg/8周，以相同剂量和相同给药间隔重复地施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者。
[6][5]所述的药物组合物，其中所述IL-31拮抗剂以0.2mg至2mg/kg/4周施用。
[7][1]至[6]中任一项所述的药物组合物，其中将所述IL-31拮抗剂施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者，所述受试者的血清IL-31浓度等于或高于预定值。
[7-2][1]至[7]中任一项所述的药物组合物，其仅用于施用至通过用于预测受试者对IL-31拮抗剂的预防和/或治疗的反应的方法确定为IL-31拮抗剂预防和/或治疗的应答者的受试者，所述方法包括：
测量从患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者获得的血清中的IL-31浓度；和
如果IL-31浓度等于或高于预定值，则确定受试者为IL-31拮抗剂预防和/或治疗的应答者。
[7-3][1]至[7]中任一项所述的药物组合物，其仅用于施用至通过用于预测受试者对IL-31拮抗剂的预防和/或治疗的反应的方法确定为IL-31拮抗剂预防和/或治疗的应答者的受试者，所述方法包括：
如果IL-31浓度等于或高于预定值，则确定血清IL-31浓度已被测量的患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者为IL-31拮抗剂预防和/或治疗的应答者。
[8][1]至[7-3]中任一项所述的药物组合物，其用于由尿毒症瘙痒引起的睡眠障碍的改善。
[9][8]所述的药物组合物，其中睡眠障碍的改善是为了增加从入睡到苏醒的时间，和/或减少睡眠潜伏时间(从上床到入睡的时间)。
[10][1]至[9]中任一项所述的药物组合物，其中所述IL-31拮抗剂是抑制IL-31信号传导的抗体。
[11][10]所述的药物组合物，其中所述抗体不表现出与来自小鼠、大鼠和兔子中的任一种的IL-31RA的交叉反应性。
[12][10]或[11]所述的药物组合物，其中所述抗体是抗IL-31中和抗体或抗IL-31RA中和抗体。
[13][12]所述的药物组合物，其中所述抗IL-31RA中和抗体是以下任一种：
(1)抗IL-31RA抗体，其包含H链可变区和L链可变区，所述H链可变区包含SEQ IDNO:1所示的CDR1、SEQ ID NO:2所示的CDR2和SEQ ID NO：3所示的CDR3，所述L链可变区包含SEQ ID NO:4所示的CDR1、SEQ ID NO:5所示的CDR2和SEQ ID NO:6所示的CDR3；
(2)抗IL-31RA抗体，其包含SEQ ID NO：7所示的H链可变区和SEQ ID NO:8所示的L链可变区；和
(3)抗IL-31RA抗体，其包含SEQ ID NO:9所示的H链和SEQ ID NO:10所示的L链。
[14][1]至[13]中任一项所述的药物组合物，其中所述尿毒症性瘙痒已通过不包括盐酸纳呋拉啡的全身或局部疗法进行治疗，且所述治疗尚未(足够)有效。
[15][14]所述的药物组合物，其中所述全身疗法是用抗组胺剂或抗过敏剂进行的治疗，并且所述局部疗法是用保湿剂或类固醇进行的治疗。
[16][1]至[15]中任一项所述的药物组合物，其中所述尿毒症瘙痒由IL-31信号传导引起。
[17]预防和/或治疗尿毒症瘙痒的方法，其包括向患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者施用IL-31拮抗剂。
[18][17]所述的方法，其中所述IL-31拮抗剂以0.1mg至1000mg/身体/2周、0.1mg至1000mg/身体/4周或0.1mg至1000mg/身体/8周，以相同的剂量和相同的给药间隔重复地施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者。
[19][17]所述的方法，其中所述IL-31拮抗剂以0.01mg至10mg/kg/2周、0.01mg至10mg/kg/4周或0.01mg至10mg/kg/8周，以相同剂量和相同的给药间隔重复地施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者。
[20][17]至[19]中任一项所述的方法，其中将所述IL-31拮抗剂施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者，所述受试者的血清IL-31浓度等于或高于预定值。
[21][20]所述的方法，其包括：
测量从患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者获得的血清中的IL-31浓度；
如果IL-31浓度等于或高于预定值，则确定受试者为IL-31拮抗剂预防和/或治疗的应答者；和
将IL-31拮抗剂施用至确定为应答者的受试者。
[21-2][20]所述的方法，其包括：
如果IL-31浓度等于或高于预定值，则确定血清IL-31浓度已被测量的患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者为IL-31拮抗剂预防和/或治疗的应答者；和
将IL-31拮抗剂施用至确定为应答者的受试者。
[22]IL-31拮抗剂在制备预防和/或治疗尿毒症瘙痒的药物中的用途。
[23][22]所述的用途，其中所述IL-31拮抗剂以0.1mg至1000mg/身体/2周、0.1mg至1000mg/身体/4周或0.1mg至1000mg/身体/8周，以相同的剂量和相同的给药间隔重复地施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者。
[24][22]所述的用途，其中所述IL-31拮抗剂以0.01mg至10mg/kg/2周、0.01mg至10mg/kg/4周或0.01mg至10mg/kg/8周，以相同剂量和相同的给药间隔重复地施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者。
[25][22]至[24]中任一项所述的用途，其中将所述IL-31拮抗剂施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者，所述受试者的血清IL-31浓度等于或高于预定值。
[26]产品，其包含(i)容器；(ii)在所述容器内包含IL-31拮抗剂作为活性成分的药物组合物；和(iii)指示将IL-31拮抗剂以0.1mg至1000mg/身体/2周、0.1mg至1000mg/身体/4周或0.1mg至1000mg/身体/8周，以相同剂量和相同的给药间隔重复施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者的文件；和/或(iv)指示将IL-31拮抗剂施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者的文件，所述受试者的血清IL-31浓度等于或高于预定值。
[27]产品，其包含(i)容器；(ii)在所述容器内包含IL-31拮抗剂作为活性成分的药物组合物；和(iii)指示将IL-31拮抗剂以0.01mg至10mg/kg/2周、0.01mg至10mg/kg/4周或0.01mg至10mg/kg/8周，以相同剂量和相同的给药间隔重复施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者的文件；和/或(iv)指示将IL-31拮抗剂施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者的文件，所述受试者的血清IL-31浓度等于或高于预定值。
[28]用于预防和/或治疗尿毒症瘙痒的药物组合物，其包含作为活性成分的IL-31拮抗剂，其进一步用于由尿毒症瘙痒引起的睡眠障碍的改善。
[29][28]所述的药物组合物，其中所述睡眠障碍的改善是为了增加从入睡到苏醒的时间，和/或减少睡眠潜伏时间(从上床到入睡的时间)。
[30]IL-31拮抗剂，其用于预防和/或治疗尿毒症瘙痒。
[31][30]所述的IL-31拮抗剂，其以0.1mg至1000mg/身体/1天至12周、0.1mg至1000mg/身体/2周、0.1mg至1000mg/身体/4周或0.1mg至1000mg/身体/8周，以相同的剂量和相同的给药间隔重复地施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者。
[32][30]所述的IL-31拮抗剂，其以0.01mg至10mg/kg/1天至12周、0.01mg至10mg/kg/2周、0.01mg至10mg/kg/4周或0.01mg至10mg/身体/8周，以相同的剂量和相同的给药间隔重复地施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者。
[33][30]至[32]中任一项所述的IL-31拮抗剂，其被施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者，所述受试者的血清IL-31浓度等于或高于预定值。
[34]用于预防和/或治疗尿毒症瘙痒的药物组合物，其包含作为活性成分的IL-31拮抗剂，其中所述IL-31拮抗剂被施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者，所述受试者的血清IL-31浓度等于或高于预定值。
[35][28]或[29]所述的药物组合物，其中所述IL-31拮抗剂以0.1mg至1000mg/身体/2周、0.1mg至1000mg/身体/4周或0.1mg至1000mg/身体/8周，以相同的剂量和相同的给药间隔重复地施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者。
上述[1]至[35]中任一项所述的一个或多个元素中的一些或全部的任一组合也包括在本公开中，除非基于本领域的公知常识，它们在技术上不一致，并且在上下文中是矛盾的。
附图说明
[图1]图1是示出了向特应性皮炎(AD)患者施用单皮下剂量的CIM331或安慰剂后，基于VAS的瘙痒抑制效果的图。
[图2]图2是示出了向特应性皮炎患者施用单皮下剂量的CIM331或安慰剂后，基于EASI评分的改善皮炎的效果的图。
[图3]图3是示出了向特应性皮炎患者施用单皮下剂量的CIM331或安慰剂后，使用睡眠效率为指标，生活质量(QOL)是否有改善的图。
[图4]图4是示出了向特应性皮炎患者施用单皮下剂量的CIM331或安慰剂后，使用的局部类固醇(Locoid)的量的图。
[图5]图5是示出了向特应性皮炎患者施用单皮下剂量的CIM331后，CIM331的血清浓度-时间过程的图。
[图6]图6是示出了向食蟹猴施用0.2mg/kg的单皮下剂量的CIM331后，IL-31诱导的瘙痒行为的频率的图。
[图7]图7是示出了向食蟹猴施用1mg/kg的单皮下剂量的CIM331后，IL-31诱导的瘙痒行为的频率的图。
[图8]图8示出了采用Michaelis-Menten方程的非线性分析模型，其中符号表示如下：Xsc：皮下施用部位的药物量；X1：中央隔室中的药物量；
X2：外周隔室中的药物量；F：生物利用度；k12：从中央隔室到外周隔室的药物转移速率常数；k21：从外周隔室到中央隔室的药物转移速率常数；ka：吸收速率常数；kel：不饱和清除速率常数；V1：中央隔室的分布体积；Vmax：抗体与所有受体结合时抗体的清除率：Km：结合抗原总量50％的抗体浓度；和Cp：抗体浓度。
[图9]图9示出了了人血清中CIM331浓度的预测的变化。
[图10]图10示出了各自说明使用单室模型的CIM331最佳剂量模拟中体重和暴露之间的关系的图。
[图11]图11示出了使用间接转换模型的CIM331施用后一年的估计的瘙痒VAS。
[图12]图12是示出了向尿毒症瘙痒患者施用安慰剂、CIM331或盐酸纳呋拉啡胶囊后，在每个评估时间点，基于VAS的瘙痒抑制效果的图。
[图13]图13是示出了在接受安慰剂、CIM331或盐酸纳呋拉啡胶囊施用的尿毒症瘙痒患者中，瘙痒抑制效果高于预定义水平(VAS小于30mm)的患者百分比的图。
[图14]图14示出了瘙痒VAS和血清IL-31水平之间的关系。健康志愿者(HV)和尿毒症瘙痒(UP)患者血清IL-31浓度的分布以对数刻度表示。
[图15]图15示出根据血清IL-31浓度被分为两类(截止值：0.86pg/mL)的瘙痒患者相对于基线(BL)的瘙痒VAS变化。变化显示为平均值±标准偏差(SD)。
具体实施方式
下文将描述本公开的优选非限制性方面。
IL-31(白介素-31)是一种T细胞细胞因子。已知IL-31与瘙痒有关，在过表达IL-31的转基因小鼠中，会出现类似于特应性皮炎的皮炎样症状，并观察到持续的抓挠行为。
人IL-31的核酸序列和氨基酸序列也分别称为RefSeq登录号NM_001014336和RefSeq登录号NP_001014358。
IL-31受体由IL-31受体A(IL-31RA)和制瘤蛋白M受体(OSMR)的异二聚体形成(NatImmunol(2004)5,752-60)。IL-31RA，也称为NR10，已知具有多个剪接变体(WO 00/075314)。已知的剪接变体为NR10.1(652个氨基酸)、NR10.2(252个氨基酸)、NR10.3(662个氨基酸，也称为IL-31RAv4)和IL-31RAv3(764个氨基酸)。优选的IL-31RA的实例包括NR10.3(IL-31RAv4)和IL-31RAv3。人IL-31RA(IL-31RAv4)的核酸序列和氨基酸序列也分别已知为RefSeq登录号NM_001242638和RefSeq登录号NP_001229567。人IL-31RA(IL-31RAv3)的核酸序列和氨基酸序列也分别已知为RefSeq登录号NM_139017和RefSeq登录号NP_620586。人OSMR的核酸序列和氨基酸序列也分别已知为RefSeq登录号NM_003999和RefSeq登录号NP_003990。
如本文所用，在一个方面，本公开的IL-31拮抗剂是指抑制或阻断IL-31诱导的细胞内信号传导的化合物。该化合物也可以表达为抑制IL-31信号传导的化合物。这种化合物可以是天然存在的化合物或人工合成的化合物。此外，这样的化合物可以是低分子量化合物，或高分子量化合物例如蛋白质。
已知存在于细胞外的IL-31通过存在于细胞表面的IL-31受体(IL-31RA和OSMR的异二聚体)触发细胞内信号传导(Nat Immunol(2004)5,752-760)。IL-31受体的胞外结构域包括IL-31结合结构域，IL-31与其结合引起IL-31受体的构象变化。因此，细胞内信号传导从IL-31受体的细胞内结构域开始。
在一种方法中，可以通过检查该化合物是否抑制IL-31与IL-31受体的结合来验证某种化合物是否抑制IL-31信号传导。进行这种确定的方法的实例包括使用ELISA或流式细胞术的测定和使用表面等离子共振的测定。以ELISA为例，化合物是否抑制IL-31与IL-31受体的结合通过以下来评估：将IL-31受体(或IL-31RA)蛋白固定在板上，制备用于通过使用二抗例如酶标记的抗-IL-31抗体来检测与其结合的IL-31蛋白的量的系统，并确定添加该化合物是否会降低检测到的IL-31蛋白的量。
在备选方法中，可以通过检查由IL-31对细胞的作用诱导的生物活性是否被该化合物抑制来验证某种化合物是否抑制IL-31信号传导。只要可以使用任何方法定量或定性确定，生物活性就没有特别限制，并且这种生物活性的实例包括细胞增殖活性、蛋白质磷酸化活性和基因/蛋白质表达诱导活性。例如，该化合物是否抑制IL-31信号传导可以通过制备在表面表达IL-31受体的细胞，其增殖活性响应于外部IL-31刺激而被诱导，并确定是否添加该化合物降低了IL-31诱导的细胞增殖活性来进行评估。作为这样的细胞，可以使用固有地表达IL-31受体的天然存在的细胞，或者可以使用人工合成以表达IL-31受体的重组细胞。重组细胞的合适例子包括表达IL-31受体的Ba/F3细胞。作为进一步的替代方案，可以使用Dillon等人的文件中描述的方法(Nat Immunol(2004)5,752-760)。
在本公开中，IL-31拮抗剂对IL-31信号传导的抑制程度可以为但不限于至少10％或更多，优选20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多、95％或更多、或98％或更多。
在本公开中，抑制IL-31信号传导的化合物的优选实施方案包括抑制IL-31信号传导的蛋白质。本文使用的蛋白质没有特别限制，只要它具有与IL-31或IL-31受体特异性结合的性质即可。优选的蛋白质的实例包括抗体和抗体样分子(Curr Opin Biotechnol(2006)17,653-658；Curr Opin Struct Biol(1997)7,463-469；和Protein Sci(2006)15,14-27)。抗体包括任何抗体，例如单克隆抗体(例如，IgG、IgM、IgE、IgA和IgD)、多克隆抗体、工程化抗体(例如，嵌合抗体、人源化抗体和糖工程化抗体(WO99/54342和WO 00/61739))、抗体片段(例如Fab、F(ab')2、Fv和CDR)、多特异性抗体(例如双特异性抗体)和缀合的抗体(例如与聚乙二醇(PEG)、放射性同位素或药物缀合的抗体)。另一方面，抗体样分子的实例包括DARPin(WO 2002/020565)、亲和体(Affibody)(WO 1995/001937)、Avimer(WO 2004/044011)和Adnectin(WO 2002/032925)。更优选的是抑制IL-31信号传导的抗体。抑制IL-31信号传导的其他优选蛋白质的实例包括含有IL-31RA的胞外结构域的蛋白质和含有IL-31受体的每个胞外结构域的蛋白质(IL-31RA和OSMR的异二聚体)。
在本公开中，抑制IL-31信号传导的抗体的优选实施方案包括通过与IL-31结合来抑制IL-31信号传导的抗体(抗IL-31中和抗体)和通过与IL-31受体结合来抑制IL-31信号传导的抗体(抗IL-31受体中和抗体)。抗IL-31受体中和抗体包括通过与IL-31RA结合来抑制IL-31信号传导的抗体(抗IL-31RA中和抗体)，通过与OSMR结合来抑制IL-31信号传导的抗体(抗OSMR中和抗体)，以及通过与IL-31RA和OSMR的异二聚体结合来抑制IL-31信号传导的抗体(抗IL-31RA/OSMR异二聚体中和抗体)。在这些抗IL-31受体中和抗体中，优选抗IL-31RA中和抗体或抗IL-31RA/OSMR异二聚体中和抗体，更优选抗IL-31RA中和抗体。
本公开的抑制IL-31信号传导的抗体，在一个实施方案或另一个实施方案中，优选地不(实质上)表现出与来自小鼠、大鼠和兔中的任一种的IL-31RA的交叉反应性，尽管它与来自人和食蟹猴的IL-31RA具有交叉反应性。
制备抗体的方法为本领域技术人员所熟知，例如可以使用杂交瘤法(Nature(1975)256,495)或噬菌体抗体文库法(Nature(1991)352,624-628，JMol Biol(1991)222,581-597)制备抗体。使用IL-31蛋白或IL-31受体蛋白作为免疫原，通过这些方法可以获得大量的抗IL-31抗体或抗IL-31受体抗体。此外，使用上述用于检测抑制IL-31信号传导的化合物的任何方法筛选这些抗体使得获得抗IL-31中和抗体或抗IL-31受体中和抗体。还可以使用本领域技术人员已知的基因工程技术来制备诸如IL-31或IL-31受体的蛋白质。具体而言，这样的蛋白质可以通过将编码目标蛋白质的基因插入表达载体，将该载体引入适当的宿主细胞，然后纯化在宿主细胞或宿主细胞的培养物上清中表达的靶标蛋白质来制备。.
