CN117018202A - 趋化因子受体ccr6抑制剂在预防银屑病复发中的新应用 - Google Patents

趋化因子受体ccr6抑制剂在预防银屑病复发中的新应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了趋化因子受体CCR6抑制剂在预防银屑病复发中的新应用。具体地，本发明提供了一种趋化因子受体CCR6抑制剂的用途，用于制备一制剂或组合物，所述制剂或组合物被施用于一对象，以防止所述对象中银屑病的复发。本发明还提供了一种防止银屑病复发的药物产品。使用本发明所提供的药物产品可以有效预防或缓解银屑病的复发。

Description

趋化因子受体CCR6抑制剂在预防银屑病复发中的新应用
本申请是2019年07月08日提交的，申请号为201910612157.2，发明名称为“趋化因子受体CCR6抑制剂在预防银屑病复发中的新应用”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地，涉及趋化因子受体CCR6抑制剂在预防银屑病复发方面的新应用。
背景技术
银屑病是常见炎症性皮肤病的典型，在全世界发病率约2％-3％，复发是其特征。斑块型是银屑病最常见的类型，约占所有银屑病患者的90％，表现为境界清楚的丘疹鳞屑性红斑，常对称地分布于头皮、四肢、和躯干部。
银屑病的发病机制目前不明确，遗传易感性、环境诱因、皮肤屏障功能破坏及免疫系统功能紊乱均参与其中，不同的细胞参与疾病发生、发展、稳定、复发等不同阶段。银屑病经典的治疗方法包括针对轻中度的局部外用药如润肤剂、糖皮质激素、维生素D衍生物，及针对中重度的系统治疗如光疗、甲氨蝶呤、环孢素和阿维A。银屑病发生的主要免疫学事件是炎症因子TNF-a、IL-23和IL17等对皮肤角质形成细胞的激活，已报道，银屑病发生的关键性致病性产物是IL-17。由此兴起针对细胞因子的靶向治疗银屑病的方法。
尽管生物制剂是银屑病治疗的一大革新，但相当部分病人在初期使用生物制剂取得疾病缓解后，随着治疗时间的延长逐渐失去疗效导致疾病复发，有的甚至进展为更为严重的银屑病类型如脓疱型、红皮病型及关节病型银屑病。在以上众多治疗药物中，外用糖皮质激素的历史最长，应用最为广泛，对其停药后复发以及在其持续使用中的复发及加重无论是医师还是患者都更为苦恼。因此针对银屑病的治疗，无论是传统外用制剂如糖皮质激素还是新兴的生物制剂，随着治疗时间的延长，疗效均会下降，大多数患者经历短暂的缓解期后，短则数周长则数月病情均会复发甚至复发时比之前加重。
然而，存在于其中的银屑病复发的机制仍不明确。
因此，本领域迫切需要开发一种在治疗银屑病的过程中预防其复发的疗法。
发明内容
本发明的目的就是提供一种在治疗银屑病的过程中预防其复发的疗法。
在本发明的第一方面，提供了一种趋化因子受体CCR6抑制剂的用途，用于制备一制剂或组合物，所述制剂或组合物被施用于一对象，以防止所述对象中银屑病的复发。
在另一优选例中，所述对象为哺乳动物。
在另一优选例中，所述的哺乳动物包括人或非人哺乳动物。
在另一优选例中，所述非人哺乳动物包括：啮齿动物(如大鼠、小鼠)、灵长动物(如猴)。
在另一优选例中，所述对象是银屑病患者。
在另一优选例中，所述对象是曾经发生过银屑病复发的患者。
在另一优选例中，所述趋化因子受体CCR6抑制剂包括：CCR6的胞外可溶片段、阻断抗体、小分子化合物、反义核酸或其组合。
在本发明的第二方面，提供了一种防止银屑病复发的药物产品，包括：
(a)第一药物组合物，所述第一药物组合物包括(a1)趋化因子受体CCR6抑制剂，以及(a2)第一药学上可接受的载体；和
(b)第二药物组合物，所述第二药物组合物包括(b1)除了CCR6抑制剂之外的其他可用于治疗银屑病的药物或其活性成分，以及(b2)第二药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的(b1)除了CCR6抑制剂之外的其他可用于治疗银屑病的药物或其活性成分包括：糖皮质激素、包括IL-17A拮抗剂、TNF-a拮抗剂、IL-12/IL-23拮抗剂、钙调磷酸酶抑制剂、维生素D3衍生物，或其组合。
