JP5697119B1 - そう痒を伴う疾患に罹患した患者のil−31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測する方法 - Google Patents
そう痒を伴う疾患に罹患した患者のil−31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5697119B1 JP5697119B1 JP2014215700A JP2014215700A JP5697119B1 JP 5697119 B1 JP5697119 B1 JP 5697119B1 JP 2014215700 A JP2014215700 A JP 2014215700A JP 2014215700 A JP2014215700 A JP 2014215700A JP 5697119 B1 JP5697119 B1 JP 5697119B1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pruritus
- antagonist
- seq
- treatment
- antibody
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
〔1〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測する方法であって、そう痒を伴う疾患に罹患した患者から得られた試料における
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定する工程を含む方法。
〔2〕患者から得られた試料における前記マーカーの発現レベルが高い患者をIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断する工程をさらに含む、〔1〕に記載の方法。
〔3〕 前記マーカーをポリペプチドとして測定する、〔1〕または〔2〕に記載の方法。
〔4〕 試料が血液試料である、〔1〕から〔3〕のいずれか一項に記載の方法。
〔5〕 そう痒がIL-31により引き起こされるそう痒である、〔1〕から〔4〕のいずれか一項に記載の方法。
〔6〕 そう痒を伴う疾患がアトピー性皮膚炎である、〔1〕から〔5〕のいずれか一項に記載の方法。
〔7〕 IL-31アンタゴニストが、IL-31シグナルを阻害する抗体である、〔1〕から〔6〕のいずれか一項に記載の方法。
〔8〕 IL-31シグナルを阻害する抗体が、抗IL-31中和抗体または抗IL-31RA中和抗体である、〔7〕に記載の方法。
〔9〕 抗IL-31RA中和抗体が、配列番号:9に記載のCDR1、配列番号:10に記載のCDR2、および配列番号:11に記載のCDR3を含むH鎖可変領域、ならびに配列番号:12に記載のCDR1、配列番号:13に記載のCDR2、および配列番号:14に記載のCDR3を含むL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体である、〔8〕に記載の方法。
〔10〕 抗IL-31RA中和抗体が、配列番号:15に記載のH鎖可変領域、および配列番号:16に記載のL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体である、〔9〕に記載の方法。
〔11〕 抗IL-31RA中和抗体が、配列番号:17に記載のH鎖、および配列番号:18に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体である、〔10〕に記載の方法。
〔12〕 そう痒を伴う疾患の治療剤であって、IL-31アンタゴニストを有効成分として含み、そう痒を伴う疾患に罹患した患者から得られた試料における
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高い患者に投与されることを特徴とする治療剤。
〔13〕 そう痒を伴う疾患の治療剤であって、IL-31アンタゴニストを有効成分として含み、〔1〕から〔11〕のいずれか一項に記載の方法によりIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断された患者に投与されることを特徴とする治療剤。
〔14〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者を治療する方法であって、そう痒を伴う疾患に罹患した患者から得られた試料における
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高い患者にIL-31アンタゴニストを投与する工程を含む方法。
〔15〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者を治療する方法であって、〔1〕から〔11〕のいずれか一項に記載の方法によりIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断された患者にIL-31アンタゴニストを投与する工程を含む方法。
〔16〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者を選別する方法であって、そう痒を伴う疾患に罹患した患者から得られた試料における
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高い患者をIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断する工程を含む方法。
〔17〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測するためのキットであって、
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定するための試薬を含むことを特徴とするキット。
〔18〕患者から得られた試料における前記マーカーの発現レベルが高い患者をIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断することを記載した指示書をさらに含む、〔17〕に記載のキット。
〔19〕 そう痒を伴う疾患を診断する方法であって、ある患者から得られた試料におけるTCHHの発現レベルが高い患者を、そう痒を伴う疾患に罹患していると判断する工程を含む方法。
〔20〕 そう痒を伴う疾患を診断するためのキットであって、TCHHの発現レベルを測定するための試薬を含むことを特徴とするキット。
〔21〕 患者から得られた試料におけるTCHHの発現レベルが高い患者を、そう痒を伴う疾患に罹患していると判断することを記載した指示書をさらに含む、〔20〕に記載のキット。
〔A−1〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答の予測において使用するための
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーを検出する試薬。
〔A−2〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答の予測剤の製造における
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーを検出する試薬の使用。
〔A−3〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答の予測における
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーを検出する試薬の使用。
〔A−4〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答の予測用マーカーを検出する方法であって、当該患者から得られた試料における
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定する工程を含む方法。
〔A−5〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答を評価する方法であって、そう痒を伴う疾患に罹患した患者から得られた試料における