优选的抗IL-31中和抗体的实例包括在WO 2006/122079、WO2008/028192和WO2009/071696中描述的抗IL-31抗体。
优选的抗IL-31RA中和抗体的实例包括但不限于WO 2007/142325中描述的抗IL-31RA(NR10)抗体、WO 2009/072604中描述的抗IL-31RA(NR10)抗体，以及在WO 2010/064697中描述的抗IL-31RA(NR10)抗体。
此外，其他优选的抗IL-31RA中和抗体的实例包括抗人IL-31RA(中和)抗体，具体包括识别人IL-31RA结构域1和/或结构域2的抗IL-31RA(中和)抗体。如本文所用，人IL-31RA的结构域1指SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列中从第53位氨基酸到第152位氨基酸(LPAKP到LENIA)的区域。结构域2指SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列中从第153位氨基酸到第259位氨基酸(KTEPP到EEEAP)的区域。
在没有任何限制的情况下，在抗IL-31RA中和抗体中，更优选的是抗IL-31RA抗体，其包含H链(重链)可变区和L链(轻链)可变区，所述H链(重链)可变区包含SEQ ID NO:1所示的CDR1、SEQ ID NO:2所示的CDR2和SEQ ID NO:3所示的CDR3，所述L链(轻链)可变区包含SEQ ID NO:4所示的CDR1、SEQ ID NO:5所示的CDR2，和SEQ ID NO:6所示的CDR3。更优选的是抗IL-31RA抗体，其包含SEQ ID NO:7所示的H链可变区和SEQ ID NO:8所示的L链可变区。特别优选的是抗IL-31RA抗体，其包含SEQ ID NO:9所示的H链和SEQ ID NO:10所示的L链。
因此，在一个非限制性实施方案中，药物组合物包含以下任一项：
(1)抗IL-31RA抗体，其包含H链可变区和L链可变区，所述H链可变区包含SEQ IDNO：1所示的CDR1、SEQ ID NO：2所示的CDR2和SEQ ID NO：3所示的CDR3，所述L链可变区包含SEQ ID NO:4所示的CDR1、SEQ ID NO:5所示的CDR2和SEQ ID NO:6所示的CDR3；
(2)抗IL-31RA抗体，其包含SEQ ID NO：7所示的H链可变区和SEQ ID NO：8所示的L链可变区；
(3)抗IL-31RA抗体，其包含SEQ ID NO:9所示的H链和SEQ ID NO:10所示的L链；或
(4)奈莫利珠单抗(nemolizumab)
作为活性成分，在以下剂量施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者(例如人类患者)：
(A)0.1mg至1000mg/身体/2周、0.1mg至1000mg/身体/4周、0.1mg至1000mg/身体/8周、25mg至100mg/身体/4周、50mg至100mg身体/4周、5mg至75mg/身体/4周、5mg至50mg/身体/4周、5mg至25mg/身体/4周、5mg至20mg/身体/4周、5mg/身体/4周、10mg/身体/4周、15mg/身体/4周、20mg/身体/4周、25mg/身体/4周、30mg/身体/4周(在这种情况下，例如，初始剂量可以是60mg/身体，初始剂量和第一持续剂量之间的间隔可以是4周，并且持续剂量可以是30mg/身体/4周)，或者60mg/身体/4周；或
(B)0.01mg至10mg/kg/2周、0.01mg至10mg/kg/4周、0.01mg至10mg/kg/8周、0.125至2.0mg/kg/4周、0.125至0.5mg/kg/4周、0.5mg至2.0mg/kg/4周或0.5mg/kg/4周。
在这种情况下，受试者中的血清IL-31浓度可以等于或高于预定值(例如，0.15pg/mL或更高、0.2pg/mL或更高、0.3pg/mL或更高、0.4pg/mL或更高、0.5pg/mL或更高、0.6pg/mL或更高、0.7pg/mL或更高、0.8pg/mL或更高、0.86pg/mL或更高、0.9pg/mL或更高、1.0pg/mL或更高、1.1pg/mL或更高、1.25pg/mL或更高、1.5pg/mL或更高、1.75pg/mL或更高、2pg/mL或更高、2.25pg/mL或更高，或2.5pg/mL或更高，或更高，例如使用超灵敏酶联免疫吸附测定(ELISA；SiMoATM,Quanterix,Billerica,MA,USA)测量的。
用于定义CDR的已知方法包括根据Kabat等人的方法(Sequences of Proteins ofImmunological Interest,第5版(1991),Bethesda,MD)，根据Chothia等人的方法(Science(1986)233,755-758)，以及基于抗原-抗体接触区域的方法(J Mol Biol(1996)262,732-745)。具体来说，每种方法将CDR定义如下：
本公开的优选的抗IL-31RA中和抗体的实例包括抗IL-31RA抗体，其包含包含在SEQ ID NO：7所示的H链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3，以及包含在SEQ ID NO:8所示的L链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3，分别作为H链CDR1、CDR2和CDR3和L链CDR1、CDR2和CDR3。这种抗体中的CDR可以根据Kabat等人的方法、Chothia等人的方法和基于抗原-抗体接触区的方法中的任一种，或根据这些方法的组合来定义。
类似地，作为抗IL-31RA中和抗体优选的是抗IL-31RA抗体，其结合与由上述H链和L链的CDR序列、H链可变区和L链可变区序列，以及全长H链和L链序列定义的抗IL-31RA抗体相同的表位。表位是指抗体识别和结合的抗原的特定结构单元。当抗原是多肽时，表位通常由约6至10个氨基酸组成。可以使用本领域技术人员已知的方法进行表位鉴定，例如通过抗原片段化合成肽的方法，将定点诱变引入抗原的方法(例如精氨酸/谷氨酸扫描，J BiolChem(1995)270,21619-21625；J Biol Chem(2006)281,20464-20473)，以及使抗原-抗体复合物结晶的方法(Using Antibodies:A Laboratory Manual(1999),Cold Spring HarborLaboratory Press,New York)。在本公开中，叙述“结合相同的表位”是指两个抗体结合的表位至少部分地彼此重叠。重叠程度为但不限于至少10％或更多，优选地20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多，特别优选地90％或更多，最优选100％。
类似地，作为抗IL-31RA中和抗体优选的是抗IL-31RA抗体，其与由上述H链和L链的CDR序列、H链可变区和L链可变区序列，以及全长H链和L链序列定义的抗IL-31RA抗体竞争结合IL-31RA。例如，两种抗体是否相互竞争可以通过使用利用ELISA的竞争结合测定来评估。具体方法如下：两种抗体之一预先用例如荧光标记。制备用于检测抗体(标记抗体)与抗原结合的系统。将其他未标记抗体(测试抗体)共存的情况与测试抗体不共存于系统中的情况进行比较。如果在测试抗体的存在下标记抗体与抗原的结合水平降低，则可以判断测试抗体和标记抗体相互竞争。在本公开中，竞争程度是但不特别限于至少10％或更多，优选地20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多，特别优选地90％或更多、95％或更多、98％或更多(即，其他抗体的结合水平降低)。
编码本公开的抑制IL-31信号传导的抗体(例如抗IL-31中和抗体或抗IL-31RA中和抗体)的核苷酸序列或氨基酸序列可以使用本领域技术人员已知的方法获得。本公开中所述抗体的氨基酸序列中包含的氨基酸可经历翻译后修饰(例如，本领域技术人员公知的涉及通过焦谷氨酰化将N-末端谷氨酰胺转化为焦谷氨酸的修饰)。即使氨基酸因此被翻译后修饰，所得到的氨基酸序列也自然包含在本公开中描述的氨基酸序列中。
本公开中的尿毒症瘙痒不受限制，并且可以优选地是由IL-31信号传导引起的或由IL-31引起的尿毒症瘙痒。此外，尿毒症瘙痒可以是对IL-31拮抗剂的预防和/或治疗有反应的尿毒症瘙痒。这种尿毒症瘙痒可以是在开始IL-31拮抗剂施用之前血清IL-31浓度等于或高于预定值的患者中的尿毒症瘙痒。在这种情况下，IL-31拮抗剂的施用预计会产生更高的瘙痒改善效果。可以用作可预期发挥高瘙痒改善效果的基线的这种预定的血清IL-31浓度可以是例如0.86pg/mL。在一个非限制性实施方案中，本发明人意外地证明，一组由于IL-31拮抗剂施用而表现出瘙痒显著减少的尿毒症瘙痒患者的血清IL-31浓度高于一组没有IL-31拮抗剂施用的尿毒症瘙痒症患者。这意味着血清IL-31浓度可以用作预测使用IL-31拮抗剂(例如奈莫利珠单抗)治疗或预防尿毒症瘙痒和/或其瘙痒的有效性的指标。在非限制性实施方案中，预定的血清IL-31浓度可以是例如0.15pg/mL或更高、0.2pg/mL或更高、0.3pg/mL或更高、0.4pg/mL或更高、0.5pg/mL或更高、0.6pg/mL或更多、0.7pg/mL或更高、0.8pg/mL或更高、0.86pg/mL或更高、0.9pg/mL或更高、1.0pg/mL或更高、1.1pg/mL或更高、1.25pg/mL或更高、1.5pg/mL或更高、1.75pg/mL或更高、2pg/mL或更高、2.25pg/mL或更高、或2.5pg/mL更高、或更高，如使用超灵敏酶联免疫吸附测定(ELISA；SiMoATM,Quanterix,Billerica,MA,USA)测量的。
本公开中的尿毒症瘙痒不受限制，并且可以是已经进行了全身治疗(例如抗组胺剂和抗过敏剂)或局部治疗(例如保湿剂和类固醇)，不包括盐酸纳呋拉啡，但不足够有效的瘙痒。
透析患者的瘙痒被认为是由多种因素引起的，例如尿毒症物质的积聚、钙和磷代谢的异常、继发性甲状旁腺功能亢进、透析膜的补体激活或肝素的作用、皮肤干燥、瘙痒介质如胺(组胺、血清素等)和神经肽(物质P等)的参与、免疫系统的异常和内源性阿片类药物的异常。然而，疾病发展的机制尚未被揭示。因此，对于透析患者瘙痒的治疗没有统一的指南。尽管努力使用高度生物相容性透析膜并改变透析条件、调节钙和磷浓度、治疗继发性甲状旁腺功能亢进、局部应用保湿剂或类固醇、口服施用抗过敏剂或抗组胺剂、进行紫外线治疗等，在许多情况下，这些治疗未能取得成功的结果。在日本，盐酸纳呋拉啡于2009年推出，其适应症为“改善血液透析患者的瘙痒(仅在现有治疗无法获得足够功效时使用)”。然而，由于患者中盐酸纳呋拉啡瘙痒改善的程度不同(Shigeki Yamada,等人,“Investigationof the status of uremic pruritus in hemodialysis patients and the efficacy ofnalfurafine hydrochloride-Questionnaire administered to 1,936patients from17institutions in Tokai area of Japan-”,Journal of the Japanese Society forDialysis Therapy,2012；45:1133-40)，且在15.8％的患者中观察到失眠作为副作用(Remitch(注册商标)胶囊2.5μg访谈形式，2013年6月修订(第8版))，认为治疗的满意度不够高。因此，需要具有足够功效和高安全性的治疗。
(1)盐酸纳呋拉啡口服施用(品牌名称：Remitch胶囊)
通常，对于成年人，每天在晚餐后或睡前口服2.5μg盐酸纳呋拉啡。剂量可根据症状增加，但每天最多5μg。
尿毒症瘙痒的严重程度(轻度、中度、重度等)可根据本领域技术人员已知的对受试者感觉到的瘙痒强度进行评分的评分方法进行分级，该方法包括例如Shiratori严重程度评分法、视觉模拟评分法(VAS)和瘙痒语言分级评分法(VRS)。
例如，在一个实施方案中，使用VAS测量瘙痒强度并分级为“50mm或更高”的受试者可被确定患有尿毒症瘙痒。只要尿毒症瘙痒是已经进行了全身治疗(例如抗组胺剂和抗过敏剂)或局部治疗(例如保湿剂和类固醇)，不包括盐酸纳呋拉啡，但不足够有效的瘙痒，则对受试者没有特别限制。
如本文所用，“受试者”可优选地为动物，更优选地为哺乳动物(其可以为小鼠、大鼠、兔、狗、猴(例如食蟹猴)等)，特别优选地为人，但不限于此。人可以是成人(18岁或以上)或儿童(0至小于18岁，例如，6个月至小于18岁)。
在一个方面，本发明涉及用于预防和/或治疗特应性皮炎的药物组合物(“用于预防和/或治疗的药物组合物”也可以表示为“预防剂和/或治疗剂”)，其包含作为活性成分的IL-31拮抗剂。
在这种情况下，可以预期以预定的给药间隔和预定的用量(剂量)，重复地以相同的剂量和相同的给药时间间隔施用IL-31拮抗剂，如下面详细描述的。
在一个实施方案中，本公开的药物组合物可用于预防和/或治疗尿毒症瘙痒。
在具体实施方案中，本公开的药物组合物可用于预防和/或治疗患者的尿毒症瘙痒，所述患者在开始施用IL-31拮抗剂之前的血清IL-31浓度等于或高于预定值。在示例性实施方案中，本公开的药物组合物可以仅用于施用至这样的受试者，所述受试者通过用于预测受试者对IL-31拮抗剂的预防和/或治疗的反应的方法被确定为IL-31拮抗剂的预防或治疗的应答者，所述方法包括：
(1)测量从患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者获得的血清中的IL-31浓度；和
(2)如果IL-31浓度等于或高于预定值，则确定受试者为IL-31拮抗剂预防和/或治疗的应答者。
在这种情况下，本公开的药物组合物的施用预期会发挥更高的瘙痒改善效果。可以用作可预期发挥高瘙痒改善效果的基线的这种预定的血清IL-31浓度可以是例如0.86pg/mL。从患者获得的血清中IL-31的浓度可以通过本领域技术人员已知的任何方法测量。在非限制性优选实施方案中，可使用超灵敏酶联免疫吸附测定(ELISA；SiMoATM,Quanterix,Billerica,MA,USA)测量预定的血清IL-31浓度。
在又一实施方案或另一实施方案中，本公开的药物组合物可用于改善由尿毒症瘙痒引起的睡眠障碍。睡眠障碍的改善可以通过例如从入睡到醒来的时间增加和/或睡眠潜伏时间(从上床到入睡的时间)减少来表征。
在本公开的一个实施方案中，尿毒症瘙痒的预防和/或治疗指但不限于，例如，向表现出尿毒症瘙痒的受试者施用药物等以抑制其症状，和/或，例如，向先前患有尿毒症瘙痒的受试者施用药物等以消除其症状的发展或降低其发病率。通过改善瘙痒，可以预期，例如，透析患者的生活质量、睡眠质量或重要预后得到改善。
有风险患有尿毒症皮炎的受试者可以是过去患有尿毒症瘙痒的受试者，并且可能具有症状复发的风险，或者可以是在医生等做出诊断或确定受试者患有尿毒症施用之前疑似患有尿毒症瘙痒的受试者，但不限于此。
在一个实施方案中，在一些情况下，尿毒症瘙痒的预防和治疗可以同义解释。
在实施例中对特应性皮炎患者进行的IL-31拮抗剂的单皮下剂量研究中，IL-31拮抗剂治疗组表现出睡眠效率的改善。
如上所述，认为尿毒症瘙痒的改善对于改善患者的生活质量、睡眠质量或重要预后至关重要。
因此，在另一非限制性方面，本发明涉及用于预防和/或治疗尿毒症瘙痒的药物组合物，其包含作为活性成分的IL-31拮抗剂，其进一步用于改善由尿毒症瘙痒引起的睡眠障碍。睡眠障碍的改善可以通过例如从入睡到醒来的时间增加和/或睡眠潜伏时间(从上床到入睡的时间)减少来表征。备选地，在进一步的非限制性方面或另一非限制性方面，本公开涉及用于改善由尿毒症瘙痒引起的生活质量的药物组合物。备选地，在进一步的非限制性方面或另一非限制性方面，本公开涉及用于改善由尿毒症瘙痒引起的重要预后的药物组合物。
如本文所用的，“以相同的剂量和相同的给药间隔重复施用”是指本公开的IL-31拮抗剂最初施用至受试者的剂量(初始剂量)等于其随后施用的维持剂量(即在初始剂量施用后继续施用IL-31拮抗剂的剂量)，并且以相同的给药间隔(剂量之间的间隔)施用IL-31拮抗剂。具体地，例如，上述叙述意味着初始剂量的施用与第一持续剂量的施用之间的间隔，第…n(n是1或更大的整数)持续剂量的施用与第(n+1)持续剂量施用之间的每个间隔是相同的，并且剂量是相同的。本领域技术人员自然会理解，对于决定的给药间隔(例如，在决定给药间隔为每4周的情况下，每4周)，每个给药间隔具有“可容忍的范围”，技术人员可以酌情决定可容忍范围。
在一个实施方案中，在本公开中，重复施用意味着，例如，初始剂量之后的持续剂量的数量是1至10000或更多，例如，更具体地，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11......15、......20、......25、......35、......40、......50、......60、......70、......80、......90、......100、......500、......1000、......10000、......例如，但不限于此。
在一个实施方案中，预期本公开的药物组合物或IL-31拮抗剂的给药间隔是1天或更长的最小时间段和12周或更短的最大时间段，并且具体地可以是例如1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、10天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、1个月、2个月或3个月。给药间隔也可以不同地表示，并且可以指定为每天一次或12周一次，或者可以指定为每一天或每12周。
在本公开中，剂量(用量)可以以除mg/kg以外的单位表示，例如，与以体重计算的剂量相对应的固定剂量(mg/身体)，或以体表面积计算的剂量(mg/m2)。
例如，当本公开的IL-31拮抗剂打算以固定剂量(mg/身体)施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者时，本公开的以mg/kg为单位的IL-31拮抗剂的剂量可以转换为以mg/身体为单位的剂量，并且可以选择合适的剂量(mg/身体)并施用至受试者。在这种情况下，尽管用于将mg/kg转换为mg/身体的逻辑不受限制，但可以使用本领域技术人员已知的逻辑来适当地确定以mg/身体为单位的剂量。这种逻辑的一个可能实例如下：
假设在本公开中存在IL-31拮抗剂的最小有效血清浓度和最大可耐受(经验)血清浓度，可以考虑将以mg/kg为单位的剂量改变为以mg/身体为单位的剂量，使得IL-31拮抗剂的血清浓度在该浓度范围内实现，而与体重无关。例如，受试者可以是体重低于100kg或低于120kg的受试者。对于高体重(例如体重超过100kg或超过120kg)的受试者，可以根据需要，增加以mg/身体为单位的剂量，但不限于此。此外，如果低体重儿童以mg/身体为单位的剂量会显著增加暴露，则可以考虑使用mg/kg为单位的剂量。
或者，基于基于统计数据估算的典型尿毒症瘙痒患者的体重，可使用以下计算公式将每体重剂量(mg/kg)转换为固定剂量(mg/身体)：[每体重的剂量]×[估算的体重]＝固定剂量。例如，假设成人的估算体重为例如60kg，则固定剂量可以从0.5mg/kg的每体重剂量计算为30mg/身体。类似地，假设儿童的估算体重为例如30kg，固定剂量可从0.5mg/kg的每体重剂量计算为15mg/身体。
