JP2008530137A - 皮膚リンパ球抗原陽性細胞により仲介される疾患を治療するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
1つの観点において、本発明は皮膚のリンパ球抗原陽性T細胞によって特徴付けられる罹患皮膚を有する哺乳動物にアンタゴニスト分子を投与することを含んで成る罹患皮膚を治療するための方法を提供する。当該アンタゴニスト分子は、配列番号:2または配列番号:4で示すようなアミノ酸配列を含んで成るポリペプチドに特異的に結合するので、アンタゴニスト分子の投与によって、当該罹患皮膚を改善、予防、阻害、または減少させる。ある態様では、患者は接触皮膚炎、薬物誘導遅発型皮膚アレルギー反応、中毒性表皮剥離症、皮膚T細胞リンパ腫、水疱性類天疱瘡、 円形脱毛症、白斑、酒さ、結節性痒疹、及び単純ヘルペスウィルスから選定される皮膚疾患を有する。更なる態様では、哺乳動物はヒトである。他の態様では、アンタゴニストは抗体または抗体フラグメントである。更なる態様では、アンタゴニスト分子は、配列番号:2で示されるアミノ酸配列を含んで成るポリペプチドに特異的に結合する。他の態様では、罹患皮膚は掻痒性である。
本発明を詳細に説明する前に、本発明を理解するために役立ち得る以下の用語を定義する:
アトピー性皮膚炎(AD)は、慢性的に再燃する炎症性皮膚疾患であり、過去数十年間に渡り劇的に増加している事象である。臨床的にはADは、高度に掻痒性でありしばしば剥離されたプラークによって特徴付けられ、そしてプラークは慢性的な再燃経過を示す。ADの診断は、主に大きな臨床的発見及び小さな臨床的発見に基づく。Hanifin J.M., Arch Dermatol: 135, 1551 (1999)を参照。組織病理学では、急性病変における海綿状態、高度且つ局所的錯角化を示すが、顕著で高度な表皮過形成及び角化症、アカントーシス/顆粒層肥厚及びリンパ球による皮膚の血管周囲の浸潤及び豊富な肥満細胞は、慢性病変の顕著な特徴である。
アレルギー性接触皮膚炎は、皮膚に接触する抗原に対するT細胞仲介免疫反応として定義される。CLA+ T細胞集団は、アレルゲン依存性T細胞応答がCLA+細胞集団に大いに制限されるので、皮膚炎の開始に関与すると見なされる(Santamaria-Babi, L.F.,等., J Exp Med:l81, 1935, (1995)参照)。近年のデータでは、CD8+ T細胞ではなく、記憶(CD45RO+) CD4+ CLA+T細胞のみが増殖し、そして通常の接触過敏性アレルゲンであるニッケルに対する応答においてタイプ-1(IFN-γ)及びタイプ-2(IL-5)サイトカインの両方を産生することが見出された。更に、CD4、CD45RO(記憶)またはCD69との組み合せにあるCLAを発現する細胞は、ニッケル特異的刺激の後に増加し、そしてケモカイン受容体CXCR3、CCR4、CCRlOを発現するが、CCR6は発現しない。Moed H.,等., Br J Dermatol:5l, 32, (2004)を参照。
薬物誘導遅延型皮膚アレルギー性反応は非常に雑多であり、且つ多くの明らかな病態生理学的事象を反映し得る。Brockow K.,等., Allergy: 57, 45 (2002)参照。これらの反応に関与する免疫学的メカニズムは、抗体または細胞の介在のいずれかとして示されている。即時薬物アレルギーにおいて、IgEで仲介される抗体反応は、陽性皮膚プリック及び/または皮内試験によって20分後に実証することができるが、薬物に対する非-即時反応は、最後に薬物摂取後、1時間超で発生し得、且つしばしばT細胞で仲介される。非-即時性T-細胞仲介遅延型反応は、例えばペニシリンに対する薬物副作用を有する患者において発生し得る。ペニシリンに対する増殖性T細胞応答は、ペニシリンアレルーギー患者由来の記憶(CD45RO+) CLA+ T細胞の亜集団に限り示されてきたが、CD45RO+ CLA-サブセットは増殖反応がないことを示す。Blanca M., Leyva L.,等., Blood Cells MoI Dis:31, 75 (2003)参照。遅延型過敏性(DTH)反応は、マウスにおいて人工的に再生することができ、DTH応答の開始及び永続化に関与し得る因子の評価を可能にする。IL-31中和アンタゴニストは、遅延型過敏反応を阻害、減少、最小化、または予防するために有用であり得る。DTHのin vivoモデルに関する実施例4を参照。