在另一优选例中，所述第一药物组合物中，组分(a1)占所述第一药物组合物总重的0.01-99.99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％。
在另一优选例中，所述第一药物组合物中，组分(a1)的浓度为10mg/ml-1000mg/ml，较佳地20-500mg/ml，更佳地50-200mg/ml。
在另一优选例中，所述第二药物组合物中，组分(b1)占所述第二药物组合物总重的0.01-99.99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％。
在另一优选例中，所述第二药物组合物中，所述的(b1)为糖皮质激素，并且(b1)占所述第二药物组合物总重的0.01-50wt％，较佳地0.01-10wt％，更佳地0.1-5wt％。
在另一优选例中，所述第二药物组合物中，所述的(b1)为IL-17A拮抗剂，并且(b1)在所述第二药物组合物中的浓度为1-1000mg/ml，较佳地为5-500mg/ml，更佳地为10-100mg/ml。
在另一优选例中，所述第一药物组合物为液态、固体、或半固体。
在另一优选例中，所述第一药物组合物的剂型为口服剂型、注射剂、或外用药物剂型。
在另一优选例中，所述第一药物组合物的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、或注射剂。
在另一优选例中，所述第一药物组合物为口服制剂。
在另一优选例中，所述的载体选自下组：输液剂载体和/或注射剂载体，较佳地，所述的载体是选自下组的一种或多种载体：生理盐水、葡萄糖盐水、或其组合。
在另一优选例中，所述第二药物组合物为液态、固体、或半固体。
在另一优选例中，所述第二药物组合物的剂型为口服剂型、注射剂、或外用药物剂型。
在另一优选例中，所述第二药物组合物为外用药物剂型。
在另一优选例中，所述第二药物组合物的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、或注射剂。
在另一优选例中，所述第二药物组合物为口服制剂。
在另一优选例中，所述药物产品中的第一药物组合物和第二药物组合物可以被制成相同的剂型或不同的剂型。
在另一优选例中，所述药物产品中的第一药物组合物和第二药物组合物可同时施用于对象，或先后施用于对象。
在本发明的第三方面，提供了一种药物产品，包括：
(i)第一容器，以及位于第一容器中的第一药物组合物，所述第一药物组合物包括(a1)包括趋化因子受体CCR6抑制剂，以及(a2)第一药学上可接受的载体；和
(ii)第二容器，以及位于第二容器中的检测剂，所述检测剂用于检测来源于对象的样品中选自下组的物质：IL-17、γδT17细胞、CD3+T细胞、CCL20、CCR6，及其组合。
在另一优选例中，所述的样品包括：血液、皮肤组织、引流及远端淋巴结组织或其组合。
在另一优选例中，所述的检测包括定性检测和定量检测。
在另一优选例中，所述的药物产品中还包括说明书，所述说明书中记载了：
(i)当检测出的IL-17含量高于10～100pg/ml(较佳地高于100pg/ml，更佳地高于200pg/ml)时，提示所述对象适用于所述药物产品中的第一药物组合物，以防止银屑病的复发；
(ii)当检测出的γδT细胞比例低于样品总细胞数的20％(较佳地低于15％，更佳地低于10％)，或CD3+T细胞比例低于样品总细胞数的70％(较佳地低于60％，更佳地低于50％)时，提示所述对象适用于所述药物产品中的第一药物组合物，以防止银屑病的复发；
(iii)当检测出的CCL20含量高于正常值1倍以上时，提示所述对象适用于所述药物产品中的第一药物组合物，以防止银屑病的复发；和/或
(iv)当患者皮肤样品检测出的CCR6含量高于正常值1倍以上时，提示所述对象适用于所述药物产品中的第一药物组合物，以防止银屑病的复发。
在另一优选例中，所述正常值是指正常个体中所测得的值。
在另一优选例中，所述正常个体是指未患有银屑病的个体，或经过银屑病治疗后未复发的个体。