在非限制性实施方案中，对于患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者，例如人类成人和/或儿童，本公开的IL-31拮抗剂可以以选自以下的一个剂量施用：0.1mg至1000mg/身体、例如0.2mg至360mg/身体、优选例如5mg至100mg/身体、5mg至75mg/身体、5mg至50mg/身体、5mg至25mg/身体、5mg至20mg/身体、10mg至100mg/身体、10mg至75mg/身体、10mg至50mg/身体、10mg至40mg/身体、10mg至39.5mg/身体、10mg至39mg/身体、10mg至38.5mg/身体、10mg至38mg/身体、10mg至37.5mg/身体、15mg至100mg/身体、15mg至75mg/身体、15mg至50mg/身体、15mg至40mg/身体、15mg至39.5mg/身体、15mg至39mg/身体、15mg至38.5mg/身体、15mg至38mg/身体、15mg至37.5mg/身体、17.5mg至100mg/身体、17.5mg至75mg/身体、17.5mg至50mg/身体、17.5mg至40mg/身体、17.5mg至39.5mg/身体、17.5mg至39mg/身体、17.5mg至38.5mg/身体、17.5mg至38mg/身体、17.5mg至37.5mg/身体、20mg至100mg/身体、20mg至75mg/身体、20mg至50mg/身体、20mg至40mg/身体、20mg至39.5mg/身体、20mg至39mg/身体、20mg至38.5mg/身体、20mg至38mg/身体、20mg至37.5mg/身体、22.5mg至100mg/身体、22.5mg至75mg/身体、22.5mg至50mg/身体、22.5mg至40mg/身体、22.5mg至39.5mg/身体、22.5mg至39mg/身体、22.5mg至38.5mg/身体、22.5mg至38mg/身体、22.5mg至37.5mg/身体、25mg至500mg/身体、25mg至200mg/身体、25mg至120mg/身体、25mg至110mg/身体、25mg至100mg/身体、25mg至90mg/身体、25mg至80mg/身体、25mg至79mg/身体、25mg至78mg/身体、25mg至77mg/身体、25mg至76mg/身体、25mg至75mg/身体、25mg至74mg/身体、25mg至73mg/身体、25mg至72mg/身体、25mg至71mg/身体、25mg至70mg/身体、25mg至50mg/身体、30mg至50mg/身体、30mg至75mg/身体、30mg至100mg/身体、30mg至150mg/身体、30mg至200mg/身体、30mg至250mg/身体、30mg至300mg/身体、40mg至70mg/身体、40mg至71mg/身体、40mg至72mg/身体、40mg至73mg/身体、40mg至74mg/身体、40mg至75mg/身体、40mg至76mg/身体、40mg至77mg/身体、40mg至78mg/身体、40mg至79mg/身体、40mg至80mg/身体、40mg至90mg/身体、40mg至100mg/身体、40mg至110mg/身体、40mg至120mg/身体、42.5mg至70mg/身体、42.5mg至71mg/身体、42.5mg至72mg/身体、42.5mg至73mg/身体、42.5mg至74mg/身体、42.5mg至75mg/身体、42.5mg至76mg/身体、42.5mg至77mg/身体、42.5mg至78mg/身体、42.5mg至79mg/身体、42.5mg至80mg/身体、42.5mg至90mg/身体、42.5mg至100mg/身体、42.5mg至110mg/身体、42.5mg至120mg/身体、45mg至70mg/身体、45mg至71mg/身体、45mg至72mg/身体、45mg至73mg/身体、45mg至74mg/身体、45mg至75mg/身体、45mg至76mg/身体、45mg至77mg/身体、45mg至78mg/身体、45mg至79mg/身体、45mg至80mg/身体、45mg至90mg/身体、45mg至100mg/身体、45mg至110mg/身体、45mg至120mg/身体、47.5mg至70mg/身体、47.5mg至71mg/身体、47.5mg至72mg/身体、47.5mg至73mg/身体、47.5mg至74mg/身体、47.5mg至75mg/身体、47.5mg至76mg/身体、47.5mg至77mg/身体、47.5mg至78mg/身体、47.5mg至79mg/身体、47.5mg至80mg/身体、47.5mg至90mg/身体、47.5mg至100mg/身体、47.5mg至110mg/身体、47.5mg至120mg/身体、50mg至70mg/身体、50mg至71mg/身体、50mg至72mg/身体、50mg至73mg/身体、50mg至74mg/身体、50mg至75mg/身体、50mg至76mg/身体、50mg至77mg/身体、50mg至78mg/身体、50mg至79mg/身体、50mg至80mg/身体、50mg至90mg/身体、50mg至100mg/身体、50mg至110mg/身体、50mg至120mg/身体、50mg至150mg/身体、50mg至200mg/身体、50mg至250mg/身体、50mg至300mg/身体、52.5mg至70mg/身体、52.5mg至71mg/身体、52.5mg至72mg/身体、52.5mg至73mg/身体、52.5mg至74mg/身体、52.5mg至75mg/身体、52.5mg至76mg/身体、52.5mg至77mg/身体、52.5mg至78mg/身体、52.5mg至79mg/身体、52.5mg至80mg/身体、52.5mg至90mg/身体、52.5mg至100mg/身体、52.5mg至110mg/身体、52.5mg至120mg/身体、75mg至100mg/身体、75mg至150mg/身体、75mg至200mg/身体、75mg至250mg/身体、75mg至300mg/身体、100mg至150mg/身体、100mg至200mg/身体、100mg至250mg/身体、100mg至300mg/身体、150mg至200mg/身体、150mg至250mg/身体、150mg至300mg/身体、200mg至250mg/身体和200mg至300mg/身体，并且以如上所述的给药间隔、以相同的剂量和相同的给药间隔重复施用。为了避免任何疑问，明确指出，本领域技术人员阅读过例如“50mg至200mg/身体”，自然可以理解，其直接且明确地指例如具体的个体值，例如50mg/身体、50.5mg/身体、51mg/身体、51.5mg/身体、52mg/身体、52.5mg/身体、53mg/身体、53.5mg/身体、54mg/身体、54.5mg/身体、55mg/身体、55.5mg/身体、56mg/身体、56.5mg/身体、57mg/身体、57.5mg/身体、58mg/身体、58.5mg/身体、59mg/身体、59.5mg/身体、60mg/身体、60.5mg/身体、61mg/身体、61.5mg/身体、62mg/身体、62.5mg/身体、63mg/身体、63.5mg/身体、64mg/身体、64.5mg/身体、65mg/身体、65.5mg/身体、66mg/身体、66.5mg/身体、67mg/身体、67.5mg/身体、68mg/身体、68.5mg/身体、69mg/身体、69.5mg/身体、70mg/身体、70.5mg/身体、71mg/身体、71.5mg/身体、72mg/身体、72.5mg/身体、73mg/身体、73.5mg/身体、74mg/身体、74.5mg/身体、75mg/身体、75.5mg/身体、76mg/身体、76.5mg/身体、77mg/身体、77.5mg/身体、78mg/身体、78.5mg/身体、79mg/身体、79.5mg/身体、80mg/身体、80.5mg/身体、81mg/身体、81.5mg/身体、82mg/身体、82.5mg/身体、83mg/身体、83.5mg/身体、84mg/身体、84.5mg/身体、85mg/身体、85.5mg/身体、86mg/身体、86.5mg/身体、87mg/身体、87.5mg/身体、88mg/身体、88.5mg/身体、89mg/身体、89.5mg/身体、90mg/身体、90.5mg/身体、91mg/身体、91.5mg/身体、92mg/身体、92.5mg/身体、93mg/身体、93.5mg/身体、94mg/身体、94.5mg/身体、95mg/身体、95.5mg/身体、96mg/身体、96.5mg/身体、97mg/身体、97.5mg/身体、98mg/身体、98.5mg/身体、99mg/身体、99.5mg/身体、100mg/身体、100.5mg/身体、101mg/身体、101.5mg/身体、102mg/身体、102.5mg/身体、103mg/身体、103.5mg/身体、104mg/身体、104.5mg/身体、105mg/身体、105.5mg/身体、106mg/身体、106.5mg/身体、107mg/身体、107.5mg/身体、108mg/身体、108.5mg/身体、109mg/身体、109.5mg/身体、110mg/身体、110.5mg/身体、111mg/身体、111.5mg/身体、112mg/身体、112.5mg/身体、113mg/身体、113.5mg/身体、114mg/身体、114.5mg/身体、115mg/身体、115.5mg/身体、116mg/身体、116.5mg/身体、117mg/身体、117.5mg/身体、118mg/身体、118.5mg/身体、119mg/身体、119.5mg/身体、120mg/身体、120.5mg/身体、121mg/身体、121.5mg/身体、122mg/身体、122.5mg/身体、123mg/身体、123.5mg/身体、124mg/身体、124.5mg/身体、125mg/身体、125.5mg/身体、126mg/身体、126.5mg/身体、127mg/身体、127.5mg/身体、128mg/身体、128.5mg/身体、129mg/身体、129.5mg/身体、130mg/身体、130.5mg/身体、131mg/身体、131.5mg/身体、132mg/身体、132.5mg/身体、133mg/身体、133.5mg/身体、134mg/身体、134.5mg/身体、135mg/身体、135.5mg/身体、136mg/身体、136.5mg/身体、137mg/身体、137.5mg/身体、138mg/身体、138.5mg/身体、139mg/身体、139.5mg/身体、140mg/身体、140.5mg/身体、141mg/身体、141.5mg/身体、142mg/身体、142.5mg/身体、143mg/身体、143.5mg/身体、144mg/身体、144.5mg/身体、145mg/身体、145.5mg/身体、146mg/身体、146.5mg/身体、147mg/身体、147.5mg/身体、148mg/身体、148.5mg/身体、149mg/身体、149.5mg/身体、150mg/身体、150.5mg/身体、151mg/身体、151.5mg/身体、152mg/身体、152.5mg/身体、153mg/身体、153.5mg/身体、154mg/身体、154.5mg/身体、155mg/身体、155.5mg/身体、156mg/身体、156.5mg/身体、157mg/身体、157.5mg/身体、158mg/身体、158.5mg/身体、159mg/身体、159.5mg/身体、160mg/身体、160.5mg/身体、161mg/身体、161.5mg/身体、162mg/身体、162.5mg/身体、163mg/身体、163.5mg/身体、164mg/身体、164.5mg/身体、165mg/身体、165.5mg/身体、166mg/身体、166.5mg/身体、167mg/身体、167.5mg/身体、168mg/身体、168.5mg/身体、169mg/身体、169.5mg/身体、170mg/身体、170.5mg/身体、171mg/身体、171.5mg/身体、172mg/身体、172.5mg/身体、173mg/身体、173.5mg/身体、174mg/身体、174.5mg/身体、175mg/身体、175.5mg/身体、176mg/身体、176.5mg/身体、177mg/身体、177.5mg/身体、178mg/身体、178.5mg/身体、179mg/身体、179.5mg/身体、180mg/身体、180.5mg/身体、181mg/身体、181.5mg/身体、182mg/身体、182.5mg/身体、183mg/身体、183.5mg/身体、184mg/身体、184.5mg/身体、185mg/身体、185.5mg/身体、186mg/身体、186.5mg/身体、187mg/身体、187.5mg/身体、188mg/身体、188.5mg/身体、189mg/身体、189.5mg/身体、190mg/身体、190.5mg/身体、191mg/身体、191.5mg/身体、192mg/身体、192.5mg/身体、193mg/身体、193.5mg/身体、194mg/身体、194.5mg/身体、195mg/身体、195.5mg/身体、196mg/身体、196.5mg/身体、197mg/身体、197.5mg/身体、198mg/身体、198.5mg/身体、199mg/身体、199.5mg/身体和200mg/身体。
备选地，在另一个非限制性实施方案中，对于患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者，例如人类成人或儿童，本公开的IL-31拮抗剂可以以选自以下的一种剂量施用：0.01mg至10mg/kg，例如，0.05mg至7.5mg/kg、0.075mg至5mg/kg，或0.1mg至3mg/kg，和优选地，例如0.1mg至0.25mg/kg、0.1mg至0.3mg/kg、0.1mg至0.5mg/kg、0.1mg至0.75mg/kg、0.1mg至1mg/kg、0.1mg至1.5mg/kg、0.1mg至2mg/kg、0.1mg至3mg/kg、0.125mg至0.25mg/kg、0.125mg至0.3mg/kg、0.125mg至0.5mg/kg、0.125mg至0.75mg/kg、0.125mg至1mg/kg、0.125mg至1.5mg/kg、0.125mg至2mg/kg、0.125mg至3mg/kg、0.2mg至0.3mg/kg、0.2mg至0.5mg/kg、0.2mg至0.75mg/kg、0.2mg至1mg/kg、0.2mg至1.5mg/kg、0.2mg至2mg/kg、0.2mg至3mg/kg、0.25mg至0.3mg/kg、0.25mg至0.5mg/kg、0.25mg至0.75mg/kg、0.25mg至1mg/kg、0.25mg至1.5mg/kg、0.25mg至2mg/kg、0.25mg至3mg/kg、0.3mg至0.5mg/kg、0.3mg至0.75mg/kg、0.3mg至1mg/kg、0.3mg至1.5mg/kg、0.3mg至2mg/kg、0.3mg至3mg/kg、0.5mg至0.75mg/kg、0.5mg至1mg/kg、0.5mg至1.5mg/kg、0.5mg至2mg/kg、0.5mg至3mg/kg、0.75mg至1mg/kg、0.75mg至1.5mg/kg、0.75mg至2mg/kg、0.75mg至3mg/kg、1mg至1.5mg/kg、1mg至2mg/kg、1mg至3mg/kg、1.5mg至2mg/kg、1.5mg至3mg/kg、2mg至3mg/kg、0.15mg至2.9mg/kg、0.2mg至2.8mg/kg、0.25mg至2.7mg/kg、0.3mg至2.6mg/kg、0.35mg至2.5mg/kg、0.4mg至2.4mg/kg、0.425mg至2.3mg/kg、0.45mg至2.2mg/kg、0.475mg至2.1mg/kg、0.5mg至2mg/kg，或0.5mg至1.5mg/kg，并且以如上所述的给药间隔、以相同的剂量和相同的给药间隔重复施用。为了避免任何疑问，明确指出，本领域技术人员阅读例如“0.1mg至3mg/kg”，自然会理解，其直接且明确地指例如具体的个体值，例如0.1mg/kg、0.11mg/kg、0.12mg/kg、0.125mg/kg、0.13mg/kg、0.14mg/kg、0.15mg/kg、0.16mg/kg、0.17mg/kg、0.18mg/kg、0.19mg/kg、0.2mg/kg、0.21mg/kg、0.22mg/kg、0.23mg/kg、0.24mg/kg、0.25mg/kg、0.26mg/kg、0.27mg/kg、0.28mg/kg、0.29mg/kg、0.3mg/kg、0.31mg/kg、0.32mg/kg、0.33mg/kg、0.34mg/kg、0.35mg/kg、0.36mg/kg、0.37mg/kg、0.38mg/kg、0.39mg/kg、0.4mg/kg、0.41mg/kg、0.42mg/kg、0.43mg/kg、0.44mg/kg、0.45mg/kg、0.46mg/kg、0.47mg/kg、0.48mg/kg、0.49mg/kg、0.5mg/kg、0.51mg/kg、0.52mg/kg、0.53mg/kg、0.54mg/kg、0.55mg/kg、0.56mg/kg、0.57mg/kg、0.58mg/kg、0.59mg/kg、0.6mg/kg、0.61mg/kg、0.62mg/kg、0.63mg/kg、0.64mg/kg、0.65mg/kg、0.66mg/kg、0.67mg/kg、0.68mg/kg、0.69mg/kg、0.7mg/kg、0.71mg/kg、0.72mg/kg、0.73mg/kg、0.74mg/kg、0.75mg/kg、0.76mg/kg、0.77mg/kg、0.78mg/kg、0.79mg/kg、0.8mg/kg、0.81mg/kg、0.82mg/kg、0.83mg/kg、0.84mg/kg、0.85mg/kg、0.86mg/kg、0.87mg/kg、0.88mg/kg、0.89mg/kg、0.9mg/kg、0.91mg/kg、0.92mg/kg、0.93mg/kg、0.94mg/kg、0.95mg/kg、0.96mg/kg、0.97mg/kg、0.98mg/kg、0.99mg/kg、1mg/kg、1.01mg/kg、1.02mg/kg、1.03mg/kg、1.04mg/kg、1.05mg/kg、1.06mg/kg、1.07mg/kg、1.08mg/kg、1.09mg/kg、1.1mg/kg、1.11mg/kg、1.12mg/kg、1.13mg/kg、1.14mg/kg、1.15mg/kg、1.16mg/kg、1.17mg/kg、1.18mg/kg、1.19mg/kg、1.2mg/kg、1.21mg/kg、1.22mg/kg、1.23mg/kg、1.24mg/kg、1.25mg/kg、1.26mg/kg、1.27mg/kg、1.28mg/kg、1.29mg/kg、1.3mg/kg、1.31mg/kg、1.32mg/kg、1.33mg/kg、1.34mg/kg、1.35mg/kg、1.36mg/kg、1.37mg/kg、1.38mg/kg、1.39mg/kg、1.4mg/kg、1.41mg/kg、1.42mg/kg、1.43mg/kg、1.44mg/kg、1.45mg/kg、1.46mg/kg、1.47mg/kg、1.48mg/kg、1.49mg/kg、1.5mg/kg、1.51mg/kg、1.52mg/kg、1.53mg/kg、1.54mg/kg、1.55mg/kg、1.56mg/kg、1.57mg/kg、1.58mg/kg、1.59mg/kg、1.6mg/kg、1.61mg/kg、1.62mg/kg、1.63mg/kg、1.64mg/kg、1.65mg/kg、1.66mg/kg、1.67mg/kg、1.68mg/kg、1.69mg/kg、1.7mg/kg、1.71mg/kg、1.72mg/kg、1.73mg/kg、1.74mg/kg、1.75mg/kg、1.76mg/kg、1.77mg/kg、1.78mg/kg、1.79mg/kg、1.8mg/kg、1.81mg/kg、1.82mg/kg、1.83mg/kg、1.84mg/kg、1.85mg/kg、1.86mg/kg、1.87mg/kg、1.88mg/kg、1.89mg/kg、1.9mg/kg、1.91mg/kg、1.92mg/kg、1.93mg/kg、1.94mg/kg、1.95mg/kg、1.96mg/kg、1.97mg/kg、1.98mg/kg、1.99mg/kg、2mg/kg、2.01mg/kg、2.02mg/kg、2.03mg/kg、2.04mg/kg、2.05mg/kg、2.06mg/kg、2.07mg/kg、2.08mg/kg、2.09mg/kg、2.1mg/kg、2.11mg/kg、2.12mg/kg、2.13mg/kg、2.14mg/kg、2.15mg/kg、2.16mg/kg、2.17mg/kg、2.18mg/kg、2.19mg/kg、2.2mg/kg、2.21mg/kg、2.22mg/kg、2.23mg/kg、2.24mg/kg、2.25mg/kg、2.26mg/kg、2.27mg/kg、2.28mg/kg、2.29mg/kg、2.3mg/kg、2.31mg/kg、2.32mg/kg、2.33mg/kg、2.34mg/kg、2.35mg/kg、2.36mg/kg、2.37mg/kg、2.38mg/kg、2.39mg/kg、2.4mg/kg、2.41mg/kg、2.42mg/kg、2.43mg/kg、2.44mg/kg、2.45mg/kg、2.46mg/kg、2.47mg/kg、2.48mg/kg、2.49mg/kg、2.5mg/kg、2.51mg/kg、2.52mg/kg、2.53mg/kg、2.54mg/kg、2.55mg/kg、2.56mg/kg、2.57mg/kg、2.58mg/kg、2.59mg/kg、2.6mg/kg、2.61mg/kg、2.62mg/kg、2.63mg/kg、2.64mg/kg、2.65mg/kg、2.66mg/kg、2.67mg/kg、2.68mg/kg、2.69mg/kg、2.7mg/kg、2.71mg/kg、2.72mg/kg、2.73mg/kg、2.74mg/kg、2.75mg/kg、2.76mg/kg、2.77mg/kg、2.78mg/kg、2.79mg/kg、2.8mg/kg、2.81mg/kg、2.82mg/kg、2.83mg/kg、2.84mg/kg、2.85mg/kg、2.86mg/kg、2.87mg/kg、2.88mg/kg、2.89mg/kg、2.9mg/kg、2.91mg/kg、2.92mg/kg、2.93mg/kg、2.94mg/kg、2.95mg/kg、2.96mg/kg、2.97mg/kg、2.98mg/kg、2.99mg/kg和3mg/kg。