水疱性類天疱瘡は、好中球及び好酸球の皮膚浸潤による表皮下水泡として現れる表皮下疾患である。診断は、表皮及び真皮−上皮接合部の特異的接着タンパク質に対する抗原特異的抗体の存在によって特徴付けられる。Jordon R.E.,等., JAMA: 200, 751 (1967)参照。PBL及び皮膚水膨れT細胞を分析することによる水疱性類天疱瘡の発症におけるT細胞の役割を分析するための研究では、増加したレベルのTh2-サイトカイン様IL-4及びIL-13を発現するCLA+ T細胞の優位性が見出された。Teraki Y.,等., J Invest Dermatol: 117, 1097 (2001)参照。水疱性類天疱瘡患者における全身性コルチコステロイドでの治療後のインターロイキン-13-産生細胞はCLA+の頻度が有意に減少するが、CLA-の頻度は減少しない。コルチコステロイド治療後のCLA+細胞の減少は、臨床的な改善に付随する。Teraki, ibid参照。IL-31の中和は、水泡性の類天疱瘡の臨床的予後を改善し得る。IL-31中和アンタゴニストは、水疱性類天疱瘡を阻害し、減じ、最小化し、または予防するために有効であり得る。
円形脱毛症(AA)は、毛髪毛包の組織限定自己免疫性疾患と見なされ、毛包活性は、リンパ球浸潤物の継続された活性のせいで阻まれる。無毛の領域でさえ毛包の実際の損失は起こらないが、AAは身体上のどこでも、ところどころに完全な脱毛をもたらす。炎症の臨床サインが存在しないもかかわらず、活動性疾患部位由来の皮膚生検は、CD8+ 毛包内浸潤物と共に、主にCD4+細胞の毛包周囲のリンパ球炎症を示す。Kalish R.S. & Gilhar A. J Investig Dermatol Symp Proc: 8, 164 (2003)参照。
毛嚢脂腺器の疾患である尋常性座瘡は、最も一般的な青年期の皮膚の問題である。毛包性(follicular)角質化における異常は、座瘡病変を生み出すと考えられている。酒さは、赤色丘疹、吹出物、嚢胞、及び広範囲な毛細血管拡張症の存在によって尋常性座瘡から識別されるが、面皰(白にきび)は存在しない。脂腺からの増加した皮脂排出は、尋常性座瘡の病態生理学における主要因子である。また座瘡患者の健常であるように見える腺の周辺の神経末端中で発現する皮脂の炎症性脂質;局所的に産生する多様なサイトカイン;腺周囲のペプチド及び神経ペプチド(脂腺細胞によって産生されるコルチコトロフィン放出ホルモン等);及びサブスタンスPを含む他の脂腺機能は、座瘡の発達にも付随する。Zouboulis CC. Clin Dermatol: 22, 360 (2004)参照。
結節性痒疹は、難治性の掻痒によって引き起こされる苔癬化したまたは剥離化した結節の発疹であり、その治療は困難である。また慢性的な摩擦は、苔蘚化、及び直線状のすりむきのひっかき傷をもたらし、それらの痒く、ヒリヒリするような皮膚がつつき、えぐられた個体は、痒疹結節として知られる、顕著に肥厚化した丘疹を生み出す傾向にある。結節性痒疹はアトピー性皮膚炎に特異的ではないが、これらの結節を有する多くの患者は、アトピー性反応も有し、それはアレルギー性鼻炎、喘息、または食物アレルギーとして現れる。T細胞は痒疹病変において大多数の浸潤細胞を示し、そしてそれらの病変はしばしばアトピー患者において最も痒い皮膚病変を示す。
末梢血中の単純ヘルペスウィルス(HSV)-特異的CD8+ T細胞及びヘルペス病変から回収したHSV-特異的CD8+ T細胞は、高いレベルのCLAを発現するが、非-皮膚-指向性ヘルペスウィルス-特異的CD8+ T細胞はCLA発現を欠く。Koelle D.M.,等., J CHn Invest: 110, 537 (2002)参照。HSV-2反応性CD4+ Tリンパ球もCLAを発現するが、CD8+ T リンパ球で以前に観察されたレベルよりも低いレベルであった。Gonzalez J.C.,等., J Infect Dis: 191, 243 (2005)参照。