在本发明的第四方面，提供了一种预防银屑病复发的方法，向所需对象施用如本发明第二方面或第三方面所述的药物产品。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了卤米松治疗前、后及银屑病复发3个时间点：流式细胞染色显示外周血IL-17产生细胞比例出现治疗后升高复发时降低；皮损IL-17产生T细胞(T17细胞)比例出现治疗后下降复发时升高；转录组测序(RNA-seq)显示，银屑病患者皮损处多种基因表达发生改变，尤其是趋化因子如CCL20、CCL5、CCL2、CXCL10等出现治疗后下降复发时升高。
图2显示了经卤米松外用治疗耳朵皮肤炎症的小鼠，皮肤银屑病症状得以显著缓解，但引流及远端淋巴结γδT17细胞比例显著升高。
图3显示了再次诱发银屑病时，经卤米松治疗的小鼠疾病快速复发，引流及远端淋巴结γδT17细胞比例显著下降。
图4显示了使用GC同时治疗野生型(WT)和CCR6-/-小鼠。与WT小鼠相比，CCR6-/-小鼠不仅表现银屑病症状减轻，而且不出现卤米松治疗后淋巴结γδT细胞比例升高现象。
图5显示了卤米松能快速有效控制银屑病，但疾病易复发，治疗后及银屑病相关基因表达降低，复发时表达上调。
图6显示了卤米松治疗后远端淋巴结γδT及其亚群Vγ4和Vγ4Vδ4T细胞比例及其刺激后分泌IL-17比例更高。
图7显示了撤药后卤米松治疗组小鼠淋巴结γδT17细胞比例仍然显著升高。
图8显示了撤药后卤米松治疗组小鼠经刺激后的淋巴结γδT17细胞比例仍然显著升高。
图9显示了再次诱发银屑病，皮肤中Vγ4和Vγ4Vδ4T细胞比例在GC组更高，但在淋巴结中轻度或无变化。
图10显示了GC治疗后银屑病再发时，与野生型小鼠相比，CCR6 ko小鼠仍然表现为银屑病症状较轻，而且不出现GC组淋巴结γδT17细胞比例降低现象。
图11显示了FTY720的使用使得γδT17细胞不再由引流淋巴结迁出，GC组小鼠不再出现银屑病快速复发。
图12显示了将诱发银屑病复发的咪喹莫特换成是否是甘露聚糖(mannan)，GC组小鼠不再出现疾病快速复发。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，经过大量的筛选，首次开发了一种防止银屑病复发的方法。
具体地，本发明人利用咪喹莫特(IMQ)诱导的小鼠银屑病模型，模拟临床上银屑病患者糖皮质激素外用治疗疾病—停药—疾病复发全过程，发现经过糖皮质激素(GC)外用治疗后，皮肤中分泌致病性细胞因子IL-17的γδT细胞(γδT17细胞)的比例降低，但在引流及远隔部位淋巴结中比例升高。这一变化持续到GC停止治疗后2周。当再次使用IMQ引起银屑病复发后，先前经过GC治疗的小鼠表现出更为严重的疾病复发，包括更为快速的表皮增厚及中性粒细胞的更多浸润。相应地，引流及远隔部位淋巴结中γδT17细胞的比例与对照相比无差异甚至更低。
这说明GC治疗后皮肤缓解很可能是由于γδT17细胞由皮肤迁移至淋巴结，而疾病复发时γδT17细胞能很快地由淋巴结迁回至皮肤导致银屑病快速发展，即GC治疗可能通过影响γδT17细胞在体内的重分布导致银屑病复发。
本发明人发现，在CCR6基因敲除的老鼠中GC治疗并不能影响γδT17细胞在体内的重分布从而也不导致银屑病复发。进一步研究发现，这类具有迁移能力的γδT17细胞具有记忆细胞属性。综上，本发明人发现，抑制γδT17细胞的重分布在控制皮肤炎症复发中具有关键作用。
在此基础上，完成了本发明。
药物组合物及其施用方法
本发明提供了一种药物组合物，包括药学上可接受的载体和有效量的以下活性成分：趋化因子受体CCR6抑制剂和其他治疗银屑病的药物或其活性成分。
如本文所用，术语“有效量”或“有效剂量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。
如本文所用，“药学上可接受的”的成分是适用于人和/或哺乳动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即具有合理的效益/风险比的物质。术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。