如上所述，在本公开的IL-31拮抗剂以预定给药间隔和预定用量(剂量)以相同剂量和相同的给药间隔重复施用的实施方案中，本公开的IL-31拮抗剂可以“0.1mg至1000mg/身体/1天至12周”施用。在本文中，例如，“0.1mg至1000mg/身体/1天至12周”是指一种选自0.1mg至1000mg的剂量作为本公开的IL-31拮抗剂的剂量(例如，100mg/身体)，任一种选自1天至12周的给药间隔作为本公开IL-31拮抗剂的给药间隔(例如，4周)，并且以相同的剂量和相同的给药间隔将IL-31拮抗剂重复施用至受试者。作为实例，“100mg/身体/4周”是指每4周以相同的剂量和相同的给药间隔向受试者重复施用100mg/身体的本公开的IL-31拮抗剂。在本公开的IL-31拮抗剂以预定给药间隔和预定用量(剂量)在相同给药间隔以相同剂量重复施用的实施方案中，本公开的IL-31拮抗剂优选以0.1mg至1000mg/身体/2至8周施用，并且可以以例如0.1mg至1000mg/身体/2周、0.1mg至1000mg/身体/4周、0.1mg至1000mg/身体/6周或0.1mg至1000mg/身体/8周施用，但不限于此。或者，本公开的IL-31拮抗剂更优选以0.2mg至360mg/身体/2至8周施用，并且可以以例如0.2mg至360mg/身体/2周、0.2mg至360mg/身体/6周、或0.2mg至360mg/身体/8周的剂量施用。或者，作为实例，本公开的IL-31拮抗剂仍然更优选以10mg至200mg/身体/2至8周施用，并且可以以例如10mg至200mg/身体/2周、10mg至200mg/身体/4周、10mg至200mg/身体/6周或10mg至200mg/身体/8周施用。或者，作为实例，本公开的IL-31拮抗剂甚至更优选以10mg至100mg/身体/2至8周施用，并且可以例如以10mg至100mg/身体/2周、10mg至100mg/身体/4周、10mg至100mg/身体/6周或10mg至100mg/身体/8周施用。或者，作为实例，本公开的IL-31拮抗剂可以以25mg至100mg/身体/4周、25mg至80mg/身体/4周、25mg至75mg/身体/4周、50mg至100mg/身体/4周、50mg至80mg/身体/4周，或10mg至50mg/身体/2周或20mg至40mg/身体/2周施用。在非限制性实施方案中，本公开的IL-31拮抗剂可在例如以下剂量施用：5mg/身体/4周、10mg/身体/4周、15mg/身体/4周、20mg/身体/4周、25mg/身体/4周、30mg/身体/4周、50mg/身体/4周、50.5mg/身体/4周、51mg/身体/4周、51.5mg/身体/4周、52mg/身体/4周、52.5mg/身体/4周、53mg/身体/4周、53.5mg/身体/4周、54mg/身体/4周、54.5mg/身体/4周、55mg/身体/4周、55.5mg/身体/4周、56mg/身体/4周、56.5mg/身体/4周、57mg/身体/4周、57.5mg/身体/4周、58mg/身体/4周、58.5mg/身体/4周、59mg/身体/4周、59.5mg/身体/4周、60mg/身体/4周、60.5mg/身体/4周、61mg/身体/4周、61.5mg/身体/4周、62mg/身体/4周、62.5mg/身体/4周、63mg/身体/4周、63.5mg/身体/4周、64mg/身体/4周、64.5mg/身体/4周、65mg/身体/4周、65.5mg/身体/4周、66mg/身体/4周、66.5mg/身体/4周、67mg/身体/4周、67.5mg/身体/4周、68mg/身体/4周、68.5mg/身体/4周、69mg/身体/4周、69.5mg/身体/4周、70mg/身体/4周、70.5mg/身体/4周、71mg/身体/4周、71.5mg/身体/4周、72mg/身体/4周、72.5mg/身体/4周、73mg/身体/4周、73.5mg/身体/4周、74mg/身体/4周、74.5mg/身体/4周、75mg/身体/4周、75.5mg/身体/4周、76mg/身体/4周、76.5mg/身体/4周、77mg/身体/4周、77.5mg/身体/4周、78mg/身体/4周、78.5mg/身体/4周、79mg/身体/4周、79.5mg/身体/4周、80mg/身体/4周、80.5mg/身体/4周、81mg/身体/4周、81.5mg/身体/4周、82mg/身体/4周、82.5mg/身体/4周、83mg/身体/4周、83.5mg/身体/4周、84mg/身体/4周、84.5mg/身体/4周、85mg/身体/4周、85.5mg/身体/4周、86mg/身体/4周、86.5mg/身体/4周、87mg/身体/4周、87.5mg/身体/4周、88mg/身体/4周、88.5mg/身体/4周、89mg/身体/4周、89.5mg/身体/4周、90mg/身体/4周、90.5mg/身体/4周、91mg/身体/4周、91.5mg/身体/4周、92mg/身体/4周、92.5mg/身体/4周、93mg/身体/4周、93.5mg/身体/4周、94mg/身体/4周、94.5mg/身体/4周、95mg/身体/4周、95.5mg/身体/4周、96mg/身体/4周、96.5mg/身体/4周、97mg/身体/4周、97.5mg/身体/4周、98mg/身体/4周、98.5mg/身体/4周、99mg/身体/4周、99.5mg/身体/4周、100mg/身体/4周、100.5mg/身体/4周、101mg/身体/4周、101.5mg/身体/4周、102mg/身体/4周、102.5mg/身体/4周、103mg/身体/4周、103.5mg/身体/4周、104mg/身体/4周、104.5mg/身体/4周、105mg/身体/4周、105.5mg/身体/4周、106mg/身体/4周、106.5mg/身体/4周、107mg/身体/4周、107.5mg/身体/4周、108mg/身体/4周、108.5mg/身体/4周、109mg/身体/4周、109.5mg/身体/4周、110mg/身体/4周、110.5mg/身体/4周、111mg/身体/4周、111.5mg/身体/4周、112mg/身体/4周、112.5mg/身体/4周、113mg/身体/4周、113.5mg/身体/4周、114mg/身体/4周、114.5mg/身体/4周、115mg/身体/4周、115.5mg/身体/4周、116mg/身体/4周、116.5mg/身体/4周、117mg/身体/4周、117.5mg/身体/4周、118mg/身体/4周、118.5mg/身体/4周、119mg/身体/4周、119.5mg/身体/4周、120mg/身体/4周、120.5mg/身体/4周、121mg/身体/4周、121.5mg/身体/4周、122mg/身体/4周、122.5mg/身体/4周、123mg/身体/4周、123.5mg/身体/4周、124mg/身体/4周、124.5mg/身体/4周、125mg/身体/4周、125.5mg/身体/4周、126mg/身体/4周、126.5mg/身体/4周、127mg/身体/4周、127.5mg/身体/4周、128mg/身体/4周、128.5mg/身体/4周、129mg/身体/4周、129.5mg/身体/4周、130mg/身体/4周、130.5mg/身体/4周、131mg/身体/4周、131.5mg/身体/4周、132mg/身体/4周、132.5mg/身体/4周、133mg/身体/4周、133.5mg/身体/4周、134mg/身体/4周、134.5mg/身体/4周、135mg/身体/4周、135.5mg/身体/4周、136mg/身体/4周、136.5mg/身体/4周、137mg/身体/4周、137.5mg/身体/4周、138mg/身体/4周、138.5mg/身体/4周、139mg/身体/4周、139.5mg/身体/4周、140mg/身体/4周、140.5mg/身体/4周、141mg/身体/4周、141.5mg/身体/4周、142mg/身体/4周、142.5mg/身体/4周、143mg/身体/4周、143.5mg/身体/4周、144mg/身体/4周、144.5mg/身体/4周、145mg/身体/4周、145.5mg/身体/4周、146mg/身体/4周、146.5mg/身体/4周、147mg/身体/4周、147.5mg/身体/4周、148mg/身体/4周、148.5mg/身体/4周、149mg/身体/4周、149.5mg/身体/4周、150mg/身体/4周、150.5mg/身体/4周、151mg/身体/4周、151.5mg/身体/4周、152mg/身体/4周、152.5mg/身体/4周、153mg/身体/4周、153.5mg/身体/4周、154mg/身体/4周、154.5mg/身体/4周、155mg/身体/4周、155.5mg/身体/4周、156mg/身体/4周、156.5mg/身体/4周、157mg/身体/4周、157.5mg/身体/4周、158mg/身体/4周、158.5mg/身体/4周、159mg/身体/4周、159.5mg/身体/4周、160mg/身体/4周、160.5mg/身体/4周、161mg/身体/4周、161.5mg/身体/4周、162mg/身体/4周、162.5mg/身体/4周、163mg/身体/4周、163.5mg/身体/4周、164mg/身体/4周、164.5mg/身体/4周、165mg/身体/4周、165.5mg/身体/4周、166mg/身体/4周、166.5mg/身体/4周、167mg/身体/4周、167.5mg/身体/4周、168mg/身体/4周、168.5mg/身体/4周、169mg/身体/4周、169.5mg/身体/4周、170mg/身体/4周、170.5mg/身体/4周、171mg/身体/4周、171.5mg/身体/4周、172mg/身体/4周、172.5mg/身体/4周、173mg/身体/4周、173.5mg/身体/4周、174mg/身体/4周、174.5mg/身体/4周、175mg/身体/4周、175.5mg/身体/4周、176mg/身体/4周、176.5mg/身体/4周、177mg/身体/4周、177.5mg/身体/4周、178mg/身体/4周、178.5mg/身体/4周、179mg/身体/4周、179.5mg/身体/4周、180mg/身体/4周、180.5mg/身体/4周、181mg/身体/4周、181.5mg/身体/4周、182mg/身体/4周、182.5mg/身体/4周、183mg/身体/4周、183.5mg/身体/4周、184mg/身体/4周、184.5mg/身体/4周、185mg/身体/4周、185.5mg/身体/4周、186mg/身体/4周、186.5mg/身体/4周、187mg/身体/4周、187.5mg/身体/4周、188mg/身体/4周、188.5mg/身体/4周、189mg/身体/4周、189.5mg/身体/4周、190mg/身体/4周、190.5mg/身体/4周、191mg/身体/4周、191.5mg/身体/4周、192mg/身体/4周、192.5mg/身体/4周、193mg/身体/4周、193.5mg/身体/4周、194mg/身体/4周、194.5mg/身体/4周、195mg/身体/4周、195.5mg/身体/4周、196mg/身体/4周、196.5mg/身体/4周、197mg/身体/4周、197.5mg/身体/4周、198mg/身体/4周、198.5mg/身体/4周、199mg/身体/4周、199.5mg/身体/4周或200mg/身体/4周。备选地，在非限制性实施方案中，本公开的IL-31拮抗剂可在例如以下剂量施用：50mg/身体/6周、50.5mg/身体/6周、51mg/身体/6周、51.5mg/身体/6周、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在非限制性实施方案中，本公开的IL-31拮抗剂可以25mg至100mg/身体/4周、50mg至100mg/身体/4周或50mg至75mg/身体/4周施用。在另一个非限制性实施方案中，本公开的IL-31拮抗剂可以10mg至50mg/身体/2周或20mg至40mg/身体/2周施用。
备选地，在本公开的IL-31拮抗剂以预定给药间隔和预定用量(剂量)以相同剂量和相同的给药间隔重复施用的实施方案中，本公开的IL-31拮抗剂首次施用至受试者的剂量(初始剂量)的施用之后，可以是持续剂量的施用(即，在初始剂量施用之后持续施用的剂量)。在一个非限制性实施方案中，初始剂量可以是持续剂量的两倍。例如，初始剂量可以是60mg/身体，初始剂量和第一持续剂量之间的给药间隔可以是4周，持续剂量可以是30mg/身体/4周。
或者，在本公开的IL-31拮抗剂以预定给药间隔和预定用量(剂量)施用并且以相同剂量和相同的给药间隔重复施用的实施方案中，本公开的IL-31拮抗剂可以“0.01mg至10mg/kg/1天至12周”施用。在本文中，例如，设想“0.01mg至10mg/kg/1天至12周”是指选自0.01mg至10mg的一个剂量作为本公开的IL-31拮抗剂的剂量，并且选自1天至12周的任一给药间隔作为本公开IL-31拮抗药的给药间隔(例如，4周)，并且以相同剂量和相同的给药间隔将IL-31拮抗剂重复施用至受试者。在本公开的IL-31拮抗剂以预定给药间隔和预定用量(剂量)施用并且以相同剂量和相同的给药间隔重复施用的实施方案中，本公开的IL-31拮抗剂优选以0.01mg至10mg/kg/2至8周施用，并且可以以0.01mg至10mg/kg/2周、0.01mg至10mg/kg/4周、0.01mg/10mg/kg/6周或0.01mg至10mg/kg/8周施用，但不限于此。备选地，本公开的IL-31拮抗剂更优选以0.1mg至3mg/kg/2至8周的剂量施用，并且可以以例如0.1mg至3mg/kg/2周、0.1mg至3mg/kg/4周、0.1mg至3mg/kg/6周或0.1mg至3mg/kg/8周的剂量施用。备选地，作为实例，本公开的IL-31拮抗剂更优选以0.2mg至2mg/kg/2至8周的剂量施用，并且可以以例如0.2mg至2mg/kg/2周、0.2mg至2mg/kg/4周、0.2mg至2mg/kg/6周或0.2mg至2mg/kg/8周的剂量施用。备选地，作为实例，本公开的IL-31拮抗剂更优选以0.5mg至1.5mg/kg/4至8周的剂量施用，并且可以以例如0.5mg至1.5mg/kg/4周、0.5mg至1.5mg/kg/6周或0.5mg至1.5mg/kg/8周的剂量施用。在非限制性实施方案中，本公开的IL-31拮抗剂可在例如以下剂量施用：0.1mg/kg/4周、0.11mg/kg/4周、0.12mg/kg/4周、0.125mg/kg/4周、0.13mg/kg/4周、0.14mg/kg/4周、0.15mg/kg/4周、0.16mg/kg/4周、0.17mg/kg/4周、0.18mg/kg/4周、0.19mg/kg/4周、0.2mg/kg/4周、0.21mg/kg/4周、0.22mg/kg/4周、0.23mg/kg/4周、0.24mg/kg/4周、0.25mg/kg/4周、0.26mg/kg/4周、0.27mg/kg/4周、0.28mg/kg/4周、0.29mg/kg/4周、0.3mg/kg/4周、0.31mg/kg/4周、0.32mg/kg/4周、0.33mg/kg/4周、0.34mg/kg/4周、0.35mg/kg/4周、0.36mg/kg/4周、0.37mg/kg/4周、0.38mg/kg/4周、0.39mg/kg/4周、0.4mg/kg/4周、0.41mg/kg/4周、0.42mg/kg/4周、0.43mg/kg/4周、0.44mg/kg/4周、0.45mg/kg/4周、0.46mg/kg/4周、0.47mg/kg/4周、0.48mg/kg/4周、0.49mg/kg/4周、0.5mg/kg/4周、0.51mg/kg/4周、0.52mg/kg/4周、0.53mg/kg/4周、0.54mg/kg/4周、0.55mg/kg/4周、0.56mg/kg/4周、0.57mg/kg/4周、0.58mg/kg/4周、0.59mg/kg/4周、0.6mg/kg/4周、0.61mg/kg/4周、0.62mg/kg/4周、0.63mg/kg/4周、0.64mg/kg/4周、0.65mg/kg/4周、0.66mg/kg/4周、0.67mg/kg/4周、0.68mg/kg/4周、0.69mg/kg/4周、0.7mg/kg/4周、0.71mg/kg/4周、0.72mg/kg/4周、0.73mg/kg/4周、0.74mg/kg/4周、0.75mg/kg/4周、0.76mg/kg/4周、0.77mg/kg/4周、0.78mg/kg/4周、0.79mg/kg/4周、0.8mg/kg/4周、0.81mg/kg/4周、0.82mg/kg/4周、0.83mg/kg/4周、0.84mg/kg/4周、0.85mg/kg/4周、0.86mg/kg/4周、0.87mg/kg/4周、0.88mg/kg/4周、0.89mg/kg/4周、0.9mg/kg/4周、0.91mg/kg/4周、0.92mg/kg/4周、0.93mg/kg/4周、0.94mg/kg/4周、0.95mg/kg/4周、0.96mg/kg/4周、0.97mg/kg/4周、0.98mg/kg/4周、0.99mg/kg/4周、1mg/kg/4周、1.01mg/kg/4周、1.02mg/kg/4周、1.03mg/kg/4周、1.04mg/kg/4周、1.05mg/kg/4周、1.06mg/kg/4周、1.07mg/kg/4周、1.08mg/kg/4周、1.09mg/kg/4周、1.1mg/kg/4周、1.11mg/kg/4周、1.12mg/kg/4周、1.13mg/kg/4周、1.14mg/kg/4周、1.15mg/kg/4周、1.16mg/kg/4周、1.17mg/kg/4周、1.18mg/kg/4周、1.19mg/kg/4周、1.2mg/kg/4周、1.21mg/kg/4周、1.22mg/kg/4周、1.23mg/kg/4周、1.24mg/kg/4周、1.25mg/kg/4周、1.26mg/kg/4周、1.27mg/kg/4周、1.28mg/kg/4周、1.29mg/kg/4周、1.3mg/kg/4周、1.31mg/kg/4周、1.32mg/kg/4周、1.33mg/kg/4周、1.34mg/kg/4周、1.35mg/kg/4周、1.36mg/kg/4周、1.37mg/kg/4周、1.38mg/kg/4周、1.39mg/kg/4周、1.4mg/kg/4周、1.41mg/kg/4周、1.42mg/kg/4周、1.43mg/kg/4周、1.44mg/kg/4周、1.45mg/kg/4周、1.46mg/kg/4周、1.47mg/kg/4周、1.48mg/kg/4周、1.49mg/kg/4周、1.5mg/kg/4周、1.51mg/kg/4周、1.52mg/kg/4周、1.53mg/kg/4周、1.54mg/kg/4周、1.55mg/kg/4周、1.56mg/kg/4周、1.57mg/kg/4周、1.58mg/kg/4周、1.59mg/kg/4周、1.6mg/kg/4周、1.61mg/kg/4周、1.62mg/kg/4周、