JP2018506528A - Ibdにおける治療標的及びバイオマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
− 個体における慢性腸炎および/またはIBDを処置または予防する方法において使用するためのOSMおよび/またはOSMRのアンタゴニスト;ならびに
− 個体における慢性腸炎および/またはIBDを処置または予防する方法において使用するための医薬の製造におけるOSMおよび/またはOSMRのアンタゴニストの使用
を提供する。
(a)上記の方法に従って個体における慢性腸炎および/またはIBDを診断または予後診断すること;ならびに
(b)慢性腸炎および/またはIBDの処置に有用な薬剤を個体に投与すること
を含む方法を提供する。
− 個体における慢性腸炎および/またはIBDが上記の方法に従って診断または予後診断されている個体において慢性腸炎および/またはIBDを処置または予防する方法において使用するための薬剤;
− 個体における慢性腸炎および/またはIBDが上記の方法に従って診断または予後診断されている個体において慢性腸炎および/またはIBDを処置または予防する方法において使用するための医薬の製造における薬剤の使用;
慢性腸炎および/またはIBDを有する、または有すると疑われる、または発症するリスクがある個体におけるOSMおよび/またはOSMRのレベルを決定するための手段;ならびに
慢性腸炎および/またはIBDを処置するための薬剤
を含有する製品
を提供する。
− 上記の方法に従ってTNFαアンタゴニストに反応することが予測されている個体においてTNFα媒介性疾患または状態を処置または予防する方法において使用するためのTNFαアンタゴニスト;
− 上記の方法に従ってTNFαアンタゴニストに反応することが予測されている個体においてTNFα媒介性疾患または状態を処置または予防する方法において使用するための医薬を製造するためのTNFαアンタゴニストの使用
を提供する。
(a)TNFα媒介性疾患、慢性腸炎および/またはIBDを有する個体由来の生物学的試料におけるOSMおよび/またはOSMRのレベルを定量するための測定モジュール、
(b)測定モジュールから出力されたデータ、ならびに参照および/または対照データを記憶するように構成された記憶モジュール、
(c)測定モジュールから出力されたデータ、および参照または対照データの値をコンピュータ計算するように構成されたコンピュータ計算モジュール、ならびに
(d)出力データの値に基づいて、慢性腸炎および/またはIBDを有する個体の診断または予後診断を表示するように構成された出力モジュール
を含むシステムを提供する。
本発明は、いくつかの態様において、抗TNFα療法、TNFαのアンタゴニスト、またはOSMおよび/もしくはOSMRのアンタゴニストによる処置方法に関する。「抗TNFα療法」は、TNFαに対して指向され、またはTNFαに拮抗する、例えば、TNFαのアンタゴニストを投与する治療的処置である。TNFα、OSMまたはOSMRのアンタゴニストは、TNFα、OSMまたはOSMR機能を低下させる薬剤である。アンタゴニストは、任意の治療上または予防上有効な量までTNFα、OSMまたはOSMRの機能を減少させることができる。例えば、機能は、適宜、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%または少なくとも95%減少させることができる。アンタゴニストは、TNFα、OSMまたはOSMRの機能を無効にし得る(すなわち、機能が100%低下する)。TNFα、OSMまたはOSMR機能は、任意の適切な技術によって測定することができる。
アンタゴニストは、抗TNFα、抗OSMもしくは抗OSMR抗体、またはその抗原結合フラグメントであり、すなわち、TNFα、OSMまたはOSMRに特異的に結合し(以下に定義される)、およびTNFα、OSMまたはOSMR活性を中和または阻害する抗体またはそのフラグメントである場合がある。例えば、アンタゴニストは、単離もしくは複合体化されたナノボディ(単一ドメイン抗体;sdAb)もしくはFab’フラグメントであってもよく、または二重特異的治療薬(mAb2)としての代替標的に対する特異的Fabドメインを有する、単離もしくは複合体化された修飾Fc領域、例えばFcabであってもよい。抗体は、二重特異性抗体、例えば、OSMとTNFαの両方を標的とする二重特異性抗体である場合がある。本発明に従って使用するための抗体はまた、以下にさらに記載される。アンタゴニストは、合成の抗原結合スキャホールドまたは合成抗体であってもよく、例えば、TNFα、OSMまたはOSMRに特異的なアルファボディ、アフィボディ、アフィチン、アンチカリン、モノボディまたはアドネクチンが挙げられる。
アンタゴニストは、天然(すなわち野生型)のTNFα、OSMまたはOSMRと競合し、それにより天然のTNFα、OSMまたはOSMR機能を拮抗するTNFα、OSMまたはOSMRの機能低下性形態または非機能性形態であり得る。機能低下性形態の機能は、任意の量まで低下/減少させることができる。例えば、機能は、野生型TNFα、OSMまたはOSMRと比較して、少なくとも10%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%または少なくとも95%低下/減少させることができる。
アンタゴニストは、TNFα、OSMまたはOSMRに対する修飾核酸、例えばアプタマーであってもよい。アンタゴニストは、TNFα、OSMまたはOSMRのアンタゴニストまたは非機能性変異体をコードするポリヌクレオチドであり得る。アンタゴニストまたは非機能性変異体は、本明細書において検討されているもののいずれかであり得る。