本发明的药物组合物含有安全有效量的本发明的活性成分以及药学上可接受的载体。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、及其组合。通常药物制剂应与给药方式相匹配，本发明的药物组合物的剂型为注射剂。例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。所述的药物组合物宜在无菌条件下制造。
本发明所述的活性成分的有效量可随给药的模式和待治疗的疾病的严重程度等而变化。优选的有效量的选择可以由本领域普通技术人员根据各种因素来确定(例如通过临床试验)。所述的因素包括但不限于：所述的活性成分的药代动力学参数例如生物利用率、代谢、半衰期等；患者所要治疗的疾病的严重程度、患者的体重、患者的免疫状况、给药的途径等。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。
本发明所述的药学上可接受的载体包括(但不限于)：水、盐水、脂质体、脂质、蛋白、蛋白-抗体缀合物、肽类物质、纤维素、纳米凝胶、或其组合。载体的选择应与给药方式相匹配，这些都是本领域的普通技术人员所熟知的。
本发明所提供的第一活性成分(a1)趋化因子受体CCR6抑制剂，可与第二活性成分(b1)除了CCR6抑制剂之外的其他可用于治疗银屑病的药物或其活性成分的药物联用。其中所述的第二活性成分(b1)为现有技术中已经可用的抗癫痫药物，其包括但不限于：糖皮质激素、包括IL-17A拮抗剂、TNF-a拮抗剂、IL-12/IL-23拮抗剂、钙调磷酸酶抑制剂、维生素D3衍生物，或其组合。
本发明的主要优点包括：
1)与一般治疗银屑病药物相比，本发明针对性解决银屑病的复发。
2)本发明首次发现了致病细胞的重分布是银屑病复发的机制。
3)本发明针对银屑病复发过程中致病细胞的重分布特性，更优于一般治疗控制药物。
4)本发明能有效抑制致病细胞的重分布，从而有效预防或缓解银屑病复发。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring HarborLaboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1：检测银屑病复发患者体内相关基因表达的变化
在本实施例中，招录寻常型银屑病患者并外涂糖皮质激素(GC)进行为期2周的治疗，之后停药，等待疾病复发，以进一步寻找银屑病复发中存在的机制。
在所招募的银屑病患者中，停药后有12例患者经有效的GC治疗后出现疾病复发(图5A)。
获取这些患者GC治疗前、治疗后及疾病复发后皮损进行转录组测序(RNA-seq)。结果显示，经有效的GC治疗，与银屑病相关的基因如IL-17、IL-23等表达出现下调(图1A和图5B)。相反地，当疾病复发时，相同的基因出现表达上调(图1B和图5B)。
比较治疗前、后及复发时的基因表达谱，发现多达400个基因发生表达变化(图1C)。值得注意的是，其中多种趋化因子及其受体基因表达变化更为明显(图1D)，包括CCL20、CCL5、CXCL10(图1E)。皮肤组织免疫荧光进一步显示CCL20在不同时间点表达发生的变化(图1F)。
实施例2：检测银屑病复发患者体内T细胞分布的变化
在本实施例中，在接受GC治疗的银屑病患者中，检测了其皮肤及外周血中CD3+T细胞及T17细胞的比例在治疗前、后及复发的变化。
结果显示，经有效的GC治疗，皮肤浸润的CD3+T细胞及真皮T17细胞比例降低(图1G)，疾病复发时皮肤中CD3+T细胞及真皮T17细胞比例升高。相反地，血液中的T17细胞显示出了相反的比例变化，即治疗后升高，复发时降低(图1H)。
以上研究表明，T细胞的重分布尤其是T17细胞的重分布在银屑病中的好转与复发中发挥关键作用。
实施例3：检测GC治疗银屑病动物模型中的T细胞分布的变化
在本实施例中，建立了模拟临床GC治疗银屑病的动物模型(图2A)。利用咪喹莫特(IMQ)诱导的小鼠银屑病模型，模拟临床上银屑病患者糖皮质激素外用治疗疾病—停药—疾病复发全过程