掻痒は、ヘルペスウィルス感染にも付随してきたが(Hung K. Y.,等., Blood Purif: 16, 147 (1998)参照)、HIV等の他のウィルス性疾患もまた掻痒性の皮膚病変に付随してきた。いくつかの難治性の掻痒は、しばしば紅斑性丘疹の皮膚病変及び高度な好酸球増多症に付随し、いくつかの非アトピー性、HIV-感染患者36人において観察された症状である。Singh F. & Rudikoff D, Am J Clin Dermatol; 4, 177 (2003);及びMilazzo F., Piconi S.,等., Allergy: 54, 266 (1999)参照。
A. 試験対象と生検の選定
ADを有する12人の患者(中等度から重度な疾患;年齢の中央値は32歳であり、5〜45%の皮膚浸潤を有する)、乾癬を有する6人の患者(年齢の中央値は56歳であり、10〜65%の皮膚浸潤を有する)及び12人の健常人(年齢の中央値は34歳)をインフォームドコンセントの後、A試験に含めた。任意の全身性コルチコステロイドを以前に受けていた患者はいない。全ての患者は、彼らの皮膚生検または採血を行う前の一週間は局所性コルチコステロイドを絶った。2mmのパンチ生検を1)発症から3日未満の急性紅斑AD病変、2)2週間を超える慢性、苔癬化AD病変、3)慢性乾癬病変、及び4)正常皮膚から採取した。この皮膚サンプルを免疫組織化学またはウェスタン及びイムノドットブロッティングのために-70℃で素早く凍結した。
多様なT細胞サブセットを単離するために、ドナー由来のヒトPBMCsを標準のFicoll 勾配遠心分離を用いて単離した。そして全てのT細胞を、製造業者の指示に従いT細胞単離キットII (Miltenyi Biotec)を用いて単離した。分離効率は、標準のフローサイトメトリーを用いて評価し、そして>95%のT細胞があることを決定した。CD45RO+ "記憶" T細胞からCD45RA+ "未感作"T細胞を分離するために、全てのT細胞集団を抗-CD45ROマイクロビーズ(Miltenyi Biotec)と共に、15分間、+4℃で培養し、そして製造業者の指示に従い磁気的に分離した。未感作及び記憶T細胞集団をフローサイトメトリーにより>90%の純度であることを測定した。
hIL-31RA、hOSMRB、及びKZ134(転写活性化ルシフェラーゼレポーターの単一のトランスディーサー及びアクチベーター)でトランスフェクトしたBAF3細胞を、5x105及び1x106細胞/mLに育てた。細胞をアッセイ培地で洗浄し(RPMI 1640、10% FBS, L-グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、及びPen/Strep(全てGibco))、そしてアッセイ培地中で、3x105細胞/mLで再懸濁した。96ウェル不透明プレート(opaque plate)中で、100μL/ウェルを介するアッセイ培地の1:2の連続希釈において、hIL-31標準品を 600 pg/mL〜9.38 pg/mLの複製(duplicate) 中で滴定した。品質コントロール標準品を100μL 中の350 pg/mL及び35 pg/mLでのプレートに対する複製の中に付加した。試験サンプルを1:2または1:4に頻繁に希釈し、そして同一のサンプルウェルに対する複製中に付加した。その後、3x104細胞/ウェルの最終濃度にするために、100 μLの洗浄したBAF3細胞を個々のウェルに付加した。その後、当該プレートを、16-24時間、+37℃で、5%のCO2培養器中で培養した。その後、プレートを1200RPMで、5分間遠心し、培地をはじき飛ばし、そして25μL/ウェルの溶解緩衝剤(Promega)を各ウェルに付加した。10分後、当該プレートを照度計(Berthold)上で読んだ。照度計は、40μL/ウェルのルシフェラーゼ基質混合(Promega)を付加され、そして4秒間発光をまとめた。発光値は1mLの容量ごとに106個の細胞ごとに解析されて、そしてIL-31がピコグラムに変換される集計表に運ばれた。データは表1に要約されている。