TNFα、OSMまたはOSMRのアンタゴニストは、例えば、TNFα、OSMまたはOSMRの発現をノックダウンすることによって、個体に存在するTNFα、OSMまたはOSMRの量を低下させることができる。タンパク質発現をノックダウンするためのアンチセンスおよびRNA干渉(RNAi)技術は、当該技術分野において周知であり、標準的方法を用いて、TNFα、OSMまたはOSMRの発現をノックダウンすることができる。
本発明は、いくつかの態様において、診断または予後診断の方法に関する。診断には、個体が疾患もしくは状態を有するか否かを決定すること、および/または疾患もしくは状態の重症度を決定することが含まれる。予後診断には、個体が疾患もしくは状態を発症するか否か、処置を必要とするか否か、個体が必要とする処置のタイプ、処置に反応するか否か、疾患のエピソード、再発もしくは再燃を起こすか否かおよび/またはいつ起こすか、ならびに症状もしくは疾患のエピソード、再発もしくは再燃の重症度または持続期間を予測することを含む。
対照:
OSM−0.000058;OSMR−0.00083
IBD:
OSM−0.0022;OSMR−0.0073。
OSMまたはOSMRのレベルは、典型的には、個体から得られた生物学的試料においてインビトロで測定される。試料は、個体の体液を含むことができる。流体試料は、例えば、血液、血漿、血清、便、尿、脳脊髄液または関節液の試料であり得る。
本発明の方法において使用される抗体は、関連するタンパク質に結合することができる全抗体またはそのフラグメントのいずれかであり得る。抗体は、モノクローナルまたはポリクローナルであり得る。抗体は、当該技術分野において公知である任意の適切な方法によって生成され得る。例えば、ポリクローナル抗体は、適切な条件下で哺乳動物、典型的にはウサギまたはマウスをHBPで免疫すること、例えば、前記哺乳動物の血清から抗体分子を単離することによって得ることができる。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法または組換え法によって得ることができる。
本明細書に記載される処置方法において使用するための薬剤は、医薬組成物に製剤化することができる。これらの組成物は、治療有効成分に加えて、薬学的に許容される賦形剤、担体、希釈剤、緩衝剤、安定剤または当業者に周知である他の物質を含み得る。このような物質は無毒でなければならず、有効成分の有効性を妨げてはならない。医薬的担体または希釈剤は、例えば、等張溶液であってもよい。
本発明はさらに、個体におけるOSMおよび/またはOSMRレベルを測定するための手段(例えば、試薬)、ならびに本発明の方法によるキットを使用するための説明書を含む診断キットを提供する。キットはまた、上記方法をどの個体に実施するかに関しての詳細を含むことができる。キットは、典型的には、OSMまたはOSMRに特異的に結合する1つ以上の薬剤、例えば、抗体を含有する。キットは、他の実験室または臨床パラメータの測定手段をさらに含んでもよい。例えば、キットは、C−反応性タンパク質(CRP)を測定するための手段を含んでもよい。
したがって、第1の態様において、本発明は、個体における乾癬またはTh17媒介性の疾患もしくは状態を処置または予防する方法であって、OSMおよび/またはOSMRのアンタゴニストを個体に投与し、それにより個体における乾癬またはTh17媒介性の疾患もしくは状態を処置または予防することを含む方法を提供する。
− 個体における乾癬またはTh17媒介性の疾患もしくは状態を処置または予防する方法において使用するためのOSMおよび/またはOSMRのアンタゴニスト;ならびに
− 個体における乾癬またはTh17媒介性の疾患もしくは状態を処置または予防する方法における使用のための医薬の製造におけるOSMおよび/またはOSMRのアンタゴニストの使用
を提供する。
(c)上記の方法に従って個体における乾癬またはTh17媒介性の疾患もしくは状態を診断または予後診断すること;および
(d)乾癬またはTh17媒介性の疾患もしくは状態の処置に有用な薬剤を個体に投与すること
を含む方法を提供する。
− 個体における乾癬またはTh17媒介性の疾患もしくは状態が上記方法に従って診断または予後診断されている個体における乾癬またはTh17媒介性の疾患もしくは状態を処置または予防する方法において使用するための薬剤;
− 個体における乾癬またはTh17媒介性の疾患もしくは状態が上記方法に従って診断または予後診断されている個体における乾癬またはTh17媒介性の疾患もしくは状態を処置または予防する方法において使用するための医薬の製造における薬剤の使用;
乾癬またはTh17媒介性の疾患もしくは状態を有する、または有すると疑われる、または発症するリスクがある個体におけるOSMおよび/またはOSMRのレベルを決定するための手段;ならびに
乾癬またはTh17媒介性の疾患もしくは状態を処置するための薬剤
を含有する製品
を提供する。
(e)乾癬またはTh17媒介性の疾患もしくは状態を有する個体由来の生物学的試料におけるOSMおよび/またはOSMRのレベルを定量するための測定モジュール;
(f)上記測定モジュールから出力されたデータ、および参照および/または対照データを記憶するように構成された記憶モジュール;
(g)上記測定モジュールから出力されたデータの値、および参照または対照データをコンピュータ計算するように構成されたコンピュータ計算モジュール;ならびに