1.63mg/kg/4周、1.64mg/kg/4周、1.65mg/kg/4周、1.66mg/kg/4周、1.67mg/kg/4周、1.68mg/kg/4周、1.69mg/kg/4周、1.7mg/kg/4周、1.71mg/kg/4周、1.72mg/kg/4周、1.73mg/kg/4周、1.74mg/kg/4周、1.75mg/kg/4周、1.76mg/kg/4周、1.77mg/kg/4周、1.78mg/kg/4周、1.79mg/kg/4周、1.8mg/kg/4周、1.81mg/kg/4周、1.82mg/kg/4周、1.83mg/kg/4周、1.84mg/kg/4周、1.85mg/kg/4周、1.86mg/kg/4周、1.87mg/kg/4周、1.88mg/kg/4周、1.89mg/kg/4周、1.9mg/kg/4周、1.91mg/kg/4周、1.92mg/kg/4周、1.93mg/kg/4周、1.94mg/kg/4周、1.95mg/kg/4周、1.96mg/kg/4周、1.97mg/kg/4周、1.98mg/kg/4周、1.99mg/kg/4周、2mg/kg/4周、2.01mg/kg/4周、2.02mg/kg/4周、2.03mg/kg/4周、2.04mg/kg/4周、2.05mg/kg/4周、2.06mg/kg/4周、2.07mg/kg/4周、2.08mg/kg/4周、2.09mg/kg/4周、2.1mg/kg/4周、2.11mg/kg/4周、2.12mg/kg/4周、2.13mg/kg/4周、2.14mg/kg/4周、2.15mg/kg/4周、2.16mg/kg/4周、2.17mg/kg/4周、2.18mg/kg/4周、2.19mg/kg/4周、2.2mg/kg/4周、2.21mg/kg/4周、2.22mg/kg/4周、2.23mg/kg/4周、2.24mg/kg/4周、2.25mg/kg/4周、2.26mg/kg/4周、2.27mg/kg/4周、2.28mg/kg/4周、2.29mg/kg/4周、2.3mg/kg/4周、2.31mg/kg/4周、2.32mg/kg/4周、2.33mg/kg/4周、2.34mg/kg/4周、2.35mg/kg/4周、2.36mg/kg/4周、2.37mg/kg/4周、2.38mg/kg/4周、2.39mg/kg/4周、2.4mg/kg/4周、2.41mg/kg/4周、2.42mg/kg/4周、2.43mg/kg/4周、2.44mg/kg/4周、2.45mg/kg/4周、2.46mg/kg/4周、2.47mg/kg/4周、2.48mg/kg/4周、2.49mg/kg/4周、2.5mg/kg/4周、2.51mg/kg/4周、2.52mg/kg/4周、2.53mg/kg/4周、2.54mg/kg/4周、2.55mg/kg/4周、2.56mg/kg/4周、2.57mg/kg/4周、2.58mg/kg/4周、2.59mg/kg/4周、2.6mg/kg/4周、2.61mg/kg/4周、2.62mg/kg/4周、2.63mg/kg/4周、2.64mg/kg/4周、2.65mg/kg/4周、2.66mg/kg/4周、2.67mg/kg/4周、2.68mg/kg/4周、2.69mg/kg/4周、2.7mg/kg/4周、2.71mg/kg/4周、2.72mg/kg/4周、2.73mg/kg/4周、2.74mg/kg/4周、2.75mg/kg/4周、2.76mg/kg/4周、2.77mg/kg/4周、2.78mg/kg/4周、2.79mg/kg/4周、2.8mg/kg/4周、2.81mg/kg/4周、2.82mg/kg/4周、2.83mg/kg/4周、2.84mg/kg/4周、2.85mg/kg/4周、2.86mg/kg/4周、2.87mg/kg/4周、2.88mg/kg/4周、2.89mg/kg/4周、2.9mg/kg/4周、2.91mg/kg/4周、2.92mg/kg/4周、2.93mg/kg/4周、2.94mg/kg/4周、2.95mg/kg/4周、2.96mg/kg/4周、2.97mg/kg/4周、2.98mg/kg/4周、2.99mg/kg/4周或3mg/kg/4周。备选地，在非限制性实施方案中，本公开的IL-31拮抗剂可在例如以下剂量施用：0.1mg/kg/6周、0.11mg/kg/6周、0.12mg/kg/6周、0.125mg/kg/6周、0.13mg/kg/6周、0.14mg/kg/6周、0.15mg/kg/6周、0.16mg/kg/6周、0.17mg/kg/6周、0.18mg/kg/6周、0.19mg/kg/6周、0.2mg/kg/6周、0.21mg/kg/6周、0.22mg/kg/6周、0.23mg/kg/6周、0.24mg/kg/6周、0.25mg/kg/6周、0.26mg/kg/6周、0.27mg/kg/6周、0.28mg/kg/6周、0.29mg/kg/6周、0.3mg/kg/6周、0.31mg/kg/6周、0.32mg/kg/6周、0.33mg/kg/6周、0.34mg/kg/6周、0.35mg/kg/6周、0.36mg/kg/6周、0.37mg/kg/6周、0.38mg/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kg/10周、2.1mg/kg/10周、2.11mg/kg/10周、2.12mg/kg/10周、2.13mg/kg/10周、2.14mg/kg/10周、2.15mg/kg/10周、2.16mg/kg/10周、2.17mg/kg/10周、2.18mg/kg/10周、2.19mg/kg/10周、2.2mg/kg/10周、2.21mg/kg/10周、2.22mg/kg/10周、2.23mg/kg/10周、2.24mg/kg/10周、2.25mg/kg/10周、2.26mg/kg/10周、2.27mg/kg/10周、2.28mg/kg/10周、2.29mg/kg/10周、2.3mg/kg/10周、2.31mg/kg/10周、2.32mg/kg/10周、2.33mg/kg/10周、2.34mg/kg/10周、2.35mg/kg/10周、2.36mg/kg/10周、2.37mg/kg/10周、2.38mg/kg/10周、2.39mg/kg/10周、2.4mg/kg/10周、2.41mg/kg/10周、2.42mg/kg/10周、2.43mg/kg/10周、2.44mg/kg/10周、2.45mg/kg/10周、2.46mg/kg/10周、2.47mg/kg/10周、2.48mg/kg/10周、2.49mg/kg/10周、2.5mg/kg/10周、2.51mg/kg/10周、2.52mg/kg/10周、2.53mg/kg/10周、2.54mg/kg/10周、2.55mg/kg/10周、2.56mg/kg/10周、2.57mg/kg/10周、2.58mg/kg/10周、2.59mg/kg/10周、2.6mg/kg/10周、2.61mg/kg/10周、2.62mg/kg/10周、2.63mg/kg/10周、2.64mg/kg/10周、2.65mg/kg/10周、2.66mg/kg/10周、2.67mg/kg/10周、2.68mg/kg/10周、2.69mg/kg/10周、2.7mg/kg/10周、2.71mg/kg/10周、2.72mg/kg/10周、2.73mg/kg/10周、2.74mg/kg/10周、2.75mg/kg/10周、2.76mg/kg/10周、2.77mg/kg/10周、2.78mg/kg/10周、2.79mg/kg/10周、2.8mg/kg/10周、2.81mg/kg/10周、2.82mg/kg/10周、2.83mg/kg/10周、2.84mg/kg/10周、2.85mg/kg/10周、2.86mg/kg/10周、2.87mg/kg/10周、2.88mg/kg/10周、2.89mg/kg/10周、2.9mg/kg/10周、2.91mg/kg/10周、2.92mg/kg/10周、2.93mg/kg/10周、2.94mg/kg/10周、2.95mg/kg/10周、2.96mg/kg/10周、2.97mg/kg/10周、2.98mg/kg/10周、2.99mg/kg/10周或3mg/kg/10周。备选地，在非限制性实施方案中，本公开的IL-31拮抗剂可在例如以下剂量施用：0.1mg/kg/12周、0.11mg/kg/12周、0.12mg/kg/12周、0.125mg/kg/12周、0.13mg/kg/12周、0.14mg/kg/12周、0.15mg/kg/12周、0.16mg/kg/12周、0.17mg/kg/12周、0.18mg/kg/12周、0.19mg/kg/12周、0.2mg/kg/12周、0.21mg/kg/12周、0.22mg/kg/12周、0.23mg/kg/12周、0.24mg/kg/12周、0.25mg/kg/12周、0.26mg/kg/12周、0.27mg/kg/12周、0.28mg/kg/12周、0.29mg/kg/12周、0.3mg/kg/12周、0.31mg/kg/12周、0.32mg/kg/12周、0.33mg/kg/12周、0.34mg/kg/12周、0.35mg/kg/12周、0.36mg/kg/12周、0.37mg/kg/12周、0.38mg/kg/12周、0.39mg/kg/12周、0.4mg/kg/12周、0.41mg/kg/12周、0.42mg/kg/12周、0.43mg/kg/12周、0.44mg/kg/12周、0.45mg/kg/12周、0.46mg/kg/12周、0.47mg/kg/12周、0.48mg/kg/12周、0.49mg/kg/12周、0.5mg/kg/12周、0.51mg/kg/12周、0.52mg/kg/12周、0.53mg/kg/12周、0.54mg/kg/12周、0.55mg/kg/12周、0.56mg/kg/12周、0.57mg/kg/12周、0.58mg/kg/12周、0.59mg/kg/12周、0.6mg/kg/12周、0.61mg/kg/12周、0.62mg/kg/12周、0.63mg/kg/12周、0.64mg/kg/12周、0.65mg/kg/12周、0.66mg/kg/12周、0.67mg/kg/12周、0.68mg/kg/12周、0.69mg/kg/12周、0.7mg/kg/12周、0.71mg/kg/12周、0.72mg/kg/12周、0.73mg/kg/12周、0.74mg/kg/12周、0.75mg/kg/12周、0.76mg/kg/12周、0.77mg/kg/12周、0.78mg/kg/12周、0.79mg/kg/12周、0.8mg/kg/12周、0.81mg/kg/12周、0.82mg/kg/12周、0.83mg/kg/12周、0.84mg/kg/12周、0.85mg/kg/12周、0.86mg/kg/12周、0.87mg/kg/12周、0.88mg/kg/12周、0.89mg/kg/12周、0.9mg/kg/12周、0.91mg/kg/12周、0.92mg/kg/12周、0.93mg/kg/12周、0.94mg/kg/12周、0.95mg/kg/12周、0.96mg/kg/12周、0.97mg/kg/12周、0.98mg/kg/12周、0.99mg/kg/12周、1mg/kg/12周、1.01mg/kg/12周、1.02mg/kg/12周、1.03mg/kg/12周、1.04mg/kg/12周、1.05mg/kg/12周、1.06mg/kg/12周、1.07mg/kg/12周、1.08mg/kg/12周、1.09mg/kg/12周、1.1mg/kg/12周、1.11mg/kg/12周、1.12mg/kg/12周、1.13mg/kg/12周、1.14mg/kg/12周、1.15mg/kg/12周、1.16mg/kg/12周、1.17mg/kg/12周、1.18mg/kg/12周、1.19mg/kg/12周、1.2mg/kg/12周、1.21mg/kg/12周、1.22mg/kg/12周、1.23mg/kg/12周、1.24mg/kg/12周、1.25mg/kg/12周、1.26mg/kg/12周、1.27mg/kg/12周、1.28mg/kg/12周、1.29mg/kg/12周、1.3mg/kg/12周、1.31mg/kg/12周、1.32mg/kg/12周、1.33mg/kg/12周、1.34mg/kg/12周、1.35mg/kg/12周、1.36mg/kg/12周、1.37mg/kg/12周、1.38mg/kg/12周、1.39mg/kg/12周、1.4mg/kg/12周、1.41mg/kg/12周、1.42mg/kg/12周、1.43mg/kg/12周、1.44mg/kg/12周、1.45mg/kg/12周、1.46mg/kg/12周、1.47mg/kg/12周、1.48mg/kg/12周、1.49mg/kg/12周、1.5mg/kg/12周、1.51mg/kg/12周、1.52mg/kg/12周、1.53mg/kg/12周、1.54mg/kg/12周、1.55mg/kg/12周、1.56mg/kg/12周、1.57mg/kg/12周、1.58mg/kg/12周、1.59mg/kg/12周、1.6mg/kg/12周、1.61mg/kg/12周、1.62mg/kg/12周、1.63mg/kg/12周、1.64mg/kg/12周、1.65mg/kg/12周、1.66mg/kg/12周、1.67mg/kg/12周、1.68mg/kg/12周、1.69mg/kg/12周、1.7mg/kg/12周、1.71mg/kg/12周、1.72mg/kg/12周、1.73mg/kg/12周、1.74mg/kg/12周、1.75mg/kg/12周、1.76mg/kg/12周、1.77mg/kg/12周、1.78mg/kg/12周、1.79mg/kg/12周、1.8mg/kg/12周、1.81mg/kg/12周、1.82mg/kg/12周、1.83mg/kg/12周、1.84mg/kg/12周、1.85mg/kg/12周、1.86mg/kg/12周、1.87mg/kg/12周、1.88mg/kg/12周、1.89mg/kg/12周、1.9mg/kg/12周、1.91mg/kg/12周、1.92mg/kg/12周、1.93mg/kg/12周、1.94mg/kg/12周、1.95mg/kg/12周、1.96mg/kg/12周、1.97mg/kg/12周、1.98mg/kg/12周、1.99mg/kg/12周、2mg/kg/12周、2.01mg/kg/12周、2.02mg/kg/12周、2.03mg/kg/12周、2.04mg/kg/12周、2.05mg/kg/12周、2.06mg/kg/12周、2.07mg/kg/12周、2.08mg/kg/12周、2.09mg/kg/12周、2.1mg/kg/12周、2.11mg/kg/12周、2.12mg/kg/12周、2.13mg/kg/12周、2.14mg/kg/12周、2.15mg/kg/12周、2.16mg/kg/12周、2.17mg/kg/12周、2.18mg/kg/12周、2.19mg/kg/12周、2.2mg/kg/12周、2.21mg/kg/12周、2.22mg/kg/12周、2.23mg/kg/12周、2.24mg/kg/12周、2.25mg/kg/12周、2.26mg/kg/12周、2.27mg/kg/12周、2.28mg/kg/12周、2.29mg/kg/12周、2.3mg/kg/12周、2.31mg/kg/12周、2.32mg/kg/12周、2.33mg/kg/12周、2.34mg/kg/12周、2.35mg/kg/12周、2.36mg/kg/12周、2.37mg/kg/12周、2.38mg/kg/12周、2.39mg/kg/12周、2.4mg/kg/12周、2.41mg/kg/12周、2.42mg/kg/12周、2.43mg/kg/12周、2.44mg/kg/12周、2.45mg/kg/12周、2.46mg/kg/12周、2.47mg/kg/12周、2.48mg/kg/12周、2.49mg/kg/12周、2.5mg/kg/12周、2.51mg/kg/12周、2.52mg/kg/12周、2.53mg/kg/12周、2.54mg/kg/12周、2.55mg/kg/12周、2.56mg/kg/12周、2.57mg/kg/12周、2.58mg/kg/12周、2.59mg/kg/12周、2.6mg/kg/12周、2.61mg/kg/12周、2.62mg/kg/12周、2.63mg/kg/12周、2.64mg/kg/12周、2.65mg/kg/12周、2.66mg/kg/12周、2.67mg/kg/12周、2.68mg/kg/12周、2.69mg/kg/12周、2.7mg/kg/12周、2.71mg/kg/12周、2.72mg/kg/12周、2.73mg/kg/12周、2.74mg/kg/12周、2.75mg/kg/12周、2.76mg/kg/12周、2.77mg/kg/12周、2.78mg/kg/12周、2.79mg/kg/12周、2.8mg/kg/12周、2.81mg/kg/12周、2.82mg/kg/12周、2.83mg/kg/12周、2.84mg/kg/12周、2.85mg/kg/12周、2.86mg/kg/12周、2.87mg/kg/12周、2.88mg/kg/12周、2.89mg/kg/12周、2.9mg/kg/12周、2.91mg/kg/12周、2.92mg/kg/12周、2.93mg/kg/12周、2.94mg/kg/12周、2.95mg/kg/12周、2.96mg/kg/12周、2.97mg/kg/12周、2.98mg/kg/12周、2.99mg/kg/12周或3mg/kg/12周。
当本公开的IL-31拮抗剂以上述预定给药间隔和预定用量(剂量)以相同剂量和相同的给药间隔重复地施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者时，它可以持续抑制或改善尿毒症瘙痒，并可能进一步改善由尿毒症瘙痒引起的各种症状(例如，生活质量下降、睡眠质量下降、重要预后下降)。例如，考虑到效果和安全性，确定反复施用IL-31拮抗剂的剂量和给药间隔。
在一个实施方案中，可以选择口服或肠胃外施用作为向受试者施用本公开的药物组合物的方法。通常，当活性成分是低分子量化合物时，可以选择口服或肠胃外施用，而当活性成分为高分子量化合物时，优选肠胃外施用，但不限于此。肠胃外施用的实例包括注射、鼻腔、肺部和经皮施用。此外，注射的实例包括静脉注射、肌内注射、腹膜内注射和皮下注射。使用这些施用方法，本公开的药物组合物可以全身或局部施用。
在一个实施方案中，本公开的药物组合物可以通过将作为活性成分的IL-31拮抗剂与药学上可接受的载体组合来制备。例如，IL-31拮抗剂可酌情与药学上可接受的载体或介质组合，例如，无菌水或盐水溶液、植物油、乳化剂、悬浮液、表面活性剂、稳定剂、调味剂、赋形剂、运载体、防腐剂和粘合剂，并配制成药物制剂。载体的实例包括轻质无水硅酸、乳糖、结晶纤维素、甘露醇、淀粉、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇缩醛二乙氨基乙酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、中链脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、蔗糖、羧甲基纤维素、玉米淀粉和无机盐。这些制剂中活性成分的量可在指定剂量范围内适当设定。
在另一个实施方案中，本公开涉及预防和/或治疗尿毒症瘙痒的方法，其包括向患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者施用IL-31拮抗剂。
在该情况下，IL-31拮抗剂以0.1mg至1000mg/身体/1天至12周，优选0.1mg至1000mg/身体/2周、0.1mg至1000mg/身体/4周或0.1mg至1000mg/身体/8周，以相同的剂量和相同的给药间隔重复地施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者。备选地，IL-31拮抗剂以0.01mg至10mg/kg/1天至12周，优选0.01mg至10mg/kg/2周、0.01mg至10mg/kg/4周或0.01mg至10mg/身体/8周，以相同的剂量和相同的给药间隔重复地施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者。此外，IL-31拮抗剂被施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者，所述受试者的血清IL-31浓度等于或高于预定值。