CD45RA+及びCD45RO+ T細胞サンプルからの結果は、1L-31が活性化CD45RO+ 記憶T細胞によって一次的に産生されたことを明らかにした。両ドナー由来のCD45RA+ 及びCD45RO+ T細胞は、刺激されなければ、検出可能なIL-31を産生しなかった。しかしながら、両ドナー#3及び#4由来のCD45RO+ サンプルは、プレートに結合した抗-CD3及び溶解性の抗-CD28(それぞれ110.4pg/106細胞/mL及び145.6 pg/106細胞/mL)により24時間活性化した後、有意なレベルのIL-31を産生した。反対に、ドナー#3及び#4からのCD45RA+ T細胞が抗-CD3及び抗-CD28により活性化された場合、それらは、非常に低い量のIL-31(それぞれ13.1 pg/106細胞/mL及び12.7 pg/106細胞/mL)を産した。
A. 方法I
アセトン:オリーブオイル(4:1)溶液中に溶解した25μlの0.5%DNFB(2,4, ジニトロ-フルオロ-ベンゼン, Sigma, St. Louis MO)を、分注器を用いて、BALB/cマウスの毛を剃った中央背部に塗布した。ビヒクルコントロール群は、25μlのアセトン:オリーブオイルのみを受けた。5日後、マウスを吸入チャンバー中でイソフルオラン麻酔にかけ、そして実験動物及びコントロール動物の耳介を、技術者用のマイクロメーター(Mitutoyo)で計測し、評価基準を得る。その後、全てのマウスのそれぞれの耳の両側部をアセトン:オリーブオイル(4:1)中の10 μlの0.25% DNFBに適用させることを試みる。接触過敏症は、後に、24時間及び48時間で右耳(変化した)及び左耳(変化しない)の違いとして測定する。全ての測定は、技術者用のマイクロメーターで行われる。基準値は、未感作マウスの変化した耳及び未変化の耳の間の耳の脹れの違いで決定される。
1:1のアセトン/フタル酸ジブチル(MSDS入手可能)の溶液中の100μlの0.5% FTTC (フルオレセインイソチオシアネート)を、分注器を用いて、1、2及び8日目に、BALB/cマウスの毛を剃った中央背部に塗布する。13日目にマウスに吸入チャンバー中でイソフルオラン麻酔をかけ、そして実験動物及びコントロール動物の耳介を、技術者用のマイクロメーター(Mitutoyo)で計測し、評価基準を得る。マウスのそれぞれの耳の背面部を0.5% FTTC(1:1のアセトン/フタル酸ジブチル)に適用させることを試みる。接触過敏症は、後に、24時間及び48時間で右耳(変化した)及び左耳(変化しない)の違いとして測定する。全ての測定は、技術者用のマイクロメーターで行われる。基準値は、未感作マウスの変化した耳及び未変化の耳の間の耳の脹れの違いで決定される。FACS及び/またはELISA分析のための全血及び血清は殺す前に集め、そして耳は組織学用に収集される。
25μlの2%のオキサザロン(oxazalone)(4:1のアセトン/オリーブオイル中)を、分注器を用いて、BALB/cマウスの毛を剃った中央背部に塗布する。7日目にマウスに吸入チャンバー中でイソフルオラン麻酔をかけ、そして実験動物及びコントロール動物の耳介を、技術者用のマイクロメーター(Mitutoyo)で計測し、評価基準を得る。マウスのそれぞれの耳の背面部を8μlのオキサザロンに適用させることを試みる。接触過敏症は、後に、24時間及び48時間で右耳(変化した)及び左耳(変化しない)の違いとして測定する。全ての測定は、技術者用のマイクロメーターで行われる。基準値は、未感作マウスの変化した耳及び未変化の耳の間の耳の脹れの違いで決定される。FACS及び/またはELISA分析のための全血及び血清は殺す前に集め、そして耳は組織学用に収集される。
A. 方法I(NC/Ngaマウスの感作)