使用IMQ涂抹所有小鼠共三周。其中，从第6天起，在小鼠皮肤上涂抹GC或者凡士林(Vas)，所有的处理于第21天停止。小鼠进入为期2周的药物撤退期，之后再次连续7天涂抹IMQ，以诱导银屑病复发。
在第21天，可见GC治疗的小鼠耳朵厚度明显薄于对照组(图2B)，这与临床上GC治疗后银屑病缓解相符。与以往研究一致的是，TCRd-/-小鼠的皮肤厚度明显薄于正常小鼠(WT)(图2B)。
皮肤H&E染色结果也证实了以上结果(图2C)。GC治疗同样明显降低皮肤中CD3+T细胞比例(图6A)，与临床实验结果一致。真皮γδT细胞，尤其是Vγ4Vδ4细胞在GC治疗的小鼠皮肤中明显降低(图6A)。
免疫荧光和流式染色表明，GC治疗的皮肤中，中性粒细胞浸润减少。然而，在TCRd-/-小鼠中，实验组与对照组无统计学差异。
实施例4：检测GC治疗银屑病动物模型中的IL-17分泌水平的变化
γδT细胞是皮肤中分泌IL-17的主要细胞，在本实施例中，对皮肤及淋巴结中γδT17细胞进行了检测。
与疾病进程相符的是，经GC治疗的小鼠，皮肤中分泌IL-17的CD3、γδ、Vγ4、Vγ4Vδ4比例降低(图2E)。而在皮肤引流淋巴结，尽管γδT细胞比例在GC治疗组降低，但Vγ4细胞比例却增高(图6B)。
有趣的是，在GC治疗组小鼠中，Vγ4细胞及Vγ4Vδ4细胞分泌更高的IL-17(图2F)。在一变化在远隔部位淋巴结中表现更为显著，其中，无论是γδT、Vγ4、Vγ4Vδ4的比例(图6C)，还是其分泌IL-17的比例(图2G)，均在GC治疗组中升高。
值得注意的是，皮肤中γδT、Vγ4、Vγ4Vδ4细胞表达IL1R水平在GC组均升高，而IL1R表达与Vγ4T17的记忆能力相关。
以上数据表明，经GC治疗后皮肤中γδT17细胞可能迁移至引流及远隔部位淋巴结，并具有记忆细胞表型。
实施例5：检测撤药期小鼠体内的γδT17细胞水平及IL-17分泌水平的变化为了模拟临床撤药期，实验组及对照组所有小鼠均休息2周。
2周后，Vas对照组小鼠耳朵厚度逐渐恢复(图7A)，并且H&E染色也证实了这一结果(图7B)。
然而，GC组小鼠皮肤中浸润的中性粒细胞超过Vas对照组；而TCRd-/-小鼠中，GC组和Vas对照组之间则无差异。
在GC实验组小鼠的皮肤中，CD3、γδT、Vγ4Vδ4的比例仍然低于对照组(图8A)，γδT17同样低于对照组(图7D)。尽管引流及远隔部位淋巴结中γδT、Vγ4、Vγ4Vδ4细胞比例不变或者轻度升高，但其分泌IL-17的细胞比例明显升高(图7E,F)。
以上研究表明，撤药2周，GC实验组尽管真皮γδT17细胞水平仍然较低，但引流及远隔部位淋巴结仍然具有高水平的γδT17细胞。
实施例6：检测银屑病复发小鼠模型中的γδT17细胞水平及IL-17分泌水平
在本实施例中，再次应用IMQ涂抹实验组和对照组小鼠，模拟临床撤药后银屑病复发。
使用3天IMQ后，即可以观察到GC组小鼠耳朵增厚速度快于对照组(图3A)，GC组表皮增厚倍数也高于Vas组，而在TCRd-/-小鼠的GC组和Vas组之间无差异(图3A)。H&E染色也证实了以上结果(图3B)。
GC组小鼠皮肤中浸润的中性粒细胞超过Vas对照组，而TCRd-/-小鼠的GC组和Vas组之间呈现相反的结果(图3C)。
CD3、γδT细胞比例在两组之间无明显差异，而Vγ4、Vγ4Vδ4细胞比例在GC组中更高(图9A)。尽管Vγ4T17、Vγ4Vδ4T17细胞比例在GC组轻度降低，皮肤中的CD3、γδT细胞分泌IL-17水平在两组间无明显差异(图3D)。
在引流及远隔部位，淋巴结γδT、Vγ4、Vγ4Vδ4细胞比例在两组之间轻度变化或无变化(图9B,C)。皮肤引流淋巴结中γδT17在两组之间无差异，但γδT、Vγ4、Vγ4Vδ4细胞分泌的IL-17比例却在GC组的远隔部位淋巴结明显降低(图3F)。这与IMQ再刺激之前GC组引流及远隔部位淋巴结中上述细胞升高的IL-17比例产生鲜明的反差(图7F)。
以上研究表明，淋巴结及远隔部位升高的γδT17将在疾病复发时迁回至皮肤，导致皮肤炎症的快速发生。
实施例7：对CCR6基因敲除与γδT17细胞重分布的关系的研究