在具体实施方案中，本公开的预防和/或治疗方法还可以包括在施用IL-31拮抗剂之前，如果从受试者获得的血清中的IL-31浓度等于或高于预定值，则选择所述受试者作为预防/治疗的受试者。因此，本公开提供了预防和/或治疗尿毒症瘙痒的方法，其包括如果从受试者获得的血清中的IL-31浓度等于或高于预定值，则选择所述受试者，并向所选受试者施用IL-31拮抗剂。本公开的这个实施方案还可以包括，在上述选择之前，测量从患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者获得的血清中的IL-31浓度。备选地，本发明提供预防和/或治疗尿毒症瘙痒的方法，其包括测量从患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者获得的血清中的IL-31浓度；如果IL-31浓度等于或高于预定值，则确定受试者是IL-31拮抗剂预防和/或治疗的应答者；以及向确定为应答者的受试者施用IL-31拮抗剂。备选地，在上述实施方案中，如果IL-31浓度等于或高于预定值，则其血清IL-31浓度已经预先测量的患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者可以被确定为IL-31拮抗剂的预防和/或治疗的应答者。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种产品，其包括至少(i)容器(例如，注射器)；(ii)在所述容器内包含IL-31拮抗剂作为活性成分的药物组合物；和(iii)指示IL-31拮抗剂以0.1mg至1000mg/身体/1天至12周或0.01mg至10mg/kg/1天至12周以相同剂量和相同的给药间隔重复施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者的文件。此外，标签、注射器、注射针、药理学上可接受的介质、酒精棉纱、膏药等可酌情与本产品一起包装。例如，容器可以是瓶子、玻璃瓶或注射器，并且可以由诸如玻璃和塑料的各种材料中的任一种制成。该容器包含药物组合物，并且具有用例如橡胶塞密封的出口。所述容器设置有例如标签，所述标签指示所述药物组合物用于预防或治疗选定的病理状况。
本文引用的所有技术文献通过引用全部并入本文。
如本文所用，术语“和/或”的含义是在短语“和/”之前和之后使用的术语的组合，并被理解为包括“和”和“或”在适当情况下组合的所有组合。
本文使用的术语用于说明具体实施方案，并不应理解为限制本发明。除非明确描述了不同的定义，否则本文中使用的术语(包括技术和科学术语)应被解释为具有与本公开所属领域的技术人员广泛理解的相同的含义，并且不应被解释成任何理想化或过度形式化的含义。
本文中使用的术语“包含(comprise)”、“包含(comprises)”或“包含(comprising)”旨在表示所述物质(例如，步骤、元素和数量)的存在，并且不排除其他物质(例如步骤、元素、数量)的存在，除非在上下文中应以明显不同的方式理解。
为了清楚说明，可以参考示意图描述的本公开的实施方案，可以以夸张的方式表达。
根据本领域的公知常识，本文所述的数值可以被理解为具有一定范围的变化，除非其在上下文中是矛盾的。例如，叙述“1mg”被理解为“约1mg”，并且被理解为包括基于本说明书的公开和本领域的公知常识的一定范围的变化。此外，例如，本文使用的叙述“1至5倍”可以理解为叙述“1、2、3、4或5倍”，好像是具体地和单独地叙述每个值，除非上下文中有矛盾。此外，例如，本文使用的叙述“20，…25倍”可以理解为叙述“20、21、22、23、24或25倍”，好像是具体地、单独地叙述每一个值，除非上下文中有矛盾。此外，本文使用的叙述“1至5000pg/mL”可以理解为叙述例如“1pg/mL、2pg/mL、3pg/mL、4pg/mL、5pg/mL、6pg/mL、7pg/mL、8pg/mL、9pg/mL、10pg/mL、.....15pg/mL、......20pg/mL、......25pg/mL、......30pg/mL、......35pg/mL、......40pg/mL、......45pg/mL、......50pg/mL、......55pg/mL、......60pg/mL、......65pg/mL、......70pg/mL、......75pg/mL、......80pg/mL、......85pg/mL、......90pg/mL、......95pg/mL、......100pg/mL、......150pg/mL、......200pg/mL、......250pg/mL、......300pg/mL、......350pg/mL、......400pg/mL、......450pg/mL、......500pg/mL、......600pg/mL、......700pg/mL、......800pg/mL、......900pg/mL、......1000pg/mL、......2000pg/mL、......3000pg/mL、......4000pg/mL、......5000pg/mL”，但不限于此，除非上下文中存在矛盾。此外，本文使用的叙述“10pg/mL、......15pg/mL”，例如，可以理解为叙述“10pg/mL、11pg/mL、12pg/mL、13pg/mL、14pg/mL或15pg/mL”，好像具体地、单独地叙述了每个值，除非在上下文中是矛盾的。因此，本领域技术人员自然会直接且毫无疑义地理解，例如，叙述“1至5000pg/mL”意味着具体且单独地叙述例如100pg/mL、224pg/mL和1500pg/mL的值。相同的解释适当地适用于本文所述的数值，除非其在上下文中是矛盾的，并且同样，本领域技术人员可以自然地直接且毫无疑义地理解每个值是具体且单独地叙述的。
实施例
以下将通过实施例更具体地描述本公开；然而，本公开不限于这些实施例。
[实施例1]
抗人IL-31RA抗体的制备
根据上述专利文献的公开，使用本领域技术人员已知的方法制备抗人IL-31RA抗体CIM331(奈莫利珠单抗)(由H链：SEQ ID NO 9；L链：SEQ ID NO:10的氨基酸序列定义)。如WO 2010/064697中所公开的，CIM331对人IL-31RA和食蟹猴IL-31RA具有中和活性。
[实施例2]
关于CIM331临床研究之前的一项非临床研究，发现了以下需要注意的重要事实。使用本领域技术人员已知的方法，用Biacore(Biacore T100(GE Healthcare))评估CIM331与来自小鼠、大鼠和兔子中的每一种的IL-31RA的抗原-抗体相互作用。结果，发现CIM331与来自小鼠、大鼠和兔子的任一种的IL-31RA没有交叉反应性(Sakurai T,Esaki K.,CH5427227与小鼠、小鼠和兔子的NR10(IL-31RA)的交叉反应性(研究编号TOX08-0198S),Chugai Pharmaceutical Co.,Ltd.内部报告，2010年)。
因此，为了验证以下关于CIM331在人体中的剂量和给药间隔的效果，即使是本领域技术人员也需要将CIM331实际施用至人，或者需要将CIM331施用至表现出交叉反应性的人类模型(例如食蟹猴)，然后通过将结果外推给人来预测效果。
[实施例3A]
CIM331的皮下施用对食蟹猴中IL-31诱导的瘙痒的抑制作用
研究了CIM331的皮下施用对食蟹猴静脉施用食蟹猴IL-31引起的瘙痒的作用。瘙痒行为的频率被测量为对瘙痒的反应性的指标。通过观看每只猴子行为的视频记录(2小时)，直观地测量瘙痒行为的频率，并将用前肢或后肢抓挠身体一部分的动作算作瘙痒行为的一次发生。然而，以一次或两次抓挠动作结束的瘙痒行为被排除在瘙痒行为的频率之外，因为它们被认为是巧合事件。
首先，在施用CIM331之前，用摄像机记录未施用食蟹猴IL-31的每只动物的行为(2小时)。随后，通过播放视频观察每只动物的行为，并使用上述方法测量未施用食蟹猴IL-31的瘙痒行为的频率。
将0.2或1mg/kg的CIM331单皮下剂量施用至食蟹猴，并如下测量食蟹猴IL-31的施用后瘙痒行为的频率，以评估CIM331的皮下施用的效果。向食蟹猴施用0.2mg/kg的单皮下剂量的CIM331，在CIM331的皮下施用之前和CIM331的皮下施用后第3、15、28、42、56和93天静脉施用1μg/kg的食蟹猴IL-31。食蟹猴IL-31施用后，用摄像机记录个体行为(2小时)。同样，向食蟹猴施用1mg/kg单皮下剂量的CIM331，在皮下施用CIM331之前和皮下施用CIM331后第28、42、56、77、79、81、84和93天静脉施用1μg/kg的食蟹猴IL-31。食蟹猴IL-31施用后，用摄像机记录个体行为(2小时)。随后通过播放视频观察个体行为，并使用上述方法测量食蟹猴IL-31施用后瘙痒行为的频率。
已证实，与食蟹猴IL-31施用前相比，在施用CIM331之前施用食蟹猴IL-31会诱导瘙痒，这增加了瘙痒行为的频率。还证实，向食蟹猴施用单皮下剂量的CIM331会降低食蟹猴IL-31施用后瘙痒行为的发生频率。
与CIM331施用前相比，向食蟹猴施用0.2mg/kg单皮下剂量的CIM331显示，在CIM331施用后第3天的评估中，食蟹猴IL-31施用后瘙痒行为频率的平均值降低；甚至在CIM331施用后第42天，食蟹猴IL-31施用后瘙痒行为频率的平均值也降低(图6)。此外，1mg/kg单皮下剂量的CIM331的施用降低食蟹猴IL-31施用后瘙痒行为频率的平均值，甚至在CIM331施用后的第77天(图7)。
为了设定人类的剂量，从使用体内食蟹猴IL-31诱导的瘙痒模型的研究结果确定CIM331的有效血浆浓度，在该模型中，通过向食蟹猴施用食蟹猴IL-31诱导全身瘙痒。在这项研究中，将CIM331静脉施用至同一食蟹猴个体，同时从3逐渐将剂量增加至100μg/kg(3、10、40、60和100μg/kg)，以增加血浆浓度。在每个阶段CIM331施用后的第二天，采集血液以测量CIM331的血浆浓度。此外，在施用后2小时内用摄像机记录静脉内施用1μg/kg食蟹猴IL-31诱导的瘙痒行为，并测量瘙痒行为的频率。为了测量瘙痒行为的频率，视觉观察用摄像机(2小时)记录的猴子的行为，并将用前肢或后肢抓挠身体一部分的动作算作瘙痒行为的一次发生。然而，以一次或两次抓挠动作结束的瘙痒行为被排除在瘙痒行为的频率之外，因为它们被认为是巧合事件。通过静脉内施用CIM331同时逐渐增加剂量，CIM331施用后第二天CIM331的平均血浆浓度逐渐增加，这取决于剂量。在施用40μg/kg的CIM331(施用后第二天的平均血浆浓度为670ng/mL)后，CIM331对食蟹猴IL-31诱导的瘙痒表现出明显的抑制作用。平均血浆浓度670ng/mL被定义为估算的人体中CIM331的有效血清浓度。据报道，人和食蟹猴之间的体内抗体药代动力学相似(Jennifer Q.Dong等人,QuantitativePrediction of Human Pharmacokinetics for Monoclonal Antibodies.ClinPharmacokinet 2011；50(2):131-142；Jie Ling等人,Interspecies Scaling ofTherapeutic Monoclonal Antibodies:Initial Look.JClin Pharmacol 2009:49(12):1382-1402；Rong Deng et al.,Projecting human pharmacokinetics of therapeuticantibodies from nonclinical data.mAbs2011:3(1):61-66)。因此，通过对食蟹猴PK研究中CIM331血浆浓度变化数据进行的非线性分析获得的PK参数被用作人类PK参数的预测值。对于非线性分析，使用了图8所示的采用Michaelis-Menten方程的非线性分析模型。
在食蟹猴静脉内和皮下施用0.04mg/kg、0.2mg/kg和1.0mg/kg的CIM331后，将各组的CIM331血浆浓度变化的平均值同时应用于上述模型，并计算最佳参数。使用所获得的参数，预测了向人类施用CIM331所导致的血清浓度变化。据预测，当向人类施用1mg/kg的CIM331时，CIM331的血清浓度不低于670ng/mL，即估算的人体中CIM331的有效血清浓度将维持56天(图9)。将预期CIM331能够在1个月或更长的时间内可靠地维持抑制IL-31信号传导的效果的1mg/kg剂量定义为预期的临床最佳剂量。
[实施例3B]
向特应性皮炎患者的单皮下施用
在I期单剂量研究的试验药物组中，向符合以下标准的36名特应性皮炎患者(每组包括9名患者)的腹部以单剂量皮下施用每体重0.3mg/kg、1mg/kg和3mg/kg的CIM331剂量之一和安慰剂。
作为施用CIM331的患者，选择符合以下标准的特应性皮炎患者，尽管他们接受了为期12周或更长时间的局部类固醇治疗：
湿疹面积严重性指数得分为10或以上，并且皮疹伴有影响体表面积的5％或更多的严重炎症。
基于Shiratori的严重程度分类，白天和夜间瘙痒程度评估总分为4分或更高。
瘙痒VAS平均值≥50mm。
对于用作研究用药物，通过向小瓶中填充1mL每毫升含有100mg CIM331抗体的溶液，或将溶液稀释至预期施用浓度，获得制剂。盐水溶液用作安慰剂。
(3-1)终点：瘙痒
使用视觉模拟评分(VAS)评估瘙痒的强度。VAS由一条100mm的直线组成，患者自己通过在0到100mm之间画一条线来表示苏醒和睡觉时的瘙痒程度，其中0mm表示无瘙痒，100mm表示特应性皮炎患者过去经历过的最严重的瘙痒。在研究期间，患者每天都保持记录。
结果，安慰剂组显示VAS变化为约20％减少，而CIM331施用组的所有剂量组从施用后第1周起VAS均下降，甚至在施用后的第4周及之后仍保持约50％的下降(图1)。
(3-2)终点：皮炎
湿疹面积严重性指数(EASI)评分是评估特应性皮炎严重性和范围的工具。针对四个区域(即头部和颈部、上肢、躯干和下肢)中的每一个区域，评估了代表性受影响区域的湿疹程度和比例，并按照(0)无、(1)轻度、(2)中度和(3)重度的等级评估了发红(红斑)、厚度(硬结、丘疹和水肿)、脱皮(划痕)和苔藓样硬化的程度。在临床研究期间，医生以1或2周一次的频率进行评估。根据施用后第4周瘙痒VAS评分的下降百分比，分析施用后4周EASI评分与基线相比的平均变化(即，一组示出降低百分比为低于50％，一组示出降低百分比为50％或更多)。
因此，在示出瘙痒VAS评分下降50％或更多的组中，EASI评分的平均变化为11.5分，EASI评分的下降幅度大于安慰剂组或示出瘙痒VAS评分降低50％以下的组(图2)。
(3-3)终点：生活质量(QOL)
(3-3-1)睡眠
Actiwatch(注册商标)是一种非侵入性测量设备，设计用于佩戴在手腕周围，并捕捉、记录和存储手腕的运动，作为全身运动的指标，同时用户可以自由行动。受试者佩戴该装置直至施用后第4周。其他参数包括从入睡到醒来的实际时间、睡眠潜伏时间和睡眠效率都是使用客观方法测量的。根据以下公式计算睡眠效率：
[表达式1]
结果，尽管施用前所有组的睡眠效率约为60％，但CIM331施用组的所有剂量组在施用后第1周都显示了睡眠效率的改善，并且在施用后第4周的睡眠率提高了约80％(图3)。
(3-3-2)DLQI
皮肤病学生活质量指数是一种用于评估生活质量的皮肤病学工具DLQI(Finlay等人1994)，由10个问题组成。DLQI问题可分为以下六项：症状和感觉、日常活动、休闲、工作和学校、个人关系和治疗。DLQI通过问卷所有项目的分数相加来确定。最高分为30分，最低分为0分。得分越高，生活质量越低。
患者每2或4周记录一次。结果，施用后第4周，安慰剂组平均下降0.7个百分点，而CIM331组显示平均下降5.4至6.3个百分点。
(3-4)终点：局部类固醇用量
局部类固醇(Locoid(注册商标)；丁酸氢化可的松)在所有患者中组合使用。根据患者的情况，局部类固醇的用量可以适当变化。
因此，安慰剂治疗组中Locoid的使用量趋于增加，而CIM331施用组的所有剂量组中，Locoid使用量从施用后第1周开始趋于减少(图4)。
(3-5)终点：CIM331的血清浓度-时间过程和CIM331的药代动力学参数
图5显示了日本特应性皮炎患者中CIM331的血清浓度-时间过程，表1显示了药代动力学参数。
[表1]
结果，在施用CIM331后的第4.46至5.66天(平均值；下同)，CIM331达到其最大血清浓度，此后表现出轻度清除，血清清除半衰期(t1/2)为12.6至14.6天。0.3mg/kg组、1mg/kg组和3mg/kg组的Cmax分别为2.20、6.50和19.4μg/mL，并且AUCinf分别为49.2、161和489天*μg/mL。此外，单皮下剂量的CIM331施用后的AUCinf、AUC最后和Cmax与剂量成比例地增加。CIM331的血清浓度呈剂量依赖性地显示出延长浓度维持在一定水平或更高水平期间的趋势。同时，在本研究中，CIM331施用的瘙痒抑制作用与暴露之间的关系尚不清楚。
表中使用的术语指的是以下内容：
AUCinf:从时间零外推到无限时间的AUC
AUC最后:从时间零到最后一次可测量血浆浓度的AUC
CL/F:明显的清除
Cmax:最大血液浓度
MRT:平均停留时间
T1/2:清除半衰期
Tmax:达到最大血液浓度的时间
(3-6)探索性终点：功效
从这些结果中发现，CIM331改善了特应性皮炎患者的瘙痒、皮炎和生活质量。这项研究是第一份临床研究结果报告，表明IL-31拮抗剂对特应性皮炎引起的瘙痒有效。因此，基于阻断瘙痒-抓挠循环的新作用机制，预期CIM331不仅可以改善特应性皮炎引起的瘙痒，还可以改善皮炎和生活质量。众所周知，瘙痒引起的抓挠是加重皮疹的加重因素。抓挠会对皮肤造成机械损伤，并降低屏障功能。侵入表皮的外来抗原会增加炎症反应。这会导致皮炎加重和瘙痒加剧。这种抓挠-皮炎加重-瘙痒加重的恶性循环被称为瘙痒-抓挠循环(例如，Wahlgren CF.等人J Allergy Clin Immunol2006；118:178-89)。
[实施例4]
向特应性皮炎患者的重复皮下施用
(4-1)II期重复剂量研究
在II期重复剂量研究的试验药物组中，向约250名局部治疗不够有效或无法耐受的中度或重度特应性皮炎患者腹部皮下施用CIM331或安慰剂，如下所述。每体重CIM331的剂量和用于施用的CIM331溶液的浓度如下所示。用于施用的CIM331溶液以每体重20μL/kg的体积缓慢施用。当受试者的体重超过120kg时，在体重为120kg的假设下制备试验药物。试验药物的制备如下：将通过向每个小瓶中填充1.53mL每毫升含有100mg CIM331抗体的溶液并冷冻干燥该溶液而获得的制剂溶解在注射用水中以提供施用溶液。该施用溶液用单独溶解的安慰剂溶液进一步稀释至预期施用浓度。
[表2]
| CIM331剂量(mg/kg) | CIM331施用溶液浓度(mg/mL) |
| 0.1 | 5 |
| 0.5 | 25 |
| 2.0 | 100 |
作为施用CIM331的患者，选择了局部类固醇或局部钙依赖磷酸酶抑制剂以固定剂量施用4周或更长时间不够有效，或标准局部治疗无法耐受，或(因禁忌症等原因)无法进行标准局部治疗，且符合以下标准的特应性皮炎患者：
湿疹面积严重性指数评分为10或更高
sIGA评分为3分或更高
瘙痒VAS评分≥50mm
本临床研究由两部分组成。A部分是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组比较研究(第0至12周)。B部分为双盲施用延长期，在此期间，受试者的CIM331施用持续另外的52周(第12至64周)。A部分中约250名受试者按1:1:1:1:1的比例随机分配到四个试验药物组(每组约50名受试)和安慰剂组(约50名)中的一个。
A部分
每4周皮下施用CIM331(0.1mg/kg)(在第1天、第4周和第8周施用)。
每4周皮下施用CIM331(0.5mg/kg)(在第1天、第4周和第8周施用)。
每4周皮下施用CIM331(2.0mg/kg)(在第1天、第4周和第8周施用)。
每8周皮下施用CIM331(2.0mg/kg)(在第1天和第8周施用CIM331，在第4周施用安慰剂)。
每4周皮下施用安慰剂(在第1天、第4周和第8周施用)。