(h)出力データの値に基づいて、乾癬またはTh17媒介性の疾患もしくは状態を有する個体の診断または予後診断を表示するように構成された出力モジュール
を含むシステムを提供する。
[実施例]
ヒトコホートにおける遺伝子発現分析
全てのヒト組織の回収は、Oxford Gastrointestinal Illness Biobank(参照番号11/YH/0020)からの倫理的承認の下で行われた。本発明者らは、ジョンラドクリフ病院(Oxford、UK)で処置された、同意を受けたIBD患者または健常対照(非IBD状態の内視鏡検査を受けている)から腸粘膜検体を採取し、cDNA合成および定量的リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)分析のためにRNAを抽出した。相補的アプローチとして、Gene Expression Omnibusウェブサイト(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)を介してアクセス可能な公的に利用可能な遺伝子発現研究から得られたデータを評価した。このような研究が利用される場合、関連する受託番号が参照される。いくつかの図において、本発明者らは、OSM指標(OSMi)を測定可能なものとして含めている。これは、データセット内の相対的なOSMおよびOSMR発現の積として計算される。サイトカインのシグナル伝達経路の潜在的な強さが、リガンドおよび受容体の相対存在量によって決定されるため(OSMおよびOSMRが1:1の化学量論と相互作用するため)、相対的なOSMiは、この受容体−リガンド対に潜在的な理論的シグナル伝達に対応する。
健常なヒトドナー由来の末梢血単球は、標準的なフィコール勾配遠心分離、続いてCD14+細胞について磁気活性化細胞選別(MACS)を用いて単離した。これは、通常、フローサイトメトリー分析に基づいて≧95%の単球純度をもたらした。単球は、10%ウシ胎仔血清を含むRPMI培地で培養した。具体的な処置は、図の説明に記載されている。単球反応は、分泌産物についてqPCR(mRNAについて)または酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)のいずれかによって評価した。
末梢血白血球は、フィコール勾配遠心分離を用いて健常なヒトの血液から単離した。次に、非CD4+T細胞は、MACSを用いて枯渇させ、残りの画分は、蛍光活性化細胞選別(FACS)を用いてナイーブCD4+CD45RA+CD45RO−CCR7+および記憶CD4+CD45RA−CD45RO+ヘルパーT細胞画分に精製した。T細胞を活性化し、抗CD3/抗CD28ビーズを用いて異なる極性化サイトカインの存在下で5〜7日間増殖させた。使用した極性化サイトカインの組み合わせは以下の通りである:Th0(中性、サイトカインなし)、Th1(IFNγ+IL−12)、Th2(IL−4)、Th9(TGFβ+IL−4)、Th22(TNFα+IL−6)、Treg(TGFβ)、およびTh17(IL−1β+TGFβ+IL−6+IL−23)。IFNγおよび/またはIL−4に対する中和抗体を必要に応じてナイーブT細胞増殖に使用した。Th17条件のための基本培地はIMDM+5%ヒト血清であった;全ての他の条件のための培地はRPMI+5%ヒト血清であった。T細胞は、図の説明に示されるようにqPCRまたはフローサイトメトリーによって分析した。
オックスフォード大学の認可された動物施設において、野生型C57BL/6、C57BL/6.Rag−/−、Il23rgfpレポーターマウス、およびC57BL/6.Osm−/−マウスを飼育し、特定の病原体のない条件下で維持した。C57BL/6.Osm−/−は、元々、Jackson Laboratory(ストック#022338)から得られた。すべての手順は、1986年の英国科学手順に従って行った。マウスは、ヘリコバクター(Helicobacter)種および他の公知の腸内病原体に対して陰性であり、年齢および性別が一致し、最初に使用されたときには6週間を超えていた。雄性と雌性マウスの両方を、すべての実験についてほぼ等しい割合で使用した。マウスを異なる処置に無作為化し、全ての処置を動物の所定のケージに示した。
このT細胞依存性大腸炎のモデルは、大腸炎において生じる正常な免疫調節機能を損なうIL−10受容体(IL−10R)の抗体遮断と併せて共生細菌ヘリコバクター・ヘパチカス(Helicobacter hepaticus)(Hh)を用いてマウスに経口感染させることを伴う(Schiering and Krausgruber et al, Nature, 2014)。薬理学的または遺伝学的手段によるTNF、IL−6またはIL−1βの減弱は、このモデルにおいては無視できる程度の治療有効性を有し(未公開の観察および図24)、これを抗TNF療法に対して感受性ではない高度処置難治性疾患のモデルとする。簡単には、6〜12週齢のC57BL/6マウスは、実験の0日目および1日目に、22Gの湾曲した鈍い針で送達される経口胃管栄養法において、1×108コロニー形成単位(cfu)のHhが与えられる。IL−10R遮断抗体は、0日目および7日目に腹腔内(IP)1mg注射として投与する。マウスは、疾患の重症度のピークに対応する14日目に屠殺する。いくつかの実験において、マウスは、追加のOSMが疾患の経過に影響を及ぼし得るか否かを評価するために、組換えマウスOSM(7日目から13日目まで毎日、1μg(およそ0.04mg/kg相当)のIP注射)を追加的に投与された。これは、模擬処置としてPBS単独の注射を受けたマウスと比較した。他の実験において、マウスは、OSMR、gp130、およびマウスIgG2AのFc領域を組み込んだ組換えマウスOSM受容体融合タンパク質(O−RFP)を用いて処置した。O−RFPは、7日目から13日目まで2日ごとに150μg(およそ6mg/kg相当)のIP注射として投与した。対照処置として、マウスは、O−RFPと同じ条件で製造されたモル当量のIgG2A−Fcを用いて同じスケジュールに従って処置した。最後に、何匹かのマウスはまた、動物あたり1週間に600μgの合計投与量で抗TNFα中和抗体を用いて処置した。本発明者らの経験では、この投与量は、他のHh誘発性の大腸炎モデルにおいて疾患を完全に中和するのに十分である。