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定する工程を含む方法。
〔A−6〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答を評価するための中間結果を得る方法であって、そう痒を伴う疾患に罹患した患者から得られた試料における
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定する工程を含む方法。
〔B−1〕 そう痒を伴う疾患の治療において使用するためのIL-31アンタゴニストであって、当該治療を受ける患者から得られた試料における
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高いことを特徴とする、IL-31アンタゴニスト。
〔B−2〕 そう痒を伴う疾患の治療剤の製造におけるIL-31アンタゴニストの使用であって、当該治療剤を投与される患者から得られた試料における
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高いことを特徴とする、IL-31アンタゴニストの使用。
〔B−3〕 そう痒を伴う疾患の治療におけるIL-31アンタゴニストの使用であって、当該治療を受ける患者から得られた試料における
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高いことを特徴とする、IL-31アンタゴニストの使用。
〔B−4〕IL-31アンタゴニストを有効成分として含む、そう痒を伴う疾患の治療剤の製造方法であって、当該治療剤を投与される患者から得られた試料における
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高いことを特徴とする、方法。
〔C−1〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者の選別において使用するための
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーを検出する試薬であって、当該マーカーの発現レベルが高い患者がIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断される、試薬。
〔C−2〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者の選別剤の製造における
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーを検出する試薬の使用であって、当該マーカーの発現レベルが高い患者がIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断される、使用。
〔C−3〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者の選別における
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーを検出する試薬の使用であって、当該マーカーの発現レベルが高い患者がIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断される、使用。
〔C−4〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者の選別用マーカーを検出する方法であって、当該患者から得られた試料における
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定する工程、および当該マーカーの発現レベルが高い患者をIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断する工程を含む方法。
〔C−5〕 そう痒を伴う疾患に罹患した患者の選別のための中間結果を得る方法であって、当該患者から得られた試料における
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定する工程、および測定した発現レベルの結果を他の情報と組み合わせることによって、当該マーカーの発現レベルが高い患者をIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断する工程を含む方法。
〔D−1〕 TCHHの発現レベルを測定する工程を含む、そう痒を伴う疾患を診断する方法。
〔D−2〕 TCHHの発現レベルを測定する工程を含む、そう痒を伴う疾患をインビトロで診断する方法。
〔D−3〕 TCHHの発現レベルを測定する工程を含む、そう痒を伴う疾患のマーカーを検出する方法。
〔D−4〕そう痒を伴う疾患の診断において使用するための、TCHH検出試薬。
〔D−5〕そう痒を伴う疾患の診断剤の製造における、TCHH検出試薬の使用。
〔D−6〕そう痒を伴う疾患の診断における、TCHH検出試薬の使用。
〔D−7〕 TCHHの発現レベルを測定する工程を含む、そう痒を伴う疾患の診断のための中間結果を得る方法。
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定する工程を含む方法に関する。
CDR Kabat Chothia Contact
L1 L24-L34 L24-L34 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L46-L55
L3 L89-L97 L89-L97 L89-L96
H1 H31-H35B H26-H32/34 H30-H35B (Kabatナンバリング)
H1 H31-H35 H26-H32 H30-H35 (Chothiaナンバリング)
H2 H50-H65 H52-H56 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H93-H101
からなる。エピトープの同定は、抗原を断片化したペプチドを合成する方法、部位特異的突然変異を抗原に導入する方法(例えばアルギニン/グルタミン酸スキャニング、J Biol Chem (1995) 270, 21619-21625、J Biol Chem (2006) 281, 20464-20473)、抗原−抗体複合体の結晶化を行う方法など、当業者に公知の方法により行うことができる(Using Antibodies: A Laboratory Manual (1999), Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York)。本発明において、「同じエピトープに結合する」とは、2種類の抗体が結合するエピトープが少なくとも一部重複することを意味する。重複する程度は特に限定されないが、少なくとも10%以上、好ましくは20%以上、30%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、特に好ましくは90%以上、最も好ましくは100%重複する。
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高い患者に投与されることを特徴とする治療剤に関する。
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高い患者にIL-31アンタゴニストを投与する工程を含む方法に関する。
(a) そう痒を伴う疾患に罹患した患者から試料を得る工程、
(b) 前記試料における
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定する工程、
(c) 患者から得られた試料におけるマーカーの測定値とそのマーカーに対して設定された所定の値とを比較する工程、ならびに
(d) マーカーの測定値が所定の値より高い患者にIL-31アンタゴニストを投与する工程、
などの工程を含むことができる。
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高い患者に投与されることを特徴とするIL-31アンタゴニストに関する。
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高い患者に当該治療剤が投与されることを特徴とするIL-31アンタゴニストの使用に関する。
