JP2009526756A - Il−31raアンタゴニストおよびosmrbアンタゴニストを用いて神経組織における疼痛および炎症を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
炎症プロセスは、神経系を活性化して、炎症性の疼痛および運動機能の混乱を引き起こす。感覚神経が刺激されると、血管拡張および血漿漏出が生じて、知覚刺激、過敏症、および疼痛を引き起こす神経性の炎症および刺激がもたらされる。
以下の定義は、本明細書において説明する本発明の理解を容易にするために提供される。
実施例1 神経組織中のIL-31RA、IL-31、およびpOSMRbに対するインサイチューハイブリダイゼーション
すべて同じ個体に由来する5つのヒト脳組織試料および1つの脊髄試料、ならびに別の患者に由来する後根神経節(DRG)をこの研究において解析した。
脳の全領域において、3種全てのプローブに関して検出可能な量のシグナルは無かった。視床下部中の神経細胞のサブセットにむらのあるpOSMRb染色が認められた。このむらは、検出レベル付近である極めて低レベルのpOSMRb発現によって起こる可能性がある。
脊髄の1つの領域に陽性染色が認められた。脊髄切片のあり得る位置または向きに関する情報は、入手できなかった。シグナルは、脊髄の前方(腹側)部分に存在するようである。反対側/領域(同様に前方)は陰性であった。陽性シグナルは、より大型の神経細胞のサブセットに限局すると思われる。IL-31RAおよびpOSMRbの両方とも、この領域において同様の発現パターンを示した。IL-31は陰性であった。
DRG中の単極神経細胞のサブセットがIL-31RAおよびpOSMRbの両方に関して陽性であった。小型の衛星細胞は陰性であった。IL-31は、神経細胞を含む全細胞において陰性であった。
A.方法I(IL-31処置マウスのカプサイシン処置)
10週齢のBALB/c動物(CRL)を麻酔し、かつ、持続性の鎮痛剤である塩酸ブプラノルフィン(bupranorphine)を0.1mg/kgで皮下注射した後、生理食塩水中10%エタノール+10%Tween-80に溶かした4mg/mlのカプサイシン溶液0.25mlを頸部の首筋に皮下注射した。神経毒処理後少なくとも30分間、動物を麻酔下で維持した。48時間後、20ug/日のIL-31を14日間連続的に送達するために、14日用浸透圧ポンプを皮下に埋め込んだ。以下の基準を用いて、マウスの脱毛症およびそう痒症を6日間、毎日モニターした。0=引っ掻き無し。動物は正常と思われる。1=小規模の領域で毛皮が薄くなり、引っ掻きが注目される。2=軽微な脱毛(小さな部分)、引っ掻き有り。3=中程度の脱毛、引っ掻き有り。4=重度の脱毛、過剰な引っ掻き。
Tac1遺伝子に関してホモ接合性ヌルであるマウスは、検出可能なサブスタンスPもニューロキニンAも発現しない。これらのマウスの中程度〜強い刺激に対する侵害受容性の疼痛応答は有意に低下しており、したがって、これらのマウスは、疼痛/そう痒プロセッシングおよび炎症性疾患状態に対するタキキニンペプチドの寄与を研究するための有用な道具である。12週齢のTac1ノックアウトマウスに、1ug/日のIL-31タンパク質を送達する14日用浸透圧ポンプを埋め込み、かつ、以下の基準を用いて、脱毛症およびそう痒症に関して毎日観察した。0=引っ掻き無し。動物は正常と思われる。1=小規模の領域で毛皮が薄くなり、引っ掻きが注目される。2=軽微な脱毛(小さな部分)、引っ掻き有り。3=中程度の脱毛、引っ掻き有り。4=重度の脱毛、過剰な引っ掻き。
約8週齢〜12週齢の正常雌BALB/cマウス(CRL)の皮下に、1ug/日のmIL-31を送達する14日用浸透圧ポンプ(Alzet、2002番)を埋め込んだ。マウス群に、IL-31送達の1週間前に開始して毎週2回、ラット抗マウスIL-31モノクローナル抗体10mg/kg(200ug/マウス)を腹腔内(i.p.)注射した。対照群のマウスには、同一の投薬スケジュールを用いて、ビヒクル(PBS/0.1%BSA)を腹腔内注射した。以下の基準を用いて、マウスの脱毛症およびそう痒症を、毎日記録した。0=引っ掻き無し。動物は正常と思われる。1=小規模の領域で毛皮が薄くなり、引っ掻きが注目される。2=軽微な脱毛(小さな部分)、引っ掻き有り。3=中程度の脱毛、引っ掻き有り。4=重度の脱毛、過剰な引っ掻き。
IL-31RA/OSMRβ受容体ルシフェラーゼアッセイ法
アデノウイルスSTAT/SREレポーター遺伝子による一過性感染によって形質転換されたヒト上皮細胞株におけるルシフェラーゼアッセイ法
IL-31活性の阻害、減少、および/または中和をルシフェラーゼアッセイ法によって測定することができる。例えば、ヒト形質転換細胞株を、96ウェルの平底プレート中の各細胞型に対して指定された通常の増殖培地中に10,000細胞/ウェルで播種することができる。翌日、これらの細胞を、感染多重度5000でアデノウイルスレポーター構築物KZ136に感染させる。KZ136レポーターは、血清応答エレメントの他に、STATエレメントを含む。総体積は100ul/ウェルであり、2mM L-グルタミン(GibcoBRL)、1mMピルビン酸ナトリウム(GibcoBRL)および1×インスリン-トランスフェリン-セレン補給物(GibcoBRL)を添加したDMEM(以下、無血清培地と呼ぶ)を使用する。細胞を一晩培養する。