マウスは、記載されているように(Izcue et al, Immunity, 2008)、疾患の重症度について採点された。簡単には、近位、中位および遠位の結腸のホルマリン固定したパラフィン包埋切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色し、上皮肥厚および杯細胞枯渇、白血球浸潤、罹患した領域、および重篤な疾患活動の特徴の4つのパラメータについて0〜3の尺度で等級分けされる。共通の重症度の特徴には、陰窩膿瘍形成、粘膜下白血球浸潤、および間質性浮腫が含まれる。各基準のスコアを加え、結腸切片あたり0〜12の総合スコアを与える。3つの結腸領域からのデータを平均して、結腸炎症の総合スコアを得る。採点は、盲検で行われ、独立した盲検の観察者によって確認された。観察者間のピアソン相関係数は0.90〜0.95の範囲であった。
マウス結腸をEDTAで洗浄して、上皮を除去し、コラゲナーゼVIIIで消化して、記載のように細胞集団を遊離させた(Uhlig et al, J. Immunol, 2006)。組織消化物は、30%/40%/70%のパーコール勾配による遠心分離によって分離した。30/40界面の細胞を間質/上皮富化画分として収集し、40/70界面の細胞を薄層特異性白血球富化画分として回収し、図の凡例に示されるように培養またはフローサイトメトリー分析のために調製した。エクスビボでの間質培養に関して、間質画分を記載されるように播種し、培養した(Schiering and Krausgruber et al, Nature, 2014)。
全ての統計は、Graphpad Prismソフトウェアを用いて計算した。パラメトリック分析とノンパラメトリック分析は、複数のテスト矯正とともに、適宜使用され、図の凡例に示される。全てのテストについてα=0.05である。特に明記しない限り、エラーバーを有する全ての棒グラフは、平均±標準誤差を表す。
図1に示されるデータは、TNF(いくつかの成功したIBD薬物の標的、例えばインフリキシマブ)およびOSMを含む、IBDの機構的に異なるモデルにおいて、少数のサイトカインだけが一貫して過剰発現されることを実証する。DSSモデルは、腸粘膜を刺激し、ヒトUCに似た病理学を生じるデキストラン硫酸ナトリウムによる経口強制飼養を含む。TNBS(2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸)は、化学物質を直腸内に投与し、ヒトCDに似た病理学を生じる代替の化学的な大腸炎モデルである。最後に、Abcb1a−/−マウスは、ヘリコバクター・ビリス(Helicobacter bilis)による腸内でのコロニー形成を促進する自発的な大腸炎を発症する。このモデルにおいて得られた大腸炎は、UCとCDの両方に類似した特徴を有する(Maggio-Price et al, Am J Path, 2002)。重要なことに、この分析に使用された各データセットは、異なる遺伝的背景を有する動物に由来し、異なる分析プラットフォームを伴う。したがって、OSMは、動物株または分析戦略とは独立して、ヒトIBDの全ての主要なサブタイプを代表する異なる作用機序を有する大腸炎モデルにおいて、再現可能であり、強く増加される。
図2に示されるデータは、Hh+αIL10Rモデルにおいて、OSMおよびその受容体OSMRの両方の発現が、mRNAレベルとタンパク質レベル(組織と糞便物質の両方で容易に検出可能)で大腸炎動物において増加することを実証している。OSM発現は、IL−1β、IL−6、およびTNFの発現と密接に相関しており、これは、OSMは、同時調節される炎症性サイトカインのコアグループの、以前には認識されていないメンバーであることを示唆している。図3に示されるデータは、このモデルにおけるOSMおよびOSMR発現の誘導が、病理学的進行の動力学、および全体的な病理学的な重症度と相関することを実証している。したがって、OSMおよびOSMRの発現は、この状況では疾患と密接に関連している。
図4に示されるデータは、OSM、OSMR、およびOSM指標が、大多数のIBD患者において活動性疾患中に腸粘膜において高度に富化されることを実証している。これは、疾患活動の内視鏡的と組織学的測定の両方に基づいて明らかである。特に、OSMおよびOSMR発現は、組織学的な疾患重症度の上昇と直接的に相関して増加する。図5は、OSMが、腸粘膜炎症の公知のバイオマーカーである、ともに糞便タンパク質バイオマーカーカルプロテクチンを形成するS100A8およびS100A9の発現と密接に相関することを実証している。図6は、OSMおよびOSMRの発現が、UC患者とCD患者の両方で同等であることを実証している。さらに、OSMはおそらく、IBDにおける古典的サイトカインファミリーのうちで最も一貫して過剰発現しているメンバーである。最後に、OSMおよびOSMRはともに、嚢胞性炎症が外科手術の一般的であり、問題のある合併症である、炎症性の回腸嚢肛門吻合部を有する患者の嚢組織に富化される(図7)。