更具体地说，在A部分中，有264名患者接受了一次或多次研究药物或安慰剂的施用，安慰剂组、每4周以0.1mg/kg、0.5mg/kg和2.0mg/kg皮下施用CIM331的组，以及每8周以2.0mg/kg皮下施用CIM331的组分别有53名、53名、54名、52名和52名患者。
B部分
A部分中被分配到安慰剂组的受试者被随机重新分配到在B部分中每4周皮下施用CIM331(0.1mg/kg、0.5mg/kg和2.0mg/kg)的组。
被随机分配到A部分试验药物组的受试者被重新分配到与A部分相同的剂量组，并从第12周及之后继续接受相同的治疗。
每4周皮下施用CIM331(0.1mg/kg)，共52周。
每4周皮下施用CIM331(0.5mg/kg)，共52周。
每4周皮下施用CIM331(2.0mg/kg)，共52周。
每8周皮下施用CIM331(2.0mg/kg)，共52周(向该组受试者每4周交替施用CIM331和安慰剂)。
(4-2)补救治疗
对于未显示瘙痒VAS或皮肤状况改善的受试者，允许在初次施用后第4周及之后，根据医生的判断，使用局部药物作为补救治疗。“未证明改善”的定义是指满足以下所有条件的情况：
(1)sIGA评分与基线相比没有改善；
(2)sIGA评分为3或更高；和
(3)瘙痒VAS相对于基线改善的百分比小于10％，且最近的瘙痒VAS评分为50mm或更高。
(4-3)终点：
使用视觉模拟评分(VAS)评估瘙痒的强度(Furue等人2013)。VAS由一条100mm的直线组成，在该直线上，患者自己通过在0到100mm之间画一条线来指示过去24小时的瘙痒程度，其中0mm表示无瘙痒，100mm表示能想象到的的最严重瘙痒。
瘙痒的语言评分量表(VRS)是这样一种VRS，其中受试者以(0)无瘙痒、(1)轻度瘙痒、(2)中度瘙痒、(3)重度瘙痒和(4)非常严重瘙痒的量表评估过去24小时内的瘙痒程度(Reich等人2012)。
湿疹面积严重性指数(EASI)评分是评估特应性皮炎严重性和范围的工具。针对四个区域(即头部和颈部、上肢、躯干和下肢)中的每一个区域，评估了代表性受影响区域的湿疹程度和比例，并按照(0)无、(1)轻度、(2)中度和(3)重度的等级评估了发红(红斑)、厚度(硬结、丘疹和水肿)、脱皮(划痕)和苔藓样硬化的程度。
SCORing特应性皮炎(SCORAD)是一种评估湿疹范围和严重程度的临床工具(欧洲特应性皮肤炎工作组，1993年)。
静态研究者全球评估(sIGA)使用临床特征(即红斑、浸润、丘疹、渗出和结痂)，从明确疾病到非常严重疾病(0＝明确，1＝几乎明确，2＝轻度疾病，3＝中度疾病，4＝严重疾病，5＝非常严重疾病)的六个等级，全面评估在评估时的严重程度。
特应性皮炎损伤的体表面积(BSA)代表损伤在整个身体中的比例。
睡眠障碍VAS是这样一种VAS，其中受试者从(0)“无睡眠问题”到(10)“完全无睡眠”的等级评估过去24小时内睡眠障碍的程度(Furue等人2013)。
皮肤病学生活质量指数是一种用于评估生活质量的皮肤病学工具(Finlay等人1994)，由10个问题组成。DLQI问题可分为以下六项：症状和感觉、日常活动、休闲、工作和学校、个人关系和治疗。DLQI通过问卷所有项目的分数相加来确定。最高分为30分，最低分为0分。得分越高，生活质量越低。
体动记录仪(Actigraphy)
Actiwatch是一种非侵入性测量设备，设计用于佩戴在手腕周围，并捕捉、记录和存储手腕的运动，作为全身运动的指标，同时用户可以自由行动。受试者从预观察期开始至第4周佩戴该设备。其他参数包括从入睡到醒来的实际时间、睡眠潜伏时间和睡眠效率都是使用客观方法测量的。
(4-4)分析手段、分析方法等：
在每4周皮下施用CIM331的组中，与施用开始时相比，施用开始后第12周瘙痒VAS的改善百分比被用作主要终点，以验证与安慰剂组相比，每4周施用一次CIM331的每个剂量组的优越性和有效性。协方差分析(ANCOVA)被用作主要分析方法。具体而言，拟合了一个模型，其中与施用开始时相比，施用开始后第12周瘙痒VAS的改善百分比被用作反应变量，治疗组被用作固定作用，并且施用开始瘙痒VAS和地区(日本、欧洲和美国)被用作协变量。在初步分析中，使用0.025的单侧显著性水平作为测试的显著性水平，根据封闭测试程序的原理，通过从高剂量开始连续进行两组之间的比较来考虑由于测试重复导致的多重性。作为主要分析集，使用了符合方案(per-protocol)(PP)集，例如，排除了一些表现出严重偏离方案的受试者、早期退出临床研究的受试者，以及施用与分配药物不同的研究药物的受试者。接受补救治疗后测量的数据全部排除，缺失值使用LOCF(基线后结转的最后观察值)(LastObservation Carried Forward after baseline)进行补充。
在接受A部分试验药物或安慰剂施用的患者中，主要分析集分别包括安慰剂组、每4周以0.1mg/kg、0.5mg/kg或2.0mg/kg皮下施用的CIM331、或每8周以2.0mg/kg皮下施用CIM331的组中的46、46、45、47或45名患者。
在每4周施用CIM331的各组与安慰剂组之间，与施用开始时相比，施用开始后第12周瘙痒VAS改善百分比的差异(最小二乘平均值)用作主要终点，在0.1mg/kg、0.5mg/kg或2.0mg/kg组分别为-21.39％(p＝0.0027)、-41.16％(p<0.0001)或-40.39％(p<0.0001)。
此外，由于本研究是一项探索性剂量发现研究，可以进行除初步分析之外的二次分析，以对剂量进行全面研究。在这种情况下，尽管该研究是探索性的，但使用0.025的单侧显著性水平作为测试的显著性水平作为指南。尽管并非旨在限制，具体地，除ANCOVA外，使用混合作用模型重复测量方法(MMRM)、独立于模型的汇总统计数据的集合、使用意向治疗(ITT)分析集(使用研究药物施用后在规定观察点获得的所有可用数据)，并且可以考虑使用在接受补救治疗之后测量的数据。或者，可酌情检查分析结果，并对其进行全面研究，但不补偿缺失值。此外，在施用开始后第12周以外的时间点使用瘙痒VAS，或使用与施用开始时或不同时间点的值相比瘙痒VAS的百分比改善相对应的变化，可以评估使用基于它们的连续数量或特定阈值的改善病例的比例作为响应变量的模型的分析。该分析可考虑重要的亚群体。除瘙痒VAS外，还可对次要功效终点进行类似分析。
对每8周皮下施用CIM331的组也可以进行类似的探索性比较。
改善的受试者的比例：瘙痒VAS、EASI和SCORAD
对于每个终点，计算从基线到每个时间点改善25％、50％或75％的受试者的比例。
关于A部分中每4周施用CIM331的组的结果，排除了所有PP组接受补救治疗后测量的数据，并使用LOCF补充缺失值。在这种情况下，0.1mg/kg组、0.5mg/kg组或2.0mg/kg组在开始施用后第12周瘙痒VAS改善50％的受试者比例分别为41％、67％或59％，而安慰剂组为21％。0.1mg/kg组、0.5mg/kg组或2.0mg/kg组中表现出75％改善的受试者比例分别为14％、49％或44％，而安慰剂组为12％。
同样，0.1mg/kg组、0.5mg/kg组或2.0mg/kg组在开始施用后第12周EASI改善50％的受试者比例分别为43％、51％或41％，而安慰剂组为33％。0.1mg/kg组、0.5mg/kg组或2.0mg/kg组中表现出75％改善的受试者比例分别为23％、37％或22％，而安慰剂组为14％。
在0.1mg/kg组、0.5mg/kg组或2.0mg/kg组，在开始施用后的第12周，SCORAD改善50％的受试者比例分别为18％、39％或31％，而安慰剂组为15％。在0.1mg/kg组、0.5mg/kg组或2.0mg/kg组中表现出75％改善的受试者比例分别为0％、15％或17％，而安慰剂组为3％。
显示改善2分或更多的受试者比例：sIGA和瘙痒VRS
对于每个终点，计算从基线到每个时间点表现出2分或更多改善的受试者比例。
关于A部分中每4周施用CIM331的组的结果，0.1mg/kg组、0.5mg/kg组或2.0mg/kg组在开始施用后的第12周，表现出sIGA改善2分或更多的受试者比例分别为21％、30％或22％，而安慰剂组为12％。
0.1mg/kg组、0.5mg/kg组或2.0mg/kg组在施用开始后第12周，瘙痒VRS改善2分或更多的受试者比例分别为14％、47％或30％，而安慰剂组为5％。
改善程度：瘙痒VAS、EASI、SCORAD、sIGA、特应性皮炎损伤的BSA、瘙痒VRS和睡眠障
碍VAS
对于每个终点，使用描述性统计总结从基线到每个时间点的改善程度。
关于A部分中每4周施用CIM331的组的结果，PP组中接受补救治疗后测量的数据均被排除在外。在这种情况下，0.1mg/kg组、0.5mg/kg组或2.0mg/kg组在施用后第4周瘙痒VAS的改善百分比分别为39％、55％或46％，而安慰剂组为12％。施用后第12周，0.1mg/kg组、0.5mg/kg组或2.0mg/kg组的改善百分比分别为47％、68％或67％，而安慰剂组为24％。
同样，在施用后第12周，0.1mg/kg、0.5mg/kg或2.0mg/kg组的EASI改善百分比分别为34％、54％或48％，而安慰剂组为38％。施用后第12周，0.1mg/kg、0.5mg/kg或2.0mg/kg组的SCORAD改善百分比分别为37％、45％或47％，而安慰剂组为22％。施用后第12周，0.1mg/kg、0.5mg/kg或2.0mg/kg组的sIGA改善百分比分别为25％、34％或28％，而安慰剂组为13％。施用后第12周，0.1mg/kg、0.5mg/kg或2.0mg/kg组的BSA改善百分比分别为25％、26％或33％，而安慰剂组为31％。施用后第12周，0.1mg/kg、0.5mg/kg或2.0mg/kg组的瘙痒VRS改善百分比分别为42％、58％或58％，而安慰剂组为18％。施用后第12周，0.1mg/kg、0.5mg/kg或2.0mg/kg组的睡眠障碍VAS改善百分比分别为57％、65％或67％，而安慰剂组为31％。
反应时间：瘙痒VAS、EASI、SCORAD和sIGA
使用Kaplan-Meier估算法，从基线到瘙痒VAS、EASI和SCORAD改善25％、50％或75％的时间以及从基线到sIGA改善2分的时间总结为随时间的累积发生率。
关于A部分中每4周施用CIM331的组的结果，从基线到50％患者实现瘙痒VAS改善25％、50％或75％的时间如下：0.1mg/kg组分别为2周、4周或未达到；0.5mg/kg组分别为2周、2周或5周；2.0mg/kg组分别为2周、4周或未达到；安慰剂组分别为11周、未达到或未达到。此外，如根据Kaplan-Meier估算法确定的，在开始施用后第12周，与基线相比，实现25％、50％或75％改善的百分比如下：0.1mg/kg组分别为84％、66％或38％；0.5mg/kg组分别为95％、80％或68％；2.0mg/kg组分别为94％、71％或48％；而安慰剂组分别为52％、38％或22％。
同样，在EASI中从基线到50％的患者实现25％、50％或75％的改善的时间如下：0.1mg/kg组分别为2周、4周或未达到；0.5mg/kg组分别为2周、4周或12周；2.0mg/kg组分别为2周、6周或未达到；而安慰剂组分别为6周、12周或未达到。此外，如使用Kaplan-Meier估算法确定的，在开始施用后第12周，与基线相比，实现25％、50％或75％改善的百分比如下：0.1mg/kg组分别为71％、66％或37％；0.5mg/kg组分别为84％、73％或53％；2.0mg/kg组分别为93％、67％或28％；而安慰剂组分别为68％、51％或23％。
SCORAD中从基线到实现50％的患者改善25％、50％或75％的时间如下：0.1mg/kg组分别为2周、未达到或未达到；0.5mg/kg组分别为3周、10周或未达到；2.0mg/kg组分别为2周、未达到或未达到；安慰剂组分别为6周、未达到或未达到。此外，如使用Kaplan-Meier估算法确定的，在开始使用后第12周，与基线相比，实现改善25％、50％或75％的百分比如下：0.1mg/kg组分别为78％、46％或9％；0.5mg/kg组分别为78％、55％或30％；2.0mg/kg组分别为NE(不可评估)、46％或25％；而安慰剂组分别为57％、40％或6％。
关于sIGA中从基线到50％的患者实现2分改善的时间，安慰剂组、0.1mg/kg组、0.5mg/kg组和2.0mg/kg组中的任何一个在第12周时都没有实现这种改善。此外，如使用Kaplan-Meier估算法确定的，在开始施用后第12周，与基线相比，实现2分改善的百分比分别为：0.1mg/kg组为36％，0.5mg/kg组为47％，2.0mg/kg组为38％，而安慰剂组为30％。
接受补救治疗前的时间段
使用Kaplan-Meier估算法，直到接受补救治疗的时间段总结为随时间的累积发生率。未接受补救治疗的受试者在A部分第12周的医院访视(或B部分第64周的医院访视)和临床研究的早期退出时接受审查。
关于A部分中每4周施用CIM331的组的结果，安慰剂组、0.1mg/kg组、0.5mg/kg组和2.0mg/kg组中的任何一个组在第12周之前都没有实现从基线到50％的患者接受补救治疗的时间。此外，在安慰剂组、0.1mg/kg组、0.5mg/kg组或2.0mg/kg组中，从基线到25％的患者接受补救治疗的时间分别为5周、9周、未达到或9周。
接受补救治疗的受试者比例
计算每个时间点接受过补救治疗的受试者比例。
关于A部分中每4周施用CIM331的组的结果，接受补救治疗的受试者比例分别为：0.1mg/kg组26.1％，0.5mg/kg组24.4％，2.0mg/kg组29.8％，而安慰剂组39.1％。
体动记录仪(Actigraphy)
A部分中每4周施用CIM331的各组的行动记录结果显示，施用后第4周从入睡到苏醒的实际时间在0.1mg/kg组增加了49.5分钟，在0.5mg/kg组增加了53.1分钟，或在2.0mg/kg组增加了48.2分钟，而安慰剂组增加了7.3分钟。施用后第4周的睡眠潜伏时间(从上床到入睡的时间)减少如下：0.1mg/kg组减少17.6分钟，0.5mg/kg组减少14.8分钟，或2.0mg/kg组减少12.7分钟，而安慰剂组减少4.3分钟。
此外，在A部分中每8周施用一次CIM331的组中，开始施用后第12周瘙痒VAS改善百分比的平均值为70％，其中排除了接受补救治疗后测量的所有数据。
根据作为主要终点的施用后第12周的瘙痒VAS结果，以及A部分的EASI和sIGA等皮炎评分结果，认为CIM331以0.5mg/kg/4周施用的组对瘙痒和皮炎的作用达到最大值。
最佳剂量模拟
关于剂量，从进一步提高便利性的观点出发，通过进行建模和模拟，从每体重剂量评估最佳剂量和施用固定剂量。
最初，比较每体重剂量和固定剂量之间的暴露，并从药代动力学的角度研究最佳剂量和施用。CIM331的血清药物浓度符合一级吸收的单室模型。此外，使用异速方程(allometry equation)，体重作为一个协变量被整合到模型参数中。模型参数如下所示。
[表3]
使用上述单室模型进行模拟。图10示出了体重和暴露之间的关系。在图10中，图A显示了施用0.5mg/kg或2mg/kg的估算暴露量，图B、C和D分别显示了施用50、75和100mg/身体的估算暴露量。各图中的参考曲线显示了2mg/kg时的估计暴露上限(1060μg*天/mL)和0.5mg/kg时的估计暴露下限(44μg*天/mL)。
当剂量固定为50mg时，体重低于100kg时，估计超过了约0.5mg/kg的暴露下限，而当剂量固定在100mg时，估计在低体重时超过了2mg/kg的暴露上限。此外，当剂量固定在75mg时，估计暴露落在0.5mg/kg或2mg/kg获得的暴露范围内。根据这些结果，认为每4周以50mg(或体重超过100kg时为100mg)或75mg的固定剂量施用一次CIM331会导致类似于II期研究中获得的暴露。
随后，使用PK/PD分析对瘙痒VAS进行建模和模拟。瘙痒VAS部分采用间接转换模型，并进行刻度转换。确认模型预测值与实际测量值吻合良好。计算的模型参数如下所示。
[表4]
使用该模型进行了模拟。图11显示了CIM331施用后1年的估计的瘙痒VAS。
当每4周的固定剂量为25mg/身体或更高，优选50mg/身体或更高时，估计瘙痒VAS显示与0.5mg/kg或2mg/kg时相似的值。
(4-5)预期结果和有利效果
每4或8周重复施用CIM331达到了CIM331的稳态血清浓度，因此可证明对特应性皮炎患者的瘙痒有持续作用。此外，保持瘙痒改善效果，即阻断瘙痒-抓挠循环，可以改善皮炎，并可以改善生活质量。可以确认总共64周的长期功效概况。
此外，鉴于目前存在的特应性皮炎的全身治疗方法需要每天服用药物或将药物应用于受影响区域数次，或紫外线治疗可能需要每周到医院就诊多达一次或两次，一种治疗实施方案涉及例如每4或8周重复施用CIM331，可以预期显著减轻患者服用药物或去医院就诊的负担，例如并且可以进一步有助于改善患者的生活质量。
[实施例5]
针对患有瘙痒的血液透析患者的单皮下施用
(5-2)II期临床研究
关于II期临床研究中的试验药物组，约60名血液透析患者(更具体地说，69名患者)被选为受试者，所述受试者除盐酸纳呋拉啡外的局部治疗或全身治疗效果不佳，根据以下规定的程序，将单剂量的CIM331或安慰剂皮下施用至腹部，或对参照组，在晚餐后或睡觉前，每天口服施用盐酸纳呋拉啡胶囊，每次一粒(2.5μg)，持续12周。按以下规定调节CIM331的每体重剂量和施用溶液浓度，并缓慢施用每体重20μL的体积。通过向小瓶中填充1.53mL含有CIM331抗体的溶液(每1mL100mg)并冷冻干燥制备的试验药物制剂溶解在注射用水中以制备施用溶液，并使用单独溶解的安慰剂溶液进一步稀释，以获得所需的施用浓度。
[表5]
选择用于CIM331施用的尿毒症瘙痒患者是那些接受抗组胺剂或抗过敏剂(不包括盐酸纳呋拉啡)两周或两周以上但没有足够效果的患者，或在过去一年中接受过盐酸纳呋拉啡抗瘙痒治疗的患者(无论治疗持续时间如何)，并且满足以下标准：
-在一周前观察期的五天或五天以上测量瘙痒VAS，并满足以下两个条件的患者：
(1)在五天或更长时间内测量值为20mm或更大；和
(2)平均测量值为50mm或更大。
这项研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组比较研究，开放标签参照组(盐酸纳呋拉啡组)。
将约60名，或更具体地说，69名受试者以1:1:1:1:1随机分配到以下五组中的任一组。
-安慰剂组：皮下施用CIM331的安慰剂的单剂量。
-CIM331 0.125mg/kg组：皮下施用单剂量的CIM331(0.125mg/kg)。
-CIM331 0.5mg/kg组：皮下施用单剂量的CIM331(0.5mg/kg)。
-CIM331 2.0mg/kg组：皮下施用单剂量的CIM331(2.0mg/kg)。
-盐酸纳呋拉啡组：每天口服施用一次一粒盐酸纳呋拉啡胶囊(2.5μg)，持续12周。剂量可根据症状增加，但每天最多两粒(5μg)。
(5-2)补救治疗
在完成第29天的所有观察和检查后，允许对瘙痒没有改善或功效减弱(瘙痒VAS相对于基线降低到10mm以下)的患者改变瘙痒治疗的类型、剂量方案和剂量，前提是临床试验的主要研究者或助理研究者认为有必要进行改变。
(5-3)终点：
使用视觉模拟量表(VAS)评估瘙痒的强度(Furue等人2013)。VAS由一条100mm的直线组成，在该直线上，患者自己通过在0到100mm之间画一条线来指示过去24小时的瘙痒程度，其中0mm表示无瘙痒，100mm表示能想象到的最严重瘙痒。评估尽可能在当天的同一时间进行。
-Shiratori严重程度评分(Shiratori,等人,1983)：根据瘙痒的严重程度评分从0(无症状)到4(严重瘙痒)评估过去24小时内白天和夜间的症状程度。除测试受试者外，主要研究者或助理研究者也参与了评估。测试受试者的评估尽可能在当天的同一时间进行。
-5-D瘙痒量表(Ebata等人，2015)：对过去两周内瘙痒的持续时间、程度、进展方向、病残和瘙痒分布进行评估和评分。
-睡眠障碍VAS：是这样一种VAS，其中受试者从(0)“无睡眠问题”到(10)“完全无睡眠”的等级评估过去24小时内睡眠障碍的程度(Furue等人2013)。
-失眠严重程度指数(Murosawa,等人,2009)：根据失眠严重程度问卷对失眠状况进行评分，问卷共有五个问题。
-EQ-5D-5L(Ikeda,等人,2015)：五个方面(“行动”、“自我照顾”、“日常活动”、“疼痛/不适”和“焦虑/抑郁”)的健康状况分五个层次进行研究。