炎症性腸疾患に由来する結腸組織におけるIL-31解析
A)IL-31免疫組織化学:
ポリクローナル抗体(ウサギ抗-ヒトIL-31 CEE、1.0mg/mlまでアフィニティー精製)を、ABC-eliteベースの検出系を介して炎症性腸疾患患者由来の胃腸管組織中のヒトIL-31を検出するのに使用した。正常ウサギ血清、1.66mg/mlまで精製したプロテインAを、同じプロトコールおよび抗体濃度を用いる陰性対照として使用した。
組織のサブセットも、インサイチューハイブリダイゼーション(ISH)を用いて解析した。ISHでは、IL-31 mRNAが、粘膜下組織および脂肪組織中の少数の浸潤細胞中で観察された。IHCによって、本発明者らは、IL31タンパク質が、前述の細胞集団、ならびに固有層および肉芽腫中心中の細胞において陽性に染色されることを観察した。これら2種のアッセイ法の違いは、アッセイ法の感受性によって説明することができる。
A)IL-31Ra免疫組織化学:
ポリクローナル抗体(ウサギ抗ヒトIL-31RA(4型)CEE、1.33mg/mlまでアフィニティー精製)を、ABC-eliteベースの検出系を介して炎症性腸疾患患者由来の胃腸管組織中のヒトIL-31RAを検出するのに使用した。正常ウサギ血清、1.66mg/mlまで精製したプロテインAを、同じプロトコールおよび抗体濃度を用いる陰性対照として使用した。ウサギ抗ヒトIL-31RA(4型)抗体を1:2000(665ng/ml)で使用した。
以前の研究において、5種の組織(うち3種はクローン病結腸であった)をISHによって研究した。これらのクローン病組織において、IL31RA mRNAは、正常な対応物と比べて有意に上方調節されており、かつ、シグナルは、肉芽腫小結節の表層ならびに粘膜下組織領域および脂肪組織領域の結合組織中の多数の浸潤細胞に局在していた。IHCとインサイチュー解析との矛盾に関して考え得る理由には、一過性のmRNA発現、タンパク質処理時間、IL31RAタンパク質の安定性、および/またはこれら2種のアッセイ法の感度の差が含まれる。
EμLck IL-31トランスジェニックマウスおよび対照の非トランスジェニック同腹子マウスを、疾患の罹病性および重症度の潜在的な差異を探索するために硫酸デキストランナトリウム(DSS)によって誘導した粘膜炎症モデルにおいて試験した。飲料水中2%〜3%DSSを与えられた正常マウスは、ヒト炎症性腸疾患を再現する症状および病理を示す(Strober, FussおよびBlumberg, Annu. Rev. Immunol. 2002を参照されたい)。機構的に、DSSは、大腸の粘膜上皮バリアを破壊し、それにより、その後の炎症を引き起こす。この炎症の結果として、DSSで処置したマウスは、体重が減少し、かつ下痢を発症する。体重、大便の軟度、および便中に存在する血液に基づく累積的スコアである疾患活動性指標(DAI)を用いて、マウスの大腸炎の重症度をモニターする。DSSを用いて、急性型または慢性型の大腸炎を誘導することができる。急性大腸炎は、0日目〜7日目まで、飲料水に溶かしたDSS(本発明者らの研究では2%または3%)を送達することによって誘導されるのに対し、慢性大腸炎は、飲料水に溶かしたDSSを5日間送達し、続いて、7日〜12日の回復期の後に、DSS処置を繰り返すことによって、誘導される。
微量透析法を用いて皮膚間質液を試料採取することによる、抗IL31処置の効果
微量透析法を本発明の分子と共に使用して、皮膚中の抗体の生物学的利用能および分布の直接的解析を実施することができる。微量透析法は、細胞間液を採取および解析するための用途である。間質液中の抗体は、ルミネックスビーズに架橋された種特異的抗IgGを用いて測定することができる。さらに、遊離IL-31からIgG結合IL31の評価は、二次抗体として抗IgGではなく抗IL31を用いて実施する。2.ケラチノサイトおよび/または後根神経節のIL31活性化によって産生される炎症誘発性サイトカインおよびケモカインを分析する。British J. Dermatology 142(6); 1114-1120, (2000)、J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 73; 299-302, (2002)、 Am J. Physiol Heart Circ. Physiol 286; 108-112, (2004)、Neuroscience Letters 230; 117-120, (1997)、およびAAPS J. 7(3); E686-E692, (2005)を参照されたい。また、Steinhoff, M., et al., J. Neuroscience, 23 (15): 6176-6180, 2003も参照されたい。
ヒトIL-31Ra/オンコスタチンM受容体(OSMRβ)ヘテロ二量体を作製するための構築物