表1は、IBD患者対健常対照からの腸粘膜生検におけるOSMおよびOSMR発現の倍数変化および有意性をまとめたものである。全体として、表1は、UC、CD、および成人と小児IBDにわたる、地理的に異なる5つの患者群からのデータを示す。全試料サイズは、健常対照が118人であり、IBD患者が370人である。これらのデータは、OSMおよびOSMRが、異なる患者集団において高程度の再現性でIBD患者の腸粘膜において過剰発現されることを実証している。
図8および図9に示されるデータは、OSDおよびOSMRが、患者の性別、診断時の年齢、疾患の持続時間、または血清CRP(C−反応性タンパク質)などの全身性疾患バイオマーカーおよび末梢血白血球数にかかわらず、IBD患者の粘膜において同等レベルで発現することを実証している。この研究において患者に与えられた様々な処置クラスのうち、OSMとOSMRの発現は、外科的介入の高い必要性(ステロイド使用の増加傾向を伴う)だけに有意に関連し、これは、OSM経路の活性化が侵攻性の処置難治性疾患と関連することを示唆している(図10)。総合すると、これらのデータは、OSMおよびOSMRが、血清CRPなどの従来のバイオマーカーよりも優れている可能性がある組織病理のマーカーであることを示唆している。さらに、OSMおよびOSMRの発現は、IBD患者の特定のサブグループに限定されない。
図11、図12および図13に示されるデータは、腸粘膜におけるOSMおよびOSMRの高発現が、IBDにおけるゴールドスタンダードの生物療法(インフリキシマブ)に対する主要な非反応性を強く予測することを実証している。さらに、OSMは、臨床的に関心のある他のサイトカインよりも処置失敗のより強い予測因子であり、成功した抗TNFα療法後に再現性よく抑制される唯一のサイトカインのうちの1つである。特に、図14は、OSMおよびOSMRが短期インフリキシマブ反応に関連するだけでなく、30週までの時点で持続的反応の予測因子でもあることを実証している。したがって、OSM、OSMRおよびOSM指標は、現行のレジメン、特に抗TNFα療法による治療結果を予測するため有用なバイオマーカーであり得る。さらに、OSMは、抗TNF難治性患者に対する治療標的として役立つ可能性がある。
混乱したTh1およびTh17のTヘルパー細胞活性は、IBDの病因にとって重要であると考えられる。図15および図16のデータは、OSMおよびOSMRの発現が、i)Th17発生に寄与するサイトカイン(IL6、IL1B、IL23)、またはii)Th1および/もしくはTh17細胞によって産生されるサイトカイン(IL17A、IFNG、CSF2、IL22)の発現に密接に関連することを実証している。これは、複数のコホートおよびIBDの全てのサブタイプにおいて一貫している。したがって、OSMは、ヒトの腸における病原性免疫反応であると考えられるものと関連して発現される。
単球を含む抗原提示細胞は、ナイーブCD4+T細胞の活性化および分化に対して、ならびに記憶CD4+T細胞の再刺激において重要である。抗原提示との関連で上記細胞が発現するサイトカインは、分化経路の主要な決定因子であり、したがって、ヘルパーT細胞のエフェクター機能である。図17のデータは、OSM発現が、種々の細菌分子、および病原性と共生種の両方を含む、ヒト粘膜表面上に見出される多様な属を表す広範囲の全細菌への曝露により、ヒト単球によって強く誘導されることを示す。図18は、OSMは、細菌チャレンジ後の単球においてTh17極性化サイトカインであるIL−6、IL−1β、およびIL−23に関連して発現されることを実証している。さらに、OSMは、強力なTh17誘発能を有する、ヒト腸に見出される抗原提示細胞サブタイプによって高度に発現される。まとめると、これらのデータは、微生物による刺激に曝露された場合、ヒト抗原提示細胞によって強く誘導されるTh17誘導経路の以前には未知である成分としてOSMを暗示し、プロセスは、IBD患者の腸組織において増加したレベルで生じると考えられる。
図19のデータは、OSMが、刺激後にCD4+T細胞によってmRNAおよびタンパク質レベルで発現されることを実証している。さらに、休止CD4+T細胞は検出可能なOSMRを発現しないが、活性化するとOSMR発現を誘導する。OSM発現は、主として、記憶(CD45RO+)細胞の特徴である。したがって、CD4+T細胞は、ヒトにおけるOSMの起源と潜在的標的細胞の両方である。
図20のデータは、Th17極性化されたCD4+T細胞が上昇したレベルのOSMRを発現し、OSMがTh17条件下で活性化されたナイーブCD4+T細胞の増殖を増強することを示す。CFSE(カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル)およびPI(ヨウ化プロピジウム)染色は、これが増殖よりむしろ細胞生存の増強に起因するものであることを示唆する(図示しない)。OSMは、Th17細胞におけるマスターTh2転写因子GATA3、および特性Th2サイトカインIL−4の発現を抑制し、したがって、結果として生じるTh17表現型の純度を高める。さらに、OSMは、Th17細胞におけるIL−23受容体の発現を増強し、IL−23依存性の病原性機能をより発症し易くする可能性がある。これらのデータは、OSMがヒトにおける病原性Th17反応を増強する上で重要な役割を果たす可能性があることを示唆している。