已知细胞因子受体CCR6、CCR2在皮肤炎症的发生中介导γδT17细胞的迁移。在本实施例中，对野生型小鼠(WT)、CCR6-/-、CCR2-/-小鼠对上述机制进行研究。
GC治疗后，尽管以上3种品系小鼠耳朵厚度均降低，但CCR6-/-小鼠与WT小鼠表现出差异，而CCR2-/-小鼠则表现出于WT小鼠相似的表型(图4A)。GC治疗的WT和CCR2-/-小鼠均明显低于其相应对照，但在CCR6-/-小鼠中与其相应的对照呈现无明显差异(图4A)。
3种品系小鼠GC治疗后，皮肤中CD3、γδT、Vγ4、Vγ4Vδ4细胞分泌IL-17水平均降低(图4B)，但与WT组和CCR2-/-组不同，引流及远隔部位的γδT、Vγ4、Vγ4Vδ4细胞分泌IL-17水平升高这一现象并不能在CCR6-/-小鼠中观察到(图4C)。
相似地，使用IMQ再刺激后，WT及CCR2小鼠显示更快的疾病复发，但在CCR6-/-小鼠中，复发被显著地抑制。CCR6-/-小鼠表现出更薄的耳朵厚度(图10A)。中性粒细胞也显示出相似的变化(图10A)。
在皮肤中，WT及CCR2-/-小鼠GC治疗组及相应对照组之间CD3、γδT、Vγ4、Vγ4Vδ4细胞分泌IL-17水平无明显差异。但在GC治疗的CCR6-/-小鼠中，其真皮γδT、Vγ4、Vγ4Vδ4细胞分泌IL-17水平明显低于相应对照组。
此外，在WT小鼠引流及远隔部位淋巴结，γδT17、Vγ4T17、Vγ4Vδ4T17细胞比例降低，但在CCR6-/-小鼠中没有出现这样的变化(图10C)。
以上结果表明，CCR6的基因敲除将抑制γδT17由皮肤迁移至淋巴结，也能抑制其由淋巴结迁回至皮肤。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种趋化因子受体CCR6抑制剂的用途，其特征在于，用于制备一制剂或组合物，所述制剂或组合物被施用于一对象，以防止所述对象中银屑病的复发。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述对象是银屑病患者。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述对象是曾经发生过银屑病复发的患者。
4.一种防止银屑病复发的药物产品，其特征在于，包括：
(a)第一药物组合物，所述第一药物组合物包括(a1)趋化因子受体CCR6抑制剂，以及(a2)第一药学上可接受的载体；和
(b)第二药物组合物，所述第二药物组合物包括(b1)除了CCR6抑制剂之外的其他可用于治疗银屑病的药物或其活性成分，以及(b2)第二药学上可接受的载体。
5.如权利要求4所述的药物产品，其特征在于，所述的(b1)除了CCR6抑制剂之外的其他可用于治疗银屑病的药物或其活性成分包括：糖皮质激素、包括IL-17A拮抗剂、TNF-a拮抗剂、IL-12/IL-23拮抗剂、钙调磷酸酶抑制剂、维生素D3衍生物，或其组合。
6.如权利要求4或5所述的药物产品，其特征在于，所述第二药物组合物中，所述的(b1)为糖皮质激素，并且(b1)占所述第二药物组合物总重的0.01-50wt％，较佳地0.01-10wt％，更佳地0.1-5wt％。
7.如权利要求4或5所述的药物产品，其特征在于，所述第二药物组合物中，所述的(b1)为IL-17A拮抗剂，并且(b1)在所述第二药物组合物中的浓度为1-1000mg/ml，较佳地为5-500mg/ml，更佳地为10-100mg/ml。
8.一种药物产品，其特征在于，包括：
(i)第一容器，以及位于第一容器中的第一药物组合物，所述第一药物组合物包括(a1)包括趋化因子受体CCR6抑制剂，以及(a2)第一药学上可接受的载体；和
(ii)第二容器，以及位于第二容器中的检测剂，所述检测剂用于检测来源于对象的样品中选自下组的物质：IL-17、γδT17细胞、CD3+T细胞、CCL20、CCR6，及其组合。
9.如权利要求8所述的药物产品，其特征在于，所述的样品包括：血液、皮肤组织、引流及远端淋巴结组织或其组合。