このような可溶性ヘテロ二量体受容体を構築、発現、および精製するための系は当技術分野において公知であり、受容体ペアであるヒトオンコスタチンM受容体(OSMRβ)およびヒトIL-31Ra向けに改案されている。この構築物に関して、可溶性受容体OSMRβのポリヌクレオチドは、SEQ ID NO:17に示し、対応するポリペプチドはSEQ ID NO:18に示す。可溶性受容体ヒトIL-31Raのポリヌクレオチドは、SEQ ID NO:20に示し、対応するポリペプチドはSEQ ID NO:21に示す。
ヘテロダイマーのヒト可溶性OSMRβ/Fc4-CEE部分を構築するために、ヒトOSMRβの細胞外部分を、以下のPCR反応条件下でオリゴと共にPCRを用いて単離した:95℃で60秒間、57℃で30秒間、および72℃で100秒間を30サイクル、ならびに72℃で7分間。QIAquick PCR精製キット(Qiagen)を用いてPCR産物を精製し、EcoR1およびBglII(Boerhinger-Mannheim)で消化し、ゲル電気泳動によって分離し、かつ、QIAquickゲル抽出キット(Qiagen)を用いて精製した。
ヘテロ二量体のhIL-31Ra/Fc4-CHIS部分を構築するために、IL-31Ra-Fc4可溶性受容体を予め含むプラスミドを消化することによって、ヒトIL-31Raの細胞外部分を単離した。このプラスミドを、Sal1(New England Biolabs, Beverly, MA)で最初に消化し、その後、反応物を連続的にフェノールクロロホルムで抽出し、かつエタノール沈殿させた。次いで、消化されたDNAをT4 DNAポリメラーゼ(Boerhinger-Mannheim)で処理して、Sal1消化によって作り出した5'オーバーハングを充填して、DNA末端を平滑にし、その後、反応物を連続的にフェノールクロロホルムで抽出し、かつエタノール沈殿させた。次いで、平滑末端化したDNAをBglIIでさらに消化して3'末端で切断し、ゲル電気泳動によって分離し、かつ、製造業者の取扱い説明書に従ってQIAquickゲル抽出キット(Qiagen)を用いて精製した。IL-31Raの細胞外ドメインをコードする配列を含む、結果として生じるDNA断片を、以下のようにして調製した、Fc4-CHISタグを含む哺乳動物発現ベクター中に連結した。
製造業者の取扱い説明書に従ってリポフェクタミン(Gibco/BRL)を用いて、pZP9-ONCOMR-Fc4CEEおよびpZEM228hIL-31Ra/Fc4HIS各約16μgをBHK-570細胞(ATCC番号CRL-10314)中に同時トランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を、10日間、0.5mg/ml G418(Gibco/BRL)および250nMメチルトレキサート(methyltrexate)(MTX)(Sigma, St. Louis, MO)を含むDMEM+5%FBS(Gibco/BRL)中で10日間選択した。
Claims (11)
- 神経組織をIL-31RAアンタゴニストまたはOSMRbアンタゴニストと混合する段階を含む、哺乳動物の神経組織の炎症を治療する方法であって、炎症が、軽減、制限、予防、最小化、または中和される方法。
- 哺乳動物由来の神経組織をIL-31RaアンタゴニストまたはOSMRbアンタゴニストと混合する段階を含む、哺乳動物の疼痛を治療する方法であって、炎症が、軽減、制限、予防、最小化、または中和される方法。
- IL-31RaアンタゴニストまたはOSMRbアンタゴニストを後根神経節細胞と混合し、それによって、シグナル伝達が阻害される段階を含む、後根神経節細胞におけるIL-31によって誘導されるシグナル伝達に拮抗する方法。
- 熱傷組織をIL-31RaアンタゴニストまたはOSMRbアンタゴニストと混合する段階を含む、熱傷に関連した症状を治療するための方法。
- IL-31RaアンタゴニストまたはOSMRbアンタゴニストを哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物におけるウイルス感染症に関連した症状を治療するための方法。
- 神経組織をIL-31RAアンタゴニストまたはOSMRbアンタゴニストと混合する段階を含む、炎症性腸疾患に関連した疼痛を治療する方法であって、疼痛炎症が、軽減、制限、予防、最小化、または中和される方法。
- IL-31RaアンタゴニストまたはOSMRBアンタゴニストが、SEQ ID NO:2に示すアミノ酸配列の残基27〜残基164を含むポリペプチドに結合する、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- アンタゴニストが、1つまたは複数の可溶性IL-31Raサブユニットを含む可溶性受容体である、請求項7記載の方法。
- アンタゴニストが抗体である、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 神経組織が、後根神経節または脊髄組織を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 症状が疼痛またはそう痒である、請求項4〜5記載の方法。
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