図21および図22のデータは、OSMの遺伝子欠損を有するマウスにおいて、Hh+αIL10R大腸炎プロトコールが、野生型の同腹仔対照と比較して、実質的に弱毒化された疾患をもたらすことを実証している。これは、組織学的評価(上皮/杯細胞の破壊および白血球浸潤を含む)の全ての主要なパラメータについて明らかであるが、これは、膿瘍形成、粘膜下の炎症および間質性浮腫などの重症な疾患兆候のレベルで特に明らかである。さらに、OSMの非存在は、抗炎症性サイトカインIL−10の誘導を損なうことなく、腸における他の炎症性サイトカイン、特にIL−6およびIL−1βの発現を減弱させる。したがって、OSMは、IL−6などのより古典的な前炎症性経路の上流の駆動源であるようであるが、有益な免疫調節経路の誘導には必要ではない。重要なことに、複数のリンパ系および末梢器官の詳細な検査により、Osm−/−マウスが定常状態で明白な免疫学的表現型を示さず、腸構造も異常ではないことが明らかにされた(未公開、図示しない)。さらに、Osm−/−および野生型の同腹仔は、腸内で同等のH.ヘパチカス(H. hepaticus)のコロニー形成を示し、これは、この大腸炎モデルにおけるOsm欠失の保護効果が、細菌の取り扱いの変更によるものではないことを実証している(未公開、図示しない)。
図23のデータは、インビトロでマウスOSMを中和するO−RFP能(方法および図23の説明を参照)を実証している。このタンパク質は、市販のポリクローナル抗血清と比較して優れた中和能を有する。
図24のデータは、確立された大腸炎を有するマウスにおけるO−RFPを用いたOSMの治療的遮断(Hh+αIL10Rプロトコールの7日目に開始された処置)が、内視鏡的と組織学的基準の両方によって決定される疾患重症度を低下させることを実証している。この治療効果は、TNF遮断よりも優れている。OSMノックアウトマウスから得られた結果と一致して(実施例11参照)、これらの実験における最も明白なOSM依存性パラメータは、重症な疾患特徴の兆候であった。さらに、5人の異なるヒトCD患者由来の腸粘膜外植片培養物中の特定のモノクローナル抗体を用いたヒトOSMの遮断は、IL−1β発現の低下によって示されるように組織炎症を有意に減弱させる。この効果はインフリキシマブに匹敵する。総合すると、これらのデータは、OSMがIBD、特に抗TNF療法に耐性のある侵攻性疾患の表現型に対して潜在的に価値のある臨床標的であることを示唆している。
図25のデータは、野生型マウスにおいて、腸におけるOSM産生が、CD4+T細胞および抗原提示細胞などの様々な白血球サブタイプに起因し得ることを示す。特に、OSMRの最高発現レベルは、腸間質細胞および内皮細胞上で観察される。対照的に、OSMRは、造血集団および上皮細胞において非常に低いレベルで発現される。図26のデータは、ヒト腸細胞集団においても同様の結果を示し、この場合、フローサイトメトリー分析によるOSMR染色は、間質細胞とより少ない程度で内皮細胞だけを含む制限された染色パターンを示す。OSMR+間質細胞はまた、免疫学的に活性な「リンパ系組織様」間質集団のマーカーであるgp38およびICAM−1を有する(Owens, Front Immunol, 2015)。この間質細胞サブセットは、組織の内皮細胞数を実質的に上回っているため、本発明者らは、gp38+ICAM−1+間質細胞がマウスとヒトの腸の両方において優性のOSM反応性細胞型であると結論付ける。予期した通り、ヒト腸組織におけるOSMタンパク質発現についての染色は、T細胞および抗原提示細胞を含む多様な造血集団による産生を示した(図示しない)。
図27に示されるデータは、他のサイトカイン受容体と比較して、OSMRが初代ヒト腸間質細胞によって高レベルで発現されることを実証している。同様に、OSMRのヘテロ二量体パートナー(gp130)は非常に高度に発現される。対照的に、OSMRファミリーの他の受容体であるIL−6受容体およびLIF受容体などは低レベルで発現される。高いOSMR/gp130発現と一致して、OSMは、腸間質細胞の多様な経路を介して迅速であり、強力なシグナル伝達反応を刺激するが、IL−6に対する反応は非常に低い。したがって、OSMは、腸間質細胞生物学に関して、そのファミリーの重要なメンバーであると考えられる。
図28のデータは、i)腸間質細胞および内皮細胞が活性化され(ICAM−1表面発現に基づく)、マウス大腸炎中に増強された増殖を示し、ii)OSMが、Hh+αIL10R大腸炎の経過中に全身投与された場合、それらの活性化および増殖をさらに促進することを示す。全身性OSM処置はまた、悪化した白血球動員および悪化した組織学的疾患の重症度を特徴とする、より強い大腸炎表現型をもたらす(図示しない)。マウスをHh+αIL10R大腸炎に供した場合、O−RFPを用いたOSM遮断は、内皮細胞とgp38+ICAM−1+間質細胞の両方の表面上のICAM−1の蓄積を有意に減弱させる。OSMノックアウトマウスを用いて同様の結果が観察される(図示しない)。したがって、OSMは、インビボでの間質/内皮集団の炎症活性化状態を調節し、OSMが大腸炎の重症度を促進する重要な機序であり得る。
図29のデータは、エクスビボで培養されたマウス結腸の腸間質細胞がOSMに反応性であり、OSM刺激に反応していくつかの関連する炎症性因子を発現することを実証している。特に、細胞がOSMおよびTNFと共刺激されると、いくつかの反応遺伝子が非常に高レベルで誘導され、これは、OSMおよびTNFが腸内で機能性の炎症を促進する軸を構成することを示唆している。腸間質細胞はOSMに対して高度に反応性であるが、OSM:IL−6およびLIFの最も近い同族体にほとんど反応しない。