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高い患者をIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断する工程を含む方法に関する。
(a) そう痒を伴う疾患に罹患した患者から試料を得る工程、
(b) 前記試料における
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定する工程、
(c) 患者から得られた試料におけるマーカーの測定値とそのマーカーに対して設定された所定の値とを比較する工程、ならびに
(d) マーカーの測定値が所定の値より高い患者をIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判断する工程、
などの工程を含むことができる。
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定するための試薬を含むことを特徴とするキットに関する。
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
SERPINB3(serpin peptidase inhibitor, clade B, member 3)およびSERPINB4(serpin peptidase inhibitor, clade B, member 4)は、分子量約45000のタンパク質で、Serpinファミリーに属するセリンプロテアーゼインヒビターである。SERPINB3およびSERPINB4は、ともに扁平上皮細胞癌関連抗原(Squamous Cell Carcinoma Antigen; SCCA)の一種で、別名SCCA1およびSCCA2とも呼ばれており、子宮頸癌、食道癌、肺癌、皮膚癌などの患者において高い血中濃度を示し、癌の診断にも利用されている。一方で、SERPINB3(SCCA1)およびSERPINB4(SCCA2)は、アトピー性皮膚炎の患者の特に皮膚において、遺伝子、タンパク質ともに発現レベルが上昇していることが知られており、アトピー性皮膚炎のマーカーとなる可能性が示されている(Clin Exp Allergy (2005) 35, 1327-1333)。また、SERPINB3およびSERPINB4は、IL-31で刺激されたケラチノサイト細胞において、mRNAの発現レベルがわずかに上昇することが報告されている(J Allergy Clin Immunol (2012) 129, 426-433)。
S100A9(S100 calcium binding protein A9)は、分子量約14000のタンパク質で、EF-ハンドカルシウム結合S100タンパク質ファミリーに属する。S100A9は、別名カルグラニュリンBやMRP14(migration inhibitory factor-related protein 14)とも呼ばれており、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、および結合組織疾患などの炎症性疾患の患者において高い血清レベルを示すことが知られている。一方で、S100A9は、アトピー性皮膚炎患者の皮膚において遺伝子の発現レベルが上昇していることが知られている(Exp Dermatol (2012) 21, 184-188)。また、S100A9は、IL-31で刺激されたケラチノサイト細胞においてmRNAの発現が誘導されることが報告されている(WO2006/063865)。
CXCL1(chemokine (C-X-C motif) ligand 1)は、分子量約7800のタンパク質で、CXCファミリーに属するケモカインの一種であり、別名GRO-α(growth regulated oncogene-α)とも呼ばれている。CXCL1は、大腸癌や、卵巣癌、悪性黒色腫などの悪性腫瘍の患者の組織や血中において、遺伝子レベルやタンパク質レベルで発現が変動することが報告されている。一方で、CXCL1は、アトピー性皮膚炎患者の皮膚においてタンパク質の発現レベルが上昇していることが知られている(Methods (2012) 56, 198-203)。また、CXCL1は、好酸球とケラチノサイト細胞あるいは線維芽細胞を共培養した状態でIL-31刺激を加えることによって発現が誘導されることが報告されている(Int Immunol (2010) 22, 453-467、PLoS One (2012) 7, e29815)。
SFTPD(surfactant protein D)は、分子量約43000のタンパク質で、コレクチンと呼ばれるタンパク質の一種である。SFTPDは、肺サーファクタントの構成成分であり、肺胞に分泌されて円滑な呼吸の維持に寄与すると同時に、自然免疫の因子として生体防御にも関与することが知られている。アトピー性皮膚炎患者と健康成人の皮膚を比較した場合、SFTPDは、アトピー性皮膚炎患者の表皮有棘層においてタンパク質の発現レベルが上昇しているが、SFTPDの血清中濃度を比較した場合、アトピー性皮膚炎患者と健康成人で差は見られないことが報告されている(Exp Dermatol (2006) 15, 168-174)。
TCHH(trichohyalin)は、分子量約220000のタンパク質である。毛髪を生じる器官である毛包の内毛根鞘と呼ばれる部位に特異的に発現して、そこでケラチンフィラメントに結合してフィラメント同士を連結することにより、細胞の角化に関与すると考えられている。アトピー性皮膚炎等のそう痒を伴う疾患との関連は、これまでのところ特に報告されていない。
CXCL6(chemokine (C-X-C motif) ligand 6)は、分子量約12000のタンパク質で、CXCファミリーに属するケモカインの一種であり、別名GCP2(granulocyte chemotactic protein 2)やSCYB6(small-inducible cytokine B6)とも呼ばれている。CXCL6は、IL-4で刺激されたケラチノサイト細胞において遺伝子発現の上昇が報告されており、アトピー性皮膚炎の発症との関係が示唆されている(Cytokine (2013) 61, 419-425)。
(a) ある患者から試料を得る工程、
(b) 前記試料におけるTCHHの発現レベルを測定する工程、
(c) 患者から得られた試料におけるTCHHの測定値と所定の値とを比較する工程、および
(d) TCHHの測定値が所定の値より高い患者をそう痒を伴う疾患に罹患していると判断する工程、
などの工程を含むことができる。
(1−1)細胞及びサンプルの取得
ヒト正常角化細胞の初代細胞であるNHEKはLonza Walkersville Inc. (Product code: C2507A)から取得した。当該細胞を、KGM-Gold SingleQuots(Lonza)を培地として使用し、5%CO2を含む大気下でインキュベーター中37℃にて培養した。マイクロアレイに用いるサンプルは、IFNγ刺激条件下で、IL-31刺激有りと無しの2群、N数を3とした。IFNγはIL-31の受容体であるIL-31RAを誘導するために用いた。サンプルの調製時には24ウェルプレート(Corning)に2×104個/ウェルの細胞を播種し、3日間培養した後に10 ng/mLのHuman IFNγ(Peprotech)を含む培地、及び含まない培地にそれぞれのウェルの培地を置換した。さらに1日培養した後に最終濃度が500 ng/mLとなるようにHuman IL-31(R&D)を添加した。その他のサンプルに対しては同量の培地を添加し、再び培養した。そして、Human IL-31による刺激開始1、3、6、24時間後に培地を除き、RLT buffer(RNeasy plus 96 kit, Qiagen)を200μL添加し、サンプルを回収した。Total RNAの抽出はRNeasy plus 96 kit(Qiagen)を用いて行った。