雄性NC/NgaマウスをCharles River Laboratories,日本から購入した。当該マウスは、購入時に4週齢であり、そしてSPF隔離条件で、4週間飼育して順応させた。当該マウスがおよそ10〜11週齢になったら抗原感作を開始した。マウスをイソフルオランで麻酔し、そして背中を電気バリカンで剃った。およそ10μgのヤケチョウヒダニ(Dermatophagoides pteronyssinus)(Dp)(Indoor Biotechnologies, Charlottesville, Virginia,特注)抽出物を、5〜6週間ごとに3回、マウスの皮膚病変が発達するまで、首筋に皮下注入した。コントロール動物は、週に3回、皮内に10μlのPBSを受けた。Dp抽出物はMatsuoka等による方法に従い調製されたMatsuoka H.,等., Allergy: 58, 139 (2003)。簡単には、595mgのDp凍結乾燥スペント培養抽出物を、12mLの殺菌PBS(Gibco)に溶解させた。Dpを50mLのFalcon管中のシェーキングロッカー上で30分間混合した。当該抽出物を10分間、2000rpmで回転させ、そして浮遊物を収集し、そして1mLの冷凍バイアル管の中に分量し、そして−20℃で貯蔵した。
DO11.10トランスジェニックマウスを室内のコロニーで繁殖し、そして9.5〜14週齢で抗原感作を開始した。皮膚感作する前の24時間、マウスをイソフルオランで麻酔し、そして マウスの胴体全て(背中と腹部)を電気バリカンで剃った。その後、当該マウスの背中を、エラスチン外科手術用テープ(Johnson and Johnson)でテープストラップした。1cm2殺菌ガーゼパッチを500μgのオボアルブミン(Calbiochem 32467)または殺菌PBS(Gibco)のいずれかで湿らせ、そしてマウスの左背面にDuoDerm Extra Thin Dressing(ConvaTec 187932)と共に付着させた。その後、当該パッチとドレッシングは、エラスチン外科手術用テープを体にラップし覆うことで、マウスがパッチを取り除いたり、または破壊することができなくした。パッチは7日間付けられ、そして取り除かれた。当該マウスを、皮膚感作の他のラウンドを有す前に、2週間休息させた。マウスは1週間、計3回の感作を受けた。
イエダニ感作NC/Nga及びOVA感作DO11.10動物由来の病変及び非病変皮膚におけるIL-31RA発現の免疫組織化学的分析は、IL-31RAがマウスにおける表皮ケラチノサイトによって発現することを示したが、本試験の抗原感作動物とPBS感作動物の間に発現レベルに有意な差異は見出されなかった。
A. 方法
DTH応答を生み出すために、0日目に、尾基底で、完全なFreund'sアジュバント(CFA、50〜100μlの総容量)中の100 μgの オボアルブミン(OVA)により皮下を免疫化することによってマウスを抗原に対して感作した。1週間後、マウスを吸入チャンバー中でイソフルオラン麻酔にかけ、そして実験動物及びコントロール動物の耳介を、技術者用のマイクロメーター(Mitutoyo)で計測し、評価基準を得た。いかなる静脈にもぶつからずちょうど皮膚の下のマウスの左耳介へPBS中の10μgのOVAを、10μlの総容量で、経皮投与することを試みた。コントロールとしてのマウスも右耳介に10μlのPBSの注入を受けた。 いくつかの場合では、耳にOVAの皮内注入を受けた別のコントロール群は、更に反応を阻害するための陽性コントロールとして局所コルチコステロイドでも処理され得る。試行後の24時間及び48時間に、マウスに麻酔をかけ、そして耳の厚さを測定した。結果は、特異的な耳の脹れ=実験対象の耳について(24時間目測定−0時間目測定)−ネガティブコントロールの耳について(24時間目測定−0時間目測定)として表した。DTHの特質である硬結(induration)は、感作抗原注入後18時間で検出され、そして24〜48 時間で最大となった。明白な硬結の発症における遅れは、"遅延型"の応答と言われる由縁である。
IL-31トランスジェニックマウスをDTHについて試験したが、未試行のIL-31トランスジェニック動物における耳の厚さの上昇のせいで、当該試験ではIL-31トランスジェニック動物と野生型のコントロールとの間の比較において、DTHの統計学的に有意な差異を認めることができなかった。IL-31受容体ノックアウト動物も、DTH応答において試験され、そしてDTH応答について、受容体ノックアウト動物と野生型動物の間に有意な差異が観察されなかった。