図30〜33は、OSMが、IBD患者の大きなコホートにおけるサイトカインおよびケモカインの個別の群と密接に相関することを示す(図30)。この遺伝子特性の富化は、一般的に、深い腸潰瘍などの重症疾患の特徴を有する患者を示し、インフリキシマブに対して難治性の患者において富化される。T細胞および骨髄細胞の動員および保持に関連する様々な生物学的機能を実行する特性中のいくつかの遺伝子は、腸間質細胞における様々な動力学を用いてOSMによって直接的に調節される(図31)。マウス間質細胞と同様に、本発明者らは、特に、Th1細胞動員を促進するケモカイン(CXCL9/10/11)に関して、OSMとTNFの間の機能的相乗作用の明らかな証拠を観察する(図32)。本発明者らは、OSMとIL−1βの間に同様の相乗作用を観察する(図33)。特に、腸間質細胞に対するOSMの効果は、LIFR経路によって媒介されず、これは、gp130−OSMRヘテロ二量体が腸間質細胞において、関連するOSM受容体複合体であることを示している(図31B)。図34に示されるデータは、いくつかのドナー由来の初代腸間質培養を用いて、OSMが臨床発現特性において見出されるいくつかの遺伝子の発現を直接調節することを確認するが(図30)、IL−6は、概して非常に弱い効果を有する。まとめると、これらのデータは、腸内のOSM/OSMR軸の重要な局面が、腸組織における白血球浸潤および保持の増加、および炎症の治癒の遅延の可能性がある結果とともに、ケモカインおよびサイトカイン産生の増大を含む炎症性間質の活性化を維持または増幅する可能性であることを示す。
Claims (40)
- 個体における慢性腸炎および/または炎症性腸疾患(IBD)を処置または予防する方法であって、オンコスタチン−M(OSM)および/またはOSM受容体−β(OSMR)のアンタゴニストを前記個体に投与し、それにより前記個体における慢性腸炎および/またはIBDを処置または予防することを含む方法。
- 前記アンタゴニストが、Th17 CD4+T細胞またはTh17経路の発生を阻害する、請求項1に記載の方法。
- 個体における慢性腸炎および/またはIBDを診断または予後診断する方法であって、個体におけるOSMおよび/またはOSMRを測定し、それにより個体における慢性腸炎および/またはIBDを診断または予後診断することを含む方法。
- 前記個体におけるOSMおよびOSMRを測定すること、前記OSMおよびOSMRレベルを参照OSMおよびOSMRレベルまたは参照試料のOSMおよびOSMRレベルと比較すること、ならびにOSMインデックス(OSMi)を決定することを含む、請求項3に記載の方法。
- 慢性腸炎および/またはIBDから寛解した個体が再発するか否かを予測する方法である、請求項3に記載の方法。
- 参照試料もしくは参照レベルと比較した、または参照試料もしくは参照レベルを用いて計算した、OSM、OSMR、および/またはOSMiレベルの上昇が、陽性の診断、陰性の予後診断、および/または前記個体が再発することを示す、請求項3〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 参照試料もしくは参照レベルと比較した、または参照試料もしくは参照レベルを用いて計算した、OSM、OSMR、および/またはOSMiレベルの低下が、陰性の診断、陽性の予後診断、および/または前記個体が再発しないことを示す、請求項3〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記個体が、請求項3〜6のいずれか一項に記載の方法に従って診断または予後診断されている、請求項1に記載の慢性腸炎および/またはIBDを処置または予防する方法。
- 個体における慢性腸炎および/またはIBDを処置または予防する方法であって、(a)請求項3〜6のいずれか一項に記載の方法に従って前記個体における慢性腸炎および/またはIBDを診断または予後診断すること;ならびに(b)慢性腸炎および/またはIBDの処置に有用な薬剤を前記個体に投与することを含む方法。
- 前記薬剤が、OSMおよび/またはOSMRのアンタゴニストである、請求項9に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、OSMまたはOSMRの活性または発現のアンタゴニストである、請求項1、8および9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが、抗OSM抗体もしくは抗OSMR抗体、またはOSMもしくはOSMR融合タンパク質である、請求項11に記載の方法。
- (i)慢性腸炎および/またはIBDを有する、または有すると疑われる、または発症するリスクがある個体におけるOSMおよび/またはOSMRのレベルを決定するための手段;ならびに
(ii)慢性腸炎および/またはIBDを処置または予防するための薬剤
を含有する製品。 - 個体が抗腫瘍壊死因子α(TNFα)療法に反応するか否かを予測するための方法であって、前記個体においてOSMおよび/またはOSMRを測定し、それにより前記個体が前記抗TNFα療法に反応するか否かを予測することを含む方法。
- 前記抗TNFα療法が抗TNFα抗体による処置である、請求項14に記載の方法。
- 前記抗TNFα抗体が、インフリキシマブ、アダリムマブ、セトリズマブまたはゴリムマブである、請求項15に記載の方法。