抽出したTotal RNAの量はNanoDrop 1000(Thermo Scientific)で測定し、その品質は、RNA 6000 Pico Kit(Agilent Technologies)を用いAgilent 2100 Bioanalyzer (Agilent Technologies)で確認した。Total RNAからのcRNAの合成及びビオチンラベル化、フラグメンテーションは、GeneChip(登録商標) 3' IVT Express Kit (Affymetrix)を用い、メーカー推奨の方法で行った。なおフラグメンテーション前に合成されたラベル化cRNAの量はNanoDropで測定し、その品質は、RNA 6000 Pico Kit(Agilent Technologies)を用いBioanalyzerで確認した。マイクロアレイは、GeneChip Human Genome U133 Plus 2.0 Array(Affymetrix)を使用し、アレイとフラグメント化cRNAのハイブリダイゼーション及びアレイの洗浄、染色は、GeneChip(登録商標) Hybridization, Wash, and Stain Kit(Affymetrix)を用い、メーカー推奨の方法で行った。アレイデータのスキャンニングは、GeneChip(登録商標) Scanner 3000 7G upgrade(Affymetrix)で行った。
マイクロアレイデータの統計解析は、統計プログラミング環境R及びマイクロソフトエクセルを用いた。ハイブリダイゼーションシグナル及び検出コールは、RでBioConductorパッケージのgcrma, affyライブラリを使用して計算、出力を行った。各種刺激後、IL-31刺激有りと無しの各群3サンプルの発現量の差を同時間で比較し、いずれかの時間で1.5倍以上の差があり、かつ統計的に有意なプローブ(ウェルチのt検定でp<0.05)となる151プローブ、141遺伝子を同定した。
マイクロアレイ解析で同定された141遺伝子の中から、血清、血漿において測定可能と考えられる因子で、かつIL-31刺激により最も強く誘導される因子としてSERPINB3、SERPINB4が見出された。SERPINB3およびSERPINB4のマイクロアレイ解析の結果を図1に示す。これらの因子はIFNγ単独の刺激では誘導が見られず、IL-31に対して選択性を有していることが示唆された。これらの結果より、SERPINB3、SERPINB4をバイオマーカー候補因子として選択した。
(2−1)細胞及びサンプルの取得
ヒト正常角化細胞の細胞株であるHaCaTはDeutsches Krebsforschungszentrumから取得した。当該細胞を、10%ウシ胎仔血清(MOREGATE)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(GIBCO)を補充したDMEM(GIBCO)を培地として使用し、5%CO2を含む大気下でインキュベーター中37℃にて培養した。マイクロアレイに用いるサンプルは、(1)IL-31刺激有り、IFNγ刺激有り、(2)IL-31刺激無し、IFNγ刺激有り、の2群、N数を3とした。IFNγはIL-31の受容体であるIL-31RAを誘導するために用いた。サンプルの調製時には24ウェルプレート(Corning)に5×104個/ウェル播種し、培養した。そして、1日後に培地を除き、100 ng/mLとなるようにHuman IFNγ(Peprotech)を加えたDMEMに置換した。さらに1日培養した後に、DMEMに希釈したHuman IL-31を最終濃度が375 ng/mLとなるように添加した。また、IL-31刺激無しの群に対しては同量のDMEMを添加し、再び培養した。Human IL-31による刺激開始1、3、6、24時間後に培地を除き、RLT buffer(RNeasy plus 96 kit, Qiagen)を200μL添加し、サンプルを回収した。Total RNAの抽出はRNeasy plus 96 kit(Qiagen)を用いて行った。
抽出したTotal RNAの量はNanoDrop 1000(Thermo Scientific)で測定し、その品質は、RNA 6000 Pico Kit(Agilent Technologies)を用いAgilent 2100 Bioanalyzer(Agilent Technologies)で確認した。Total RNAからのcRNAの合成及びビオチンラベル化、フラグメンテーションは、GeneChip(登録商標) 3' IVT Express Kit (Affymetrix)を用い、メーカー推奨の方法で行った。なおフラグメンテーション前に合成されたラベル化cRNAの量はNanoDropで測定し、その品質は、RNA 6000 Pico Kit(Agilent Technologies)を用いBioanalyzerで確認した。マイクロアレイは、GeneChip Human Genome U133 Plus 2.0 Array(Affymetrix)を使用し、アレイとフラグメント化cRNAのハイブリダイゼーション及びアレイの洗浄、染色は、GeneChip(登録商標) Hybridization, Wash, and Stain Kit(Affymetrix)を用い、メーカー推奨の方法で行った。アレイデータのスキャンニングは、GeneChip(登録商標) Scanner 3000 7G upgrade(Affymetrix)で行った。
マイクロアレイデータの統計解析は、Perl、統計プログラミング環境R及びマイクロソフトエクセルを用いた。ハイブリダイゼーションシグナルは、RのBioConductorパッケージのgcrmaライブラリを使用して計算・出力を行った。各種刺激後、IL-31刺激有りと無しの各群3サンプルの発現量の差を同時間で比較し、いずれかの時間で1.5倍以上の差があり、かつ統計的に有意なプローブ(ウェルチのt検定でp<0.05)となる361プローブ、252遺伝子を同定した。検出限界値は16に設定した。
マイクロアレイ解析で同定された252遺伝子の中から、IL-31刺激により発現誘導され、かつ血中で測定可能と考えられる因子としてSERPINB3、SERPINB4、CXCL1、CXCL6、TCHHが見出された。SERPINB3およびSERPINB4のマイクロアレイ解析の結果を図2−1に、CXCL1のマイクロアレイ解析の結果を図2−2に、CXCL6のマイクロアレイ解析の結果を図2−3に、TCHHのマイクロアレイ解析の結果を図2−4に示す。次にPROTEOGENEX社より購入した18例のアトピー性皮膚炎患者の血清サンプルと健康成人より取得した血清サンプルを用いて、CXCL1、CXCL6、TCHHの血清中での発現量についてELISA法により測定した。CXCL1のELISAキットはR&D Systems (Cat.No. DGR00)を、CXCL6のELISAキットはR&D Systems (Cat.No. DGC00)のELISAキットを、TCHHはUscn Life Science Inc. (Cat.No. E96480Hu)のELISAキットを用いて測定を行った。CXCL1、CXCL6、TCHHの測定結果をそれぞれ図3−1、図3−2、図3−3に示す。統計解析には対応の無いスチューデントのt検定を用いて両側検定を実施した。
CXCL1、CXCL6、TCHHを測定した結果、それぞれの因子がアトピー性皮膚炎患者の血清において健康成人に比べ有意に高い発現が認められた。これらの結果から、CXCL1、CXCL6、TCHHをバイオマーカー候補因子として選択した。
(3−1)組織及びサンプルの取得
ベトナム産カニクイザルはハムリー株式会社から取得した。カニクイザルの腹部皮膚を採取し、安全キャビネット内で70% エタノールに浸けた後、リン酸緩衝生理食塩水 (Phosphate buffered saline : PBS) 中で皮下脂肪を除去した。マイクロアレイに用いるサンプルは、IL-31刺激の有無と黄色ブドウ球菌腸毒素B (staphylococcal enterotoxin B : SEB)刺激の有無の組み合わせによる4種の条件の比較検討とした。マイクロアレイに用いるサンプルは、採取した皮膚組織に注射針を用いて50μLの刺激剤を注入し、注入部位を中心にΦ4mm径の生検トレパン (貝印株式会社) で採取後に刺激剤中に浮かべ、5%CO2を含む大気下でインキュベーター中37℃にて培養することにより得た。各種刺激を行った皮膚組織は各群5サンプルずつ作製し、培養後は速やかに液体窒素で凍結させ、RNeasy plus kit (Qiagen)を用いてTotal RNAを抽出した。