乾癬性、アトピー性とは関係ない皮膚炎及び正常皮膚を、IHCによりIL-31リガンドについて試験した。BHK細胞から成る陽性コントロール細胞を、IL-31でトランスフェクトした。陰性コントロールは(1)非トランスフェクトBHK細胞、(2)典型的な組織及び細胞を正常ウサギ血清を精製したタンパク質Aで染色し、そして通常通り抗体の結合を検出すること、を含んで実施された。抗体試薬は、E5758(ウサギ抗-huIL-31 CEE, Aff. 1.0 mg/mlで精製された)であった。コントロール細胞は、C02-6020:zcytorl7 Lig hu-CEE/21を発現するBHK細胞、及びBHK野生型を含んだ。試験された組織は、急性アトピー性皮膚炎皮膚サンプル、慢性アトピー性皮膚炎皮膚サンプル、影響されていない領域の皮膚サンプル、及び正常のコントロール皮膚サンプル及び他の室内コントロールサンプルを含んだ。
1)細胞制御:
IL-31でトランスフェクトしたBHK細胞を、IL-31抗体E5758で陽性染色し、他方トランスフェクトしていない細胞はこの抗体に対して陰性であった。同様にトランスフェクトした細胞とトランスフェクトしていない細胞は抗ウサギ血清で陰性であった。
AD皮膚サンプル中のIL31の染色パターンは、乾癬皮膚について以前に報告されたものと等しく:ケラチノサイト及びCD3陽性T細胞は、IL31に対して陰性に染色された。弱いが汗腺の分泌部分中に上皮細胞の同一染色が存在するが、強力なシグナルは管部分中の内側上皮層においてで観察された。脂腺はIL31に陽性であった。ADと正常皮膚のIL31染色の間に差異は存在しなかった。
乾癬性、アトピー性とは関係ない皮膚炎及び正常皮膚をIHCによりIL-31RAについて試験した。陽性コントロール細胞はIL-31RA及びOSMRで二重にトランスフェクトされたBHK細胞から成る。陰性コントロールは(1)非トランスフェクトBHK細胞、(2)典型的な組織及び細胞を正常ウサギ血清を精製したタンパク質Aで染色し、そして通常通り抗体の結合を検出すること、を含んで実施された。抗体試薬は、E6292(ウサギ抗-huIL-3 IRAs-CEE v.4、1.33 mg/ml)であった。コントロール細胞は、ヒトIL-31RAを発現するC02-5117 BHK細胞、及びヒトOSMR(ペレットにおける総細胞数:3.9 xl06、バイタリティーは>90%であった)及びC04-1587:BHK野生型(ペレットにおける総細胞数:5 xl06)を含んだ。他の試験された組織は、5の急性アトピー性皮膚炎皮膚サンプル、10の慢性アトピー性皮膚炎皮膚サンプル、10の影響されていない領域の皮膚サンプル、及び正常のコントロール皮膚サンプル及び他の室内コントロールサンプルを含んだ。
AD患者由来の皮膚生検中の皮膚浸潤T細胞の存在は、正常個体と比較して識別される特徴である。IL-31はT細胞関連サイトカインであるので、AD患者由来の組織生検中の皮膚浸潤T細胞におけるIL-31の発現を調査した。まず、正常個体と比較して、AD患者由来の皮膚組織生検中の増加した数のCD3+ T細胞の存在は、IHCによって確認された。表2参照。次に、レーザーキャプチャー顕微鏡は、RT-PCRによりIL-31 mRNAを分析するために、皮膚浸潤細胞を特異的に単離するために使用された。IL-31 mRNAは、急性AD患者由来の皮膚浸潤細胞によって発現した。正常組織では、浸潤細胞は正常に見出されないため、試験できなかった。しかしながら、AD及び正常皮膚の両方に存在する上皮ケラチノサイト層をIL-31 mRNA発現について分析し、そしてより低レベルのIL-31 mRNAが、ADサンプルの上皮ケラチノサイト層と比較して正常サンプルにおいて見出された。内部制御遺伝子(HPRT)と比較したIL-31 mRNA発現の半定量分析は、IL-31 mRNAレベルがADと正常サンプルの間において有意に異ならなかったが、AD患者由来の皮膚により高いIL-31発現への傾向が存在することを示した。
皮膚生検の分析では、IL-31 mRNAを発現する皮膚中の浸潤CD3+ T細胞が、皮膚ホーミングマーカーである皮膚のリンパ球抗原(CLA)を発現することを確認した。正常ヒト皮膚末梢血における総T細胞集団のIL-31発現は、CD45RA+ 天然T細胞集団とは反対にCD45RO+ 記憶/エフェクター細胞に大きく制限されることを見出した。
方法I