- 参照試料もしくは参照レベルと比較した、または参照試料もしくは参照レベルを用いて計算した、OSM、OSMR、および/またはOSMiレベルの低下が、前記個体が前記抗TNFα療法に反応することを示す、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記個体の処置のために抗TNFα療法を選択または推奨することをさらに含む、請求項17に記載の方法。
- 前記抗TNFα療法が、前記個体に対する第一選択の処置方法として選択または推奨される、請求項18に記載の方法。
- 前記個体に抗TNFα療法を施すことをさらに含む、請求項18または請求項18に記載の方法。
- 参照試料もしくは参照レベルと比較した、または参照試料もしくは参照レベルを用いて計算した、OSM、OSMR、および/またはOSMiレベルの上昇が、前記個体が、前記抗TNFα療法に反応しないことを示す、請求項13〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記個体の処置のために抗TNFα療法以外の治療的処置を選択または推奨することをさらに含む、請求項20に記載の方法。
- 前記個体に抗TNFα療法以外の治療的処置を施すことをさらに含む、請求項21に記載の方法。
- 抗TNFα療法以外の前記治療的処置が抗炎症剤の投与である、請求項22に記載の方法。
- 前記抗炎症剤がコルチコステロイドである、請求項23に記載の方法。
- 個体におけるTNFα媒介性疾患または状態を処置または予防する方法であって、前記個体にTNFαアンタゴニストを投与し、それにより前記TNFα媒介性疾患または状態を処置または予防することを含み、前記個体が、請求項13〜18のいずれか一項に記載の方法に従って前記TNFαアンタゴニストに反応することが予測されている、方法。
- TNFα媒介性疾患、慢性腸炎および/またはIBDを有する、または有すると疑われる、または発症するリスクがある個体におけるOSMおよび/またはOSMRのレベルを測定するためのアッセイであって、前記個体由来の生物学的試料をOSMまたはOSMRに結合する薬剤と接触させること、前記薬剤とOSMまたはOSMRの間の複合体形成を測定すること、場合によりOSMiを計算すること、前記測定された値またはOSMi値を参照値と比較し、それによりTNFα媒介性疾患を有する前記個体が抗TNFα療法に反応するか否かを予測すること、または前記個体における慢性腸炎および/またはIBDを診断または予後診断することを含むアッセイ。
- (a)TNFα媒介性疾患、慢性腸炎および/またはIBDを有する個体由来の生物学的試料におけるOSMおよび/またはOSMRのレベルを定量するための測定モジュール;
(b)前記測定モジュールから出力されたデータ、ならびに参照および/または対照データを記憶するように構成された記憶モジュール;
(c)前記測定モジュールから出力されたデータ、ならびに前記参照または対照データの値をコンピュータ計算するように構成されたコンピュータ計算モジュール;ならびに
(d)出力データの値に基づいて、TNFα媒介性疾患を有する前記個体が、前記個体の処置のための抗TNFα療法もしくは推奨療法に反応するか否かの予測、または慢性腸炎および/もしくはIBDを有する前記個体についての診断もしくは予後診断を表示するように構成された出力モジュール
を含むシステム。 - 前記個体由来の生物学的試料について実施される、請求項2〜6および13〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、血液試料、血清試料、便試料、腸生検、または外科的切除試料である、請求項26に記載のアッセイ、請求項27に記載のシステム、または請求項28に記載の方法。
- 前記生物学的試料が血清試料である、請求項29に記載のアッセイ、システムまたは方法。
- 請求項2〜6、13〜24および28〜30のいずれか一項に記載の方法において使用するための試験キットであって、前記個体におけるOSMおよび/またはOSMRのレベルを決定するための手段、ならびに前記方法において使用するための指示書を含む試験キット。
- 前記個体が慢性腸炎、自己免疫疾患または炎症性疾患を有する、請求項13〜31のいずれか一項に記載の方法、アッセイ、システムまたは試験キット。
- 自己免疫疾患または炎症性疾患がIBDである、請求項32に記載の方法、アッセイ、システムまたは試験キット。
- 前記IBDが結腸直腸癌に関連する、請求項1〜12、26〜31および33のいずれか一項に記載の方法、製品、アッセイ、システムまたは試験キット。
- 前記IBDがクローン病(CD)または潰瘍性大腸炎(UC)である、請求項1〜12、26〜31、33および34のいずれか一項に記載の方法、製品、アッセイ、システムまたは試験キット。
- 前記CDが結腸CDまたは回腸CDである、請求項35に記載の方法、製品、アッセイ、システムまたは試験キット。
- 前記個体が哺乳動物である、請求項1〜37のいずれか一項に記載の方法、製品、アッセイ、システムまたは試験キット。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項37に記載の方法、製品、アッセイ、システムまたは試験キット。
- 慢性腸炎および/またはIBDを有する個体が手術を必要とする可能性を決定する方法であって、前記個体においてOSMおよび/またはOSMRを測定し、それにより個体が手術を必要とする可能性を決定することを含む方法。
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