抽出したTotal RNAの量はNanoDrop 1000(Thermo Scientific)で測定し、その品質は、RNA 6000 Pico Kit(Agilent Technologies)を用いAgilent 2100 Bioanalyzer(Agilent Technologies)で確認した。Total RNAからのcDNAの合成は、cDNA Synthesis System(Roche Diagnostics)を用い、オプションとしてT4 DNA polymerase処理、RNase I処理、Proteinase K処理を加えたメーカー推奨の方法で行った。合成したcDNAは、High Pure PCR Product Purification Kit(Roche Diagnostics)でカラム精製した。cDNAの量は、Quant-iT PicoGreen dsDNA Assay Kit (Life Technologies)で測定し、その品質は、RNA 6000 Pico Kit(Agilent Technologies)を用いBioanalyzerで確認した。cDNAのラベル化は、NimbleGen One-Color DNA Labeling Kit(Roche NimbleGen)を用い、メーカー推奨の方法で行った。ラベル化されたcDNAの量はNanoDropで測定した。マイクロアレイは、NimbleGen 12-plex Gene Expression Array for Cynomolgus monkey (135K)を使用した(参考文献1中のversion II microarray)。ラベル化されたcDNAとアレイのハイブリダイゼーションおよび洗浄は、NimbleGen Hybridization Kit(Roche NimbleGen)、NimbleGen Sample Tracking Control Kit(Roche NimbleGen)、NimbleGen Wash Buffer Kit(Roche NimbleGen)を用いてメーカー推奨の方法で行った。マイクロアレイのデータは、Roche NimbleGen MS200 Microarray Scanner(Roche NimbleGen)でアレイのスキャンニングを行い取得した。
1: Genome-based analysis of the nonhuman primate Macaca fascicularis as a model for drug safety assessment. Genome Res. 2011 Oct;21(10):1746-56
マイクロアレイデータの解析は、Perl、統計プログラミングシステムR及びマイクロソフトエクセルを用いて行われた。NimbleGenアレイのスキャンニングデータからのアレイ搭載プローブシグナルの数値化、及びRMA(Robust Multichip Average)ノーマライゼーションは、NimbleGen MS 200 Microarray Scanner付属のNimbleScanソフトウェアを用いた。データ解析では遺伝子単位のシグナル値データであるRMA.callsファイルを用いた。各種刺激後、IL-31刺激無しかつSEB刺激有りの群と、IL-31刺激有りかつSEB刺激有りの群、各群5サンプルの発現量の差を同時間で比較し、IL-31添加群が検出限界値としたRandomプローブの95 percentileより大きく、2倍以上の差があり、かつ統計的に有意な遺伝子(ウェルチのt検定でp<0.05)を併せて274個同定した。
IL-31刺激により発現誘導される274遺伝子について、分泌タンパクであること、IL-31選択的に誘導される因子であること、アトピー性皮膚炎患者由来の血清中で健康成人由来のものよりも高値を示すことを基準とし、S100A9とSFTPDのIL-31誘導性タンパクを選抜した。S100A9のマイクロアレイ解析の結果を図4−1に、SFTPDのマイクロアレイ解析の結果を図4−2に示す。アトピー性皮膚炎患者由来の血清はPROTEOGENEX社より購入した18例のものを、健康成人由来のものと比較測定することによって検討した。S100A9の測定はELISAキット(Circulex, Cat.No. CY-8062) を、SFTPDの測定は体外診断用医薬品 (協和メデックス株式会社, Cat.No. 54772-3) を用いて測定した。S100A9、SFTPDの測定結果をそれぞれ図5−1、図5−2に示す。統計解析は対応の無いスチューデントのt検定を用いて両側検定で実施した。
S100A9、SFTPDを測定した結果、それぞれの因子がアトピー性皮膚炎患者の血清において健康成人に比べ有意に高い発現が認められた。これらの結果から、S100A9、SFTPDをバイオマーカー候補因子として選択した。
(4−1)試料採取
抗ヒトIL-31受容体A抗体(H鎖配列番号:17、L鎖配列番号:18)の第I相単回投与試験に参加した健康成人及びアトピー性皮膚炎患者より、バイオマーカー検討のための同意を得て血清サンプルを採取し評価した。
血清サンプルの提供者は、プラセボ、または抗ヒトIL-31受容体A抗体0.3 mg/kg、1 mg/kgもしくは3 mg/kgの単回皮下投与を受け、投与当日の投与前に血清サンプルを採取した。例数はそれぞれ、健康成人24例、アトピー性皮膚炎患者のプラセボ投与群6例、抗ヒトIL-31受容体A抗体0.3 mg/kg投与群5例、1 mg/kg投与群6例、3 mg/kg投与群7例であった。採取された血清サンプルは測定時まで-70℃で保管された。
測定施設において、血清を解凍後、生理食塩水を用いて10倍希釈し、その後、臨床検査として「アーキテクト・SCC(登録商標)」(アボットジャパン株式会社,製品番号8D18-26/8D18-36)を用いて血清中SERPINB3/B4濃度を測定した。
上記第I相単回投与試験では、アトピー性皮膚炎患者において治験薬投与1週間前より治験期間中毎日、起床後及び就寝時にそう痒の強さを評価した。そう痒の強さの評価は、Visual Analog Scale (VAS)により行なった。VASは100 mmの直線で、0 mmを痒みなし、100 mmを考えうる最大の痒みとした場合に、測定時のかゆみの強さを患者自身が0から100 mmの間で示すものである。その結果、抗ヒトIL-31受容体A抗体の投与後にそう痒VASの低下が顕著に認められた被験者と、顕著な低下が認められなかったあるいは低下が認められなかった被験者が存在した。そこで、本試験においては、投与2週目のそう痒VASの週平均(起床後及び就寝時それぞれのそう痒VASの週平均の平均値)の値が投与前の1週間の週平均と比較して50%以上低下している被験者を抗ヒトIL-31受容体A抗体に対する応答性の高い被験者(応答者)、50%未満の低下であった被験者を抗ヒトIL-31受容体A抗体に対する応答性の低い被験者(非応答者)と定義した。
血清中SERPINB3/B4濃度は、血清中SERPINB3/B4濃度が5 ng/mLより高い被験者(SERPINB3/B4 High群)と、5 ng/mL以下の被験者(SERPINB3/B4 Low群)に分けた。
以上のように分けたSERPINB3/B4 High群とSERPINB3/B4 Low群別に、応答者と非応答者の割合を算出し、また、SERPINB3/B4 High群とSERPINB3/B4 Low群との間でこの割合に差があるかをFisherの正確検定に基づくp値を算出し、検討した。
本試験で測定した、全被験者の血清中SERPINB3/B4濃度を図6に示した。また、抗ヒトIL-31受容体A抗体の投与を受けたアトピー性皮膚炎患者の、SERPINB3/B4 High群とSERPINB3/B4 Low群別の、応答者と非応答者の割合を表1に示した。
(5−1)試料採取
抗ヒトIL-31受容体A抗体(H鎖配列番号:17、L鎖配列番号:18)の第I相単回投与試験に参加したアトピー性皮膚炎患者より、バイオマーカー検討のための同意を得て血清サンプルを採取し評価した。
血清サンプルの提供者は、抗ヒトIL-31受容体A抗体0.3 mg/kg、1 mg/kgもしくは3 mg/kgの単回皮下投与を受け、投与当日の投与前に血清サンプルを採取した。各投与群の例数は、抗ヒトIL-31受容体A抗体0.3 mg/kg投与群5例、1 mg/kg投与群6例、3 mg/kg投与群7例であった。採取された血清サンプルは測定時まで-70℃で保管された。