6週齢の雄性NC/Ngaマウス(CRL日本)を50μg のイエダニ抽出物(D. pteronyssinus, Indoor Biotechnologies)で、1週間に3回、背中に皮下感作し、そしてAD-様病変をスコア化した。感作の5週間後、当該マウスを安楽死させ、そして右耳を切除し、そしてRPMI+2%FBS(GIBCO Invitrogen)を補充した48ウェルの培養皿(Corning)の単一のウェル中に置いた。プレートを5%のCO2湿度制御培養器中に置いた。上澄みを24時間後に収集し、そして更なる分析まで−20℃で凍結した。
12週齢の雌性NC/Ngaマウス(CRL日本)を10μg SEB (Toxin Technology)で、1週間に3回、耳の中と背中に皮下感作した。当該マウスをAD様病変についてスコア化した。感作5週間後、当該マウスを安楽死させ、そして6mmの生検パンチをそれぞれのマウスの注入した耳から採取し、そしてRPMI+2%FBSを補充した48ウェルの培養皿の単一ウェル中に置いた。プレートを5%のCO2湿度制御培養器中に置いた。24時間後に上澄みを収集し、そして更なる分析まで−20℃で凍結した。
およそ8〜12週齢の正常の雌性BALB/cマウス(CRL)の皮下に、1日にlμgのmIL-31を送達する14日間浸透圧ポンプ(Alzet, #2002)を移植した。マウスの群は、IL-31送達の1週間前から、ラット抗-マウスIL-31モノクローナル抗体10mg/kg (200μg/マウス)の腹腔内(i.p.)注入を、週に2回受けた。コントロール群のマウスは、同一の投与スケジュールでビヒクル(PBS/0.1%BSA)をi.p.注入で受けた。マウスは、以下の基準を用いて脱毛症と掻痒について毎日スコア化された:0=スクラッチングがなく、動物が正常であることを示す、1=狭い領域で覆いが薄くなり、スクラッチングに気付く、2=軽度の脱毛(小さなパッチ)、スクラッチング、3=中等度の脱毛、スクラッチング、及び4=重度の脱毛、過剰なスクラッチング。
Claims (9)
- 罹患皮膚を治療する方法であって、該罹患皮膚を有する哺乳動物にアンタゴニスト分子を投与することを含んで成り、該罹患皮膚が皮膚リンパ球抗原陽性T細胞によって特徴付けられ、且つ該アンタゴニスト分子が配列番号:2または配列番号:4に示すアミノ酸配列を含むポリペプチドに特異的に結合することによって、該アンタゴニスト分子の投与が該罹患皮膚を改善し、予防し、阻害し、または減少させる方法。
- 掻痒を処置するための方法であって、掻痒を有する哺乳動物にアンタゴニスト分子を投与することを含んで成り、該掻痒が皮膚リンパ球抗原陽性T細胞によって特徴付けられ、且つ該アンタゴニスト分子が配列番号:2または配列番号:4に示すアミノ酸配列を有するポリペプチドに特異的に結合することによって、該アンタゴニスト分子の投与が該掻痒を改善し、予防し、阻害し、または減少させる方法。
- IL-31アンタゴニスト治療を必要とする個体におけるIL-31アンタゴニストに対する治療的応答を予測するための方法であって、患者から生物学的サンプルを得て、循環皮膚リンパ球陽性T細胞を該生物学的サンプルから単離し、そして該単離した皮膚リンパ球陽性T細胞からのIL-31産生を検出すること、を含んで成る方法。
- 前記皮膚リンパ球抗原陽性T細胞を刺激または活性化する追加のステップを含んで成る、請求項3に記載の方法。
- 前記患者が接触皮膚炎、薬物誘導遅延型皮膚アレルギー性反応、中毒性表皮剥離症、皮膚T細胞リンパ腫、水疱性類天疱瘡、円形脱毛症、白斑、酒さ、結節性痒疹、及び単純ヘルペスウィルスから選定される皮膚疾患を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが抗体または抗体フラグメントである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンタゴニスト分子が配列番号:2で示されるアミノ酸配列を含むポリペプチドに特異的に結合する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記罹患皮膚が掻痒である、請求項1に記載の方法。
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