10.如权利要求8所述的药物产品，其特征在于，所述的检测包括定性检测和定量检测。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN114452392A (zh) * 2022-02-07 2022-05-10 孙良丹 用于抑制camk2g表达的制剂在制备用于治疗银屑病的药剂中的应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001296300A1 (en) * 2000-09-26 2002-04-08 Genaissance Pharmaceuticals, Inc. Haplotypes of the ccr6 gene
WO2005095953A2 (en) * 2004-03-04 2005-10-13 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with c-c chemokine receptor type 6 (ccr6)
MX2007009471A (es) * 2005-02-14 2008-02-15 Zymogenetics Inc Metodos de tratamiento de enfermedades que son mediadas por las celulas positivas al antigeno del linfocito cutaneo.
RU2609649C2 (ru) * 2010-06-28 2017-02-02 Универзитетсклиникум Фрайбург Блокада сигнализации ccl18 через ccr6 как терапевтический способ лечения при фиброзных заболеваниях и раке
US9726666B2 (en) * 2011-06-13 2017-08-08 Tla Targeted Immunotherapies Ab Diagnosing and treating inflammatory diseases
WO2013184218A1 (en) * 2012-06-05 2013-12-12 Msm Protein Technologies Human monoclonal antibodies against human chemokine receptor ccr6
CN103588697B (zh) * 2012-08-14 2017-09-15 中国科学院上海药物研究所 一类2，5‑二取代苯磺酰胺类化合物及其制备方法和用途
AU2014360743C1 (en) * 2013-12-02 2021-01-28 Chemocentryx, Inc. CCR6 compounds
MA41480A (fr) * 2014-10-17 2017-12-19 Glenmark Pharmaceuticals Sa Anticorps qui se lient au ccr6 et leurs utilisations
EP4026549A1 (en) * 2015-05-27 2022-07-13 Sabre Therapeutics LLC Autotaxin inhibitors and uses thereof
TWI734715B (zh) * 2015-11-19 2021-08-01 美商卡默森屈有限公司 趨化因子受體調節劑
CN105998015A (zh) * 2016-05-23 2016-10-12 中国人民解放军第二军医大学 PPARδ选择性拮抗剂在制备治疗银屑病药物中的应用
CN106728702A (zh) * 2017-02-20 2017-05-31 高增强 一种预防银屑病复发的药剂
MA50424A (fr) * 2018-01-08 2020-08-26 Chemocentryx Inc Méthodes de traitement du psoriasis pustuleux généralisé avec un antagoniste de ccr6 ou cxcr2

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