測定施設において、血清を解凍後、血清中S100A9濃度測定用血清はCircuLex S100A9 / MRP14 ELISA Kit(株式会社サイクレックス,製品番号CY-8062)に付属のSample Dilution Bufferで40倍希釈した後、同Kitを用いて血清中S100A9濃度を測定した。なお、検量線の希釈にはSample Dilution Bufferを用いた。
血清中TCHH濃度測定用血清はELISA Kit For Trichohyalin (TCHH)(ユーエスシーエヌライフサイエンス,製品番号E96480Hu)に付属のStandard Diluentを用いて1000倍希釈した後、同Kitを用いて血清中TCHH濃度を測定した。
上記第I相単回投与試験では、アトピー性皮膚炎患者において治験薬投与1週間前より治験期間中毎日、起床後及び就寝時にそう痒の強さを評価した。そう痒の強さの評価は、Visual Analog Scale (VAS)により行なった。VASは100 mmの直線で、0 mmを痒みなし、100 mmを考えうる最大の痒みとした場合に、測定時のかゆみの強さを患者自身が0から100 mmの間で示すものである。その結果、抗ヒトIL-31受容体A抗体の投与後にそう痒VASの低下が顕著に認められた被験者と、顕著な低下が認められなかったあるいは低下が認められなかった被験者が存在した。そこで、本試験においては、投与2週目のそう痒VASの週平均(起床後及び就寝時それぞれのそう痒VASの週平均の平均値)の値が投与前の1週間の週平均と比較して50%以上低下している被験者を抗ヒトIL-31受容体A抗体に対する応答性の高い被験者(応答者)、50%未満の低下であった被験者を抗ヒトIL-31受容体A抗体に対する応答性の低い被験者(非応答者)と定義した。
血清中S100A9濃度及び血清中TCHH濃度は、応答者と非応答者との間で濃度の平均値に差があるかを対応の無いスチューデントのt検定に基づくp値を算出し、検討した。
本試験で測定した、アトピー性皮膚炎患者の血清中S100A9濃度を図7に,血清中TCHH濃度を図8に示した。
抗ヒトIL-31受容体A抗体の投与を受けたアトピー性皮膚炎患者の血清中S100A9濃度及び血清中TCHH濃度は、いずれも応答者で非応答者より高く、t検定の結果、血清中S100A9濃度の両側p値は0.0200、血清中TCHH濃度の両側p値は0.0296であった。
Claims (10)
- IL-31アンタゴニストを有効成分として含む、IL-31アンタゴニストによる治療に応答性を示すそう痒を伴う疾患の治療剤であって、ここで、前記IL-31アンタゴニストは配列番号:9に記載のCDR1、配列番号:10に記載のCDR2、および配列番号:11に記載のCDR3を含むH鎖可変領域、ならびに配列番号:12に記載のCDR1、配列番号:13に記載のCDR2、および配列番号:14に記載のCDR3を含むL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体であり、さらにここで、
前記IL-31アンタゴニストによる治療に応答性を示すそう痒を伴う疾患は、
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高いことによって特徴付けられ、
前記治療剤は、
そう痒を伴う疾患に罹患した患者から得られた試料における前記少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定する工程、および、
患者から得られた試料における前記マーカーの発現レベルが高い患者をIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判定する工程
を含む、そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測する方法により、IL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると判定された患者にのみ投与するための治療剤。 - 前記方法において、前記マーカーをポリペプチドとして測定する、請求項1に記載の治療剤。
- 前記試料が血液試料である、請求項1または2に記載の治療剤。
- IL-31アンタゴニストによる治療に応答性を示すそう痒がIL-31により引き起こされるそう痒である、請求項1から3のいずれか一項に記載の治療剤。
- IL-31アンタゴニストによる治療に応答性を示すそう痒を伴う疾患がIL-31アンタゴニストによる治療に応答性を示すアトピー性皮膚炎である、請求項1から4のいずれか一項に記載の治療剤。
- 前記抗IL-31RA抗体が、配列番号:15に記載のH鎖可変領域、および配列番号:16に記載のL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体である、請求項1に記載の治療剤。
- 前記抗IL-31RA抗体が、配列番号:17に記載のH鎖、および配列番号:18に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体である、請求項1に記載の治療剤。
- そう痒を伴う疾患に罹患した患者のIL-31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測するための診断剤と組み合わせて使用するための、IL-31アンタゴニストを有効成分として含む、IL-31アンタゴニストによる治療に応答性を示すそう痒を伴う疾患の治療剤であって、ここで、前記IL-31アンタゴニストは配列番号:9に記載のCDR1、配列番号:10に記載のCDR2、および配列番号:11に記載のCDR3を含むH鎖可変領域、ならびに配列番号:12に記載のCDR1、配列番号:13に記載のCDR2、および配列番号:14に記載のCDR3を含むL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体であり、さらにここで、
前記IL-31アンタゴニストによる治療に応答性を示すそう痒を伴う疾患は、
(1) SERPINB3および/またはSERPINB4
(2) S100A9
(3) CXCL1
(4) SFTPD
(5) TCHH、ならびに
(6) CXCL6
からなるグループから選択される少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高いことによって特徴付けられ、
前記診断剤は、前記少なくとも一つのマーカーの発現レベルを測定するための試薬を含むことを特徴とし、かつ、
前記治療剤は、前記少なくとも一つのマーカーの発現レベルが高いことから、IL-31アンタゴニストによる治療に対する応答者であると前記診断剤により判定された患者にのみ投与されることを特徴とする、
診断剤と組み合わせて使用するための治療剤。 - 前記抗IL-31RA抗体が、配列番号:15に記載のH鎖可変領域、および配列番号:16に記載のL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体である、請求項8に記載の診断剤と組み合わせて使用するための治療剤。
- 前記抗IL-31RA抗体が、配列番号:17に記載のH鎖、および配列番号:18に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体である、請求項8に記載の診断剤と組み合わせて使用するための治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014215700A JP5697119B1 (ja) | 2013-06-28 | 2014-10-22 | そう痒を伴う疾患に罹患した患者のil−31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測する方法 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013136501 | 2013-06-28 | ||
JP2013136501 | 2013-06-28 | ||
JP2013259918 | 2013-12-17 | ||