-体动记录仪(Actigraphy)
Actiwatch是一种非侵入性测量设备，设计用于佩戴在手腕周围，并捕捉、记录和存储手腕的运动，作为全身运动的指标，同时用户可以自由行动。其他参数包括从入睡到醒来的实际时间、睡眠潜伏时间和睡眠效率都是使用客观方法测量的。
-皮肤症状评估(医生评估)：主要研究者或助理研究者参照“2008年特应性皮炎治疗指南，卫生、健康和劳动科学研究组”中提供的“严重程度标准”，对皮肤症状进行了从轻度到最严重的四级评估。
-皮肤症状评估(使用照片进行评估)：主要研究者或助理研究者拍摄了皮疹的照片，包括“2008年特应性皮炎治疗指南，卫生和劳动科学研究组”中提供的“严重程度标准”中确定的皮疹(即红斑、干燥、脱屑、丘疹、糜烂、浸润和苔藓样硬化)以及抓挠伤疤，并且为每个受试者选择了代表性症状(最严重的部分)。皮肤症状的评估由独立于医学专家的评估人员基于日本皮肤病学会特应性皮炎严重程度分类(简化版)定义的评估标准进行，从0(无症状)到4(最严重)的五个级别。
(5-4)分析手段、分析方法等：
作为主要分析，对各CIM331施用组和安慰剂施用组在施用后四周瘙痒VAS的变化进行配对比较。假设的检验参考了双尾检验的20％显著性水平。由于这是一项探索性研究，没有对多重性进行调整。
对于初步评估，通过协方差分析(ANCOVA)比较安慰剂组和CIM331的每个剂量组，选择施用后四周相对于基线瘙痒VAS的变化作为客观变量，并选择基线时瘙痒VAS作为协变量。通过ANCOVA计算平均值差异的95％置信区间。使用LOCF(基线后结转的最后观察值)补充缺失值。
将盐酸纳呋拉啡组与各CIM331施用组和安慰剂组进行探索性比较。对每个CIM331施用组和安慰剂组进行了类似的分析作为主要分析。其他探索性分析如SAP(统计分析计划)所述。
在II期临床研究中，施用安慰剂、CIM331或盐酸纳呋拉啡胶囊(参照组)的患者的主要分析集为安慰剂组、CIM331 0.125mg/kg组、CIM3310.5mg/kg组、CIM331 2.0mg/kg组和盐酸纳呋拉啡组，分别由14例、14例、13例、14例和12例组成。
主要终点的差异，即施用后四周瘙痒VAS相对于开始(基线)的变化(最小均方)，与安慰剂相比，CIM331 0.125mg/kg组、CIM331 0.5mg/kg组和CIM331 2.0mg/kg组分别为-2.4mm(p＝0.7806)、-8.7mm(p＝0.3317)和0.4mm(p＝0.9678)。盐酸纳呋拉啡组(参照组)与安慰剂组的差异为5.7mm(p＝0.5154)。
-每个评估时间点瘙痒VAS的变化
从开始施用后一周，相对于基线，安慰剂组瘙痒VAS的变化为-18.6mm，盐酸纳呋拉啡组为-17.4mm，相比之下，CIM331 0.125mg/kg组为-27.4mm，CIM331 0.5mg/kg组为-30.3mm，CIM331 2.0mg/kg组为-25.9mm，在每个CIM331组中显示出对瘙痒的快速改善效果。开始施用后四周，安慰剂组瘙痒VAS的变化为-32.8mm，盐酸纳呋拉啡组为-27.3mm，相比之下，CIM331 0.125mg/kg组为-34.7mm，CIM331 0.5mg/kg组为-40.1mm，CIM331 2.0mg/kg组为-31.5mm，在CIM331 0.5g/kg组观察到最大变化(图12)。
-发现瘙痒VAS降至30mm以下的改善的受试者百分比
在开始施用4周后，即评估主要终点时，发现瘙痒VAS降至30mm以下的改善的测试受试者百分比，安慰剂组为35.7％，盐酸纳呋拉啡组为33.3％，相比之下，CIM331 0.125mg/kg组为57.1％，CIM331 0.5mg/kg组为69.2％，CIM331 2.0mg/kg组为42.9％，与安慰剂组和盐酸纳呋拉啡组相比，CIM331组中显示VAS改善至小于30mm的受试者比例更高，这表明轻度瘙痒(图13)。
-基于Shiratori严重程度评分的评分
开始施用后四周，Shiratori评分(白天)变化为：安慰剂组-0.89，盐酸纳呋拉啡组-0.67，相比之下，CIM331 0.125mg/kg组为-1.00，CIM331 0.5mg/kg组为-1.30，CIM3312.0mg/kg组为-0.79，CIM331 0.5mg/kg组观察到最大改善。
开始施用后四周，Shiratori评分(夜间)变化为：安慰剂组为-0.81，盐酸纳呋拉啡组为-0.51，相比之下，CIM331 0.125mg/kg组为-0.64，CIM331 0.5mg/kg组为-1.16，CIM3312.0mg/kg组为-0.79，CIM3310.5mg/kg组观察到最大改善。
-基于5-D瘙痒量表的评分
开始施用后四周，5-D瘙痒量表评分的变化为，安慰剂组为-5.4，盐酸纳呋拉啡组为-3.7，相比之下，CIM331 0.125mg/kg组为-5.6，CIM331 0.5mg/kg组为-6.5，CIM3312.0mg/kg组为-3.1，CIM331 0.5mg/kg组观察到最大改善。
[实施例6]
血液透析患者瘙痒的生物标志物分析
(6-1)生物标志物评估
进行生物标志物评估，以评估CIM331施用前血清IL-31浓度与CIM331施用后临床试验结果之间的相关性。
(6-2)分析手段、分析方法等：
从同意储存其血清用于生物标志物分析的所有试验患者中获得血清样本(n＝68)。在-70℃或以下冷冻保存的血清样品在室温下解冻，并使用超灵敏酶联免疫吸附测定(ELISA；SiMoATM,Quanterix,Billerica,MA,USA)测量血清IL-31浓度。从这68名患者的样本中获得的数据用于得出筛选阶段(CIM331施用前)血清IL-31浓度的截止中值0.86pg/mL。该IL-31截止值用于评估IL-31与实施例5中所述的接受试验施用的患者的临床试验结果之间的对应性(n＝48)。通过事后分析，还将测试患者的样本与市售健康志愿者的样本进行比较。
(6-3)分析结果：
通过事后分析对IL-31分布的生物标志物的分析结果如图14所示。与健康志愿者(HV；n＝20)相比，尿毒症瘙痒(UP；n＝68)患者的血清IL-31水平明显较高(图14)。在接受血清取样和试验施用的48名患者中，与血清IL-31水平低于0.86pg/mL的患者相比，血清IL-31浓度为0.86pg/mL或更高的患者，由于CIM331施用，瘙痒VAS显著降低(图15)。安慰剂施用组或盐酸纳呋拉啡施用组未观察到这一趋势。
据报道，在维持性透析患者中，瘙痒患者的血清IL-31浓度高于无瘙痒患者。这表明血清IL-31浓度可能影响CIM331施用的效果。如图14所示，在事后分析中，UP患者的血清IL-31水平明显高于健康志愿者的血清IL-31水平。然而，筛选阶段的血清IL-31水平与基线时的瘙痒VAS值之间没有明显的相关性。然而，在筛选阶段血清IL-31水平较高的患者在CIM331施用后，显示瘙痒VAS显著降低。另一方面，安慰剂施用组或盐酸纳呋拉啡施用组未观察到此类结果。这些结果支持了IL-31是导致尿毒症瘙痒发展的因素之一的假设。
(6-4)预期结果和有益效果
通过CIM331单皮下施用，血清CIM331浓度增加，并且可以持久地发挥针对透析患者瘙痒的作用。通过持续的瘙痒改善效果，或者换句话说，阻断瘙痒-抓挠循环，皮炎可以得到改善，从而改善生活质量。
此外，鉴于目前存在的尿毒症瘙痒的全身治疗方法需要每天服用药物或在受影响区域施用药物数次，或者紫外线治疗可能需要每周到医院就诊多达一次或两次，例如，通过CIM331的单皮下施用可以在四周或更长时间内抑制瘙痒的治疗性实施方案可以预期显著减轻患者服用药物或就诊的负担，例如并且可以进一步有助于改善患者的生活质量。
此外，在开始CIM331施用之前IL-31浓度等于或高于预定值的尿毒症瘙痒患者中，可以预期CIM331的施用会产生更高的瘙痒改善效果。可作为预期发挥高度瘙痒改善效果的基线的这种预定血清IL-31浓度例如为0.86pg/mL。对血清IL-31浓度等于或高于此预定值的尿毒症瘙痒患者施用CIM331可进一步有助于改善患者的生活质量。
(6-5)批准后CIM331的实践的实施方案
可以将CIM331施用至透析患者，对于这些患者，除盐酸纳呋拉啡之外的现有瘙痒治疗效果不佳，但并不限于这些实施方案。
CIM331可以在相同的给药间隔下以相同的剂量重复皮下施用，例如，每2至12周一次，具体地，例如，每2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周一次，或每1、2或3个月一次。
例如，可以基于II期临床试验的结果或其他研究的结果，适当地确定每体重CIM331的剂量和用于施用的CIM331溶液的浓度。例如，当尿毒症瘙痒患者的体重超过120kg时，可以在体重为120kg的假设下制备研究药物。此外，当打算将CIM331以mg/身体施用至尿毒症瘙痒患者时，例如，基于II期临床试验的结果，可以将CIM331的mg/kg的剂量转换为mg/身体的剂量，并且可以选择和施用适当的剂量(mg/身体)。在这种情况下，尽管用于将mg/kg转换为mg/身体的逻辑不受限制，但应理解，本领域技术人员可以通过使用以下逻辑来酌情确定以mg/身体为单位的剂量。
假设存在CIM331的最小有效血清浓度和最大可耐受(经验)血清浓度，则根据II期研究的结果，考虑将mg/kg的剂量更改为mg/身体的剂量，从而无论体重如何，都能在该浓度范围内实现CIM331的血清浓度。此外，由于对于低体重儿童，mg/身体的剂量可能会显著增加暴露量，因此在这种情况下，应考虑mg/kg的剂量。通过根据目前正在进行的II期研究的结果确定最小有效血清浓度和最大可耐受血清浓度，并如上所述调整暴露量，可以实现转换为mg/身体。
或者，基于基于统计数据估算的典型尿毒症瘙痒患者的体重，可使用以下计算公式将每体重剂量(mg/kg)转换为固定剂量(mg/身体)：[每体重的剂量]×[估算的体重]＝固定剂量。
在非限制性实施方案中，对于患有尿毒症瘙痒的成人或儿童患者，CIM331可以以选自0.1mg至1000mg/身体、例如0.2mg至360mg/身体、优选10mg至200mg/身体、10mg至100mg/身体、25mg至100mg/身体、50mg至100mg/身体或50mg至75mg/身体的一种剂量，以上述给药间隔，以相同的剂量和相同的给药间隔重复皮下施用。
或者，在另一个非限制性实施方案中，对于患有尿毒症瘙痒的儿童患者，CIM331可以以选自0.01mg至10mg/kg、例如0.1mg至3mg/kg、优选0.2mg至2mg/kg、更优选0.5mg至1.5mg/kg的一种剂量皮下施用，并且以上述给药间隔，以相同的剂量和相同的给药间隔重复施用。
[参考例1]
IgG抗体的表达与纯化
抗体的表达使用以下方法进行。将人胎儿肾癌细胞衍生的HEK293H细胞系(Invitrogen)悬浮在补充有10％胎牛血清(Invitrogen)的DMEM培养基(Invitorgen)中。将细胞以每皿10毫升贴壁细胞(直径10厘米；CORNING)，细胞密度为5至6×105个细胞/mL铺板，并在CO2培养箱(37℃，5％CO2)中培养一整天和一夜。然后通过抽吸除去培养基，并加入6.9mLCHO-S-SFM-II(Invitrogen)培养基。通过脂质感染法将制备的质粒引入细胞。收集所得培养上清液并离心(约2000g，5分钟，室温)以去除细胞，并通过0.22μm过滤器MILLEX(R)-GV(Millipore)过滤进行灭菌以获得培养上清液。使用rProtein ASepharoseTM Fast Flow(Amersham Biosciences)，通过本领域技术人员已知的方法从获得的培养上清液中纯化抗体。为了测定纯化抗体的浓度，使用分光光度计测量在280nm处的吸光度。抗体浓度使用通过Protein Science 1995；4:2411-2423中描述的方法计算的吸光度系数由测定值计算。
序列表
<110> 中外制药株式会社
<120> 含有作为活性成分的IL-31拮抗剂的用于预防和/或治疗透析瘙痒的药物组合物
<130> C1-A2012P
<160> 11
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的肽序列
<400> 1
Gly Tyr Ile Met Asn
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的肽序列
<400> 2
Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Pro Gln Phe Gln
1 5 10 15
Asp
<210> 3
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的肽序列
<400> 3
Asp Gly Tyr Asp Asp Gly Pro Tyr Thr Leu Glu Thr
1 5 10
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的肽序列
<400> 4
Gln Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Phe Val Ala
1 5 10
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的肽序列
<400> 5
Asn Ala Gln Thr Glu Ala Gln
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的肽序列
<400> 6
Gln His His Tyr Asp Ser Pro Leu Thr
1 5
<210> 7
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的肽序列
<400> 7
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Ile Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Pro Gln Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Tyr Asp Asp Gly Pro Tyr Thr Leu Glu Thr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的肽序列
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Phe
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asn Ala Gln Thr Glu Ala Gln Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Asp Ser Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 9
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的肽序列
<400> 9
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Ile Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Asp Tyr Asn Pro Gln Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Tyr Asp Asp Gly Pro Tyr Thr Leu Glu Thr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Ser Cys
210 215 220
Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
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<210> 10
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成的肽序列
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Phe
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Asn Ala Gln Thr Glu Ala Gln Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Asp Ser Pro Leu
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<210> 11
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<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 11
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755 760
Claims (13)
1.用于预防和/或治疗尿毒症瘙痒的药物组合物，其包含作为活性成分的IL-31拮抗剂。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中所述IL-31拮抗剂以0.1mg至1000mg/身体/2周、0.1mg至1000mg/身体/4周或0.1mg至1000mg/身体/8周，以相同的剂量和相同的给药间隔重复地施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者。
3.权利要求2所述的药物组合物，其中所述IL-31拮抗剂以25mg至100mg/身体/4周施用。
4.权利要求3所述的药物组合物，其中所述IL-31拮抗剂以50mg至100mg/身体/4周施用。
5.权利要求1所述的药物组合物，其中所述IL-31拮抗剂以0.01mg至10mg/kg/2周、0.01mg至10mg/kg/4周或0.01mg至10mg/kg/8周，以相同剂量和相同的给药间隔重复地施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者。
6.权利要求5所述的药物组合物，其中所述IL-31拮抗剂以0.2mg至2mg/kg/4周施用。
7.权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中将所述IL-31拮抗剂施用至患有或有风险患有尿毒症瘙痒的受试者，所述受试者的血清IL-31浓度等于或高于预定值。
8.权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其用于由尿毒症瘙痒引起的睡眠障碍的改善。
9.权利要求8所述的药物组合物，其中睡眠障碍的改善是为了增加从入睡到苏醒的时间，和/或减少睡眠潜伏时间(从上床到入睡的时间)。
10.权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中所述IL-31拮抗剂是抑制IL-31信号传导的抗体。
11.权利要求10所述的药物组合物，其中所述抗体不表现出与来自小鼠、大鼠和兔子中的任一种的IL-31RA的交叉反应性。
12.权利要求10或11所述的药物组合物，其中所述抗体是抗IL-31中和抗体或抗IL-31RA中和抗体。
13.权利要求12所述的药物组合物，其中所述抗IL-31RA中和抗体是以下任一种：
(1)抗IL-31RA抗体，其包含H链可变区和L链可变区，所述H链可变区包含SEQ ID NO：1所示的CDR1、SEQ ID NO：2所示的CDR2和SEQ ID NO：3所示的CDR3，所述L链可变区包含SEQID NO:4所示的CDR1、SEQ ID NO:5所示的CDR2和SEQ ID NO:6所示的CDR3；
(2)抗IL-31RA抗体，其包含SEQ ID NO：7所示的H链可变区和SEQ ID NO：8所示的L链可变区；和
(3)抗IL-31RA抗体，其包含SEQ ID NO:9所示的H链和SEQ ID NO:10所示的L链。
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