JP2013259918 | 2013-12-17 | ||
JP2014215700A JP5697119B1 (ja) | 2013-06-28 | 2014-10-22 | そう痒を伴う疾患に罹患した患者のil−31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測する方法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014533499A Division JP5650871B1 (ja) | 2013-06-28 | 2014-06-26 | そう痒を伴う疾患に罹患した患者のil−31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測する方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP5697119B1 true JP5697119B1 (ja) | 2015-04-08 |
JP2015134747A JP2015134747A (ja) | 2015-07-27 |
Family
ID=52141972
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014533499A Expired - Fee Related JP5650871B1 (ja) | 2013-06-28 | 2014-06-26 | そう痒を伴う疾患に罹患した患者のil−31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測する方法 |
JP2014206816A Withdrawn JP2015134746A (ja) | 2013-06-28 | 2014-10-08 | そう痒を伴う疾患に罹患した患者のil−31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測する方法 |
JP2014215700A Expired - Fee Related JP5697119B1 (ja) | 2013-06-28 | 2014-10-22 | そう痒を伴う疾患に罹患した患者のil−31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測する方法 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014533499A Expired - Fee Related JP5650871B1 (ja) | 2013-06-28 | 2014-06-26 | そう痒を伴う疾患に罹患した患者のil−31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測する方法 |
JP2014206816A Withdrawn JP2015134746A (ja) | 2013-06-28 | 2014-10-08 | そう痒を伴う疾患に罹患した患者のil−31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測する方法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (3) | JP5650871B1 (ja) |
TW (1) | TW201537175A (ja) |
WO (1) | WO2014208645A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102089444A (zh) | 2008-05-14 | 2011-06-08 | 德玛泰克国际公司 | 利用核酸分析方法来诊断黑素瘤和太阳能雀斑 |
EP3284480A4 (en) | 2015-04-14 | 2018-12-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition for prevention and/or treatment of atopic dermatitis containing il-31 antagonist as active ingredient |
CN114848823A (zh) * | 2015-04-14 | 2022-08-05 | 中外制药株式会社 | 包含il-31拮抗剂作为活性成分的用于预防和/或治疗特应性皮炎的药物组合物 |
WO2018156180A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Kindred Biosciences, Inc. | Anti-il31 antibodies for veterinary use |
JP2019128317A (ja) * | 2018-01-26 | 2019-08-01 | 学校法人同志社 | 多発性硬化症の診断マーカー又は診断キット |
EP3752645A4 (en) | 2018-02-14 | 2022-04-13 | Dermtech, Inc. | NEW GENE CLASSIFIERS AND THEIR USES IN NON-MELANOMA SKIN CANCERS |
KR20210031640A (ko) | 2018-05-09 | 2021-03-22 | 덤테크, 인크. | 신규한 유전자 분류자 및 자가면역 질환에서의 이의 용도 |
CN108931517A (zh) * | 2018-07-16 | 2018-12-04 | 台州市第人民医院 | 白介素31在制备原发性胆汁性胆管炎诊断试剂或试剂盒中的应用 |
JP7259169B2 (ja) * | 2018-09-14 | 2023-04-18 | ポーラ化成工業株式会社 | 肌状態の鑑別法 |
CA3134936A1 (en) | 2019-03-26 | 2020-10-01 | Dermtech, Inc. | Novel gene classifiers and uses thereof in skin cancers |
WO2021100794A1 (ja) | 2019-11-20 | 2021-05-27 | 中外製薬株式会社 | 抗体含有製剤 |
WO2022049614A1 (ja) * | 2020-09-01 | 2022-03-10 | 中外製薬株式会社 | Il-31アンタゴニストを有効成分として含有する、透析そう痒症の予防用及び/又は治療用医薬組成物 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008530138A (ja) * | 2005-02-14 | 2008-08-07 | ザイモジェネティクス,インコーポレイティド | Il−31アンタゴニストに対するアトピー性皮膚炎の治療応答を予測する方法 |
JP2008530132A (ja) * | 2005-02-14 | 2008-08-07 | ザイモジェネティクス, インコーポレイテッド | Il−31raアンタゴニストを用いて皮膚障害を治療する方法 |
WO2010064697A1 (ja) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | 中外製薬株式会社 | 抗nr10抗体、およびその利用 |
WO2010064456A1 (ja) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | 中外製薬株式会社 | 抗nr10抗体、およびその利用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2171449A2 (en) * | 2007-06-20 | 2010-04-07 | Schering Corporation | Joint destruction biomarkers for anti-il-17a therapy of inflammatory joint disease |
-
2014
- 2014-06-26 WO PCT/JP2014/066930 patent/WO2014208645A1/ja active Application Filing
- 2014-06-26 JP JP2014533499A patent/JP5650871B1/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-06-26 TW TW103122027A patent/TW201537175A/zh unknown
- 2014-10-08 JP JP2014206816A patent/JP2015134746A/ja not_active Withdrawn
- 2014-10-22 JP JP2014215700A patent/JP5697119B1/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008530138A (ja) * | 2005-02-14 | 2008-08-07 | ザイモジェネティクス,インコーポレイティド | Il−31アンタゴニストに対するアトピー性皮膚炎の治療応答を予測する方法 |
JP2008530137A (ja) * | 2005-02-14 | 2008-08-07 | ザイモジェネティクス,インコーポレイティド | 皮膚リンパ球抗原陽性細胞により仲介される疾患を治療するための方法 |
JP2008530132A (ja) * | 2005-02-14 | 2008-08-07 | ザイモジェネティクス, インコーポレイテッド | Il−31raアンタゴニストを用いて皮膚障害を治療する方法 |
WO2010064697A1 (ja) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | 中外製薬株式会社 | 抗nr10抗体、およびその利用 |
WO2010064456A1 (ja) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | 中外製薬株式会社 | 抗nr10抗体、およびその利用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6014051939; 南山堂 医学大事典 第17版, 19900201, 第1989頁, 株式会社南山堂 * |
JPN6014051940; 社団法人日本薬事師会編集: 第十二改訂 調剤指針 , 20060420, 第58-59頁, 株式会社薬事日報社 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP5650871B1 (ja) | 2015-01-07 |
JP2015134747A (ja) | 2015-07-27 |
TW201537175A (zh) | 2015-10-01 |
JPWO2014208645A1 (ja) | 2017-02-23 |
WO2014208645A1 (ja) | 2014-12-31 |
JP2015134746A (ja) | 2015-07-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5697119B1 (ja) | そう痒を伴う疾患に罹患した患者のil−31アンタゴニストによる治療に対する応答を予測する方法 | |
Setiadi et al. | IL-17A is associated with the breakdown of the blood-brain barrier in relapsing-remitting multiple sclerosis | |
CN107099581B (zh) | 预测、诊断和治疗特发性肺纤维化的方法 | |
Izuhara et al. | Recent developments regarding periostin in bronchial asthma | |
US10613091B2 (en) | Methods of developing a prognosis for pancreatic cancer and predicting responsiveness to cancer therapeutics | |
US20160185845A1 (en) | Methods and compositions for the treatment and diagnosis of diseases characterized by vascular leak, hypotension, or a procoagulant state | |
AU2017315459A1 (en) | Methods of treating fibroblast growth factor 19-mediated cancers and tumors | |
CN107109494A (zh) | Il‑33介导型疾病的治疗方法和诊断方法 | |
JP2018506528A (ja) | Ibdにおける治療標的及びバイオマーカー | |
US20130017206A1 (en) | Mcam modulation and uses thereof | |
US8309299B2 (en) | Combination therapy and method for assessing resistance to treatment | |
JP6671298B2 (ja) | Th1及びth2細胞集団を検出するためのアッセイ | |
JP2013213774A (ja) | 結核検査用バイオマーカー | |
EP3431992A1 (en) | Pd marker of hepatocyte growth factor (hgf) | |
WO2011129427A1 (ja) | 癌の診断剤および治療剤 | |
Atreya et al. | Biomarkers for personalizing IBD therapy: The quest continues | |
TW202204639A (zh) | Rbm10基因的用途 | |
JP6341859B2 (ja) | がんマーカーおよびその用途 | |
JP2014095643A (ja) | 炎症性疾患治療薬のスクリーニング方法、並びに炎症性疾患の治療及び検査 | |
EP3663762A1 (en) | Interleukin-6 as disease severity biomarker in facioscapulohumeral muscular dystrophy type 1 (fshd1) | |
JP2021136934A (ja) | 癌患者への免疫チェックポイント阻害薬の投与の有効性を予測するためのデータを収集する方法 | |
WO2020082037A1 (en) | Methods for treating a subtype of small cell lung cancer | |
US11674951B2 (en) | Methods for identifying a treatment for rheumatoid arthritis | |
KR102208549B1 (ko) | G-CSF 및 IL-1β를 이용한 호중구성 폐 염증질환의 진단, 예방 또는 치료용 조성물 | |
US20220364184A1 (en) | Compositions and methods for treatment of a poor prognosis subtype of colorectal cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20141208 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150114 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150114 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150204 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150204 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5697119 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |